Léčba genetické trombofilie. Molekulárně genetické studie laboratoře "lagis". Genetické faktory při vzniku syndromu polycystických ovarií, PCOS

K charakterizaci se používá termín "trombofilie". různá porušení v systému srážení krve, což má za následek tvorbu krevních sraženin. Trombofilii nelze považovat za samostatnou nozologickou jednotku nebo onemocnění, abychom vytvořili analogii s "trombózou", protože v tomto případě se odráží pouze možnost nebo predispozice. Skutečné důsledky lze předvídat s větší či menší mírou pravděpodobnosti.

Podle MKN-10 (Mezinárodní statistická klasifikace) je patologie zařazena do skupiny „Jiné poruchy srážlivosti“ s kódem D68 v obecné třídě onemocnění krve a imunitního systému.

Moderní studie mechanismu podpory hemostázy ( normální složení krev) umožnila izolovat dědičné a získané během života podmínky, společný majetek což je projev sklonu k trombóze a embolii.

Proč je trombofilie nebezpečná?

Problém detekce a léčby trombofilie je zvláště důležitý v kardiologii a neurologii, protože akutní trombotická onemocnění koronárních a mozkových tepen pevně zaujímají jedno z předních míst v úmrtnosti populace a v podstatě určují délku života každého desátá osoba. Příčiny trombózy lze zjistit v 80 % případů.

Všechny trombofilie se dělí podle etiologického principu (původu) na vrozené a výsledné chronická onemocnění(získáno). U některých trombofilií je vlastní selektivní tendence k poškození tepen nebo žil.

V 21. století se zformoval samostatný obor kardiologie – kardiogenetika, který studuje vliv genetických abnormalit – mutací – na onemocnění srdce a cév.

Jaký je rozdíl mezi arteriálními a žilními tromby?

Za mechanismem jejich tvorby se skrývají rozdíly mezi krevními sraženinami v tepnách a žilách. To je třeba vzít v úvahu, protože ucpání tepny je pro lidské zdraví nebezpečnější.

Arteriální sraženiny se tvoří v tepnách a uvnitř srdečních komor. Kompozice zahrnuje destičkové buňky spojené fibrinovými můstky. Proto mají bílá barva. Zřídka zcela zablokujte průměr nádoby. Ve vzdělání vedoucí role hrají si:

• cévní onemocnění (ateroskleróza, arteritida);
• vrozené vady srdce a cévního řečiště;
• aktivace krevních destiček;
• infekční choroby;
• působení léků.

Pro hlavní žíly je typická parietální povaha počáteční tvorby červeného trombu

Žilní trombóza se tvoří z červených krvinek a fibrinu. Trombus je červený. Zcela uzavírá lumen žíly. Vyskytuje se 2krát častěji než arteriální. Mechanismus vzdělávání je založen na:

• zvýšená srážlivost;
• snížený průtok krve (stáze).

Co je známo o povaze vrozené trombofilie?

Genetická trombofilie byla poprvé objevena v polovině 20. století u pacientů s žilní trombózou. Spočívá v nedostatku látek nezbytných pro přirozený proces antikoagulace v důsledku:

• blokování jejich syntézy;
• vazebné působení specifických proteinových komplexů;
• zvýšená destrukce proteolytickými enzymovými systémy.

V důsledku toho dochází k převaze hemostázy ve směru zvýšené koagulability. Mezi přírodní antikoagulancia patří:

• srážecí faktory (IX, X, XI a XII);
• trombin;
• protein C - je schopen rozpouštět faktory Va a VIIIa, které tvoří trombin;
• protein S – slouží jako kofaktor biochemických reakcí proteinu C, aktivuje jej.

Deficit proteinů S a C byl zjištěn u 20 % pacientů s anomálií, podle jiných údajů - u 40 %. Jedná se o nejčastější genovou mutaci. Je způsobena náhradou aminokyseliny argininu. Tato mutace je nejčastější mezi Evropany (až 15 %). Mezi domorodci z Ameriky, Asie a Afriky se nevyskytuje.

V závislosti na přijetí mutantního genu od jednoho nebo obou rodičů se vytvoří přenašeč, nazývaný heterozygotní a homozygotní:

• v prvním případě se riziko rozvoje tromboembolie mezi příbuznými během života zvyšuje 3–8krát;
• ve druhém se zvyšuje až 50–100krát a klesá na nízký věk.

