Přípravky kyseliny valproové. Držitel osvědčení o registraci

Podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, bílé nebo téměř bílá barva s rizikem. Na příčném řezu je jádro bílé nebo téměř bílé.

Antiepileptikum, které má centrální svalový relaxant a sedativní účinek.

Vykazuje antiepileptický účinek různé typy epilepsie.

Zdá se, že hlavní mechanismus účinku je spojen se zvýšením obsahu kyseliny gama-aminomáselné (GABA) v centrálním nervový systém(CNS) a aktivace GABAergního přenosu.

Vstřebávání

Biologická dostupnost valproátu sodného a kyseliny valproové při perorálním podání se blíží %.

Při užívání kyseliny valproové v dávce 1000 mg/den je minimální plazmatická koncentrace (C min) 44,7 ± 9,8 μg/ml a maximální plazmatická koncentrace (Cm ax) je 81,6 ± 15,8 μg/ml. Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace (T m h) je 6,58 ± 2,23 hod. Rovnovážné koncentrace (C ss) je dosaženo během 3-4 dnů pravidelného podávání léku.

Průměrné terapeutické rozmezí sérových koncentrací kyseliny valproové je 50-100 mg/l. Pokud existuje důvodná potřeba dosáhnout vyšších plazmatických koncentrací, je třeba pečlivě zvážit poměr očekávaného přínosu a rizika výskytu. vedlejší efekty, zejména závislé na dávce, tk. při koncentracích nad 100 μg / ml se očekává nárůst nežádoucích účinků až do rozvoje otravy. Při plazmatických koncentracích nad 159 μg/ml je nutné snížit dávku.

Rozdělení

Distribuční objem kyseliny valproové závisí na věku a je obvykle 0,13-0,23 l/kg tělesné hmotnosti nebo u mladých pacientů 0,13-0,19 l/kg tělesné hmotnosti. Komunikace s proteiny krevní plazmy (hlavně s albuminem) je vysoká, dosahuje 90–95 %) a je závislá na dávce a saturovatelná. U starších pacientů, pacientů s renální a jaterní insuficiencí, klesá vztah k proteinům krevní plazmy. Při těžkém selhání ledvin se může koncentrace terapeuticky aktivní (volné) frakce kyseliny valproové zvýšit na 8,5–20 %.

Při hypoproteinémii může celková koncentrace kyseliny valproové (volné a na proteiny vázané plazmatické frakce) zůstat buď nezměněny, nebo klesnout v důsledku zvýšení metabolismu volné frakce kyseliny valproové.

Kyselina valproová proniká do mozkomíšního moku a do mozkové tkáně. Koncentrace kyseliny valproové v CSF je 10 % koncentrace v krevním séru.

Kyselina valproová přechází do mateřského mléka. Po dosažení Css je koncentrace kyseliny valproové v mateřském mléce od 1 do 10 % její koncentrace v krevním séru.

Metabolismus

Metabolismus kyseliny valproové probíhá v játrech glukuronidací a také beta, omega a omega 1 oxidací. Bylo identifikováno více než 20 metabolitů. Metabolity vzniklé po omega-oxidaci mají hepatotoxický účinek. neindukuje enzymy, které jsou součástí metabolického systému cytochromu P450: na rozdíl od většiny ostatních antiepileptik neovlivňuje intenzitu jak vlastního metabolismu, tak stupeň metabolismu látek, jako jsou estrogeny, gestageny a nepřímá antikoagulancia.

chov

Po konjugaci s kyselinou glukuronovou a beta-oxidaci se vylučuje převážně ledvinami. Méně než 5 % kyseliny valproové se vylučuje ledvinami v nezměněné podobě.

Plazmatická clearance kyseliny valproové u pacientů s epilepsií je 12,7 ml/min.

Poločas (T 1/2) je 15-17 hod. Při užívání kyseliny valproové s antiepileptiky, která indukují mikrozomální jaterní enzymy, se plazmatická clearance kyseliny valproové zvyšuje a T 1/2 se snižuje, závažnost těchto změn závisí na na stupeň indukce mikrozomálních enzymů jater jinými antiepileptiky.

V případě předávkování je pozorováno prodloužení T 1/2 až na 30 hodin.

Hemodialýza je podrobena pouze volné frakci kyseliny valproové v krvi 10%).

