Vzroki in simptomi kronične mieloične levkemije. Zdravljenje kronične mielogene levkemije

- maligna mieloproliferativna bolezen, za katero je značilna prevladujoča lezija granulocitnega klica. mogoče za dolgo časa biti brez simptomov. Manifestira se z nagnjenostjo k subfebrilnemu stanju, občutkom polnosti v trebuhu, pogoste okužbe in povečanje vranice. Opazimo anemijo in spremembe ravni trombocitov, ki jih spremljajo šibkost, bledica in povečana krvavitev. V končni fazi se pojavi zvišana telesna temperatura, limfadenopatija in kožni izpuščaj. Diagnoza temelji na anamnezi, klinični sliki in podatkih laboratorijske raziskave. Zdravljenje - kemoterapija, radioterapija, presaditev kostnega mozga.

Kronična mieloična levkemija - onkološka bolezen ki je posledica kromosomske mutacije s poškodbo pluripotentnih izvornih celic in posledično nenadzorovano proliferacijo zrelih granulocitov. Predstavlja 15 % skupnega števila hemoblastoz pri odraslih in 9 % skupnega števila levkemij v vseh starostnih skupinah. Običajno se razvije po 30 letih, največja incidenca kronične mieloične levkemije se pojavi v starosti 45-55 let. Otroci, mlajši od 10 let, so izjemno redki.

Kronična mieloična levkemija je enako pogosta pri ženskah in moških. Zaradi asimptomatskega ali oligosimptomatskega poteka lahko postane naključna ugotovitev pri pregledu krvnega testa, odvzetega v povezavi z drugo boleznijo, ali med rutinskim pregledom. Pri nekaterih bolnikih se kronična mieloična levkemija odkrije v zadnji fazi, kar omejuje možnosti zdravljenja in poslabša preživetje. Zdravljenje izvajajo specialisti s področja onkologije in hematologije.

Etiologija in patogeneza kronične mieloične levkemije

Kronična mielogena levkemija velja za prvo bolezen, pri kateri je bila zanesljivo ugotovljena povezava med razvojem patologije in določeno genetsko motnjo. V 95% primerov potrjen vzrok kronična mieloična levkemija je kromosomska translokacija, znana kot "Philadelphia kromosom". Bistvo translokacije je medsebojna zamenjava delov kromosomov 9 in 22. Kot rezultat te zamenjave se oblikuje stabilen odprt bralni okvir. Tvorba ogrodja povzroči pospešitev delitve celic in zavre mehanizem popravljanja DNK, kar poveča verjetnost drugih genetskih nepravilnosti.

Med možnimi dejavniki, ki prispevajo k pojavu kromosoma Philadelphia pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo, so ionizirajoče sevanje in stik z nekaterimi kemične spojine. Posledica mutacije je povečana proliferacija pluripotentnih izvornih celic. Pri kronični mieloični levkemiji proliferirajo pretežno zreli granulociti, nenormalni klon pa vključuje tudi druge krvne celice: eritrocite, monocite, megakariocite, redkeje B- in T-limfocite. Navadne hematopoetske celice ne izginejo in po zatiranju nenormalnega klona lahko služijo kot osnova za normalno proliferacijo krvnih celic.

Za kronično mieloično levkemijo je značilen postopen potek. V prvi, kronični (neaktivni) fazi pride do postopnega poslabšanja patoloških sprememb ob ohranjanju zadovoljivega splošno stanje. V drugi fazi kronične mieloične levkemije - fazi pospeševanja, postanejo spremembe očitne, razvije se progresivna anemija in trombocitopenija. Končna faza kronične mieloične levkemije je blastna kriza, ki jo spremlja hitra ekstramedularna proliferacija blastnih celic. Vir blastov postanejo bezgavke, kosti, koža, centralni živčni sistem itd.. V fazi blastne krize se stanje bolnika s kronično mieloično levkemijo močno poslabša, razvijejo se hudi zapleti, ki se končajo s smrtjo bolnika. . Pri nekaterih bolnikih je faza pospeševanja odsotna, kronično fazo takoj nadomesti blastna kriza.

Simptomi kronične mieloične levkemije

Klinična slika je odvisna od stopnje bolezni. Kronična faza traja povprečno 2-3 leta, v nekaterih primerih tudi do 10 let. Za to fazo kronične mieloične levkemije je značilen asimptomatski potek ali postopen pojav "blagih" simptomov: šibkost, nekaj slabega počutja, zmanjšana sposobnost za delo in občutek polnosti v trebuhu. Pri objektivnem pregledu bolnika s kronično mieloično levkemijo lahko ugotovimo povečano vranico. Glede na krvne preiskave se odkrije povečanje števila granulocitov do 50-200 tisoč / μl z asimptomatski potek bolezni in do 200-1000 tisoč / μl z "blagimi" znaki.

V začetnih fazah kronične mieloične levkemije je možno nekoliko znižanje ravni hemoglobina. Nato se razvije normokromna normocitna anemija. Pri pregledu krvnega razmaza bolnikov s kronično mieloično levkemijo prevladujejo mlade oblike granulocitov: mielociti, promielociti, mieloblasti. Obstajajo odstopanja od normalne ravni zrnatosti v eno ali drugo smer (obilna ali zelo redka). Citoplazma celic je nezrela, bazofilna. Določena je anizocitoza. V odsotnosti zdravljenja kronična faza preide v fazo pospeševanja.

Začetek faze pospeševanja kronične mielogene levkemije je mogoče označiti kot spremembo laboratorijski indikatorji in poslabšanje bolnikovega stanja. Lahko pride do povečanja šibkosti, povečanja jeter in postopnega povečanja vranice. Bolniki s kronično mielogeno levkemijo imajo Klinični znaki anemija in trombocitopenija ali trombocitoza: bledica, utrujenost, omotica, petehije, krvavitev, povečana krvavitev. Kljub nenehnemu zdravljenju se pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo število levkocitov postopoma povečuje. Istočasno se poveča raven metamielocitov in mielocitov, možen je pojav posameznih blastnih celic.

Eksplozivno krizo spremlja ostro poslabšanje stanje bolnika s kronično mieloično levkemijo. Pojavijo se nove kromosomske nepravilnosti, monoklonska neoplazma se spremeni v poliklonsko. Poveča se celični atipizem z zaviranjem normalnih hematopoetskih kalčkov. Opazimo izrazito anemijo in trombocitopenijo. Skupno število blastov in promielocitov v periferni krvi je več kot 30%, v kostnem mozgu - več kot 50%. Bolniki s kronično mieloično levkemijo izgubijo težo in apetit. Obstajajo ekstramedularna žarišča nezrelih celic (kloroma). Krvavitev in huda infekcijski zapleti.

Diagnoza kronične mieloične levkemije

Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike in rezultatov laboratorijskih preiskav. Prvi sum na kronično mielogeno levkemijo se pogosto pojavi s povečanjem ravni granulocitov v splošna analiza krvi, predpisan kot preventivni pregled ali pregled v zvezi z drugo boleznijo. Za pojasnitev diagnoze se lahko uporabijo podatki histološkega pregleda materiala, pridobljenega s sternalno punkcijo kostnega mozga, vendar se končna diagnoza "kronične mieloične levkemije" postavi, ko se kromosom Philadelphia odkrije s PCR, fluorescenčno hibridizacijo, ali citogenetske študije.

Vprašanje možnosti postavitve diagnoze kronične mieloične levkemije v odsotnosti filadelfijskega kromosoma ostaja sporno. Mnogi raziskovalci menijo, da podobnih primerih je mogoče razložiti s kompleksnimi kromosomskimi motnjami, zaradi katerih postane identifikacija te translokacije težavna. V nekaterih primerih je kromosom Philadelphia mogoče odkriti s PCR z reverzno transkripcijo. Z negativnimi rezultati testov in atipičnim potekom bolezni običajno ne govorimo o kronični mieloični levkemiji, temveč o nediferencirani mieloproliferativni / mielodisplastični bolezni.

Zdravljenje kronične mieloične levkemije

Taktika zdravljenja se določi glede na fazo bolezni in resnost kliničnih manifestacij. V kronični fazi, z asimptomatskim potekom in blagimi laboratorijskimi spremembami, so omejeni na obnovitvene ukrepe. Bolnikom s kronično mieloično levkemijo svetujemo, da upoštevajo režim dela in počitka, jedo, bogato z vitamini itd. S povečanjem ravni levkocitov se uporablja busulfan. Po normalizaciji laboratorijskih parametrov in zmanjšanju vranice je bolnikom s kronično mieloično levkemijo predpisana vzdrževalna terapija ali potek zdravljenja z busulfanom. Radioterapija se običajno uporablja za levkocitozo, povezano s splenomegalijo. Z znižanjem ravni levkocitov se naredi premor za vsaj mesec dni, nato pa preidejo na vzdrževalno zdravljenje z busulfanom.