Změny ve faktoru II (protrombin) se vyskytují u 1–4 % evropských obyvatel, v jiných oblastech světa se prakticky nenacházejí. Riziko rozvoje vrozené trombofilie a následné arteriální trombózy se zvyšuje až 8x, ohrožuje mladé lidi.

Počátek 21. století umožnil identifikovat dědičný vliv více genetických faktorů najednou, které působí nezávisle nebo se navzájem posilují. Takové kombinace jsou způsobeny polymorfismem DNA v buňkách. Typ trombofilie se nazývá „multiformní“.

Genetický polymorfismus je charakteristický pro faktory v krevní plazmě:

• Narušené hladiny fibrinogenu – jeho nepříznivý vliv na prognózu u ischemie myokardu, prokázaná souvislost se vznikem aterosklerózy.
• Gen, který potlačuje aktivaci plazminogenu I. typu – v důsledku polymorfismu nevzniká aktivní plazmin nebo se plazminogen nepřevádí na plazmin.

Role inhibitoru aktivátorů plazminogenu (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) při porušování metabolismus tuků, rozvoj aterosklerózy, obezita, porodnická patologie. Negativně ji ovlivňuje kouření, hypertenze.

• Nedostatek faktoru XII – také zodpovědný za přeměnu plazminogenu na plazmin.
• Porušení tvorby fibrinové sraženiny vlivem faktoru XIII, vysoká aktivita byla prokázána u pacientů s infarktem myokardu.

Existuje mnoho možností, jak změnit strukturu DNA nahrazením jednotlivých aminokyselin, celých genů a jejich úseků.

Polymorfismus DNA je jednou z hlavních změn uvnitř krevních destiček, ovlivňuje:

• buněčná adheze (agregace) – je považována za hlavní rizikový faktor ischemie myokardu, protože nosičství v Evropě postihuje až 35 % populace;
• obsah glykoproteinu se změněnými imunitními vlastnostmi, který ovlivňuje syntézu kolagenu v cévní stěně, byl zjištěn u 15 % evropských obyvatel.

Studium dědičných hematogenních změn v krvi odhalilo složitý mechanismus interakce genové mutace s vnějšími provokujícími získanými faktory, vytváření jejich kombinací a variant. Je důležité to vzít v úvahu při plánování terapie pacienta.

Charakteristiky klinického obrazu u hereditární trombofilie

Vrozená trombofilie se nejčastěji projevuje trombózou hlubokých hlavních žil na nohou (až 90 % všech případů), takové případy jsou pozorovány jen zřídka. vážné komplikace jako plicní embolie.

Trombotické projevy zón mozkových a mezenterických žil tvoří až 5 %. Tyto případy jsou typičtější s deficitem proteinů S a C. Je charakteristické, že všechny změny včetně komplikací se rozvíjejí u pacientů mladších 40 let. trombóza v arteriální systém netypické pro dědičné formy.

vážnost klinické poruchy koagulabilita závisí na typu dědičnosti:

• při homozygotním přenosu se častěji rodí neživotaschopné děti, umírají v prvních dnech či týdnech, je možný rozvoj fulminantní hemoragické purpury v prvním roce života;
• u heterozygotů se trombózy tvoří a objevují se epizodicky, probíhají dlouho skrytě, příznaky trombofilie závisí na zevním provokujícím faktoru.

aktivovat Klinické příznaky smět:

• trauma;
• těhotenství;
• chirurgický zákrok;
• užívání hormonální antikoncepce;
• potřeba dlouhodobého odpočinku na lůžku.

V takových kombinacích je riziko trombózy považováno za nevratné.

Co je získaný rizikový faktor trombózy?