Jiné skupiny pacientů

Hodnoty T 1/2 u dětí starších 2 let jeden měsíc starý blízké těm dospělým.

U pacientů s projevy jaterní insuficience se T 1/2 kyseliny valproové zvyšuje.

Se zvýšením distribučního objemu kyseliny valproové v III trimestr těhotenství se zvyšuje jeho renální a jaterní clearance. Současně je při užívání léku v konstantní dávce možné snížení sérových koncentrací kyseliny valproové. Během těhotenství se může změnit vztah kyseliny valproové k plazmatickým proteinům, což může vést ke zvýšení obsahu terapeuticky aktivní (volné) frakce kyseliny valproové v krevním séru.

Tablety kyseliny valproové ve formě prodlouženého účinku ve srovnání s formou potaženou enterosolventním potahem v ekvivalentních dávkách se vyznačují následujícím:

Absence doby zpoždění absorpce po požití;

Prodloužená absorpce;

Identická biologická dostupnost;

Menší hodnota C m ah (pokles C m ah asi o 25 %), ale se stabilnější fází plateau od 4 do 14 hodin po požití;

U dospělých:

K léčbě částečných epileptických záchvatů: částečné záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky);

K léčbě a prevenci bipolárních afektivních poruch.

U dětí

K léčbě generalizovaných epileptických záchvatů: klonické, tonické, tonicko-klonické, absence, myoklonické, atonické; Lennox-Gastautův syndrom (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky);

K léčbě parciálních epileptických záchvatů: parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky).

Hypersenzitivita na valproát sodný, kyselinu valproovou, valproát seminatrium, valpromid nebo na kteroukoli složku léčiva;

O akutní hepatitida;

X chronická hepatitida;

Závažné onemocnění jater (zejména hepatitida vyvolaná léky) v anamnéze pacienta a / nebo jeho blízkých pokrevních příbuzných;

T závažné poškození jater s fatálním koncem při použití kyseliny valproové u blízkých krevních příbuzných pacienta;

T závažné porušení jater nebo slinivky břišní;

jaterní porfyrie;

Prokázaná mitochondriální onemocnění způsobená mutacemi v jaderném genu kódujícím mitochondriální enzym γ-polymerázu (POLG), jako je Alpers-Huttenlocherův syndrom, a suspektní onemocnění způsobená defekty γ-polymerázy u dětí mladších 2 let (relevantní pro použití lékové formy kyselina valproová, které jsou určeny k použití dětmi) (viz část „Zvláštní pokyny“);

Pacienti s prokázanými poruchami cyklu močoviny (cyklus močoviny) (viz část „Zvláštní pokyny“);

Ó současný příjem s meflochinem, s přípravky z třezalky tečkované;

Věk dětí do 6 let (nebezpečí nárazu do tabletu Dýchací cesty při požití).

Onemocnění jater a slinivky břišní v anamnéze;

Těhotenství;

Vrozená fermentopatie;

Inhibice hematopoézy kostní dřeně (leukopenie, trombocytopenie, anémie);

Renální selhání (nutná úprava dávky);

Hypoproteinémie (viz části „Farmakokinetika“, „Způsob aplikace a dávka“);

Současné užívání několika antikonvulziv (kvůli zvýšené riziko poškození jater);

Současné užívání léků, které vyvolávají záchvaty nebo snižují práh záchvatů, jako jsou tricyklická antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, deriváty fenothiazinu, deriváty buterofenonu (riziko rozvoje záchvatů);

Současné užívání antipsychotik, inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO), antidepresiv, benzodiazepinů (možnost zesílení jejich účinků);

Současné užívání fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu, lamotriginu, zidovudinu, felbamátu, kyselina acetylsalicylová, nepřímá antikoagulancia, cimetidin, erythromycin, karbapenemy, rifampicin, nimodipin, rufinamid (zejména u dětí), inhibitory proteázy (lopinavir, ritonavir), cholestyramin (kvůli možnosti farmakokinetických interakcí na metabolické úrovni nebo na úrovni komunikace s krví plazmatických proteinů, je možné změny plazmatických koncentrací těchto léků a/nebo kyseliny valproové (viz bod „Interakce s jinými léky");

Současné podávání karbamazepinu (zvýšené riziko rozvoje toxických účinků karbamazepinu a snížení plazmatické koncentrace kyseliny valproové);

Současné podávání topiramátu nebo acetazalomidu (riziko rozvoje encefalopatie);

Stávající nedostatek palmitoyltransferázy (CPT) typu II (vyšší riziko rhabdomyolýzy při užívání kyseliny valproové).