V progresivni fazi kronične mieloične levkemije je možna uporaba enega kemoterapevtskega zdravila ali polikemoterapije. Uporabljajo se mitobronitol, heksafosfamid ali kloroetilaminouracil. Kot v kronični fazi, intenzivna nega do stabilizacije laboratorijskih parametrov, nato preidemo na vzdrževalne odmerke. Tečaji polikemoterapije za kronično mieloično levkemijo se ponovijo 3-4 krat na leto. Pri blastnih krizah se izvaja zdravljenje s hidroksikarbamidom. Z neučinkovitostjo terapije se uporablja levkocitafereza. Pri hudi trombocitopeniji, anemiji se izvajajo transfuzije trombokoncentrata in mase eritrocitov. Pri kloromih je predpisana radioterapija.

Presaditev kostnega mozga se izvaja v prvi fazi kronične mieloične levkemije. Dolgotrajno remisijo je mogoče doseči pri 70% bolnikov. Če je indicirano, se izvede splenektomija. Nujna splenektomija je indicirana za rupturo ali grožnjo rupture vranice, načrtovana - za hemolitične krize, "tavajočo" vranico, ponavljajoči se perisplenitis in izrazito splenomegalijo, ki jo spremlja disfunkcija organov. trebušna votlina.

Prognoza kronične mielogene levkemije

Napoved kronične mieloične levkemije je odvisna od številnih dejavnikov, odločilen pa je trenutek začetka zdravljenja (v kronični fazi, fazi aktivacije ali med blastno krizo). Kot neugodni prognostični znaki kronične mieloične levkemije se šteje znatno povečanje jeter in vranice (jetra štrlijo izpod roba rebrnega loka za 6 cm ali več, vranica za 15 cm ali več), levkocitoza nad 100x10 9 /l, trombocitopenija manj kot 150x10 9 /l, trombocitoza več kot 500x10 9 /l, zvišanje ravni blastnih celic v periferni krvi do 1% ali več, zvišanje skupne ravni promielocitov in blastnih celic v periferne krvi do 30% ali več.

Verjetnost slabega izida pri kronični mielogeni levkemiji se poveča, ko se poveča število simptomov. Vzrok smrti so infekcijski zapleti ali hude krvavitve. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov s kronično mieloično levkemijo je 2,5 leta, vendar se lahko s pravočasnim začetkom zdravljenja in ugodnim potekom bolezni ta številka poveča na več desetletij.

Kronična mieloična levkemija (kronična mieloična levkemija) je hematoblastoza, ki nastane iz celic zgodnjih predhodnikov mielopoeze, ki se diferencirajo v zrele oblike, katerih morfološki substrat so zorenje granulocitov (nevtrofilcev).

Etiologija in patogeneza

Etiologija in patogeneza ustrezata tistim za vse hematološke malignome. V svojem razvoju bolezen zaporedno prehaja skozi monoklonsko (benigno) in poliklonsko (maligno) fazo. Poleg tega se neomejeno napredovanje tumorja razvije predvsem v granulocitnem kalčku hematopoeze in je včasih (redko) kombinirano s povečano tvorbo megakariocitov.

Pri večini bolnikov (95 %) odkrijejo nenormalen Philadelphia kromosom (Ph-kromosom) z recipročno translokacijo t (9; 22) v prekurzorskih celicah granulopoeze, v granulocitih, monocitih, pa tudi v eritrokariocitih in megakariocitih. Značilna je njegova odsotnost v limfocitih.

Na primeru kronične mieloične levkemije je bila prvič prikazana povezanost maligne bolezni z določeno boleznijo. genetska anomalija. Kdaj ta bolezen tako značilna anomalija je kromosomska translokacija, ki se kaže s prisotnostjo v kariotipu tako imenovanega filadelfijskega kromosoma, ki sta ga opisala raziskovalca P. Nowell (Univerza v Pensilvaniji) in D. Hungerford (Fox Chase Cancer Center) leta. 1960 v Filadelfiji (Pensilvanija, ZDA).

S to translokacijo se odseki 9. in 22. kromosoma zamenjajo. Posledično se fragment gena BCR iz kromosoma 22 in gena ABL iz kromosoma 9 združita in tvorita nenormalno fuzijo BCR-ABL. Produkti tega nenormalnega fuzijskega gena so lahko proteini z molekulsko maso 210 (p210) ali redkeje 185 kDa (p185). Ker protein ABL običajno vsebuje domeno tirozin kinaze in nadzoruje proizvodnjo encima tirozin kinaze, je tudi produkt mutantnega gena tirozin kinaza, vendar nepravilno.

Beljakovina BCR-ABL sodeluje z eno od podenot celičnega receptorja za interlevkin 3. Transkripcija gena BCR-ABL poteka neprekinjeno in je ni treba aktivirati z drugimi beljakovinami. BCR-ABL aktivira signalno kaskado, ki nadzoruje celični cikel in pospeši delitev celic. Poleg tega protein BCR-ABL zavira popravljanje DNK, povzroča nestabilnost genoma in naredi celico bolj dovzetno za nadaljnje genetske nepravilnosti.

Aktivnost BCR-ABL je patofiziološki vzrok kronične mielogene levkemije. Proizvodnja od BCR-ABL odvisne tirozin kinaze ima ključno vlogo pri transformaciji levkemičnih celic. Stalna visoka aktivnost tirozin kinaze vodi do nenadzorovane proliferacije celic, blokira njihovo programirano staranje in odmiranje ter poveča sproščanje levkemičnih celic iz kostnega mozga v kri.

Ker so preučevali naravo proteina BCR-ABL in njegovo aktivnost tirozin kinaze, so bile razvite ciljne terapije za specifično zaviranje te aktivnosti. Zaviralci tirozin kinaze lahko prispevajo k popolni remisiji bolezni, kar ponovno potrjuje vodilno vlogo BCR-ABL pri razvoju bolezni.

Za razliko od akutne mieloične levkemije kronična mieloična levkemija proizvaja zrelo belo krvne celice in trombocitov, ki v celoti opravljajo svoje funkcije. Ta pomembna razlika od akutne levkemije pojasnjuje lažji začetni potek kronične mieloične levkemije.

Neposreden vzrok, ki povzroča translokacijo BCR-ABL, je praktično neznan. Vpliv morebitnih škodljivih okoljskih dejavnikov, dednosti ali hranil na povečanje pojavnosti bolezni ni bil ugotovljen.

Pri nekaterih bolnikih je vzrok te mutacije izpostavljenost zelo visokim odmerkom sevanja. Ta učinek je bil najbolj obsežno raziskan pri Japoncih, ki so preživeli jedrsko bombardiranje med drugo svetovno vojno. Pri preživelih po jedrskem bombnem napadu se je incidenca bolezni povečala za 30- do 50-krat, pri čemer je bila največja incidenca med 5 in 12 leti po izpostavljenost sevanju. Majhno povečanje tveganja se pojavi tudi pri nekaterih bolnikih, ki so prejeli visoki odmerki radioterapija za zdravljenje drugih vrst raka.

Predpostavlja se, da je v večini primerov lahko vzrok kronične mieloične levkemije notranja genetska nestabilnost.

Simptomi in diagnoza

Klinična in hematološka slika bolezni vključuje razširjeno (benigno) in terminalno (maligno) fazo.

Začetno obdobje bolezni

Začetno obdobje bolezni je asimptomatsko. Na kronično mieloično levkemijo lahko sumimo ob prisotnosti nevtrofilne levkocitoze (do 15x10 9 /l) s premikom na posamezne mielocite in metamielocite, kar je praviloma povezano z zmernim povečanjem vranice, odkritim z ultrazvočni pregled. Vranica v teh primerih običajno ni tipljiva. Zgodnja diagnoza bolezni je možna z odkrivanjem Ph kromosoma. Klinična manifestacija bolezni se pojavi v obdobju generalizacije tumorja v kostnem mozgu z mieloidno proliferacijo v drugih organih.

napredovali stadij bolezni

V napredovali fazi bolezni so splošni simptomi posledica zastrupitve: znojenje, splošna šibkost, subfebrilna temperatura, zasoplost pri hoji, utrujenost, postopna izguba teže. Bolečine v kosteh, občutek težnosti in bolečine v desnem in levem hipohondriju so povezani z manifestacijami mieloproliferativnega sindroma.

Povečanje jeter in zlasti vranice sta značilna znaka kronične mieloične levkemije. Splenomegalija je opažena pri 95% bolnikov in je praviloma povezana z napredovanjem levkocitoze. Postopoma vranica postane gosta, neboleča, njen rob je zaobljen, na njem je jasno definirana incisura. Hiperurikemijski sindrom se razvije kot posledica povečanega razpada tumorskih celic in je značilna visoka vsebnost sečne kisline v krvi in ​​nastajanje kamnov v ledvicah.

Visoka levkocitoza (več kot 300x10 9 /l) lahko povzroči levkostazo in motnje cirkulacije v možganih, pa tudi v stenah. prebavila, ki je pogosto zapletena s krvavitvijo in DIC. Bezgavke v tem obdobju se praviloma ne spremenijo. Včasih je zmerno povečanje (do 1 cm).