Mnoho chronických onemocnění a patologické stavy doprovázené zvýšeným sklonem k trombóze. To je třeba vzít v úvahu zejména při plánování lékařské zásahy. Nejčastější komplikace trombózy jsou:

• intravenózní manipulace (90 % všech trombóz), od velkých podklíčkových s instalovaným katétrem po kubitální a malé na ruce, čím déle je katétr v žíle, tím vyšší je pravděpodobnost trombózy;
• zvýšená viskozita krve s výrazným snížením celkového objemu oběhu (jakýkoli typ hypovolémie, masivní krevní ztráta), onemocnění doprovázená polycytemií (zvýšení a nárůst počtu krevních elementů);
• trauma;
• chirurgické zákroky;
• infekce (např. Plané neštovice tromboflebitida, HIV);
• vrozené malformace srdce a velkých cév;
• autoimunitní onemocnění ( systémový lupus, antifosfolipidový syndrom);
• cukrovka;
• poškození ledvin s nefrotickým syndromem, kdy je narušena vylučovací funkce;
• onkologická onemocnění a způsoby jejich léčby (chemoterapie, radiační zátěž);
• chronická onemocnění jaterní tkáně;
• užívání hormonální antikoncepce, kortikosteroidů, koncentrovaných bílkovin.

Projevy získané trombofilie

Nejčastějším závažným projevem získané trombofilie je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidový syndrom.

Akumulace homocysteinu

Hyperhomocysteinémie se vyskytuje ve formě vrozené i získané.

Včasná diagnostika hyperhomocysteinémie umožňuje identifikovat příčinu potratu během těhotenství, aby se zabránilo komplikacím

Homocystein je jednou z důležitých biologických látek, které zajišťují metabolismus methioninu a solí. kyselina listová(folát) v jaterních buňkách. Chemický vzorec obsahuje síru, a proto při akumulaci 25 µmol / l nebo více má toxické vlastnosti. Homocystein se podílí na:

• methylační procesy;
• syntéza heparinu, glutathionu, chondroitin sulfátu;
• folátový cyklus biochemických reakcí za vzniku folátů pro následnou produkci nukleových kyselin.

Metabolické reakce probíhají uvnitř buněk s přímou účastí vitamínů B jako enzymů a kofaktorů. Poskytují určitou hladinu homocysteinu, odstraňují přebytek. Při narušení vylučování a aktivace syntézy se jedná o:

• mutace enzymových genů;
• nedostatek folátů a vitamínů B (zejména B 6 a B 12) v potravinách;
• časté stresové reakce;
• onemocnění ledvin, doprovázené porušením funkce vylučování.

Kombinace těchto faktorů vede k hyperhomocysteinémii. Jako výsledek:

• struktura vaskulárního endotelu je narušena;
• je blokována aktivita přírodních antikoagulancií a proces fibrinolýzy.

Analyzátor, který umožňuje detekovat specifické protilátky

Destrukce fosfolipidů

Antifosfolipidový syndrom je možný pouze jako získaná varianta, nejčastěji se prokazuje u trombotických onemocnění. Jeho studie umožnila stanovit autoimunitní povahu. V těle pacienta se objevují protilátky proti vlastním fosfolipidovým komplexům.

PROTI klinická praxe vyjádřen v:

• výskyt arteriálních a žilních trombů;
• trombocytopenie;
• hrozba potratu;
• neurologická onemocnění.

Zřídka pozorované:

• kardiomyopatie,
• hepatitida,
• vaskulitida,
• hemolytická anémie,
• selhání ledvin.

Byly identifikovány tři skupiny protilátek, které různými způsoby blokují antikoagulační procesy:

• antikoagulant podobný lupusu;
• antikardiolipin;
• mající afinitu k β2-glykoproteinu1.

Vědci zatím nepřišli na to, zda jsou tyto protilátky bezpodmínečnými „viníky“ antifosfolipidového syndromu, nebo jej pouze doprovázejí. Ostatně 5 % má absolutně zdravých lidí jsou také detekovány uvedené protilátky.

Podle kliniky existují:

1. primární forma - bez předchozí patologie, vyskytuje se u 70 % pacientů;
2. sekundární - tvoří asi 30%, vyskytuje se na pozadí různých autoimunitních onemocnění (virové a bakteriální infekce, diabetes mellitus, novotvary, střevní záněty).

Klinický obraz se projevuje výraznými mnohočetnými mikrotromby a emboliemi v různých cévách, které postihují několik orgánů a systémů najednou: akutní infarkty v myokardu, ledvinách, plicní tkáň, játra, cévní mozková příhoda mozek.

Příčiny těžké formy syndromu jsou:

• náhlé přerušení příjmu antikoagulancií;
• výskyt maligního nádoru;
• přenos akutních infekčních onemocnění.