Plodnost

Vzhledem k možnosti rozvoje nežádoucí účinky ze strany endokrinní systém a pohlavních orgánů u žen (jako je dysmenorea, amenorea, polycystické vaječníky, hyperandrogenismus), je možné snížení plodnosti u žen (viz bod " Vedlejší účinek").

Snižte plazmatické koncentrace kyseliny valproové. V případě kombinované terapie je nutná úprava dávky kyseliny valproové v závislosti na klinické odpovědi těla a koncentraci kyseliny valproové v krevní plazmě. Koncentraci metabolitů kyseliny valproové v krevní plazmě lze zvýšit, pokud se užívá současně s fenytoinem nebo fenobarbitalem. Pacienti léčení těmito dvěma léky by proto měli být pečlivě sledováni na známky a příznaky hyperamonémie, as některé metabolity kyseliny valproové mohou inhibovat enzymy cyklu močoviny (cyklus močoviny).

Felbamate

Při kombinaci felbamátu a kyseliny valproové se clearance kyseliny valproové snižuje o 22–50 % a v souladu s tím se zvyšují plazmatické koncentrace kyseliny valproové. Je třeba monitorovat plazmatické koncentrace kyseliny valproové.

meflochin

Meflochin urychluje metabolismus kyseliny valproové a sám je schopen vyvolat křeče, proto je při jejich současném použití možné vyvinout epileptický záchvat.

Přípravky Hypericum perforatum

Při současném použití kyseliny valproové a přípravků z třezalky tečkované je možné snížení antikonvulzivního účinku kyseliny valproové.

Léky, které mají vysoké a silné spojení s proteiny krevní plazmy ()

Při současném použití s ​​kyselinou valproovou je možné zvýšení koncentrace volné frakce kyseliny valproové.

Cimetidin, erythromycin

Sérové ​​koncentrace kyseliny valproové se mohou zvýšit v případě současného užívání cimetidinu a erythromycinu (v důsledku zpomalení jeho jaterního metabolismu).

Nepřímá antikoagulancia, včetně dalších kumarinových derivátů

Při současném použití kyseliny valproové a nepřímých antikoagulancií je nutné pečlivé sledování protrombinového indexu.

K poškození jater dochází zpravidla během prvních 6 měsíců léčby, nejčastěji mezi 2. a 12. týdnem léčby a je obvykle pozorováno při užívání kyseliny valproové v rámci kombinované antiepileptické terapie. Jakmile děti dosáhnou 3 let věku, riziko rozvoje poškození jater se výrazně sníží a postupně se snižuje se zvyšujícím se věkem pacienta.

Příznaky naznačující poškození jater

Pro včasná diagnóza Poškození jater vyžaduje klinické sledování pacientů. Zejména byste měli věnovat pozornost výskytu následujících příznaků, které mohou předcházet nástupu žloutenky, zejména u rizikových pacientů:

Nespecifické příznaky, zejména ty, které začaly náhle, jako je astenie, anorexie, letargie, ospalost, které jsou někdy doprovázeny opakovaným zvracením a bolestmi břicha;

Recidiva záchvatů u pacientů s epilepsií.

Pacienti nebo jejich rodinní příslušníci (při užívání léku u dětí) by měli být upozorněni, že by měli o výskytu některého z výše uvedených příznaků neprodleně informovat ošetřujícího lékaře. Pacienti by měli okamžitě podstoupit klinické vyšetření a laboratorní výzkum indikátory funkce jater.

Odhalování

Stanovení jaterních testů by mělo být provedeno před zahájením léčby a poté pravidelně během prvních 6 měsíců léčby. Nejinformativnější jsou studie, které odrážejí stav protein-syntetické funkce jater, zejména protrombinový index. Odchylka od normy protrombinového indexu, zejména v kombinaci s odchylkami od normy ostatních laboratorní indikátory(významný pokles obsahu fibrinogenu a krevních koagulačních faktorů, zvýšení koncentrace bilirubinu a zvýšení aktivity „jaterních“ transamináz), jakož i výskyt dalších příznaků indikujících poškození jater (viz výše), vyžaduje ukončení užívání kyseliny valproové. Preventivně, pokud pacienti dostávali současně salicyláty, jejich příjem by měl být také přerušen.

