Testi za kronično mieloično levkemijo. Kronična mieloična levkemija: pregledi

Kronična mieloidna levkemija(CML) zaseda tretje mesto med vsemi levkemijami. Predstavlja približno 20 % primerov raka krvi. Na ta trenutek v Rusiji je registriranih več kot 3 tisoč bolnikov. Najmlajši med njimi je star komaj 3 leta, najstarejši pa 90.

Incidenca CML je 1-1,5 primerov na 100.000 prebivalcev na leto (15-20% vseh primerov hemoblastoz pri odraslih). Večinoma zbolijo ljudje srednjih let: največja incidenca je v starosti 30-50 let, približno 30% je bolnikov, starejših od 60 let. Pri otrocih je KML redka in ne predstavlja več kot 2-5 % vseh levkemij. Moški zbolijo pogosteje kot ženske (razmerje 1:1,5).

Kaj izzove / Vzroki za kronično mieloično levkemijo:

Tako kot velika večina drugih levkemij, kronična mieloična levkemija nastane kot posledica pridobljene (tj. ne prirojene) poškodbe kromosomskega aparata posamezne matične celice kostnega mozga.

Natančen vzrok za to spremembo kromosoma pri bolnikih s CML še ni znan. Najverjetneje gre za naključno izmenjavo genetskega materiala med kromosomi, ki se na določeni stopnji celičnega življenja nahajajo v neposredni bližini drug drugega.

Ostanki kontroverzno vprašanje o vplivu na pojavnost KML dejavnikov, kot so nizke doze sevanja, šibko elektromagnetno sevanje, herbicidi, insekticidi itd. Zanesljivo je dokazano povečanje incidence KML pri ljudeh, izpostavljenih ionizirajočemu sevanju. Med kemičnimi sredstvi sta bila s pojavom KML povezana le benzen in gorčični plin.

Substrat kronične mielogene levkemije sestavljajo pretežno zrele in zrele celice granulocitne serije (metamielociti, vbodni in segmentirani granulociti).

Patogeneza (kaj se zgodi?) med kronično mieloično levkemijo:

Menijo, da ima translokacija t(9;22), ki vodi do tvorbe himernega gena BCR-ABL1, ključno vlogo pri razvoju kronične mielogene levkemije. V tem primeru je ekson 1 gena ABL1 nadomeščen z različnim številom 5'-terminalnih eksonov gena BCR. Himerni proteini Bcr-Abl (eden od njih, protein p210BCR-ABL1) vsebujejo N-terminalne Bcr domene in C-terminalne domene Abl1.

Sposobnost himernih proteinov, da inducirajo tumorsko transformacijo normalnih hematopoetskih matičnih celic, je bila dokazana in vitro.

Onkogenost proteina p210BCR-ABL1 dokazujejo tudi poskusi na miših, ki so prejele smrtonosno dozo sevanja. Ko so jim presadili celice kostnega mozga, ki so bile okužene z retrovirusom, ki nosi gen BCR-ABL1, je polovica miši razvila mieloproliferativni sindrom, ki je bil podoben kronični mielogeni levkemiji.

Drugi dokazi o vlogi proteina p210BCR-ABL1 pri razvoju kronične mieloične levkemije izhajajo iz poskusov s protismiselnimi oligonukleotidi, komplementarnimi transkriptu gena BCR-ABL1. Pokazalo se je, da ti oligonukleotidi zavirajo rast kolonij tumorskih celic, medtem ko normalne kolonije granulocitov in makrofagov še naprej rastejo.

Fuzija gena BCR z genom ABL1 vodi do povečanja aktivnosti tirozin kinaze proteina Abl1, oslabitve njegove sposobnosti vezave na DNK in povečanja vezave na aktin.

Hkrati pa podroben mehanizem transformacije normalnih celic kostnega mozga v tumorske celice ni znan.

Nejasen je tudi mehanizem prehoda bolezni iz napredovalega stadija v blastno krizo. Za tumorski klon je značilna krhkost kromosoma: poleg translokacije t (9; 22) se lahko v tumorskih celicah pojavi trisomija na 8. kromosomu in delecija v 17p. Kopičenje mutacij vodi do spremembe lastnosti tumorskih celic. Po mnenju nekaterih raziskovalcev je stopnja razvoja blastne krize odvisna od lokalizacije prelomne točke gena BCR. Drugi raziskovalci te podatke zavračajo.

Pri številnih bolnikih razvoj blastne krize spremljajo različne mutacije gena TP53 in gena RB1. Mutacije v genih RAS so redke. Obstajajo ločena poročila o pojavu proteina p190BCR-ABL1 pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo (pogosto ga najdemo pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo in včasih pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo), pa tudi o mutacijah v genu MYC.

Pred blastno krizo lahko pride do metilacije DNA na lokusu gena BCR-ABL1.

Obstajajo tudi informacije o sodelovanju IL-1beta pri napredovanju kronične mieloične levkemije.

Predstavljeni podatki kažejo, da je napredovanje tumorja posledica več mehanizmov, vendar natančna vloga vsakega od njih ni znana.

Simptomi kronične mieloične levkemije:

Trenutek nastanka kronična mieloična levkemija, tako kot vsaka druga levkemija, nima simptomov in vedno ostane neopažena. Simptomi se razvijejo, ko skupno število tumorskih celic začne presegati 1 kilogram. Večina bolnikov se pritožuje zaradi splošnega slabega počutja. Hitreje se utrudijo in lahko med fizičnim delom občutijo težko sapo. Zaradi anemije koža postane bleda. Bolniki lahko občutijo nelagodje na levi strani trebuha zaradi povečane vranice. Pogosto bolniki izgubijo težo, opazijo povečano potenje, izgubo teže in nezmožnost prenašanja vročine. Pri kliničnem pregledu največkrat edini patološki znak je povečana vranica. Povečanje velikosti jeter in bezgavk v zgodnji fazi CML praktično ni ugotovljeno. Približno četrtino bolnikov s kronično mieloično levkemijo odkrijejo povsem po naključju, med rutinskim zdravniškim pregledom. Včasih se diagnoza CML postavi že v bolj agresivni fazi - pospeševanju ali blastni krizi.

Kronična mieloidna levkemija (kronična mieloza) se pojavi v dveh fazah.

Prva faza je benigna, traja več let, zanjo pa je značilna povečana vranica.

Druga faza - maligna, traja 3-6 mesecev. Povečajo se vranica, jetra, bezgavke, pojavijo se levkemične infiltracije kože, živčnih debel in možganskih ovojnic. Razvija se hemoragični sindrom.

Pogosto registriran nalezljive bolezni. Značilni znaki zastrupitve so šibkost, potenje. Včasih je prvi simptom rahla bolečina, težnost v levem hipohondriju, kar je povezano s povečano vranico, sledijo vranici infarkti. Brez očiten razlog temperatura se dvigne, pojavijo se bolečine v kosteh.

V tipičnem primeru je nevtrofilna levkocitoza (povečanje ravni nevtrofilnih levkocitov) značilna s pojavom mladih oblik nevtrofilcev, ki jih spremlja povečanje števila trombocitov, zmanjšanje vsebnosti limfocitov. Z napredovanjem bolezni se povečata anemija in trombocitopenija. Pri otrocih pogosteje opazimo juvenilno obliko kronične mieloične levkemije brez povečanja števila trombocitov, vendar z visoka vsebnost monociti. Pogosto se poveča število bazofilcev in poveča se raven eozinofilcev. V prvi benigni fazi celice kostnega mozga v vseh pogledih ustrezajo normi. V drugi fazi se pojavijo blastne oblike v kostnem mozgu in krvi, hitro se poveča število levkocitov v krvi (do nekaj milijonov v 1 μl). Značilne lastnosti zadnja faza je odkrivanje v krvi fragmentov jeder megakariocitov, zaviranje normalne hematopoeze.

Bolezen je kronična z obdobji poslabšanja in remisije. Povprečna pričakovana življenjska doba - 3-5 let, vendar je znano posameznih primerih dolg potek kronične mieloične levkemije (do 10-20 let). Klinična slika je odvisna od stopnje bolezni.

Napoved je dvoumen in je odvisen od stopnje bolezni. V prvih dveh letih po diagnozi umre 10% bolnikov, vsako naslednje leto - nekaj manj kot 20%. Mediana preživetja je približno 4 leta.