Diagnóza trombofilie

Analýza trombofilie rozděluje diagnózu na 2 části:

• studium genetických změn;
• identifikace narušených funkcí konečnými výsledky změněného mechanismu srážení krve.

Genetické markery trombofilie, které jsou důležité a uznávané medicínou, jsou potvrzený polymorfismus:

• gen faktoru V (Leiden);
• gen faktoru II (protrombin).

Laboratorní studie se provádějí „in vitro“, což znamená „na skle“

V běžnějším pojetí nevyžadují infekci zvířat nebo studium jakýchkoli orgánových struktur in vivo.

Genetici rozlišují typ dědičnosti (homo- nebo heterozygotní) a uvádějí výsledek při dekódování analýzy.

Mezi nejvíce informativní funkční testy patří stanovení úrovní:

• protein C;
• protein S;
• antitrombin III;
• faktor VIII.

Nezapomeňte prozkoumat odolnost vůči aktivovanému proteinu C (rezistence - APC) a trombinový čas, abyste odhalili anomálie fibrinogenu.

Jako imunitní markery u antifosfolipidového syndromu lze využít průkaz specifických protilátek proti fosfolipidům (kardiolipin, fosfatidylserin, fosfatidylethanolamin a fosfatidylinositol).

Diagnostika je komplikována nepřítomností změn v obvyklém koagulogramu.

Výzkumný algoritmus pro hyperhomocystemii

Nesmí chybět možná patologie v případě nejasné krvácivé poruchy se doporučuje postupovat podle následujícího schématu pro odeslání na testy:

• jako první jsou vyšetřeny ženy s žilní trombózou do 45 let, s trombózou tepen - do 35 let;
• ženy s opakovaným potratem;
• rodinní příslušníci pacientů s již dříve prokázanou trombofilií.

Hladina homocysteinu se v krevní plazmě určuje metodami:

• plynová chromatografická spektroskopie;
• fluorescenční způsob;
• použití analyzátorů aminokyselin;
• enzymový imunotest za účasti "svítících" protilátek.

Svázat zvýšená koncentrace homocystein ​​s klinikou mikrotrombózy, někteří vědci trvají na opakovaných analýzách prováděných během léčby s ohledem na věk a pohlaví pacienta, přítomnost těhotenství.

Bylo rozhodnuto, že:

• u dítěte není koncentrace homocysteinu vyšší než 5 μmol / l;
• u žen do 45 let - o 1/5 nižší než u mužských vrstevníků;
• v těhotenství klesá v závislosti na trimestru z 5,6 na 3,3 µmol/l.

Léčba

Léčba trombofilie je určena formou a závažností patologie.

Při hyperhomocysteinémii se dosáhne snížení hladiny homocysteinu:

• strava obohacená o foláty;
• jmenování komplexu kyseliny listové a vitamínů B6 a B12.

Tyto vitamíny urychlují biochemické procesy likvidaci přebytečného materiálu. Dávkování a trvání léčby určuje lékař. Udržovací terapie se obvykle doporučuje po užití významných dávek.

Maximální koncentrace folátu se nachází v arašídech a játrech

• arašídy a vlašské ořechy;
• maso (hovězí, kuřecí, játra);
• luštěniny;
• brokolice;
• ječné krupice;
• špenát.

Při potvrzeném nedostatku přírodních antikoagulancií pacient potřebuje substituční léčbu. Léčba zahrnuje:

• koncentráty proteinu C;
• transfuze čerstvé zmrazené plazmy (jako zdroj přírodních antikoagulancií);
• suspenze krevních destiček.

Pokud je identifikován sekundární příčina trombofilie je nutná léčba základního onemocnění.

Zásadní význam má záchyt trombofilie v praxi lékaře. Nejde jen o indikaci vysoké pravděpodobnosti trombózy u pacienta, ale také o volbu terapie pro konkrétní případ k prevenci závažných komplikací. Účetnictví a studium individuálního rizika interakce mezi zděděnými a vnější příčiny- budoucnost medicíny.

Stav predispozice organismu k rozvoji cévní trombózy, která se může opakovat a mít odlišná lokalizace tzv. trombofilie. Onemocnění může být buď genetické, nebo získané. Příčina patologie je nejčastěji Klinicky se onemocnění může projevit mnoha trombózami různé lokalizace. Trombofilie je mezi populací poměrně běžná a vyskytuje se v různé formy. Onemocnění vyžaduje lékařskou nebo chirurgickou léčbu.