V periferni krvi v razširjeni fazi se odkrije visoka (do 50x10 9 /l ali več) nevtrofilna levkocitoza s premikom levkocitne formule na posamezne promielocite in metamielocite. Značilna je prisotnost bazofilije ali eozinofilije, včasih pa tudi bazofilno-eozinofilne povezave, pri 25-30% bolnikov se odkrije trombocitoza (do 2000x10 9 / l), pa tudi posamezni eritrokariociti. Anemija za to stopnjo ni značilna, vsebnost hemoglobina ni manjša od 100 g / l.

Točkasta točka kostnega mozga v razširjeni fazi je bogata s celičnimi elementi. Za spremembe v mielogramu je značilna zamenjava normalne mielopoeze s patološkim granulocitnim klonom, zaradi česar se razmerje levkocitov / eritrocitov poveča na 20/1. Obstaja tudi hiperplazija megakariocitnega klica, katere stopnja je v korelaciji s trombocitozo v periferni krvi.

Za histološko sliko trefinske biopsije je značilna izrazita resorpcija kostnega tkiva. Maščobne celice nadomestijo granulociti. Votline kostnega mozga so napolnjene z elementi granulocitne serije na različnih stopnjah zorenja z velikim številom nevtrofilcev. Eritropoeza je ohranjena. Megakariocitna linija je hiperplastična.

Citokemična analiza razkrije znaten padec aktivnosti alkalna fosfataza v zrelih nevtrofilcih, ki je znak kronična mieloična levkemija. Aktivnost mieloperoksidaze je zmanjšana tako v zrelih nevtrofilcih kot v promielocitih in mielocitih.

V punktatu vranice najdemo proliferacijo mieloidnih celic. Pri citogenetskih analizah se v 95-96% primerov odkrije nenormalen Ph kromosom - t (22; 9).

Končna faza bolezni

Prehod napredovale bolezni v terminalno poteka postopoma, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo citostatično terapijo. Pri bolnikih se pojavi popolna mieloidna proliferacija kostnega mozga, jeter, vranice, bezgavk in drugih organov in tkiv. Opazimo vztrajno zvišano telesno temperaturo, splošna šibkost napreduje, telesna teža se zmanjša. Zaznamo nadaljnje povečanje jeter in hitreje vranice ter perifernih bezgavk.

značilna lastnost končni fazi je pojav levkemidov v koži, ki lahko metastazirajo tako v kožo kot v druge organe. Levkemidi imajo rjavkasto ali rožnato barvo, rahlo se dvigajo nad kožo, imajo gosto strukturo, neboleče pri palpaciji.

V terminalni fazi periferne krvi najdemo anemijo, trombocitopenijo in včasih levkocitopenijo. Te spremembe služijo kot zanesljivi "označevalci" začetka terminalnega obdobja. Pogosto obstaja izrazita bazofilija, ki jo predstavljajo tako zrele kot mlade oblike (pred eksplozijami). Naravna manifestacija terminalne faze je postopno povečanje odstotka blastnih oblik v krvi. Pred tem procesom pogosto sledi "pomlajevanje" levkocitne formule - poveča se odstotek promielocitov in metamielocitov.

Eksplozivna kriza

Pomembna aktivacija procesa mieloidne proliferacije vodi do pojava blastne krize, ki jo je treba obravnavati kot klinično in hematološko poslabšanje v terminalni fazi. Zgodnji znak prihajajoča blastna kriza je nastanek odpornosti na citostatsko terapijo.

Klinično je za blastno krizo značilno huda bolečina v kosteh in sklepih, visoka vročina brez znakov okužbe, hemoragični sindrom ( kožne manifestacije, različne krvavitve), povečanje bezgavk z žarišči rasti sarkoma, ki se lahko razvijejo tudi v katerem koli organu in jih spremlja kršitev njihove funkcije. Obstaja progresivna izguba teže, hitro povečanje vranice, v kateri se pogosto pojavijo žarišča srčnega infarkta. Hkrati postane organ pri palpaciji močno boleč, nad njim se sliši drgnjenje peritoneuma. Resnost krize poslabšajo okužbe, kar je povezano s padcem fagocitne aktivnosti nevtrofilcev, ravni lizocima in β-lizinov v krvnem serumu.

Za hemogram v obdobju blastne krize je značilno znatno povečanje promielocitov - več kot 10%, mieloblastov - do 60% in več, med katerimi so lahko limfoblasti (30%) in megakarioblasti (10%), ki lahko vstopijo v kri in iz njihove "vranične" frakcije .

Med blastno krizo je glavnina mielogramskih celic predstavljena z različne oblike blasti: pretežno mieloblasti, ali limfoblasti, ali mielomonoblasti, ali monoblasti, eritroblasti, megakarioblasti. Specifično hematološko obliko blastne krize ugotavljamo s citokemično in citogenetsko analizo. Obstajajo tri vrste blastne krize: mieloblastna, eritroblastna in limfoblastna.

Diferencialna diagnoza

Diferencialna diagnoza kronične mieloične levkemije se izvaja predvsem z levkemoidnimi reakcijami mieloidnega tipa in s subleukemično mielozo.

Leukemoidne reakcije mieloidnega tipa najdemo pri tuberkulozi, sepsi, zastrupitve z zdravili maligni tumorji z metastazami v kostnem mozgu, lobarna pljučnica. Hemogram razkriva levkocitozo različnih stopenj s premikom nevtrofilne serije na posamezne promielocite in mielocite. V nasprotju s kronično mieloično levkemijo ni bazofilno-eozinofilne povezave in levkemične blastemije.

V mielogramu z levkemoidno reakcijo ni izrazite celične proliferacije, pa tudi patološke blastne transformacije, celice se lahko odkrijejo pri raku maligni tumor. Leukemoidne reakcije potekajo brez žarišč ekstramedularne hematopoeze in izginejo po odstranitvi vzročnega dejavnika.

Subleukemična mieloza se pojavi pri ljudeh, starejših od 40 let, ima možnosti benignega (kroničnega) in malignega (akutnega) poteka. Večina bolnikov ima hudo splenomegalijo, 50% - hepatomegalijo. Lahko se razvije sindrom portalne hipertenzije, anemija, hemoragični sindrom, infekcijski zapleti.

Hemogram pri subleukemični mielozi razkriva nevtrofilno levkocitozo - 20-30x10 9 /l, s premikom na mielocite, včasih so posamezni mieloblasti, 50% bolnikov ima trombocitozo, večina bolnikov ima normokromno anemijo, anizocitozo, poikilocitozo, eritrokariocitozo. V nasprotju z bolniki s kronično mieloično levkemijo aktivnost alkalne fosfataze pri zrelih nevtrofilcih ni zmanjšana.

Aspiracija kostnega mozga je težavna. V mielogramu se poveča odstotek nezrelih oblik nevtrofilcev; histološki pregled razkrije, v nasprotju s kronično mieloično levkemijo, močno proliferacijo kostnega tkiva, zmanjšanje volumna in votline kostnega mozga, napolnjene z fibrozno tkivo. Na rentgenskem posnetku kosti (medenice, vretenc, cevastih kosti) se normalna trabekularna struktura izgubi, kortikalna plast je zadebeljena, kostne votline izbrisano. Pri kronični mieloični levkemiji te spremembe niso izražene.

Napoved in kategorije tveganja

Identifikacija skupin z različnimi kategorijami tveganja v populaciji bolnikov s kronično mieloično levkemijo je zelo pomembna pri oceni nadaljnjega poteka bolezni, pri izbiri ustrezne kemoterapije in napovedi njenih rezultatov.

Po navedbah sodobne raziskave Najpomembnejši neugodni prognostični dejavniki (v obdobju diagnoze) so:

1. vsebnost hemoglobina v eritrocitih je manjša od 100 g / l;
2. stopnja blastemije in blastoze kostnega mozga je nad 3%;
3. stopnja splenomegalije - 5 ali več centimetrov pod robom obalnega loka;
4. eozinofilija v krvi nad 4%.

Bolniki, ki teh znakov nimajo, sodijo v kategorijo nizkega tveganja, tisti z 1-2 dejavnikoma spadajo v kategorijo srednjega tveganja, tisti s 3 ali več dejavniki pa spadajo v kategorijo visokega tveganja. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov z nizkim in srednjim tveganjem je 3-4 leta.

Glavni vzrok smrti je blastna kriza (90%), drugi vzrok je hitro napredovanje levkemije. Popolno okrevanje je možno le pri izbranih bolnikih, ki so bili podvrženi presaditvi kostnega mozga.

Zdravljenje

Tarča sodobna terapija- največja supresija Ph-pozitivnega tumorskega klona in ponovna vzpostavitev normalne hematopoeze. Doseganje popolnega citogenetskega odziva in velikega molekularnega odziva sta zgodnja ugodna prognostična znaka dolgoročnega preživetja brez napredovanja bolezni, če se nadaljuje. trajna terapija. Zdravljenje se lahko izvaja ambulantno.