Za določitev stopnje bolezni in tveganja smrti se uporabljajo prognostični modeli. Najpogosteje so to modeli, ki temeljijo na multivariatni analizi najpomembnejših prognostičnih značilnosti. Eden od njih - indeks Sokal - upošteva odstotek blastnih celic v krvi, velikost vranice, število trombocitov, dodatne citogenetske motnje in starost. Model Tour in kombinirani model Kantarjan upoštevata število neugodnih prognostičnih znakov. Te značilnosti vključujejo: starost 60 let in več; pomembna splenomegalija (spodnji pol vranice štrli iz levega hipohondrija za 10 cm ali več); vsebnost blastnih celic v krvi oziroma v kostnem mozgu, enaka ali večja od 3% oziroma 5%; vsebnost bazofilcev v krvi oziroma v kostnem mozgu, enaka ali večja od 7% oziroma 3%; število trombocitov enako ali večje od 700.000 1/µl, kot tudi vsi znaki stopnje pospeševanja. Ob prisotnosti teh znakov je napoved izredno neugodna; tveganje smrti v prvem letu bolezni je trikrat večje kot običajno.

Diagnoza kronične mieloične levkemije:

Slika krvi in ​​kostnega mozga V tipičnem primeru je značilna nevtrofilna levkocitoza s pojavom mladih oblik nevtrofilcev, ki jih spremlja hipertrombocitoza, limfocitopenija. Z napredovanjem bolezni se povečata anemija in trombocitopenija. Otroci imajo pogosto juvenilno obliko kronične mieloične levkemije brez hipertrombocitoze, vendar z visoko monocitozo. Pogosto se poveča število bazofilcev, pojavi se eozinofilija. V prvi benigni fazi celice kostnega mozga v vseh pogledih ustrezajo normi. V drugi fazi se pojavijo blastne oblike v kostnem mozgu in krvi, hitro se poveča število levkocitov v krvi (do nekaj milijonov v 1 μl). Značilne lastnosti terminalna stopnja je odkrivanje v krvi fragmentov jeder megakariocitov, zaviranje normalne hematopoeze.

Diagnoza kronične levkemije se postavi na podlagi pritožb, pregleda, krvnih preiskav, biopsije, citogenetske analize. Pomoč pri postavitvi diagnoze in podobno pomožne metode preiskave, kot so PET-CT, CT, MRI.

Diagnoza temelji na krvni sliki. Odločilnega pomena je punkcija kostnega mozga. Diferencialna diagnoza izvajajo z limfogranulomatozo in limfosarkomatozo.

Zdravljenje kronične mieloične levkemije:

V napredni fazi bolezni so predpisani majhni odmerki mielosana, običajno 20-40 dni. S padcem levkocitov na 15.000-20.000 na 1 μl (15-20 G / l) preidejo na vzdrževalne odmerke. Vzporedno z mielosanom se uporablja obsevanje vranice. Poleg mielosana je možno predpisati mielobromin, 6-merkaptopurin, heksafosfamid, hidroksisečnino. V fazi blastne krize kombinacija zdravil daje dober rezultat: vinkristin-prednizolon, citozar-rubomicin, citosartioguanin. Uporabite presaditev kostnega mozga.

Preprečevanje kronične mieloične levkemije:

Na katere zdravnike se morate obrniti, če imate kronično mieloično levkemijo:

Vas kaj skrbi? Želite izvedeti podrobnejše informacije o kronični mieloični levkemiji, njenih vzrokih, simptomih, metodah zdravljenja in preprečevanja, poteku bolezni in prehrani po njej? Ali pa potrebujete pregled? Ti lahko rezervirati termin pri zdravniku– klinika Evrolaboratoriju vedno na voljo! Najboljši zdravniki vas bodo pregledali, preučili zunanje znake in pomagali prepoznati bolezen po simptomih, vam svetovali in potrebna pomoč in postavi diagnozo. lahko tudi pokličite zdravnika na dom. Klinika Evrolaboratoriju odprt za vas 24 ur na dan.

Kako stopiti v stik s kliniko:
Telefon naše klinike v Kijevu: (+38 044) 206-20-00 (večkanalni). Tajnik klinike bo izbral primeren dan in uro za obisk zdravnika. Navedene so naše koordinate in smeri. Podrobneje si oglejte vse storitve klinike na njej.

(+38 044) 206-20-00

Če ste že opravili kakršno koli raziskavo, njihove rezultate obvezno odnesite na posvet z zdravnikom.Če študij ne bo končan, bomo vse potrebno naredili v naši ambulanti ali s sodelavci v drugih ambulantah.

ti? Morate biti zelo pozorni na svoje splošno zdravje. Ljudje ne posvečajo dovolj pozornosti simptomi bolezni in se ne zavedajo, da so te bolezni lahko smrtno nevarne. Obstaja veliko bolezni, ki se sprva v našem telesu ne manifestirajo, na koncu pa se izkaže, da je za njihovo zdravljenje žal prepozno. Vsaka bolezen ima svoje specifične znake, značilne zunanje manifestacije - t.i simptomi bolezni. Prepoznavanje simptomov je prvi korak pri diagnosticiranju bolezni na splošno. Če želite to narediti, morate le večkrat na leto pregledati zdravnik ne samo za preprečevanje grozna bolezen ampak tudi za ohranjanje zdravega duha v telesu in telesu kot celoti.

Če želite zdravniku postaviti vprašanje, uporabite razdelek za spletno posvetovanje, morda boste tam našli odgovore na svoja vprašanja in prebrali nasveti za samooskrbo. Če vas zanimajo ocene o klinikah in zdravnikih, poskusite poiskati informacije, ki jih potrebujete v razdelku. Registrirajte se tudi za medicinski portal Evrolaboratoriju da ste nenehno na tekočem z najnovejšimi novicami in informacijami na spletnem mestu, ki vam bodo samodejno poslane po pošti.

Druge bolezni iz skupine Bolezni krvi, hematopoetskih organov in posamezne motnje imunskega mehanizma:

Anemija zaradi pomanjkanja B12

Anemija zaradi oslabljene sinteze z uporabo porfirinov

Anemija zaradi kršitve strukture globinskih verig

Anemija, za katero je značilno prenašanje patološko nestabilnih hemoglobinov

Anemija Fanconi

Anemija, povezana z zastrupitvijo s svincem

aplastična anemija

Avtoimunska hemolitična anemija

Avtoimunska hemolitična anemija

Avtoimunska hemolitična anemija z nepopolnimi toplotnimi aglutinini

Avtoimunska hemolitična anemija s popolnimi hladnimi aglutinini

Avtoimunska hemolitična anemija s toplimi hemolizini

Bolezni težkih verig

Werlhofova bolezen

von Willebrandova bolezen

Di Guglielmova bolezen

Božična bolezen

Marchiafava-Michelijeva bolezen

Rendu-Oslerjeva bolezen

Alfa bolezen težke verige

bolezen težke verige gama

Shenlein-Henochova bolezen

Ekstramedularne lezije

Dlakasta celična levkemija

Hemoblastoze

Hemolitično uremični sindrom

Hemolitično uremični sindrom

Hemolitična anemija, povezana s pomanjkanjem vitamina E

Hemolitična anemija, povezana s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)

Hemolitična bolezen ploda in novorojenčka

Hemolitična anemija, povezana z mehanskimi poškodbami rdečih krvnih celic

Hemoragična bolezen novorojenčka

Maligna histiocitoza

Histološka klasifikacija Hodgkinove bolezni

DIC

Pomanjkanje faktorjev, odvisnih od vitamina K

Pomanjkanje faktorja I

Pomanjkanje faktorja II

Pomanjkanje faktorja V

Pomanjkanje faktorja VII

Pomanjkanje faktorja XI

Pomanjkanje faktorja XII

Pomanjkanje faktorja XIII

Anemija zaradi pomanjkanja železa

Vzorci napredovanja tumorja

Imunske hemolitične anemije

Izvor hemoblastoz iz posteljnih stenic

Levkopenija in agranulocitoza

Limfosarkomi

Limfocitom kože (Caesarijeva bolezen)

Limfocitom bezgavk

Limfocitom vranice

Radiacijska bolezen

Pohodna hemoglobinurija

Mastocitoza (levkemija mastocitov)

Megakarioblastna levkemija

Mehanizem zaviranja normalne hematopoeze pri hemoblastozah

Mehanska zlatenica

mieloidni sarkom (klorom, granulocitni sarkom)

multipli mielom

mielofibroza

Kršitve koagulacijske hemostaze

Dedna a-fi-lipoproteinemija

dedna koproporfirija

Dedna megaloblastna anemija pri Lesh-Nyanovem sindromu

Dedna hemolitična anemija zaradi oslabljene aktivnosti encimov eritrocitov

Dedno pomanjkanje aktivnosti lecitin-holesterol aciltransferaze

Dedno pomanjkanje faktorja X

dedna mikrosferocitoza

dedna piropojkilocitoza

Dedna stomatocitoza

Dedna sferocitoza (Minkowski-Choffardova bolezen)

dedna eliptocitoza

dedna eliptocitoza

Akutna intermitentna porfirija

Akutna posthemoragična anemija

Akutna limfoblastna levkemija

Akutna limfoblastna levkemija

Akutna limfoblastna levkemija

Kronična mielogena levkemija je onkološka bolezen krvi, za katero je značilno znižanje ravni levkocitov in pojav veliko število nezrele celice - granulociti.