Trombofilie: co to je?

Patologie se týká onemocnění krevního systému, která se projevuje sklonem k tvorbě krevních sraženin a poruchou hemostázy. Mnohočetné recidivující trombózy u trombofilie se mohou objevit v důsledku traumatu, chirurgického zákroku, fyzického přepětí nebo během těhotenství. Stav je nebezpečný, protože může vést ke komplikacím jako je plicní embolie, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu.Často opomíjené formy vedou ke smrti.

Na výzkumu, diagnostice a léčbě trombofilie se podílí několik oblastí medicíny. Hematologie studuje porušení krevních vlastností, flebologie - metody diagnostiky a léčby trombózy žilních cév, cévní chirurgové se zabývají odstraňováním krevních sraženin. Tvorba trombu vede k narušení normálního průtoku krve, což je doprovázeno vývojem nebezpečných stavů, které je obtížné léčit. Aby se problému zabránilo včas, je nutné pravidelně provádět analýzu pro ženy, například pro žilní krev je 5-10 minut.

Důvody rozvoje

Existuje několik faktorů, které způsobují vývoj patologie. Téměř každý člověk může zažít onemocnění, jako je trombofilie. Co je to za nebezpečný stav, mnozí pacienti někdy ani netuší a vyhledávají pomoc poměrně pozdě. Existuje seznam důvodů, které mohou přispět k rozvoji patologie.

Dědičná (nebo genetická) trombofilie vyplývá z genetické predispozice k onemocnění. Příčinou jejího rozvoje mohou být i předchozí krevní onemocnění (trombocytóza, erytrémie, antifosfolipidový syndrom). Mezi rizikové faktory patří ateroskleróza, zhoubné novotvary, fibrilace síní, křečové žílyžíly, autoimunitní onemocnění. Pravděpodobnost trombofilie se zvyšuje po mrtvici nebo infarktu. Pacienti, kteří jsou obézní, vedou sedavý způsob života, berou hormonální antikoncepce, podvyživení, prodělali v minulosti vážný úraz nebo operaci. PROTI nízký věk onemocnění je vzácné, nejčastěji se rozvíjí u starších lidí. Aby se onemocnění předešlo nebo stav nenastartoval, doporučuje se čas od času provést vyšetření na trombofilii.

Klinický obraz

Klinické projevy patologie se vyznačují plynulým nárůstem a trváním kurzu, takže pacienti okamžitě nezaznamenají změny ve svém zdravotním stavu a nepodávají žádné stížnosti. Laboratorní indikátory umí diagnostikovat trombofilii a pokročilé klinický obraz v některých případech se objeví až o několik let později. Živé příznaky jsou pozorovány, když se již vytvořila krevní sraženina. Stupeň obturace lumen cévy a lokalizace trombu ovlivňují závažnost symptomů.

Arteriální trombóza způsobená krevní sraženiny v lumen cév arteriálního řečiště, doprovázené tvorbou krevních sraženin v lumen cév placenty, intrauterinní smrt plodu, mnohočetné potraty, ataky akutní koronární insuficience, cévní mozková příhoda.

S žilní trombózou dolních končetin klinické příznaky se projevují jako trofické změny. kůže, silné otoky dolních končetin, výskyt bolesti, pocit tíhy v dolních končetinách.

Trombofilie během těhotenství

V těhotenství se často poprvé projevuje genetická nebo dědičná trombofilie. Za prvé je to kvůli vzhledu třetího, placentárního kruhu oběhu, což klade další zátěž na oběhový systém. Tvorba krevních sraženin také přispívá k řadě rysů placentárního kruhu. V placentě nejsou žádné kapiláry, krev matky do ní vstupuje z tepen, poté, protékající choriovými klky, vstupuje do pupeční šňůry.