Izbira terapevtskih metod je odvisna od stopnje bolezni in kategorije prognostičnega tveganja. Trenutno obstajajo trije načini zdravljenja, ki lahko izboljšajo prognozo kronične mieloične levkemije:

1. zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze (zdravila za tarčno zdravljenje),
2. zdravljenje z interferonom alfa,
3. presaditev kostnega mozga od kompatibilnega darovalca.

Pred pojavom tarčnih terapij je bila primarna terapija kemoterapija z zdravili, kot so hidroksiurea, busulfan in citarabin. Kemoterapija v visokih odmerkih se uporablja tudi za ubijanje celic kostnega mozga pred prihajajočo presaditvijo.

Zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze

Trenutno je glavni in najbolj učinkovita metoda zdravljenje kronične mieloične levkemije je usmerjeno (tarčno) zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze, ki pri večini bolnikov omogoča doseganje dobrega in dolgoročnega nadzora nad boleznijo. Zdravljenje z zaviralci tirozin kinaze je bistveno spremenilo prognozo tega huda bolezen, kar večkrat izboljša splošno preživetje in omogoči možnost največje zatiranja levkemičnega klona.

Imatinib (Gleevec) je nova vrsta zdravila proti raku, ki je molekula, ki se vstavi v mesto ABL-tirozin kinaze in prekine nenadzorovano razmnoževanje levkemičnih celic. Zdravilo blokira (zavira) encim tirozin kinazo, ki povzroči proliferacijo matičnih celic v patogene levkocite. Trenutno se poleg zdravila Imatinib uporabljata še dve zdravili iz te skupine: Dasatinib (Sprycel) in Nilotinib (Tasigna).

Učinkovitost imatiniba je bila večkrat dokazana v številnih mednarodnih raziskavah. Velika randomizirana klinično preskušanje IRIS (International Radomized Study IFN + Ara-C vs Imatinib) je pokazala, da je pri zdravljenju z imatinibom pri bolnikih, ki pred tem niso bili zdravljeni s kronično mieloično levkemijo, popolna klinična in hematološka remisija dosežena pri 95 % bolnikov, popolna citogenetska remisija - pri 76 %. Po 54 mesecih spremljanja 93 % bolnikov, ki so začeli zdravljenje z imatinibom v kronični fazi, ni kazalo znakov napredovanja, stopnja preživetja pa je bila 90 %. Pri 84 % bolnikov ni bilo znakov hematološke ali citogenetske ponovitve.

Imatinib je zdravilo prve izbire za zdravljenje kronične mieloične levkemije in je ruskim bolnikom na voljo za brezplačno zdravljenje v okviru programa ugodnosti za zdravila. Ciljno zdravljenje z imatinibom se začne takoj po postavitvi diagnoze kronične mieloične levkemije. Ta terapevtska inovacija je privedla do hitrega in znatnega napredka pri zdravljenju bolezni ter pomembnih sprememb pri zdravljenju bolnikov.

Z zdravljenjem z imatinibom je treba nadaljevati, tudi če vsi testi kažejo remisijo bolezni. Če je bolezen rezistentna na imatinib že od samega začetka zdravljenja ali če se odpornost razvije med jemanjem zdravila, lahko zdravnik razmisli o prehodu bolnika na drugo zdravilo iz skupine zdravil za tarčno zdravljenje (dasatinib, nilotinib) ali na druge metode. zdravljenja.

Terapija z interferonom alfa

V zgodnjem obdobju (v 12 mesecih po diagnozi) se lahko predpiše zdravljenje s pripravki alfa-interferona (α-interferon). Alfa-interferon je predpisan po predhodni normalizaciji levkocitoze s hidroksisečnino. Uporaba alfa-interferona, če je uspešna, bistveno upočasni razvoj bolezni.

Med zdravljenjem se odmerek alfa-interferona poveča: 1 teden - 3 milijone ie na dan, 2 tedna - 5 milijonov ie na dan, v naslednjih dneh se odmerek zdravila postopoma poveča do največjega toleriranega (6-10 milijonov IU). Zdravljenje je dolgotrajno, s kontrolo hemograma (1-krat na teden), mielograma (1-krat na šest mesecev) in s citogenetskimi preiskavami. Popolna hematološka remisija je dosežena pri 86% bolnikov.

V skupinah bolnikov s srednjim in visokim tveganjem je monoterapija z alfa-interferonom manj učinkovita in zahteva kombinacijo s citostatikom (citarabin, citozar). Terapija z interferonom v terminalni fazi je neučinkovita.

Zdravljenje z interferonom alfa lahko spremlja stranski učinki: mrzlica, vročina, anoreksija, ki jih preprečimo z jemanjem paracetamola. IN pozni datumi zdravljenja je možen nastanek depresije, okvarjeno delovanje jeter in ledvic ter alopecija. Popravljajo se z zmanjšanjem odmerka zdravila ali začasno ukinitvijo.

Presaditev kostnega mozga

Alogenska presaditev kostnega mozga v razširjenem kronična stopnja bolezen zagotavlja razvoj popolne klinične in hematološke remisije pri 70% bolnikov, mlajših od 50 let. Pri mladih bolnikih v zgodnje obdobje podaljšani oder z ta metoda pogosto je mogoče doseči popolno ozdravitev.

Cilj presaditve kostnega mozga je bolniku popolnoma nadomestiti bolni kostni mozeg z zdravim kostnim mozgom, ki ne vsebuje celic z mutacijo kromosoma Philadelphia. Kemoterapija z visokimi odmerki se daje pred presaditvijo kostnega mozga, da se popolnoma uničijo hematopoetske celice v kostnem mozgu. Matične celice darovalca se nato vbrizgajo v pacientovo kri. Iz presajenih matičnih celic nastanejo nove, zdrave krvne celice.

Pomembne omejitve presaditve kostnega mozga vključujejo velika verjetnost zgodnja umrljivost (20 - 40 %) zaradi zapletov in odsotnost histokompatibilnega darovalca (do 70 %).

Zdravljenje s hidroksiureo ali busulfanom

Za zdravljenje bolnikov, ki se ne odzivajo na zaviralce tirozin kinaze, zdravljenje z interferonom in niso kandidati za presaditev, uporabljamo hidroksisečnino (Hydrea) ali busulfan (Myelosan, Mileran).

Odmerek hidreje se določi glede na začetno levkocitozo: pri ravni nad 100x10 9 / l je 50 mg / kg dnevno peroralno, z levkocitozo 40-100x10 9 / l - 40 mg / kg, s številom levkocitov 5- 15x10 9 / l - 20 mg / kg . S pozitivnim učinkom zdravljenja se levkocitoza zmanjša na 3-7x10 9 /l, vzdrževalno zdravljenje se izvaja z nizkimi odmerki (10 mg / kg dnevno) hidreje.

Myelosan je predpisan za levkocitozo 30-50x10 9 /l v odmerku 2-4 mg / dan, s številom levkocitov 60-150x10 9 /l - 6 mg / dan, v primerih z levkocitozo nad 150x10 9 /l - 8. mg/dan. Skupni odmerek zdravila je 250-300 mg. V režimu vzdrževalne terapije se mielosan uporablja v odmerku 2-4 mg enkrat na teden. Med zdravljenjem se pogosto razvijejo zapleti: dolgotrajna mielosupresija, fibroza pljuč in kostnega mozga, hiperpigmentacija.

Zdravljenje z obsevanjem

Zdravljenje z obsevanjem (obsevanje vranice) se uporablja kot primarno zdravljenje kronične mieloične levkemije, ko je glavni klinični simptom splenomegalija in število levkocitov v krvi presega 100x10 9 /l. Obsevanje prenehamo, ko se levkocitoza zmanjša na 7-10x10 9 /l.

Kirurški poseg

V nekaterih primerih je potrebna odstranitev vranice kot del celovitega zdravljenja kronične mieloične levkemije. Splenektomija je praviloma nujen ukrep. Izvaja se z rupturo vranice, s hudim hipersplenizmom z razvojem hemolitična anemija in trombocitopenije ter v primerih ponavljajoči se srčni napadi vranica brez pojavov blastne transformacije v kostnem mozgu.

Zdravljenje v terminalni fazi bolezni

Zdravljenje v terminalni fazi se izvaja v skladu z možnostmi za blastne krize. Pri mieloblastnih in eritroblastnih različicah krize se izvaja enako zdravljenje kot pri akutni mieloični levkemiji. Pri bolnikih z limfoidno različico krize se uporabljajo programi zdravljenja akutne limfoblastne levkemije, ki vsebujejo prednizolon, vinkristin, daunorubicin, L-asparaginazo.

Kot vzdrževalno zdravljenje se uporabljajo programi COAP (ciklofosfamid, vinkristin, citarabin, prednizolon) s pogostostjo 1 tečaja vsake 3 mesece in s stalnim vnosom med tečaji 6-merkaptopurina (dnevno) in metotreksata (1-krat na teden). Presaditev kostnega mozga med blastno krizo je neučinkovita.