Po statističnih podatkih je pojavnost mieloične levkemije enaka pri ženskah in moških, najpogosteje se pojavi v starosti 30-40 let.

Vzroki kronične mieloične levkemije

Med glavnimi dejavniki, ki izzovejo raka krvi, lahko ločimo:

• Dedna nagnjenost - primeri krvnega raka so zabeleženi pri sorodnikih
• Genetska nagnjenost - prisotnost prirojenih kromosomskih mutacij, kot je Downov sindrom, poveča verjetnost razvoja bolezni
• Izpostavljenost sevanju
• Uporaba kemoterapije in radioterapije pri zdravljenju drugih raka lahko povzroči mieloično levkemijo

Faze kronične mieloične levkemije

Razvoj kronične mieloične levkemije poteka v treh zaporednih fazah:

kronična faza

Najdaljša faza, ki običajno traja 3-4 leta. Najpogosteje je asimptomatska ali z zamegljeno klinično sliko, kar ne povzroča suma tumorske narave bolezni niti pri zdravnikih niti pri bolnikih. Kronična mielogena levkemija se praviloma odkrije z naključnim krvnim testom.

Pospeševalna faza

Na tej stopnji se bolezen aktivira, raven patoloških krvnih celic se hitro poveča. Trajanje pospeševanja je približno eno leto.

Na tej stopnji z pravilna terapija obstaja možnost, da se levkemija vrne v kronično stopnjo.

terminalna stopnja

Večina akutna faza- traja največ 6 mesecev in se konča smrtno. Na tej stopnji se krvne celice skoraj v celoti nadomestijo s patološkimi granulociti.

Simptomi kronične mieloične levkemije

Manifestacije bolezni so neposredno odvisne od stopnje.

Simptomi kronične faze:

V večini primerov je asimptomatska. Nekateri bolniki se pritožujejo zaradi šibkosti, povečane utrujenosti, vendar temu praviloma ne pripisujejo nobenega pomena. Na tej stopnji se bolezen odkrije med naslednjim krvnim testom.

V nekaterih primerih lahko pride do izgube teže, izgube apetita, prekomernega znojenja, zlasti med nočnim spanjem.

Pri povečani vranici se lahko pojavi bolečina na levi strani trebuha, zlasti po jedi.

V redkih primerih se zaradi zmanjšanja ravni trombocitov razvije nagnjenost k krvavitvam. Ali, nasprotno, ko se povečajo, nastanejo krvni strdki, kar je polno miokardnega infarkta, možganske kapi, motenj vida in dihanja ter glavobolov.

Simptomi stopnje pospeševanja:

Praviloma se v tej fazi čutijo prve manifestacije bolezni. Bolniki se pritožujejo slabo počutje, huda šibkost, prekomerno znojenje ter bolečine v sklepih in kosteh. Zaskrbljeni zaradi zvišanja telesne temperature, povečane krvavitve in povečanja trebuha zaradi rasti tumorskega tkiva v vranici.

Diagnoza kronične mieloične levkemije

Kronično mieloično levkemijo diagnosticira onkolog-hematolog.

Krvni testi

Glavna metoda diagnoze. V skladu z njim ne morete samo postaviti diagnoze, temveč tudi določiti stopnjo patološkega procesa.

V kronični fazi splošno analizo V krvi se poveča število trombocitov in pojav granulocitov v ozadju zmanjšanja skupnega števila levkocitov.

V fazi pospeševanja granulociti predstavljajo že 10-19% levkocitov, število trombocitov se lahko poveča ali, nasprotno, zmanjša.

V terminalni fazi se število granulocitov postopoma povečuje, raven trombocitov pa pada.

Biokemični krvni test se opravi za analizo delovanja jeter in vranice, ki praviloma trpita za mieloično levkemijo.

Biopsija kostnega mozga

Za to študijo se kostni mozeg vzame s tanko iglo, po kateri se material pošlje v laboratorij za podrobno analizo.

Najpogosteje se kostni mozeg vzame iz glave stegnenice, vendar se lahko uporabijo kalkaneus, prsnica, krila medeničnih kosti.

V kostnem mozgu opazimo sliko, podobno krvnemu testu - poveča se število nezrelih levkocitov.

Hibridizacija in PCR

Študija, kot je hibridizacija, je potrebna za identifikacijo nenormalnega kromosoma, PCR pa je nenormalen gen.

Citokemična študija

Bistvo študije je, da pri dodajanju posebnih barvil v vzorce krvi opazimo določene reakcije. Po njihovem mnenju zdravnik ne more samo ugotoviti prisotnosti patološkega procesa, ampak tudi opraviti diferencialno diagnozo med kronično mieloično levkemijo in drugimi različicami krvnega raka.

V citokemični študiji pri kronični mieloični levkemiji so opazili zmanjšanje alkalne fosfataze.

Citogenetske študije

Ta študija temelji na študiji bolnikovih genov in kromosomov. Za to se vzame kri iz vene, ki se pošlje na posebno analizo. Rezultat je praviloma pripravljen šele po enem mesecu.

Pri kronični mieloični levkemiji najdemo tako imenovani filadelfijski kromosom - krivec za razvoj bolezni.

Instrumentalne raziskovalne metode

Ultrazvok, računalniška in magnetna resonanca so nujni za diagnozo metastaz, stanja možganov in notranjih organov.

Zdravljenje kronične mieloične levkemije

Presaditev kostnega mozga nudi resnično možnost okrevanja za bolnike s kronično mielogeno levkemijo.

Ta možnost zdravljenja je sestavljena iz več zaporednih stopenj.

Iskanje darovalca kostnega mozga. Najprimernejši darovalec za presaditev so bližnji sorodniki. Če med njimi ne najdemo ustreznega kandidata, je treba takšno osebo iskati v posebnih donatorskih bankah.

Ko ga najdemo, se izvedejo različni testi združljivosti, da se zagotovi, da pacientovo telo ne bo agresivno zaznalo materiala darovalca.

Priprava pacienta na operacijo traja 1-1,5 tedna. V tem času je bolnik podvržen kemoterapiji in radioterapijo.

Presaditev kostnega mozga.

Med posegom se pacientu v veno vstavi kateter, skozi katerega matične celice vstopijo v krvni obtok. Naselijo se v kostnem mozgu in čez nekaj časa tam začnejo delovati. Za preprečevanje glavnega zapleta - zavrnitve - so predpisani zdravila zasnovan za zatiranje imunskega sistema in preprečevanje vnetja.

Zmanjšana imuniteta. Od trenutka vnosa matičnih celic do začetka njihovega delovanja v pacientovem telesu praviloma mine približno mesec dni. V tem času se pod vplivom posebnih pripravkov zmanjša bolnikova imuniteta, kar je potrebno za preprečitev zavrnitve. Vendar pa po drugi strani ustvarja veliko tveganje za okužbo. Bolnik mora to obdobje preživeti v bolnišnici, na posebnem oddelku - zaščiten je pred stikom z morebitno okužbo. Protiglivična zdravila in antibakterijska sredstva telesna temperatura se nenehno spremlja.

Presaditev celic. Bolnikovo počutje se postopoma začne izboljševati in vrača v normalno stanje.

Obnovitev delovanja kostnega mozga traja več mesecev. V tem obdobju je bolnik pod nadzorom zdravnika.

Kemoterapija

Pri kronični mieloični levkemiji se uporablja več skupin zdravil:

Pripravki hidroksisečnine, ki zavirajo sintezo DNK v tumorskih celicah. Med stranski učinki lahko se pojavijo prebavne motnje in alergije.

Od sodobne droge Pogosto so predpisani zaviralci protein tirozin kinaze. Ta zdravila zavirajo rast patoloških celic, spodbujajo njihovo smrt in se lahko uporabljajo v kateri koli fazi bolezni. Neželeni učinki lahko vključujejo krče, bolečine v mišicah, drisko in slabost.

Interferon je predpisan po normalizaciji števila levkocitov v krvi za zatiranje nastajanja in rasti ter obnovitev bolnikove lastne imunosti.

Možni neželeni učinki vključujejo depresijo, nihanje razpoloženja, hujšanje, avtoimunske patologije in nevroze.

Radiacijska terapija

Radiacijska terapija za kronično mieloično levkemijo se izvaja v odsotnosti učinka kemoterapije ali v pripravi na presaditev kostnega mozga.

Gama obsevanje vranice pomaga upočasniti rast tumorja.