Pankreatitida

Jsou tam registrovaní vzácné případy výskyt těžké formy pankreatitida u dětí a dospělých, vyvíjející se bez ohledu na věk a délku léčby. Bylo pozorováno několik případů hemoragické pankreatitidy s rychlou progresí onemocnění od prvních příznaků až po smrt.

Přidružené silné křeče neurologické poruchy a pokračující antikonvulzivní léčba může být rizikovými faktory pro pankreatitidu. Jaterní selhání v kombinaci s pankreatitidou zvyšuje riziko úmrtí.

Děti jsou vystaveny zvýšenému riziku rozvoje pankreatitidy, ale toto riziko se snižuje, jak dítě stárne.

Pacienti, kteří prožívají silná bolest v břiše, nauzea, zvracení a/nebo anorexie by měly být okamžitě vyšetřeny. Pokud je potvrzena pankreatitida, zejména s zvýšená aktivita pankreatických enzymů v krvi, je třeba přerušit užívání kyseliny valproové a předepsat vhodnou léčbu.

Sebevražedné myšlenky a pokusy

U pacientů užívajících antiepileptika z některých indikací byly hlášeny sebevražedné myšlenky a pokusy.

Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií užívání antiepileptik ukázala, že při užívání léků u pacientů se zvyšuje riziko sebevražedných myšlenek a pokusů o 0,19 % (včetně zvýšení o 0,24 % u pacientů užívajících antiepileptika pro epilepsii), ve srovnání s jejich frekvencí u pacientů užívajících placebo. Mechanismus tohoto účinku není znám.

Pacienti užívající kyselinu valproovou by měli být neustále sledováni kvůli sebevražedným myšlenkám nebo pokusům o sebevraždu, a pokud k nim dojde, měla by být provedena vhodná léčba. Pacienti a jejich pečovatelé by měli okamžitě kontaktovat svého lékaře, pokud zaznamenají sebevražedné myšlenky nebo pokusy.

Ženy ve fertilním věku, těhotné ženy

Lék by neměl být podáván dětem a dospívajícím ženám, ženám ve fertilním věku a těhotným ženám, pokud alternativní léčba není účinná nebo není tolerována. Toto omezení je spojeno s vysokým rizikem teratogenity a mentální a fyzický vývoj u dětí, které byly vystaveny kyselině valproové in utero.

Poměr přínos/riziko by měl být pečlivě přehodnocen v následujících případech: v době pravidelné kontroly léčby, když dívka dosáhne puberty a v naléhavě v případě plánování nebo těhotenství u ženy užívající kyselinu valproovou.

Během léčby kyselinou valproovou by ženy ve fertilním věku měly používat spolehlivé metody antikoncepce a měly by být informovány o rizicích spojených s užíváním léku během těhotenství (viz bod „Užívání během těhotenství a během kojení Aby pacientce pomohla porozumět těmto rizikům, měl by jí lékař předepisující kyselinu valproovou poskytnout pacientce informace o rizicích spojených s užíváním léku během těhotenství.

Lékař předepisující kyselinu valproovou se musí ujistit, že pacient rozumí:

Povaha a rozsah rizik spojených s užíváním kyseliny valproové během těhotenství, zejména rizika teratogenity, jakož i rizika narušeného duševního a fyzického vývoje dítěte;

Nutnost používat účinná antikoncepce;

Potřeba pravidelné kontroly léčby;

Potřeba naléhavé konzultace se svým lékařem, pokud má podezření, že je těhotná, nebo když má podezření na možnost těhotenství. Žena plánující těhotenství by se rozhodně měla pokusit, je-li to možné, o převod do alternativní léčba dříve, než se pokusí otěhotnět (viz bod „Užívání během těhotenství a kojení“).

Léčba kyselinou valproovou by měla pokračovat pouze poté, co lékař se zkušenostmi s léčbou epilepsie a bipolární poruchy přehodnotí poměr přínosů a rizik jejich léčby.

karbapenemy

Současné užívání karbapenemů se nedoporučuje (viz bod „Interakce s jinými léky“).