Poleg osnovne terapije, dodatno zdravljenje namenjen predvsem odpravljanju zapletov: infekcijskih ( antibakterijska sredstva), hemoragični (trombocitna masa), anemični (transfuzija eritrocitne mase). Poleg tega se pogosto uporabljajo sredstva za razstrupljanje in obnavljanje.

Merila za učinkovitost zdravljenja

Popolna remisija. Normalizacija kliničnih manifestacij bolezni, raven levkocitov ni višja od 9x10 9 / l, normalna levkocitna formula, normalno raven hemoglobin in trombociti. Celice kostnega mozga s t(9;22) translokacijo pri citološki pregled manjka.

Delna remisija. Izginotje glavnih simptomov bolezni, zmerna splenomegalija, raven levkocitov več kot 10x10 9 / l, število trombocitov manj kot 350x10 9 / l. V citološki študiji celic kostnega mozga s translokacijo t (9; 22) približno 35%, njihovo povečanje na 36 - 85% kaže na minimalen odziv na zdravljenje.

Brez remisije. Splenomegalija, nivo levkocitov je več kot 20x10 9 /l, število celic v kostnem mozgu s translokacijo t(9;22) je več kot 86%.

Vrste odziva na terapijo

1. Za hematološki odziv je značilen začetek normalizacije krvne sestave in zmanjšanje velikosti vranice. Doseganje hematološkega odziva je pomembno, vendar ne zagotavlja, da je bolezen popolnoma nadzorovana.
2. Za citogenetski odziv je značilno popolno ali delno izginotje translokacije (popolna ali delna odsotnost kromosoma Philadelphia).
3. Molekularni odziv na zdravljenje določa stopnjo izginotja proteina BCR-ABL.

Opredelitev. Kronična mieloična levkemija je mieloproliferativna bolezen s tvorbo tumorskega klona kostnega mozga matičnih celic, ki se lahko diferencirajo v zrele granulocite pretežno nevtrofilne serije.

ICD10: C92.1 - Kronična mieloična levkemija.

Etiologija. Etiološki dejavnik bolezni je lahko okužba z latentnim virusom. Ionizirajoče sevanje, toksični učinki so lahko sprožilni dejavnik, ki razkriva antigene latentnega virusa. Pojavi se kromosomska aberacija - tako imenovani Philadelphia kromosom. Je posledica recipročne translokacije dela dolgega kraka kromosoma 22 na kromosom 9. Kromosom 9 vsebuje protoonkogen abl, kromosom 22 pa vsebuje protoonkogen c-sis, ki je celični homolog virusa opičjega sarkoma (gen za transformacijo virusa), ter gen bcr. Pri vseh se pojavi kromosom Philadelphia krvne celice z izjemo makrofagov in T-limfocitov.

Patogeneza. Zaradi izpostavljenosti etiološkim in sprožilnim dejavnikom se v kostnem mozgu pojavi tumorski klon iz matične celice, ki se lahko diferencira do zrelih nevtrofilcev. Tumorski klon se širi v kostnem mozgu in izpodrine normalne hematopoetske kalčke.

V krvi se pojavi ogromno število nevtrofilcev, primerljivo s številom rdečih krvnih celic - levkemija. Eden od vzrokov hiperlevkocitoze je izključitev genov bcr in abl, ki pripadajo kromosomu Philadelphia, kar povzroči zamudo pri končnem zaključku razvoja nevtrofilcev z izražanjem antigenov apoptoze (naravna smrt) na njihovi membrani. Fiksni vranični makrofagi morajo prepoznati te antigene in odstraniti stare, zastarele celice iz krvi.

Vranica se ne more spopasti s hitrostjo uničenja nevtrofilcev iz tumorskega klona, ​​zaradi česar se najprej oblikuje kompenzatorna splenomegalija.

V povezavi z metastazo se pojavijo žarišča tumorske hematopoeze v koži, drugih tkivih in organih. Leukemična infiltracija vranice prispeva k njenemu še večjemu povečanju. V ogromni vranici se intenzivno uničujejo tudi normalni eritrociti, levkociti in trombociti. To je eden glavnih vzrokov za hemolitično anemijo in trombocitopenično purpuro.

Mieloproliferativni tumor v procesu razvoja in metastaz je podvržen mutacijam in se spremeni iz monoklonskega v multiklonskega. To dokazuje pojav v krvi celic z aberacijami kariotipa, ki niso filadelfijski kromosomi. Posledično nastane nenadzorovan tumorski klon blastnih celic. Obstaja akutna levkemija. Levkemična infiltracija srca, pljuč, jeter, ledvic, progresivna anemija, trombocitopenija so nezdružljivi z življenjem in bolnik umre.

klinična slika. Kronična mieloična levkemija gre v svojem kliničnem razvoju skozi 3 faze: začetno, napredovalo benigno (monoklonsko) in terminalno maligno (poliklonsko).

začetni fazi ustreza mieloidni hiperplaziji kostnega mozga v kombinaciji z majhnimi spremembami v periferni krvi brez znakov zastrupitve. Bolezen v tej fazi ne kaže nobenih kliničnih simptomov in pogosto ostane neopažena. Le v posameznih primerih lahko bolniki čutijo dolgočasno, bolečo bolečino v kosteh in včasih v levem hipohondriju. Kronična mielogena levkemija začetni fazi se lahko prepozna z naključnim odkrivanjem "asimptomatske" levkocitoze, ki ji sledi sternalna punkcija.

Objektivni pregled v začetni fazi lahko razkrije rahlo povečanje vranice.

Razširjeni oder ustreza obdobju proliferacije monoklonskega tumorja z zmernimi metastazami (levkemična infiltracija) zunaj kostnega mozga. Zanj so značilne pritožbe bolnikov o progresivni splošni šibkosti, znojenju. Izguba telesne teže. Obstaja nagnjenost k dolgotrajnim prehladom. Moti bolečina v kosteh, na levi strani v predelu vranice, povečanje katere bolniki opazijo sami. V nekaterih primerih je možno dolgotrajno subfebrilno stanje.

Objektivni pregled je pokazal hudo splenomegalijo. Organ lahko zasede do polovice volumna trebušne votline. Vranica je gosta, neboleča in z izrazito izraženo splenomegalijo - občutljiva. Z infarktom vranice se nenadoma pojavi intenzivna bolečina v levi polovici trebuha, hrup peritonealnega trenja nad območjem infarkta, telesna temperatura se dvigne.

Pri pritisku roke na prsnico lahko bolnik doživi ostro bolečino.

V večini primerov se odkrije zmerna hepatomegalija zaradi levkemične infiltracije organa.

Lahko se pojavijo simptomi poškodbe drugih organov: peptični ulkus želodca in dvanajstnika, miokardna distrofija, plevritis, pljučnica, levkemična infiltracija in / ali krvavitve mrežnice, menstrualne motnje pri ženskah.

Prekomerno nastajanje sečne kisline med razpadom jeder nevtrofilcev pogosto povzroči nastanek sečnokislinskih kamnov v sečilih.

končni fazi ustreza obdobju poliklonalne hiperplazije kostnega mozga z večkratnimi metastazami različnih tumorskih klonov v druge organe in tkiva. Delimo jo na fazo mieloproliferativnega pospeševanja in blastne krize.

faza mieloproliferativni pospešek lahko označimo kot izrazito poslabšanje kronične mieloične levkemije. Poslabšajo se vsi subjektivni in objektivni simptomi bolezni. Nenehno zaskrbljen zaradi hudih bolečin v kosteh, sklepih, v hrbtenici.

V povezavi z levkemoidno infiltracijo se pojavijo hude lezije srca, pljuč, jeter in ledvic.

Povečana vranica lahko zavzema do 2/3 volumna trebušne votline. Na koži se pojavijo levkemidi - rožnate ali rjave lise, rahlo dvignjene nad površino kože, goste, neboleče. To so tumorski infiltrati, sestavljeni iz blastnih celic in zrelih granulocitov.

Odkrijejo se povečane bezgavke, v katerih se razvijejo solidni tumorji, kot so sarkomi. Žarišča sarkomatne rasti se lahko pojavijo ne le v bezgavkah, temveč tudi v katerem koli drugem organu, kosteh, kar spremljajo ustrezni klinični simptomi.

Obstaja nagnjenost k podkožnim krvavitvam - trombocitopenična purpura. Obstajajo znaki hemolitične anemije.

Zaradi močnega povečanja vsebnosti levkocitov v krvi, ki pogosto presega raven 1000 * 10 9 / l (prava "levkemija"), se pojavi klinični sindrom hiperlevkocitoze s kratko sapo, cianozo, poškodbo centralnega živčnega sistema. , ki se kaže v duševnih motnjah, okvari vida zaradi edema optičnega živca.