Organismus těhotné ženy se vyznačuje zvýšenou srážlivostí krve, která snižuje krevní ztráty při porodu nebo v případě komplikací, jako je potrat nebo odtržení placenty. Zvyšuje riziko krevních sraženin a právě v tom spočívá nebezpečí. Pokud jsou lokalizovány v cévách, které vedou do placenty, přestávají vstupovat do těla plodu živin dochází k hypoxii. V závislosti na míře ucpání cév a počtu krevních sraženin mohou následovat těžké komplikace: předčasný porod, potrat, vyblednutí těhotenství, malformace nebo odumření plodu, fetoplacentární nedostatečnost, abrupce placenty. Obvykle se objevují po 10 týdnech. Více raná data trombofilie během těhotenství jsou velmi vzácné. Pokud se onemocnění rozvine po 30 týdnech, pak končí v mnoha případech abrupcí placenty, placentární insuficiencí nebo těžkými formami preeklampsie. Během vyšetření by měl lékař věnovat pozornost srážení krve, jejíž norma pro ženy "v pozici" se mírně liší od obecně přijímané normy.

Diagnostika

Klinické projevy trombózy jsou v ambulanci potvrzeny pomocí laboratorních (cytologických, biochemických, genetických, koagulologických) a instrumentální metody. Podle vzhled a stav těla, můžete určit podezření na žilní trombóza(otok). Jak žilní, tak arteriální jsou doprovázeny konstantní lisovací bolesti a pocit prasknutí. Někdy v oblasti lokalizace teplota kůže stoupá (žilní). Při arteriální trombóze v blízkosti místa tvorby trombu dochází k poklesu teploty, cyanóze (cyanóze) a silné bolesti. Uvedené příznaky jsou prvními markery trombofilie, které jsou nejdůležitějším důvodem k návštěvě odborníka.

Přímo v nemocnici se provádějí důkladnější vyšetření stavu pacienta. Je nezbytné provést analýzu na trombofilii, provést ultrazvuk cév (určuje povahu, velikost a lokalizaci trombu), provést kontrastní arteriografii a venografii, která vám umožní lokalizovat a prozkoumat anatomii trombotických procesů. Kromě toho se používají rentgenové, radioizotopové metody, genetická analýza polymorfismů, stanovení koncentrace homocysteinu.

Léčba

Otázka překonání nemoci vyvstává u těch, kteří se potýkají s diagnózou trombofilie. Co to je a jak se s tím vyvarovat těžké následky? Léčba patologie by měla být komplexní a prováděna za účasti lékařů různých specializací: cévní chirurg, flebolog, hematolog. V první fázi je nutné studovat etiopatogenetické mechanismy rozvoje onemocnění. pozitivní výsledky léčba by měla být očekávána až po odstranění základní příčiny. Důležitým prvkem terapie je dieta, která spočívá ve vyloučení potravin s vysoká úroveň cholesterolu, omezení tučných a smažených jídel. Doporučuje se zahrnout do stravy sušené ovoce, zeleninu a ovoce, čerstvé bylinky.

Medikamentózní léčba spočívá ve jmenování protidestičkových činidel, která je doplněna použitím antikoagulační terapie, terapeutického prokrvení a hemodiluce. V některých případech je nutné provést transfuzi čerstvé zmrazené plazmy v kombinaci s heparinizací. U dědičné formy, která je způsobena deficitem antitrombinu III, je předepsána substituční terapie.

Lehká trombofilie (určit formu pomůže krevní test) se léčí lyofilizovanou plazmou (intravenózně) nebo suchou darovanou plazmou. Na těžké formy používají se fibrinolytika, která se podávají na úrovni ucpané cévy pomocí katetru. S diagnózou trombofilie by měla být léčba individuálně zvolena a komplexní, což zajistí rychlé a účinné uzdravení.

Prevence

Aby se tomu zabránilo vážná nemoc nebo jeho komplikací, je nutné provádět periodicky preventivní akce abych ho varoval. Pacientům s trombofilií se doporučuje provádět transfuzi plazmy v nízkých dávkách a subkutánní podávání léku "Heparin". Pacientovi by měla být předepsána profylaxe léky které posilují cévní stěna("Trental" intravenózně, "Papaverin" perorálně).

Pro prevenci a léčbu trombofilie se doporučuje užívat lidové prostředky, Například, léčivé rostliny. Takže, brusinkový čaj popř grepový džus. Krev můžete ředit tinkturou semen Japonská Sophora. Kromě toho je žádoucí provést správná strava výživa, chodit častěji čerstvý vzduch a vzdát se špatných návyků.