Pacienti s prokázaným nebo suspektním mitochondriálním onemocněním

Kyselina valproová může iniciovat nebo zhoršovat projevy mitochondriálních onemocnění pacienta způsobených mutacemi v mitochondriální DNA a také v jaderném genu kódujícím mitochondriální enzym γ-polymerázu (POLG). Zejména u pacientů s vrozenými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi v genu kódujícím γ-polymerázu (POLG); například u pacientů s Alpers-Huttendocherovým syndromem byla kyselina valproová spojena s vyšším výskytem akutního selhání jater a úmrtí souvisejících s játry. Onemocnění způsobená defekty γ-polymerázy mohou být podezřelá u pacientů s rodinnou anamnézou takových onemocnění nebo symptomů naznačujících jejich přítomnost, včetně nevysvětlitelné encefalopatie, refrakterní epilepsie (fokální, myoklonická), status epilepticus, mentální a fyzické retardace, psychomotorické regrese, axonální senzomotorická neuropatie, myopatie, oftalmoplegie nebo komplikovaná migréna se zrakovou (okcipitální aurou) atd. V souladu s moderní klinická praxe k diagnostice takových onemocnění by mělo být provedeno testování na mutace v genu pro y-polymerázu (POLG) (viz část „Kontraindikace“).

selhání ledvin

V případě renální insuficience může být nutné snížit dávku kyseliny valproové kvůli zvýšení koncentrace její volné frakce v krevní plazmě. Pokud není možné monitorovat plazmatické koncentrace kyseliny valproové, dávka léku by měla být upravena na základě klinického pozorování pacienta.

Nedostatek enzymů karbamidového cyklu (cyklus močoviny)

Při podezření na deficit enzymů karbamidového cyklu je použití kyseliny valproové kontraindikováno. U těchto pacientů bylo popsáno několik případů hyperamonémie doprovázené stuporem nebo kómatem. V těchto případech by měly být před zahájením léčby kyselinou valproovou provedeny metabolické studie (viz bod „Kontraindikace“).

U dětí s nevysvětl gastrointestinální příznaky(anorexie, zvracení, případy cytolýzy), anamnéza letargie nebo kómatu, mentální retardace nebo rodinná anamnéza úmrtí novorozence nebo dítěte, před zahájením léčby kyselinou valproovou by měly být provedeny metabolické studie, zejména stanovení amoniaku (přítomnost amoniaku a jeho sloučenin v krvi) nalačno a po jídle (viz část „Kontraindikace“).

Pacienti se systémovým lupus erythematodes

I když bylo prokázáno, že během léčby kyselinou valproovou dochází k dysfunkci imunitní systém jsou extrémně vzácné, je třeba zvážit potenciální přínos jejich použití potenciální riziko při předepisování kyseliny valproové pacientům se systémovým lupus erythematodes.

Přibývání na váze

Pacienti by měli být na začátku léčby upozorněni na riziko nárůstu tělesné hmotnosti a měla by být přijata opatření, zejména dietní, k minimalizaci tohoto jevu.

Pacienti s cukrovkou

Vzhledem k možnosti nežádoucích účinků kyseliny valproové na slinivku břišní by při použití léku u pacientů s diabetem měla být pečlivě sledována hladina glukózy v krvi. Při studiu moči na přítomnost ketolátek u pacientů s diabetem je možné získat falešně pozitivní výsledky, protože je vylučována ledvinami, částečně ve formě ketolátek.

Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV)

Ve výzkumu in vitro Bylo zjištěno, že za určitých podmínek stimuluje replikaci HIV. Klinický význam této skutečnosti není znám. Navíc význam těchto údajů pro pacienty, kteří dostávají maximálně supresivní antiretrovirovou terapii, nebyl stanoven. Tyto údaje je však třeba vzít v úvahu při interpretaci výsledků kontinuálního sledování virové zátěže u pacientů infikovaných HIV užívajících kyselinu valproovou.

Pacienti s preexistujícím deficitem palmitoyltransferázy (CPT) typu II

Pacienti s existujícím nedostatkem CBT typu II by měli být upozorněni na vyšší riziko rozvoje rhabdomyolýzy při užívání kyseliny valproové.

ethanol

Během léčby kyselinou valproovou se použití ethanolu nedoporučuje.

jiný speciální instrukce

Inertní matrice léčiva s prodlouženým účinkem díky své povaze pomocné látky neabsorbuje se v gastrointestinálním traktu; po uvolnění účinných látek se inertní matrice vylučuje stolicí.