Eksplozivna kriza je najostrejša eksacerbacija kronične mieloične levkemije in je po kliničnih in laboratorijskih podatkih akutna levkemija.

Bolniki so v resnem stanju, shujšani, težko se obračajo v postelji. Motijo ​​jih hude bolečine v kosteh, hrbtenici, izčrpavajoča vročina, močno znojenje. Koža je bledo cianotična z večbarvnimi modricami (trombocitopenična purpura), rožnatimi ali rjavimi žarišči levkemidov. Opazen je ikterus beločnice. Lahko nastane Sweetov sindrom: akutna nevtrofilna dermatoza z visoko vročino. Za dermatozo so značilni boleči pečati, včasih veliki vozli na koži obraza, rok, trupa.

Periferne bezgavke so povečane, kamnite. Vranica in jetra sta bila povečana do največje možne velikosti.

Kot posledica levkemične infiltracije se pojavijo hude poškodbe srca, ledvic in pljuč s simptomi srčne, ledvične in pljučne insuficience, ki vodijo bolnika v smrt.

Diagnostika.

V začetni fazi bolezni:

Popolna krvna slika: število eritrocitov in hemoglobina normalno ali rahlo znižano. Levkocitoza do 15-30 * 10 9 / l s premikom levkocitne formule v levo na mielocite in promielocite. Opaženi so bazofilija, eozinofilija, zmerna trombocitoza.

Biokemični krvni test: povišana raven sečne kisline.

Sternalni punktat: povečana vsebnost celic granulocitne linije s prevlado mladih oblik. Število blastov ne presega zgornje meje normale. Poveča se število megakariocitov.

V napredovali fazi bolezni:

Splošni krvni test: vsebnost eritrocitov, hemoglobina je zmerno znižana, barvni indeks je približno ena. Odkrijejo se retikulociti, posamezni eritrokariociti. Levkocitoza od 30 do 300 * 10 9 / l in več. Močan premik levkocitne formule v levo na mielocite in mieloblaste. Povečano je število eozinofilcev in bazofilcev (eozinofilno-bazofilna povezava). Absolutna vsebnost limfocitov se zmanjša. Trombocitoza, ki doseže 600-1000 * 10 9 / l.

Histokemijska preiskava levkocitov: v nevtrofilcih je vsebnost alkalne fosfataze močno zmanjšana.

Biokemični krvni test: povišane vrednosti sečne kisline, kalcija, znižan holesterol, povečana aktivnost LDH. Raven bilirubina se lahko poveča zaradi hemolize rdečih krvnih celic v vranici.

Sternalni punktat: možgani z visoko vsebnostjo celic. Število celic granulocitnih linij se je znatno povečalo. Razstrelitev ne več kot 10%. Veliko megakariocitov. Število eritrokariocitov je zmerno zmanjšano.

Citogenetska analiza: v mieloidnih celicah krvi, kostnega mozga, vranice se odkrije kromosom Philadelphia. Ta marker je odsoten v T-limfocitih in makrofagih.

V terminalni fazi bolezni v fazi mieloproliferativnega pospeška:

Popolna krvna slika: znatno zmanjšanje hemoglobina in eritrocitov v kombinaciji z anizokromijo, anizocitozo, poikilocitozo. Vidijo se lahko posamezni retikulociti. Nevtrofilna levkocitoza, ki doseže 500-1000 * 10 9 / l. Močan premik levkocitne formule v levo do blastov. Število blastov lahko doseže 15%, vendar ni levkemičnega padca. Vsebnost bazofilcev (do 20%) in eozinofilcev se močno poveča. Zmanjšano število trombocitov. Odkriti so funkcionalno okvarjeni megatrombociti, fragmenti jeder megakariocitov.

Sternalni punktat: eritrocitni kalček je potlačen izraziteje kot v napredovalem stadiju, povečana je vsebnost mieloblastov, eozinofilcev in bazofilcev. Zmanjšano število megakariocitov.

Citogenetska analiza: v mieloidnih celicah se odkrije specifični marker kronične mieloične levkemije, kromosom Philadelphia. Pojavijo se druge kromosomske aberacije, kar kaže na nastanek novih klonov tumorskih celic.

Rezultati histokemične preiskave granulocitov, biokemični parametri krvi so enaki kot v napredovali fazi bolezni.

V terminalni fazi bolezni v fazi blastne krize:

Popolna krvna slika: globok padec vsebnosti eritrocitov in hemoglobina s popolno odsotnostjo retikulocitov. Rahla levkocitoza ali levkopenija. nevtropenija. Včasih bazofilija. Veliko eksplozij (več kot 30%). Levkemična odpoved: v razmazu so zreli nevtrofilci in blasti, vmesnih dozorelih oblik ni. trombocitopenija.

Sternalni punktat: zmanjšano število zrelih granulocitov, celic eritrocitne in megakariocitne linije. Poveča se število blastnih celic, vključno z nenormalnimi s povečanimi, deformiranimi jedri.

V histoloških pripravkih kožnega levkemije so odkrite blastne celice.

Splošna merila za klinično in laboratorijsko diagnozo kronične mielogene levkemije:

Nevtrofilna levkocitoza v periferni krvi nad 20 * 10 9 / l.

Prisotnost v levkocitna formula proliferirajoči (mielociti, promielociti) in zorenje (mielociti, metamielociti) granulociti.

Eozinofilno-bazofilno združenje.

Mieloidna hiperplazija kostnega mozga.

Zmanjšana aktivnost nevtrofilne alkalne fosfataze.

Odkrivanje kromosoma Philadelphia v krvnih celicah.

Splenomegalija.

Klinična in laboratorijska merila za ocenjevanje rizičnih skupin, potrebnih za izbiro optimalne taktike zdravljenja kronične mielogene levkemije v napredovali fazi.

V periferni krvi: levkocitoza nad 200*10 9 /l, blasti manj kot 3%, vsota blastov in promielocitov več kot 20%, bazofilci več kot 10%.

Trombocitoza več kot 500*10 9 /l ali trombocitopenija manj kot 100*10 9 /l.

Hemoglobin je nižji od 90 g/l.

Splenomegalija - spodnji pol vranice 10 cm pod levim rebrnim lokom.

Hepatomegalija - sprednji rob jeter pod desnim rebrnim lokom za 5 cm ali več.

Majhno tveganje - prisotnost enega od znakov. Vmesno tveganje - 2-3 znaki. Visoko tveganje - 4-5 znakov.

diferencialna diagnoza. Izvaja se z levkemoidnimi reakcijami, akutno levkemijo. Temeljna razlika med kronično mieloično levkemijo in podobnimi boleznimi je odkrivanje filadelfijskega kromosoma v krvnih celicah, zmanjšana vsebnost alkalne fosfataze v nevtrofilcih in eozinofilno-bazofilna povezava.

Načrt ankete.

Splošna analiza krvi.

Histokemična študija vsebnosti alkalne fosfataze v nevtrofilcih.

Citogenetska analiza kariotipa krvnih celic.

Kemična preiskava krvi: Sečna kislina, holesterol, kalcij, LDH, bilirubin.

Sternalna punkcija in/ali trefin biopsija ilijačnega krila.

Zdravljenje. Pri zdravljenju bolnikov s kronično mieloično levkemijo se uporabljajo naslednje metode:

Terapija s citostatiki.

Uvedba alfa-2-interferona.

Citofereza.

Zdravljenje z obsevanjem.

Splenektomija.

Presaditev kostnega mozga.

Zdravljenje s citostatiki se začne v napredovali fazi bolezni. Pri nizkem in srednjem tveganju se uporablja monoterapija z enim citostatikom. Pri visokem tveganju in v terminalni fazi bolezni je predpisana polikemoterapija z več citostatiki.

Zdravilo prvega izbora pri zdravljenju kronične mieloične levkemije je hidroksiurea, ki ima sposobnost zaviranja mitoze v levkemičnih celicah. Začnite z 20-30 mg/kg/dan per os naenkrat. Odmerek prilagajamo tedensko glede na spremembe krvne slike.

V odsotnosti učinka se mielosan uporablja v odmerku 2-4 mg na dan. Če se raven levkocitov v periferni krvi zmanjša za polovico, se tudi odmerek zdravila prepolovi. Ko levkocitoza pade na 20*10^9/l, mielosan začasno prekličemo. Nato preidejo na vzdrževalni odmerek - 2 mg 1-2 krat na teden.

Poleg mielosana se lahko uporablja mielobromol v odmerku 0,125-0,25 enkrat na dan 3 tedne, nato vzdrževalno zdravljenje v odmerku 0,125-0,25 enkrat na 5-7-10 dni.

Polikemoterapijo lahko izvajamo po programu AVAMP, ki vključuje dajanje citozarja, metotreksata, vinkristina, 6-merkaptopurina, prednizolona. Obstajajo tudi druge sheme večkomponentne terapije s citostatiki.