Splenektomija

V redkih primerih se lahko predpiše odstranitev vranice ali, medicinsko rečeno, splenektomija. Indikacije za to so močno zmanjšanje trombocitov ali hude bolečine v trebuhu, znatno povečanje telesa ali grožnja njegovega razpoka.

Levkocitoforeza

Znatno povečanje levkocitov lahko povzroči resni zapleti kot so mikrotromboza in edem mrežnice. Da bi jih preprečili, lahko zdravnik predpiše levkocitoforezo.

Ta postopek je podoben običajnemu čiščenju krvi, le da se v tem primeru iz nje odstranijo tumorske celice. To izboljša bolnikovo stanje in prepreči zaplete. Levkocitoforeza se lahko uporablja tudi v kombinaciji s kemoterapijo, da se izboljša učinek zdravljenja.

Mieloidna levkemija je maligna lezija hematopoetskega sistema, zaradi katere se intenzivno proizvajajo nezrele celice, ki zavirajo rast zrelih krvnih celic. Bolezen se večinoma razvije v starosti 30-50 let.

Vodilne klinike v tujini

Vzroki bolezni

Najpogosteje je vzrok bolezni genetska mutacija, zaradi katere je normalen proces hematopoeze moten s pojavom mladih oblik. Kljub sodobnim medicinskim tehnikam je popolno zdravljenje bolezni skoraj nemogoče, vendar lahko oseba z ustavitvijo procesa v zgodnji fazi dolgo živi brez poslabšanja kakovosti življenja.

Do zdaj niso bili ugotovljeni glavni vzroki, ki izzovejo neuspeh hematopoeze. Obstajajo le domneve, da imajo anomalije v sestavi kromosomskega niza pomembno vlogo v patološkem procesu.

Predisponirajoči dejavniki vključujejo:

• delovanje rakotvornih snovi kemičnega izvora, na primer pri jemanju zdravil citostatične skupine ali zaradi izpostavljenosti benzenu;
• izpostavljenost sevanju pri drugačni lokalizaciji onkološkega procesa;
• nekateri znanstveniki opozarjajo na odnos virusnih povzročiteljev in te bolezni.

Ne glede na provocirajoči dejavnik, maligni proces poteka po isti poti, kar povzroča akutno ali kronično mielogeno levkemijo.

Kako se manifestira mieloidna levkemija?

Prizadene hematopoetske kalčke, napredovanje bolezni poteka v naprednih in terminalnih fazah. V začetni fazi morda ni klinične manifestacije. Laboratorijsko v krvi so odkrili le levkocitozo in pojav mladih oblik. Poleg tega se odkrije filadelfijski kromosom in neravnovesje med rdečimi krvnimi celicami in belimi krvnimi celicami (levkociti) v kostnem mozgu.

Ta faza lahko traja približno 4 leta. Po diagnosticiranju patologije v začetni fazi in začetku potrebno zdravljenje, oseba dolgo časa ne čuti simptomov bolezni.

Kar zadeva terminalno fazo, se bolnik pritožuje nad hipertermijo (zvišano telesno temperaturo), intenzivno izgubo teže, hudo šibkostjo in bolečinami v kosteh. Palpacija razkrije povečanje velikosti vranice in jeter.

Pri diagnozi se odkrije povečano število blastov, zabeleži se inhibicija hematopoetskih kalčkov, zato se zmanjša raven levkocitov, trombocitov in eritrocitov.

Mieloidna levkemija ima naslednje stopnje:

kronična faza- trajajo do 3 leta, med katerimi morda ni nobenih simptomov, vendar se raven vranice, levkocitov in trombocitov postopoma povečuje. Po 3 letih se v levem hipohondriju pojavijo šibkost, potenje in nelagodje.

Faza pospeševanja klinično se praktično ne razlikuje, vendar se v laboratoriju odkrije povečanje bazofilcev, zabeležijo se mielociti, metamielociti, promielociti in blastne celice. Lahko se pojavi srbenje, driska in občutek vročine. Če se v tej fazi po poteku kemoterapije število bazofilcev ne zmanjša, to kaže na neugodno prognozo in napredovanje terminalne faze.

Terminal - značilna huda šibkost, bolečine v sklepih, kosteh, zvišana telesna temperatura do 39 stopinj, mrzlica, izguba teže, splenomegalija in hepatomegalija. Od zapletov velja omeniti infarkt vranice, ki se kaže z akutno bolečino v levem hipohondriju s širjenjem v hrbet in hipertermijo do 38 stopinj.

Simptomi v zadnji fazi so posledica sprememb v krvi. Zmanjšanje levkocitov spremlja pomanjkljivo delo imunski sistem, stopnjuje kronična patologija, nalezljive bolezni napredujejo in bezgavke se vnamejo.

Trombocitopenija se kaže s kršitvijo koagulacijskega sistema in razvojem hemoragičnega sindroma. Na koži in sluznicah se lahko pojavi izpuščaj, čas krvavitve se poveča, če je rana ali med menstruacijo. Pri anemiji so možne omotica, šibkost, bledica kože in izguba zavesti, saj organi, vključno z možgani, ne prejemajo dovolj hranila in kisik.

Na začetku razvoja se kaže kot kompleks simptomov gripe v obliki bolečih sklepov, subfebrilnega stanja, izgube apetita, šibkosti in kratkega dihanja. Ta oblika hitro napreduje in kljub uporabljenemu zdravljenju pogosto vodi v smrt (15-70%).

Zdravljenje mieloične levkemije

Taktika zdravljenja je odvisna od stopnje maligne patologije. Pogosto se uporabljajo zdravila in kemoterapija. Široko je predpisana splošna krepilna terapija, hormonska, imunostimulacijska terapija, spremenjena je prehranska prehrana in se izvaja ambulantno opazovanje.

Po diagnosticiranju mieloidna levkemija v kronični fazi in začetnem zdravljenju ima bolnik velike možnosti za dolgo življenje in njegovo normalno kakovost, česar ne moremo reči o terminalni fazi in pospeševanju, ko je tveganje smrti zelo veliko.

20.10.2017

S porazom granulocitnega kalčka se diagnosticira kronična mieloična levkemija. Spada v kategorijo mieloproliferativnih malignomov. Njegov potek ne spremljajo značilne manifestacije.

Prej ko se začne ustrezno zdravljenje, boljša bo bolnikova življenjska prognoza. Zdravljenje je izbrano glede na anamnezo in rezultate diagnoze.

kaj je to?

Kronični mieloblast je maligna neoplazma, ki se razvije iz mieloidnih celic. Bolezen se razvija asimptomatsko. Dokončna diagnoza zahteva preiskavo kostnega mozga skupaj s krvnim testom.

Prvi sum je posledica visoke ravni v krvi granulocitov - ene od oblik levkocitov. Proces njihovega nastajanja poteka v kostnem mozgu, nato pa v nezrelem stanju množično hitijo v kri.

Vzroki za razvoj bolezni

Kronična mieloidna levkemija, pa tudi vzroki, ki povzročajo motnjo, niso dobro razumljeni.

Strokovnjaki za provocijske dejavnike to imenujejo:

• učinek sevanja v majhnih količinah;
• jemanje zdravil, citostatikov;
• vpliv kemikalij, elektromagnetnega sevanja in virusov;
• dedne kromosomske motnje.

V ozadju kršitev kromosomske sestave v celicah, ki sestavljajo rdeči kostni mozeg, nastane nova DNK, ki se razlikuje po neznačilni strukturi. Nato maligne celice nadomestijo normalne.

Vstopijo v kri, ne da bi se preoblikovali v polnopravne levkocite. V tem primeru levkociti prenehajo opravljati svoje naloge.

Patogeneza in etiologija bolezni

Za kronično mieloično levkemijo so strokovnjaki ugotovili povezavo z genetskimi motnjami. Skoraj v vseh primerih je kot vzrok za razvoj bolezni kromosomska translokacija. Ta težava je znana kot Philadelphia kromosom.

Vključuje zamenjavo 9. dela kromosomov z 22. in obratno. Rezultat je oblikovanje odprtega bralnega okvirja z visoko stabilnostjo. To ne samo poveča hitrost procesov celične delitve, ampak tudi zmanjša mehanizme popravljanja DNK. Ta proces poveča verjetnost razvoja genetskih anomalij.

Drug dejavnik, ki igra vlogo pri tvorbi Philadelphia kromosoma pri bolnikih z diagnozo kronične mieloične levkemije, je reakcija s kemičnimi spojinami, z ionizirajočim sevanjem. To vodi do mutacije, ki ima za posledico nastanek proliferacije za matične pluripotentne celice v skladu z izboljšanim tipom. V proces so vključeni zreli granulociti in krvne sestavine.