Na pozadí užívání kyseliny valproové by pacienti měli být upozorněni na možnost rozvoje ospalosti, zejména v případě kombinované antikonvulzivní léčby nebo při kombinaci kyseliny valproové s benzodiazepiny (viz bod „Interakce s jinými léky“). V souvislosti s výše uvedeným by pacienti měli být obzvláště opatrní v situacích, kdy může být vyžadována rychlá psychomotorická reakce.

Potahované tablety s prodlouženým uvolňováním, 300 mg a 500 mg.

10 tablet v blistrovém balení.

20, 30, 40, 50 nebo 100 tablet v polymerové nádobce na léky s kontrolou prvního otevření, uzavřené víčkem ze silikagelu.

1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 10 blistrů z polyvinylchloridové/polyvinylidenchloridové fólie a potištěné lakované hliníkové fólie spolu s návodem k použití v kartonovém obalu.

1 plechovka spolu s návodem k použití v kartonovém balení.

Na místě chráněném před světlem, při teplotě do 25°C.

Držte mimo dosah dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Bílý jemný krystalický prášek, snadno rozpustný ve vodě a ethanolu.
farmakologický účinek

Antiepileptikum, má centrální myorelaxační a sedativní účinek. Mechanismus účinku je spojen se zvýšením obsahu GABA v centrálním nervovém systému (v důsledku inhibice GABA transferázy, stejně jako snížení zpětného vychytávání GABA v mozku), což má za následek snížení excitability a křečové pohotovosti motorické oblasti mozku. Podle jiné hypotézy působí na místa postsynaptických receptorů, napodobuje nebo zesiluje inhibiční účinek GABA. Možný přímý vliv na membránovou aktivitu je spojen se změnami vodivosti K+. Zlepšuje psychický stav a náladu pacientů, má antiarytmickou aktivitu.
Farmakokinetika

Absorpce – vysoká, jídlo mírně snižuje rychlost vstřebávání; biologická dostupnost – 100 %. TCmax kapsle a sirup - 1-4 hodiny, tablety - 3-4 hodiny, tablety s řízeným uvolňováním - 2-8 hodin, s intravenózním podáním - do konce 1 hodiny infuze. Css je dosaženo po 2-4 dnech přijetí (v závislosti na intervalech mezi dávkami). Terapeutické plazmatické koncentrace se pohybují v rozmezí 50-150 mg/l. Farmakologické a terapeutické účinky při použití forem s řízeným uvolňováním nejsou vždy závislé na plazmatické koncentraci. Distribuční objem je 0,2 l/kg. Komunikace s plazmatickými proteiny - 90-95% (při plazmatických koncentracích do 50 mg / l), při koncentraci 50-100 mg / l klesá na 80-85%; s urémií, hypoproteinémií a cirhózou jater je také snížena vazba na plazmatické bílkoviny.

Proniká placentární bariérou a BBB; vylučován do mateřského mléka (koncentrace v mateřském mléce je 1-10 % koncentrace v mateřské plazmě). Obsah v CSF koreluje s velikostí frakce nevázané na proteiny. Metabolizováno glukuronidací a oxidací v játrech, T1/2 - 8-22 hodin.

Kyselina valproová (1-3 %) a její metabolity (ve formě konjugátů, oxidačních produktů včetně ketometabolitů) jsou vylučovány ledvinami; malá množství se vylučují stolicí a vydechovaným vzduchem.

Při kombinaci s jinými léčivými přípravky může být T1/2 6-8 hodin v důsledku indukce metabolických enzymů, u pacientů s poruchou funkce jater, starších pacientů a dětí do 18 měsíců může být mnohem delší.

Prodloužená forma se vyznačuje absencí latentní doby vstřebávání, pomalou absorpcí, nižší (o 25 %), ale relativně stabilnější plazmatickou koncentrací mezi 4 a 14 hodinami.
Indikace pro použití

Epilepsie různého původu.

Epileptické záchvaty (včetně generalizovaných a parciálních záchvatů, stejně jako na pozadí organických onemocnění mozku).

Změny charakteru a chování (v důsledku epilepsie).