Uporaba alfa interferona (reaferon, intron A) je upravičena zaradi njegove sposobnosti stimulacije protitumorske in protivirusne imunosti. Čeprav zdravilo nima citostatičnega učinka, še vedno prispeva k levkopeniji in trombocitopeniji. Alfa-interferon je predpisan kot subkutane injekcije 3-4 milijonov U / m 2 2-krat na teden šest mesecev.

Citofereza zmanjša vsebnost levkocitov v periferni krvi. Neposredna indikacija za uporabo te metode je odpornost na kemoterapijo. Bolniki s sindromom hiperlevkocitoze in hipertrombocitoze s primarno lezijo možganov in mrežnice potrebujejo nujno citoferezo. Seje citofereze se izvajajo od 4-5 krat na teden do 4-5 krat na mesec.

Indikacija za lokalno radioterapijo je velikanska splenomegalija s perisplenitisom, tumorjem podobni levkemiji. Doza izpostavljenosti vranici sevanju gama je približno 1 Gy.

Splenektomija se uporablja pri grozeči rupturi vranice, globoki trombocitopeniji, hudi hemolizi eritrocitov.

Presaditev kostnega mozga daje dobre rezultate. Pri 60% bolnikov, ki so podvrženi temu posegu, je dosežena popolna remisija.

Napoved. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov s kronično mieloično levkemijo z naravnim potekom brez zdravljenja je 2-3,5 leta. Uporaba citostatikov podaljša pričakovano življenjsko dobo do 3,8-4,5 let. Po presaditvi kostnega mozga je možno občutnejše podaljšanje pričakovane življenjske dobe bolnikov.

Tumorski procesi pogosto prizadenejo ne le notranji organičloveški, temveč tudi hematopoetski sistem. Ena taka patologija je kronična mieloična levkemija. To je rakava bolezen krvi, pri kateri se oblikovani elementi začnejo naključno razmnoževati. Običajno se razvije pri odraslih, pri otrocih je redka.

Kronična levkemija je tumorski proces, ki nastane iz zgodnjih oblik mieloidnih celic. Predstavlja desetino vseh hemoblastoz. Zdravniki morajo upoštevati, da velika večina primerov poteka bolezni na zgodnje faze- asimptomatski. Glavni znaki kroničnega raka krvnega sistema se razvijejo v fazi dekompenzacije bolnikovega stanja, razvoja blastne krize.

Krvna slika se odzove s povečanjem granulocitov, ki so razvrščeni kot ena od vrst levkocitov. Njihov nastanek se pojavi v rdeči snovi kostnega mozga, med levkemijo jih veliko število vstopi v sistemski krvni obtok. To vodi do zmanjšanja koncentracije normalnih zdravih celic.

Vzroki

Sprožilni dejavniki kronične mieloične levkemije niso povsem pojasnjeni, kar sproža veliko vprašanj. Vendar pa obstajajo nekateri mehanizmi, ki izzovejo razvoj patologije.

1. sevanje. Dokaz za to teorijo je dejstvo, da so se primeri bolezni pogosteje pojavljali med Japonci in Ukrajinci.
2. Pogosto nalezljive bolezni, virusne invazije.
3. nekaj kemične snovi sprožijo mutacije v rdečem kostnem mozgu.
4. Dednost.
5. Aplikacija zdravila- citostatiki, kot tudi imenovanje radioterapije. Takšna terapija se uporablja za tumorje drugih lokalizacij, vendar lahko povzroči patološke spremembe drugi organi in sistemi.

Mutacije in spremembe v strukturi kromosomov v rdečem kostnem mozgu povzročijo nastanek za človeka neobičajnih verig DNK. Posledica tega je razvoj klonov nenormalnih celic. Ti pa nadomeščajo zdrave, rezultat pa je razširjenost mutiranih celic. To vodi do blastne krize.

Nenormalne celice se nagibajo k nenadzorovanemu razmnoževanju, obstaja jasna analogija s procesom raka. Pomembno je omeniti, da do njihove apoptoze, naravne smrti, ne pride.

V sistemskem obtoku mlade in nezrele celice ne morejo opravljati potrebnega dela, kar vodi do izrazitega zmanjšanja imunosti, pogostega infekcijski procesi, alergijske reakcije in so še drugi zapleti.

Patogeneza

Mielocitna levkemija, kronična različica tečaja, se razvije zaradi translokacije v kromosomih 9 in 22. Rezultat je tvorba genov, ki kodirajo himerne proteine. To dejstvo potrjujejo poskusi na laboratorijskih živalih, ki so jih najprej obsevali, nato pa jim vsadili celice kostnega mozga s translociranimi kromosomi. Po presaditvi so živali razvile bolezen, podobno kronični mieloični levkemiji.

Pomembno je tudi upoštevati, da celotna patogenetska veriga ni popolnoma razumljena. Ostaja vprašanje, kako napredovala bolezen preide v blastno krizo.

Druge mutacije vključujejo trisomijo 8, izbris kraka 17. Vse te spremembe vodijo do pojava tumorskih celic, sprememb njihovih lastnosti. Pridobljeni podatki kažejo, da je malignost hematopoetskega sistema posledica velikega števila dejavnikov in mehanizmov, vendar vloga vsakega od njih ni bila v celoti raziskana.

simptomi

Začetek bolezni je vedno asimptomatičen. Enaka situacija se pojavi pri drugih vrstah levkemije. Klinična slika se razvije, ko število tumorskih celic doseže 20% celotnega števila oblikovanih elementov. Splošna šibkost velja za prvi znak. Ljudje se hitreje utrudimo telesna aktivnost vodi v težko dihanje. koža pridobi bledo barvo.

Eden glavnih znakov patologije krvnega sistema je povečanje jeter in vranice, ki se kaže v vlečnih bolečinah v hipohondriju. Bolniki izgubijo težo, se pritožujejo zaradi znojenja. Pomembno je opozoriti na dejstvo, da se najprej poveča vranica, nekoliko dlje se pojavi hepatomegalija. pozne faze postopek.

kronična stopnja

Kronična stopnja otežuje prepoznavanje mieloične levkemije, katere simptomi niso izraziti:

• poslabšanje dobrega počutja;
• hitro potešitev lakote, bolečina v levem hipohondriju zaradi splenomegalije;
• glavoboli, izguba spomina, koncentracija;
• priapizem pri moških ali dolgotrajne boleče erekcije.

Pospeševalno

Med pospeševanjem postanejo simptomi bolj izraziti. V tej fazi bolezni se poveča anemija in odpornost na predhodno predpisano zdravljenje. Povečajo se tudi trombociti in levkociti.

Terminal

V svojem bistvu je to eksplozivna kriza. Zanj ni značilno povečanje števila trombocitov ali drugih oblikovanih elementov, klinična slika pa se znatno poslabša. Opaziti je pojav blastnih celic v periferni krvi. Bolniki imajo vročino, opazujejo se temperaturne sveče. Razviti hemoragični simptomi, vranica pa je povečana do te mere, da je njen spodnji pol v mali medenici. Končna faza se konča s smrtjo.

Monocitna kriza pri mielogeni levkemiji

Mielomonocitna kriza je redka različica poteka bolezni. Zanj je značilen pojav atipičnih monocitov, ki so lahko zreli, mladi ali atipični.

Eden od njegovih znakov je pojav v krvi fragmentov jeder megakariocitov, eritrokariocitov. Tu je tudi zavrta normalna hematopoeza, vranica je znatno povečana. Punkcija organa pokaže prisotnost blastov, kar je neposredna indikacija za njegovo odstranitev.

Na katerega zdravnika se je treba obrniti

Diagnozo KML postavi hematolog. Prisotnost bolezni je mogoče potrditi tudi pri onkologu. Oni opravijo začetni pregled, predpišejo krvne preiskave, ultrazvok trebušnih organov. Morda bo treba punktirati kostni mozeg z biopsijo, opraviti citogenetske teste.

Krvna slika pri takih bolnikih je značilna.

1. Za kronično fazo je značilno povečanje mieloblastov v punktatu kostnega mozga do 20% in bazofilcev nad to oznako.
2. Končna faza povzroči zvišanje tega praga s celicami, pa tudi pojav blastnih celic in njihovih grozdov.
3. V periferni krvi je v tem primeru značilna nevtrofilna levkocitoza.

Kako se zdravi mielogena levkemija?

Terapija bolezni je odvisna od oblike kronične mieloične levkemije pri bolniku. Običajno se uporablja:

• kemoterapija;
• presaditev kostnega mozga;
• na različnih stopnjah izvajati radioterapija;
• levkofereza;
• splenektomija;
• simptomatsko zdravljenje.

Zdravljenje z zdravili

Zdravljenje kronične mieloične levkemije z zdravili vključuje kemoterapijo in simptomatsko zdravljenje. Kemična sredstva vključujejo klasični pripravki- mielosan, citozar, merkaptopurn, glivec, metotreksat. Druga skupina so derivati ​​hidroksisečnine - hidrea, hidroksurea. Za stimulacijo imunskega sistema so predpisani tudi interferoni. Simptomatsko zdravljenje odvisno od tega, kateri organi in sistemi so trenutno potrebni.