Za patološki proces je značilen postopen potek. V začetni fazi se obstoječe negativne spremembe poslabšajo, vendar splošno stanje osebe ostaja zadovoljivo. Na naslednji stopnji se težava manifestira, nastanejo bolezni, kot so trombocitopenija, huda anemija.

Resna faza je blastna kriza, ko se množijo blastne celice ekstramedularnega tipa. Oskrbujejo jih organi in sistemi telesa, vključno s kožo, kostmi in centralnim živčnim sistemom ter bezgavkami. Na tej stopnji bo prišlo do poslabšanja človeškega stanja, razvoja zapletov, pacient umre.

Zaporedje stopenj v razvoju bolezni je drugačno. To velja za situacije, ko se kronična faza nadomesti s končno, eksplozijsko krizo, mimo pospeška.

Faze razvoja bolezni

Strokovnjaki razlikujejo tri faze mieloične levkemije:

• kronična;
• pospeševanje;
• terminal (blastna kriza).

Trajanje kronične faze je približno 4 leta. Večina bolnikov v tej fazi izve za svojo bolezen. Zanj je značilna konstantnost, minimalne manifestacije bolezni.

Med krvodajalstvom se odkrije težava - rezultati študij so sumljivi. Ne posvečajo pozornosti zunanjim manifestacijam.

Druga stopnja se pospešuje. Patološki procesi postanejo očitni in hitri, poveča se število levkocitov v nezreli obliki. Traja približno leto in pol. Da bi povečali verjetnost, da se bolnikovo stanje vrne v kronično fazo, morate izbrati pravo zdravljenje.

Akutna faza bolezni je blastna kriza. Trajanje je več mesecev, nato pa pride do smrtnega izida. V tej fazi maligne celice popolnoma nadomestijo normalne komponente kostnega mozga.

Značilni simptomi

Simptomi kronične mieloične levkemije se lahko razlikujejo glede na stopnjo in stopnjo patološkega procesa. Strokovnjaki ugotavljajo nekatere pogoste manifestacije.

Mieloidna oblika se kaže v anoreksiji in letargiji skupaj z močno izgubo teže. Povečata se vranica in jetra, opazimo številne hemoragične manifestacije.

Naštete manifestacije vključujejo:

• hiper znojenje ponoči;
• bolečine v kosteh;
• očitna krvavitev;
• bledica kože.

Manifestacije bolezni v kronični fazi

Mieloidna oblika v kronični fazi ima manifestacije:

• kronična utrujenost z jasnim poslabšanjem dobrega počutja, ki jo spremljata izguba teže in impotenca;
• neznačilna erekcija, huda bolečina;
• hitra nasičenost s hrano, kar je razloženo z rastjo vranice;
• bolečina na levi strani trebuha;
• nastajanje trombov in kratka sapa sta redka.

Manifestacije bolezni v pospešeni fazi

Na tej stopnji postanejo simptomi bolj izraziti, patološki proces se poslabša.
Glede na rezultate laboratorijske raziskave kri kaže razvijajočo se anemijo, ki je ni mogoče odpraviti z zdravili. Analiza vam omogoča, da ugotovite povečanje števila krvnih elementov levkocitov.

Manifestacije bolezni v terminalni fazi
V tej fazi se pojavi blastna kriza, bolnikovo stanje se poslabša. To je izraženo v:

• povečanje hemoragičnih simptomov, podobnih levkemiji, kar je razloženo s krvavitvijo skozi sluznico črevesja;
• povečanje velikosti vranice, ki se določi s sondiranjem skupaj s hudo bolečino v trebuhu;
• pojav vročinskih simptomov, zvišanje telesne temperature;
• šibkost, stanje izčrpanosti.

Vedno smrtonosni konec.

Diagnoza bolezni

Kronična mieloična levkemija se diagnosticira glede na rezultate laboratorijskih preiskav, skupaj z značilnostmi splošne klinične slike bolezni.
Metode bodo pomembne:

• Študija krvi. Omogoča vam, da ugotovite krvno sliko in njihovo razmerje. V ozadju razvoja bolezni se poveča število belih krvnih celic, ki so v nezreli obliki. Ko se patološki proces poslabša, se indeksi trombocitov in eritrocitov zmanjšajo.
• Biokemijska študija parametrov krvi. Tehnika vam omogoča, da ugotovite kršitve v delovanju vranice in jeter, ki se začnejo zaradi prodiranja nezrelih levkocitov.
• Citogenetska analiza, ki vključuje preučevanje kromosomov. Če se bolezen začne razvijati, je v celicah levkemije prisoten nenormalen kromosom, imenovan Philadelphia, ki se odlikuje po okrnjenem videzu.
• Aspiracija in biopsija kostnega mozga. Študija vam omogoča, da dobite največ informacij. V idealnem primeru se izvajajo takoj, pri čemer se material za raziskave vzame iz zadnjega predela stegnenice.
• Hibridizacija je namenjena odkrivanju nenormalnih kromosomov.
• MRI in CT.
• Ultrazvočni postopek.

Primarne znake kronične mieloične levkemije določimo s krvnim testom, ko v njej izsledimo visoko raven granulocitov. To zahteva dodatne raziskave in diferencirano diagnozo. Potreben je histološki pregled.

Diagnozo potrdijo ali ovržejo rezultati citogenetske študije ali PCR, ki ugotavlja prisotnost Philadelphia kromosoma.

Možnosti zdravljenja

Zdravljenje je izbrano glede na stopnjo in značilnosti patološkega procesa. Med sedanjimi terapevtskimi metodami strokovnjaki razlikujejo:

• kemoterapija in obsevanje;
• vranica in presaditev kostnega mozga;

Kot del kemoterapije so predpisana naslednja zdravila: Cytozar, Mielosan in druga. Možno je tudi predpisovanje zdravil, ki predstavljajo zadnja generacija razvoj v farmacevtski industriji, vključno z Gleevec ali Sprycel.

Zdravljenje dopolnjujemo s pripravki iz hidrosečnine.
Za zagotovitev okrevanja bolnika z diagnozo kronične mieloične levkemije je potrebna presaditev kostnega mozga. Donatorja gradiva je treba vzeti od sorodnikov, čeprav bo v redkih primerih, če obstaja združljivost, uporabljeno gradivo drugih ljudi.

Ko specialisti predpišejo presaditev kostnega mozga, je bolnik dalj časa opazovan v bolnišnici.

Sprva je bolnikovo telo prikrajšano za zaščitne lastnosti. Ko se celice, prejete od darovalca, ukoreninijo v pacientovem telesu, se bo njegovo stanje normaliziralo in začelo se bo okrevanje.

V primerih, ko je uporaba kemoterapije neučinkovita, je predpisano obsevanje. Temelji na uporabi gama žarkov, ki morajo delovati na vranico. Manipulacija vam omogoča, da uničite obstoječe nenormalne celice in ustavite njihovo proizvodnjo.

V težkih primerih je predpisana odstranitev vranice. To velja v fazi eksplozije. To vam omogoča, da povečate učinkovitost terapije, pa tudi stabilizirate potek destruktivnega procesa.

V primerih, ko prisotnost levkocitov doseže kritično raven, je potrebna manipulacija, kot je levkofereza. To je podobno plazmaferezi. Postopek lahko spremlja kompleksna terapija z zdravili.

življenjska napoved

Prognoza za vsakega bolnika je individualna. Odvisno je od stopnje, v kateri je bila bolezen diagnosticirana. Po statističnih podatkih večina bolnikov umre v končni fazi razvoja patološkega procesa. Za 10 % smrt nastopi v naslednjih 2 letih. Če je bolezen dosegla blastno krizo, pričakovana življenjska doba ni daljša od šestih mesecev.

Ko so s prizadevanji zdravnikov zagotovili prehod bolezni v fazo remisije, se pričakovana življenjska doba bolnika podaljša še za eno leto. Za bolnike z diagnozo levkemije ali z levkemijo, tako kot pri mieloični levkemiji, je napoved pozitivna.

Kronična mieloična levkemija (CML) je neoplastična klonska bolezen multipotentne hematopoetske matične celice, ki pretežno vključuje granulocitno celično linijo.

Bolezen je prvi opisal R. Virchow sredi 19. stoletja pod imenom "levkemija vranice". CML predstavlja približno 20 % vseh levkemij v Evropi.

Pogostejša je pri srednjih in starejših odraslih s srednjo starostjo približno 50 let, čeprav se KML lahko razvije v kateri koli starosti.

Pojavnost ni odvisna od spola in etnične pripadnosti.

Etiologija CML ni znana. Med preživelimi atomskimi bombnimi napadi na Japonskem so opazili povečanje incidence CML po triletnem obdobju latence, ki je dosegla vrhunec pri 7 letih. V skupini bolnikov v Združenem kraljestvu, zdravljenih z radioterapijo zaradi ankilozirajočega spondilitisa, se je po latentnem obdobju 13 let povečala incidenca kronične mieloične levkemije.