Febrilní křeče (u dětí), dětský tik.

Maniodepresivní psychóza s bipolárním průběhem, kterou nelze léčit Li + léky nebo jinými léky.

Specifické syndromy (West, Lennox-Gastaut).
Kontraindikace

přecitlivělost, selhání jater, ostré a chronická hepatitida, pankreatická dysfunkce, porfyrie, hemoragická diatéza, těžká trombocytopenie, laktace.
Opatrně

Inhibice hematopoézy kostní dřeně (leukopenie, trombocytopenie, anémie), organická onemocnění mozku, onemocnění jater a slinivky v anamnéze; hypoproteinémie, mentální retardace u dětí, vrozená fermentopatie, selhání ledvin, těhotenství, dětství do 3 let.
Dávkovací režim

Uvnitř, během jídla nebo bezprostředně po jídle, bez žvýkání, zapít malým množstvím vody, 2-3x denně. Sirup lze smíchat s jakoukoli tekutinou nebo přidat do malého množství jídla.

Počáteční dávka pro monoterapii pro dospělé a děti s hmotností nad 25 kg je 5-15 mg / kg / den, poté se tato dávka postupně zvyšuje o 5-10 mg / kg / týden. Maximální dávka je 30 mg/kg/den (může být zvýšena, pokud je možné kontrolovat plazmatické koncentrace až na 60 mg/kg/den).

V kombinované terapii u dospělých - 10-30 mg / kg / den, následuje zvýšení dávky o 5-10 mg / kg / týden.

U dětí vážících méně než 25 kg je průměr denní dávka s monoterapií - 15-45 mg / kg, maximálně - 50 mg / kg. V závislosti na věku: novorozenci - 30 mg / kg, od 3 do 10 let - 30-40 mg / kg / den, do 1 roku - ve 2 dávkách, u starších - ve 3 dávkách. V kombinované terapii - 30-100 mg / kg / den.

Děti vážící méně než 20 kg by neměly užívat tablety s řízeným uvolňováním.

V / v proudu, 400-800 mg nebo v / v kapání, rychlostí 25 mg / kg po dobu 24, 36, 48 hodin. Při rozhodnutí přejít na / v úvodu po perorálním podání je první podání se provádí v dávce 0,5-1 mg / kg / h 4-6 hodin po posledním perorálním podání.
Vedlejší účinek

Ze strany centrálního nervového systému: třes; vzácně - změny chování, nálady nebo duševního stavu (deprese, únava, halucinace, agresivita, hyperaktivita, psychóza, neobvyklé vzrušení, neklid nebo podrážděnost), ataxie, závratě, ospalost, bolest hlavy, encefalopatie, dysartrie, enuréza, strnulost, poruchy vědomí, kóma.

Ze smyslů: diplopie, nystagmus, mihotavé „mouchy“ před očima.

Ze strany zažívací ústrojí: nevolnost, zvracení, gastralgie, snížená chuť k jídlu nebo zvýšená chuť k jídlu, průjem, hepatitida; zřídka - zácpa, pankreatitida, až po těžké léze s fatálním koncem (v prvních 6 měsících léčby, častěji po dobu 2-12 týdnů).

Na straně krvetvorných orgánů a systému hemostázy: inhibice hematopoézy kostní dřeně (anémie, leukopenie); trombocytopenie, snížení obsahu fibrinogenu a agregace krevních destiček, vedoucí k rozvoji hypokoagulace (provázené prodloužením doby krvácení, petechiálními krváceními, modřinami, hematomy, krvácením atd.).

Ze strany metabolismu: snížení nebo zvýšení tělesné hmotnosti.

Alergické reakce: vyrážka, kopřivka, angioedém, fotosenzitivita, maligní exsudativní erytém(Stevens-Johnsonův syndrom).

Laboratorní ukazatele: hyperkreatininémie, hyperamonémie, hyperglycinémie, hyperbilirubinémie, mírné zvýšení aktivity „jaterních“ transamináz, LDH (závislá na dávce).

Z endokrinního systému: dysmenorea, sekundární amenorea, zvětšení prsou, galaktorea.

Ostatní: periferní edém, alopecie.
Předávkovat

Příznaky: nevolnost, zvracení, závratě, průjem, zhoršená funkce dýchání, svalová hypotenze, hyporeflexie, mióza, kóma.