Presaditev kostnega mozga

Presaditev kostnega mozga omogoča popolno okrevanje. Operacijo je treba izvajati strogo med remisijo. Trajno izboljšanje je opaziti v 5 letih. Postopek poteka v več fazah.

1. Iskanje darovalca.
2. Priprava prejemnika, med katero se izvaja kemoterapija, obsevanje, da se odstrani največje število mutiranih celic in prepreči zavrnitev donorskega tkiva.
3. Presaditev.
4. Imunosupresija. Bolnika je treba postaviti v "karanteno", da se izognemo morebitni okužbi. Pogosto zdravniki podpirajo telo z antibakterijskimi, protivirusnimi in protiglivičnimi sredstvi. Pomembno je razumeti, da je to najtežje obdobje po presaditvi, traja do enega meseca.
5. Nato se donorske celice začnejo ukoreniniti, bolnik se počuti bolje.
6. Okrevanje telesa.

Zdravljenje z obsevanjem

to medicinski poseg potrebno, kadar ni želenega učinka od imenovanja citostatikov in kemoterapije. Druga indikacija za njegovo izvajanje je vztrajno povečanje jeter in vranice. Je tudi sredstvo izbire pri razvoju lokaliziranih onkološki proces. Zdravniki se običajno zatečejo k obsevanju v napredovali fazi bolezni.

Kronično mieloično levkemijo zdravimo z gama žarki, ki uničijo ali bistveno upočasnijo rast tumorskih celic. Odmerjanje in trajanje zdravljenja določi zdravnik.

Odstranitev vranice splenektomija

Ta kirurški poseg se izvaja strogo v skladu z indikacijami:

• infarkt organa;
• hudo pomanjkanje trombocitov;
• znatno povečanje vranice;
• rupture ali nevarnosti rupture organa.

Najpogosteje se splenektomija izvaja v terminalni fazi. To vam omogoča, da odstranite ne le sam organ, temveč tudi številne tumorske celice, s čimer izboljšate bolnikovo stanje.

Čiščenje krvi odvečnih belih krvničk

Ko raven levkocitov preseže 500 * 10 9, je treba njihov presežek odstraniti iz krvnega obtoka, da se prepreči edem mrežnice, tromboza, priapizem. Na pomoč priskoči levkafereza, ki je zelo podobna plazmaferezi. Običajno se postopek izvaja v napredovali fazi bolezni, lahko deluje kot dodatek k zdravljenju.

Zapleti zaradi terapije

Glavni zapleti pri zdravljenju kronične mieloične levkemije so toksične poškodbe jeter, ki lahko povzročijo hepatitis ali cirozo. Razvijajo se tudi hemoragični sindrom, manifestacije zastrupitve, zaradi padca imunosti je možna sekundarna okužba, pa tudi virusne in glivične invazije.

DIC

Zdravniki morajo upoštevati, da je ta bolezen eden od mehanizmov za sprožitev sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. Zato je treba redno pregledovati bolnikov hemostatski sistem, da bi diagnosticirali DIC v zgodnjih fazah ali ga v celoti preprečili.

retinoidni sindrom

Retinoidni sindrom je reverzibilen zaplet uporabe tretionina. To je nevarno stanje, ki lahko povzroči smrt. Patologija se kaže s povišanjem temperature, boleče občutke V prsni koš, odpoved ledvic, hidrotoraks, ascites, perikardialni izliv, hipotenzija. Bolniki morajo hitro vnesti visoke odmerke steroidnih hormonov.

Levkocitoza velja za dejavnik tveganja za razvoj bolezni. Če je bil bolnik zdravljen le s tretioninom, bo retinoidni sindrom razvil vsak četrti človek. Uporaba citostatikov zmanjša verjetnost njegovega pojava za 10%, imenovanje deksametazona pa zmanjša umrljivost na 5%.

Zdravljenje kronične mieloične levkemije v Moskvi

V Moskvi obstaja veliko število klinik, ki se ukvarjajo z zdravljenjem te težave. večina najboljši rezultati kažejo bolnišnice, ki so opremljene s sodobno opremo za diagnostiko in zdravljenje procesa. Pregledi bolnikov na internetu kažejo, da je najbolje, da se obrnete na specializirane centre klinična bolnišnica v prehodu Botkinsky ali na avtocesti Pyatnitsky, kjer deluje interdisciplinarna onkološka služba.

Napoved pričakovane življenjske dobe

Napoved še zdaleč ni vedno ugodna zaradi onkološke narave bolezni. Če je kronična mieloična levkemija zapletena s hudo levkemijo, se pričakovana življenjska doba običajno skrajša. Večina bolnikov umre ob nastopu pospešene ali terminalne faze. Vsak deseti bolnik s kronično mieloično levkemijo umre v prvih dveh letih po diagnozi. Po nastopu blastne krize nastopi smrt približno šest mesecev pozneje. Če je zdravnikom uspelo doseči remisijo bolezni, potem postane napoved ugodna, dokler ne pride do naslednjega poslabšanja.

Kronična mieloična levkemija (kronična mieloična levkemija) je oblika levkemije (levkemije), za katero je značilna neurejena in pospešena proliferacija (razmnoževanje z delitvijo) mieloidnih celic v kostnem mozgu z njihovim kasnejšim kopičenjem v krvi. Kronična mieloična levkemija (CML) je pogostejša pri odraslih kot pri otrocih.

Vzroki

Pojav KML je povezan z genetsko anomalijo, ki jo predstavlja kromosomska translokacija, ki se kaže s prisotnostjo Ph" kromosoma (kromosoma Philadelphia) v kariotipu.

Simptomi kronične mieloične levkemije

V kronični fazi KML so lahko simptomi popolnoma odsotni ali pa so blagi. Morda kršitev splošnega stanja - pojav slabosti in šibkosti, izguba apetita, postopna izguba teže, prekomerno potenje ponoči. S povečanjem velikosti vranice (splenomegalija) lahko bolnik opazi pojav teže ali bolečine na levi strani trebuha.

V fazi pospeševanja se poveča resnost simptomov kronične stopnje. Včasih se prav v tej fazi pojavijo prvi očitni znaki bolezni, zaradi česar mora oseba prvič obiskati zdravnika.

Simptomi končne faze KML vključujejo znatno poslabšanje splošno dobro počutje, huda šibkost, povečana krvavitev, pojav krvavitev na telesu, hitra izguba teže, pojav močnega znojenja, dolgotrajne bolečine v sklepih in kosteh boleče narave (v nekaterih primerih te bolečine postanejo zelo močne). Možno je tudi občasno nerazumno zvišanje telesne temperature do 38 - 39⁰C z huda mrzlica. Značilno je hitro povečanje velikosti vranice.

Diagnostika

Diagnostični testi za CML vključujejo:

Razvrstitev

Obstajajo 3 različice poteka kronične mieloične levkemije.

• kronična faza - je stopnja relativne stabilnosti. Bolnika na tej stopnji lahko motijo ​​minimalni simptomi.
• faza pospeševanja – za katero je značilna aktivacija patološki proces. V fazi pospeševanja začne število nezrelih oblik levkocitov v krvi hitro naraščati. Ta stopnja lahko imenujemo prehodno od kronične do terminalne.
• končna faza(blastna kriza) je zadnja faza kronične mieloične levkemije. Ta faza poteka takole akutna levkemija in je značilno hitro napredovanje in nizko preživetje.

Pacientova dejanja

Zgodnje faze kronične mieloične levkemije so običajno skrite. Vendar pa jih je še vedno nekaj nespecifični znaki, ki omogočajo sum na CML.

Somatske značilnosti CML vključujejo:

Seveda prisotnost enega ali celo več zgoraj navedenih znakov pri osebi sploh ne pomeni, da je bolan s kronično mieloično levkemijo. . Ti simptomi so samo možne manifestacije te bolezni. Poleg tega so ti znaki nespecifični - to pomeni, da se lahko pojavijo, ko velika količina druge bolezni, resne in manjše. Če pa ima oseba večino teh simptomov, je to lahko razlog, da poišče nasvet zdravnika (hematologa).

Zdravljenje kronične mieloične levkemije

Terapevtski ukrepi za kronično mieloično levkemijo so namenjeni zmanjšanju rasti tumorskih celic in zmanjšanju velikosti vranice. Glavni načini zdravljenja KML so kemoterapija, splenektomija (odstranitev vranice), radioterapija, presaditev kostnega mozga.

Zapleti

Značilni zapleti KML so hemoragični sindrom, okužba in poškodbe dihal. Najpogosteje opazimo razvoj infekcijskih in vnetnih procesov (na primer pljučnica, bronhitis). Praviloma so nalezljivi zapleti bakterijska etiologija vendar so možne glivične in virusne okužbe.

Preprečevanje kronične mieloične levkemije

Učinkovito preprečevanje kronične mieloične levkemije ni bilo razvito, ker natančni vzroki te patologije niso bili ugotovljeni.