Na splošno je bila izpostavljenost ionizirajočemu sevanju v anamnezi opažena pri manj kot 5 % bolnikov s KML. V posameznih primerih so odkrili stik z mielotoksičnimi sredstvi. Čeprav je bilo pri KML opaženo povečanje pogostosti izražanja antigenov HLA-Cw3 ​​in HLA-Cw4, ni poročil o primerih družinske KML. Incidenca KML je 1,5 na 100.000 prebivalcev.

Leta 1960 sta G. Nowell in D. Hungerford pri bolnikih s KML odkrila skrajšanje dolgega kraka enega kromosoma (Xp), kot sta verjela, 21. para. Ta kromosom so imenovali Philadelphia ali Ph kromosom.

Vendar pa so leta 1970 T.Caspersson et al. ugotovili, da pri kronični mieloični levkemiji pride do delecije enega od parov Xp 22. Leta 1973 je J. Rowley pokazal, da je nastanek Ph kromosoma posledica recipročne translokacije (vzajemni prenos dela genskega materiala) med Xp9 in Xp22. Ta spremenjeni kromosom je iz 22. para s skrajšano dolgo roko in je označen kot Ph kromosom.

AT začetno obdobje Citogenetske študije CML so opisale dve različici - Ph+ in Ph-. Vendar je zdaj treba priznati, da Ph-CML ne obstaja in da so prijavljeni primeri verjetno pripadali mielodisplastičnim stanji. Ph-kromosom, t (9; 22) (q34; q11) najdemo pri 95-100 % bolnikov s KML.

V drugih primerih so možne naslednje možnosti translokacije:

Kompleksne translokacije, ki vključujejo Xp9, 22 in nekaj tretjega kromosoma
- prikritih translokacijah z enakimi molekularnimi spremembami, ki pa jih ne zaznajo običajne citogenetske metode,
- prisotnost t (9; 22) brez prenosa mesta Xp22 na Xp9.

Tako v vseh primerih CML pride do sprememb v Xp9 in Xp22 z enako prerazporeditvijo genov v določeni regiji Xp22 (2).

Protoonkogen ABL (Abelson) se nahaja na dolgi roki Xp9 (q34), ki s sintezo specifične mRNA kodira tvorbo proteina p145, ki pripada družini tirozin kinaza (TK)- encimi, ki katalizirajo procese fosforilacije aminokislin v celičnem ciklu. Območje M-BCR (območje gruče glavne prelomne točke) se nahaja na dolgi roki Xp22 (q 11).

Gen, ki se nahaja v tej regiji, se imenuje gen BCR. Kodira tvorbo proteina p160BCR, ki sodeluje pri uravnavanju več funkcij nevtrofilcev. Kot rezultat translokacije t(9;22)(q34;q11) se protoonkogen c-acr prenese v regijo bcr Xp22.

Običajno pride do zloma gena BCR med eksonima b2 in b3 ali eksonima b3 in b4, ekson 2 gena ABL pa se zlije s preostalim delom gena BCR na Xp22 (z eksonom b2 ali b3). Posledično nastane himerni gen BCR-ABL, ki kodira nenormalno 8,5 kb ribonukleinska kislina (mRNA), ki proizvaja fuzijski protein p210BCR-ABL z aktivnostjo tirozin kinaze.

Včasih se prelomna točka gena BCR nahaja v m-BCR (regija manjše prelomne gruče), medtem ko je proizvodnja himernega gena 7,5 kb mRNA, ki kodira protein p190BCR-ABL. Ta vrsta translokacije je povezana z vpletenostjo limfoidnih celic v proces in pogosto povzroči razvoj Ph+ akutna limfoblastna levkemija (VSE).

Zaradi aktivacije gena ABL, ki je posledica njegove fuzije z genom BCR, ima protein p210BCR-ABL bistveno bolj izrazito aktivnost tirozin kinaze kot njegov običajni prototip p145ABL. MC fosforilirajo tirozin v beljakovinah, ki uravnavajo rast in diferenciacijo celic, vključno s hematopoetskimi.

Mutacije tirozin kinaz s povečanjem njihove aktivnosti vodijo do neregulirane fosforilacije tirozina in s tem do motenj rasti in diferenciacije celic. Vendar to ni edini in ne glavni mehanizem v patogenezi simptomov KML.

Biološki učinek himernega gena BCR-ABL se zmanjša na naslednje glavne motnje v življenju celice:

Povečanje mitogene aktivnosti zaradi povečanega prenosa signala proliferacije z aktiviranjem receptorjev hematopoetskih celic zaradi povečane fosforilacije. To ne samo poveča proliferacijo, ne glede na regulativni vpliv rastnih faktorjev, ampak tudi moti diferenciacijo matičnih celic;

Kršitev celične adhezije na stromo, kar vodi do zmanjšanja časa interakcije stroma/hematopoetskih celic. Posledica tega je, da je normalno zaporedje proliferacije/zorenja moteno, zato matične celice ostanejo dlje v pozni progenitorski proliferativni fazi pred diferenciacijo. To vodi do povečanja časa proliferacije in kroženja matičnih celic ter do pojava žarišč ekstramedularne hematopoeze;

Inhibicija apoptoze zaradi zaščitnega učinka proteina p210 in aktivacije gena MYC, ki je zaviralec apoptoze, pa tudi zaradi prekomerne ekspresije gena BCL-2. Posledično levkociti v KML živijo dlje kot normalne celice. značilna lastnost protein p210BCR-ABL je sposobnost avtofosforilacije, kar vodi do avtonomne celične aktivnosti in njene skoraj popolne neodvisnosti od zunanjih regulativnih mehanizmov;

Pojav nestabilnega celičnega genoma zaradi zmanjšanja delovanja gena ABL, saj se njegova vloga zaviralca rasti tumorja z njegovim izbrisom zmanjšuje. Posledično se proliferacija celic ne ustavi. Poleg tega se med proliferacijo aktivirajo tudi drugi celični onkogeni, kar vodi v nadaljnje povečanje celične proliferacije.

Tako so povečanje proliferativne aktivnosti, zmanjšanje občutljivosti na apoptozo, kršitev procesov diferenciacije, povečana sposobnost nezrelih hematopoetskih matičnih celic, da izstopijo iz kostnega mozga v periferno kri, glavne značilnosti levkemičnih celic pri kronični mieloični levkemiji.

Kronična mieloična levkemija: faze razvoja, merila za rizične skupine

CML gre v svojem razvoju skozi tri faze: kronična faza (CP), faza pospeška (FA) in faza eksplozijska kriza (BC).

Kronična faza (KP) bolezni je v večini primerov skoraj ali popolnoma asimptomatska. Pritožbe zaradi utrujenosti, šibkosti, včasih teže v epigastriju. Pregled lahko razkrije povečano vranico in zelo redko jetra.

Klinična in hematološka slika je lahko asimptomatska, število levkocitov in trombocitov je lahko normalno ali rahlo povečano; v formuli levkocitov je mogoče opaziti zmeren premik v levo - posamezni metamielociti in mielociti, včasih rahlo povečanje števila bazofilcev. Pri citološki pregled zaznamo samo Ph-kromosom brez dodatnih sprememb drugih kromosomov.

V fazi pospeševanja bolniki opazijo povečano utrujenost pri opravljanju običajnega dela, nelagodje v levem hipohondriju; izguba telesne teže, periodično "nemotivirano" zvišanje telesne temperature odražajo prisotnost hiperkatabolizma. Praviloma se določi povečana vranica, v 20-40% primerov pa povečana jetra.

Glavni znak prehoda bolezni na FA so spremembe v krvnih preiskavah: levkocitoza, ki je nenadzorovana s citostatiki, se poveča s kvantitativno prevlado nezrelih oblik levkocitov, poveča se število bazofilcev, manj pogosto se poveča število eozinofilcev ali monocitov.

Število trombocitov se lahko poveča z razvojem trombotičnih zapletov na začetku FA, čemur sledi razvoj trombocitopenije z manifestacijami hemoragičnega sindroma petehialno-pikastega tipa. V kostnem mozgu FA kaže rahlo povečanje števila blastnih celic (običajno manj kot 20 %) ter povečanje vsebnosti promielocitov in mielocitov. Citogenetska študija FA lahko poleg prisotnosti Ph kromosoma razkrije dodatne spremembe v drugih kromosomih, kar kaže na nastanek bolj malignega celičnega klona.

V fazi blastne krize je ostra splošna šibkost, izrazita osalgija zaradi subperiostalne infiltracije z blastnimi celicami, periodična zvišana telesna temperatura, potenje in izrazito zmanjšanje telesne mase. Rastoča hepatosplenomegalija. Praviloma je izrazita hemoragična diateza. Za hematološke manifestacije je značilno povečanje števila blastnih celic v periferni krvi in ​​/ ali kostnem mozgu nad 20% s spremenljivim številom levkocitov.