Léčba: výplach žaludku (nejpozději 10-12 hodin), recepce aktivní uhlí, forsírovaná diuréza, udržování vitálních funkcí, hemodialýza.
Interakce

Kyselina valproová zesiluje účinky, vč. nežádoucí účinky, další antiepileptika (fenytoin, lamotrigin), antidepresiva, antipsychotika (neuroleptika), anxiolytika, barbituráty, inhibitory MAO, thymoleptika, etanol. Přidání kyseliny valproové ke klonazepamu v ojedinělé případy může vést ke zvýšení závažnosti stavu nepřítomnosti.

Při současném použití kyseliny valproové s barbituráty nebo primidonem je zaznamenáno zvýšení jejich koncentrace v plazmě.

Zvyšuje T1/2 lamotriginu (potlačuje jaterní enzymy, způsobuje zpomalení metabolismu lamotriginu, v důsledku čehož se T1/2 prodlužuje na 70 hodin u dospělých a až 45-55 hodin u dětí).

Snižuje clearance zidovudinu o 38 %, zatímco jeho T1/2 se nemění.

Tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, antipsychotika (neuroleptika) atd. Léky snižující křečový práh snižují účinnost kyseliny valproové.

Při kombinaci se salicyláty dochází ke zvýšení účinků kyseliny valproové (vytěsnění ze spojení s plazmatickými proteiny), zesiluje účinek antiagregancií (ASA) a nepřímých antikoagulancií.

Při kombinaci s fenobarbitalem, fenytoinem, karbamazepinem, meflochinem se obsah kyseliny valproové v krevním séru snižuje (urychlení metabolismu).

Felbamát zvyšuje koncentraci kyseliny valproové v plazmě o 35–50 % (je nutná úprava dávky).

Při současném užívání kyseliny valproové s ethanolem a dalšími léky tlumícími centrální nervový systém (tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO a antipsychotika) je možné depresi centrálního nervového systému zvýšit.

Ethanol a další hepatotoxická léčiva zvyšují pravděpodobnost poškození jater.

Kyselina valproová nezpůsobuje indukci mikrozomálních jaterních enzymů a nesnižuje účinnost perorální antikoncepce.

Myelotoxická léčiva – zvýšené riziko inhibice krvetvorby kostní dřeně.
speciální instrukce

Během léčby je vhodné sledovat aktivitu „jaterních“ transamináz, koncentrace bilirubinu, obraz periferní krve, krevní destičky, stav systému srážení krve, aktivitu amylázy (každé 3 měsíce, zvláště při kombinaci s jinými antiepileptiky).

U pacientů užívajících jiná antiepileptika by měl být přechod na kyselinu valproovou prováděn postupně, klinicky účinné dávky by se mělo dosáhnout po 2 týdnech, poté je možné další antiepileptika postupně vysazovat. U pacientů, kteří nebyli léčeni jinými antiepileptiky, by mělo být klinicky účinné dávky dosaženo po 1 týdnu.

Riziko rozvoje nežádoucích účinků z jater se zvyšuje při kombinované antikonvulzivní léčbě, stejně jako u dětí.

Nápoje obsahující etanol nejsou povoleny.

Před operací je nutná obecná analýza krev (včetně počtu trombocytů), stanovení doby krvácení, parametry koagulogramu.

Pokud se během léčby před jejím zahájením objeví příznaky „akutního“ břicha chirurgický zákrok k vyloučení akutní pankreatitidy se doporučuje stanovit aktivitu amylázy v krvi.

Během léčby je třeba vzít v úvahu možné zkreslení výsledků testů moči, kdy cukrovka(vzhledem ke zvýšení obsahu ketolátek), ukazatele funkce štítné žlázy.

S rozvojem jakýchkoli akutních závažných nežádoucích účinků je nutné okamžitě projednat s lékařem vhodnost pokračování nebo ukončení léčby.

Pro snížení rizika vzniku dyspeptických poruch je možné užívat spazmolytika a obalující léky.

Náhlé vysazení kyseliny valproové může vést ke zvýšení počtu epileptických záchvatů.

Během období léčby je třeba dávat pozor na řízení a případné zapojování do jiných činností nebezpečné druhyčinnosti vyžadující zvýšená koncentrace pozornost a rychlost psychomotorických reakcí.