Prevladujoča varianta CD je mieloidna varianta – približno 50 % vseh primerov; limfoblastne in nediferencirane različice - vsaka približno 25% primerov. Limfoblastni CD ima izjemno maligno naravo, kar je povezano s spremembami v blastnih klonih in s tem z odpornostjo na tekoče zdravljenje.

Včasih je za CD značilno močno povečanje števila bazofilcev različnih stopenj zrelosti v periferni krvi in ​​kostnem mozgu brez velikega števila blastnih celic. V nekaterih primerih se bazofilija nadomesti z monocitozo.

Običajno so v razmazu krvi normokromna anemija in trombocitopenija različne resnosti, normoblastoza in drobci megakariocitov. Približno 10-15 % bolnikov v fazi CD razvije ekstramedularne blastne infiltrate.

Manj pogosto opazimo lezije osrednjega živčnega sistema s simptomi nevrolevkemije ali poškodbe perifernih živcev. Nekateri bolniki s CD imajo kožne levkemide ali priapizem zaradi levkostaze in levkemične infiltracije kavernoznih teles. Opozoriti je treba, da v nekaterih primerih ob prisotnosti ekstramedularnih žarišč blastne infiltracije slika periferne krvi in ​​kostnega mozga morda ne kaže znakov prehoda CML v fazo CD.

Po klasifikaciji SZO (2002) so bila za FA in CD opredeljena naslednja merila.

Faza pospeševanja ob prisotnosti enega ali več znakov:

Eksplozije 10-19 % v periferni krvi ali kostnem mozgu,
- bazofilcev manj kot 20 % v periferni krvi,
- trdovratna trombocitopenija (manj kot 100,0 x 10 9 /l) ali trdovratna trombocitoza več kot 1000,0 x 10 9 /l, kljub tekočemu zdravljenju,
- povečanje velikosti vranice in zvišanje ravni levkocitov kljub tekočemu zdravljenju,
- citogenetski dokazi v prid klonski evoluciji (poleg citogenetskih nepravilnosti, ugotovljenih v času diagnoze HF CML),
- megakariocitna proliferacija v obliki grozdov v kombinaciji s pomembno retikulinsko in kolagensko fibrozo in/ali hudo granulocitno displazijo.

Faza krize moči v prisotnosti enega ali več od naslednjega:

eksplozije 20 % ali več v periferni krvi ali kostnem mozgu,
- ekstramedularna proliferacija blastov,
- velike akumulacije ali grozdi blastov v kostnem mozgu med biopsijo trefine.

Kronična faza KML se ugotovi v odsotnosti meril FA in faze CD.

Splenomegalija in hepatomegalija katere koli velikosti nista znaki FA in CCMLD.

Pomembno je določiti ne le fazo KML, temveč tudi rizično skupino za napredovanje bolezni ob začetku bolezni, ob upoštevanju podatkov začetnega pregleda bolnika. J.E.Sokal et al. leta 1987 so predlagali prognostični model, ki upošteva štiri značilnosti: starost bolnika v času diagnoze, velikost vranice, število trombocitov in število blastov v krvi. Ta model je najbolj razširjen in se uporablja v večini študij.

Izračun prognostičnega indeksa se izvede po formuli:

Sokalov indeks = exp(0,0116(starost - 43,4) + 0,0345(velikost vranice - 7,51) + 0,188[(število trombocitov: 700)2 - 0,563] + 0,0887 (število krvnih ploščic - 2,10)).

Exp (eksponent) -2,718 se dvigne na potenco števila, ki je prikazano v zavitih oklepajih.

Če je indeks manjši od 0,8 - skupina z nizkim tveganjem; z indeksom 0,8-1,2 - skupina srednjega tveganja; z indeksom več kot 1,2 - skupina z visokim tveganjem.

Metode za diagnosticiranje kronične mieloične levkemije

Diferencialna diagnoza KML je treba izvajati pri levkemoidnih reakcijah mieloidnega tipa in pri boleznih, ki predstavljajo kronične mieloproliferativne neoplazme.

Obvezne metode pregleda bolnikov za postavitev diagnoze CML vključujejo:

Morfološki pregled periferne krvi z izračunom formule levkocitov in števila trombocitov,
- morfološka študija punktata kostnega mozga,

Ker je edino zanesljivo merilo za diagnozo kronične mieloične levkemije prisotnost Ph kromosoma, je potrebna citogenetska študija kostnega mozga z analizo vsaj 20 metafaznih plošč; pri negativnem odgovoru - odsotnost t (9; 22) (q34; q11) - ob visoki možnosti diagnosticiranja KML je treba uporabiti molekularno genetske tehnike - FISH (fluorescenčna in situ hibridizacija) oz. verižna reakcija s polimerazo (PCR),
- palpacija in ultrazvok - določitev velikosti vranice, jeter, bezgavk. Ker splenomegalija ali hepatomegalija katere koli velikosti nista merila za FA ali fazo CD, je treba specifično poškodbo katerega koli drugega organa in tkiva obravnavati kot znak preoblikovanja bolezni v CD,

HLA tipkanje za potencialne kandidate za alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic (alo-HSCT) indicirano za bolnike s KML v FA in BC, ki nimajo kontraindikacij za uporabo tega način zdravljenja,
- bolnikom v fazi CD KML se pokaže, da s citokemično preiskavo in imunofenotipizacijo določijo vrsto blastov.

Neobvezne metode pregleda vključujejo:

trepanobiopsija za oceno prisotnosti in obsega fibroze v kostnem mozgu,
- instrumentalne metode izpiti - ultrazvočni postopek(ultrazvok), slikanje z magnetno resonanco (MRI), lumbalna punkcija za ugotavljanje prisotnosti ekstramedularnih žarišč hematopoeze,
- pred začetkom terapije zaviralci tirozin kinaze (TKI) za določitev začetne stopnje izražanja gena BCR-ABL je priporočljivo opraviti PCR.

Zdravljenje kronične mielogene levkemije

Več desetletij je zdravljenje s KML ostalo paliativno. Zdravljenje hidroksiurea (HU), busulfan (mielosan, mileran) je izboljšal kakovost življenja bolnikov, ni pa povečal splošnega preživetja.

Standardna terapija za Ph+ CML, ki so jo leta 1998 priporočili strokovnjaki Ameriškega hematološkega združenja, je vključevala HU, rekombinantni interferon a (rINF) brez ali v kombinaciji z nizki odmerek citozarja (LDAC), TKI (zaviralci tirozin kinaze) - imatinib mesilat in alo-HSCT. Ugotovljeno je bilo, da je kombinacija rINF + LDAC boljša od HU; prednost uporabe IM v odmerku 400 mg/dan v primerjavi z rINF+LDAC.

Standardni alo-HSCT je povzročil dolgotrajno molekularno remisijo ali okrevanje pri 50 % bolnikov s pomembno razliko ob upoštevanju rizičnih skupin. V državah, kjer je na voljo terapija s TKI in se izvaja alo-HSCT, se strategiji ne izključujeta, čeprav je od uvedbe TKI v klinično prakso v preteklosti opazno zmanjšanje letnega števila alo-HSCT. 7 let.

Učinkovitost terapije se določi po naslednjih merilih:

1. Prisotnost hematološke remisije: podatki iz krvnih preiskav:

- popolna klinična in hematološka remisija (CHR):
- trombociti pod 450,0 x 10 %
- bele krvne celice pod 10,0x10%,
- v levkogramu je blastov manj kot 5%, nezrelih granulocitov ni.

2. Prisotnost citogenetske remisije: prisotnost Ph kromosomov:

Polno - 0 %
- delno - 1-35%,
- majhna - 36-65%,
- najmanj - 66-95%.

3. Prisotnost molekularne remisije: prisotnost transkripta BCR-ABL:

Popoln - prepis ni določen,
- velik - 0,1%.

Popolna citogenetika (CCyR) in delna citogenetska remisija (PCyR) v kombinaciji se lahko šteje za velika citogenetska remisija (MCyR). Velika molekularna remisija (MMolR) je enako 1000-kratnemu zmanjšanju od izhodiščne vrednosti 100 %.

Popolna molekularna remisija (CMolR) navedeno je, če transkripta BCR-ABL ne določimo z metodo RQ-PCR (real-time kvantitativna polimerazna verižna reakcija).

Možnosti zdravljenja kronične mieloične levkemije

Trenutno se lahko priporoča uporaba hidroksiuree (HU):

Da bi dosegli citoredukcijo,
- med nosečnostjo za vzdrževanje hematološkega odziva,
- v primeru odpornosti in/ali intolerance na interferon ali pripravke TKI,
- če ni mogoče izvesti alo-HSCT,
- kadar je bolnikom s KML nemogoče zagotoviti zadostno količino TKI.

Običajna terapija za HU je predpisovanje tega zdravila v odmerku 2-3,0 g na dan v kombinaciji z vnosom alopurinola v dnevni odmerek 600-800 mg, če je dovolj hidrirana. Odmerek popravimo glede na stopnjo znižanja ravni levkocitov, ko se znižajo pod 10,0x10 9 /l, preidejo na vzdrževalni odmerek 0,5 g / dan z ali brez alopurinola. Zaželeno je vzdrževati število levkocitov na ravni, ki ni višja od 6-8,0x10 9 /l.

V primeru zmanjšanja števila levkocitov pod 3,0x10 9 /l se zdravilo začasno ustavi. Prenosnost zdravila je precej dobra, vendar je pri dolgotrajni uporabi možna tvorba razjed na želodcu.

Uvedba pripravkov rINF v prakso je omogočila pri nekaterih bolnikih s KML ne le dolgotrajno klinično in hematološko, temveč tudi citogenetsko remisijo, čeprav je pogostost popoln citogenetski odziv (CCyR) je bila nizka - 1015 %. Kombinacija zdravil rINF+LDAC je nekoliko povečala pogostnost CCyR (25-30%), vendar je bolezen prej ali slej napredovala pri skoraj vseh bolnikih te skupine.

Metoda zdravljenja z zdravili rINF

Na začetku se bolnikom predpiše HU za zmanjšanje števila levkocitov na 10,0x10 9 /l, po katerem se rINF predpiše v naslednjem odmerku:

1. teden: 3 milijone U / m2 subkutano dnevno,
- 2. in 3. teden: 5 milijonov U/m subkutano dnevno,
- v prihodnosti se zdravilo predpisuje 5 milijonov U / m subkutano dnevno ali 3-krat na teden.

Zdravilo lahko povzroči alergijske reakcije, zvišana telesna temperatura, srbenje kože, bolečine v mišicah (običajno na začetku uporabe). Terapija se običajno nadaljuje 2 leti, nato sledi umik zdravila iz nadzora.

Pri kombinaciji rINF+LDAC (citosar 20 g/m2 s.c. dvakrat na dan 10 dni mesečno) je bil citogenetski odziv višji kot pri samem rINF, vendar ni bilo razlike v celotnem preživetju.

Primerjava rezultatov uporabe rINF v odmerku 3 milijone U/m 3-krat na teden in pri odmerku 5 milijonov U/m dnevno je pokazala, da so nizki odmerki enako učinkoviti kot visoki odmerki, vendar se bolje prenašajo. Pri vseh bolnikih na takšni terapiji pa je bila ugotovljena minimalna rezidualna bolezen, kar kaže na neizogibnost ponovitve bolezni.

V rutinski klinični praksi zaporedna ali kombinirana uporaba IM ali novih TKI s pripravki rINF še ni priporočljiva, saj rezultati tekočih kliničnih preskušanj niso znani. Trenutno je lahko priporočljiva uporaba rINF v istih primerih, v katerih je priporočena terapija s hidroksisečnino.

Izvajanje alo-HSCT kot terapije prve izbire v prisotnosti darovalca, kompatibilnega s HLA, kot tudi starost bolnika pod 50-55 let, je od zgodnjih devetdesetih let prejšnjega stoletja postalo standardno priporočilo za bolnike s prvotno diagnosticirano KML. Allo-HSCT velja za edino metodo, ki lahko popolnoma odstrani levkemični klon celic iz telesa.

Vendar pa obstaja več težav, ki omejujejo njegovo široko uporabo pri bolnikih s KML:

Prevlada v populaciji bolnikov s KML starostna skupina 50-60 let
- večina bolnikov ne more najti sorodnega ali nesorodnega darovalca, kompatibilnega s HLA,
- smrtnost do 20 % v zgodnjem obdobju po presaditvi zaradi zapletov polikemoterapija (PCT) oz bolezen presadka proti gostitelju (GVHD).

V FA je treba odločitev za izvedbo alo-HSCT sprejeti ob upoštevanju naslednjih podatkov:

Ocena tveganja za napredovanje kronične mieloične levkemije (po Sokalovem indeksu),
- določitev učinkovitosti TKI ob upoštevanju citogenetičnih in PCR podatkov,
- ocena tveganja zapletov po presaditvi in ​​po presaditvi,
- razpoložljivost razpoložljivega darovalca.

V skladu s priporočili EBMT je pri CML alo-HSCT pri HF, pri FA ali pozni CP indiciran od sorodnega ali nesorodnega kompatibilnega darovalca, ne od nesorodnega nekompatibilnega darovalca; problem izvajanja avto-HSCT je v razvoju. V fazi CD alo- ali avto-HSCT ni indiciran.

Če se odločimo za izvedbo alo-HSCT, se postavlja vprašanje, kateri režim kondicioniranja ponuditi bolniku: mieloablativni ali nemieloablativni. Eden od mieloablativnih režimov za alo-HSCT pri bolnikih s KML je BuCy: busulfan v odmerku 4 mg/kg telesne mase na dan in ciklofosfamid 30 mg/kg telesne mase na dan 4 dni pred alo-HSCT.

Nemieloablativni (zmanjšani) režim Bu-Flu-ATG je sestavljen iz enkratnega odmerka kombinacije busulfana v odmerku 8 mg/kg telesne mase, fludarabina 150 mg/m in kunčjega antitimocitnega globulina v odmerku 40 mg. Vendar zaradi pomanjkanja randomiziranih preskušanj ta možnost ni priporočljiva kot standard oskrbe.

Zavedanje vlog aktivnost tirozin kinaze (TKA) Protein BCR-ABL med mieloproliferacijo je privedel do sinteze nove serije zdravil, ki ciljajo na proteine, kodirane z BCR-ABL. Inhibicija TKA vodi do prekinitve signalov, ki nadzorujejo levkemični fenotip. Prvi od zaviralcev TKA, imatinib mezilat (IM), ima visoko in relativno specifično biokemično aktivnost pri KML, zaradi česar se je hitro uveljavil v klinični praksi.

S prihodom TKI so se indikacije za alo-HSCT močno spremenile. Pri zgodnji CP CML je alo-HSCT indiciran pri razvoju rezistence ali intolerance na TKI, zato njegova uporaba pri odraslih bolnikih kot terapija prve izbire danes ni priporočljiva.

Vendar pa obstajata dve izjemi od tega pravila:

V pediatrični praksi je bolje uporabiti alo-HSCT kot primarno terapijo v prisotnosti HLA-kompatibilnega sorodnega darovalca,
- če stroški predlaganega zdravljenja s TKI znatno presegajo stroške alo-HSCT.

Na splošno je treba večino bolnikov s KML pri HF, če je mogoče, zdraviti z začetnim MI.

Imatinib mezilat (IM)- glivec, ki je zaviralec tirozin kinaze, je bil uporabljen na kliniki leta 1995. IM (2-fenilaminopirimidin) učinkovito blokira kinazno aktivnost proteina BCR-ABL in lahko blokira druge proteine ​​z aktivnostjo protein kinaze, ki je potrebna za normalno preživetje celic.

Študije so pokazale, da IM selektivno zavira proliferacijo celic pri kronični mieloični levkemiji. Zdravilo se izloča predvsem v jetrih, 50-odstotno zmanjšanje njegove plazemske koncentracije je približno 18 ur. Priporočeni začetni odmerek zdravila je 400 mg / dan, kar vam omogoča, da dosežete Ppopolna klinična in hematološka remisija (CHR) v 95 % in CCyR v 76 % primerov. V skupini bolnikov s CCyR velika molekularna remisija (MMolR) je bila ugotovljena le v 57 % primerov.

Uporaba MI pri "poznem" CP v enakem odmerku omogoča doseganje CCyR pri 41-64 % s preživetjem brez napredovanja bolezni pri 69 % bolnikov. Z uporabo IM v FA v odmerku 600 mg/dan je bil CHR dosežen pri 37 %, CCyR v 19 % primerov in triletni PFS pri 40 % bolnikov. Z uporabo MI v enakem odmerku pri CD CML je bil CHR dosežen v 25 %, PFS je bil manj kot 10 mesecev, skupno preživetje v 3 letih je bilo v 7 % primerov.

Ker je pogostost CCyR pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi miokardnega infarkta, zelo visoka, je treba za določitev prisotnosti izmeriti raven transkripta BCR-ABL. minimalna rezidualna bolezen (MRD). Pogostnost odsotnosti tega transkripta se šteje za CMolR, je zelo spremenljiva in se giblje od 4-34% Pokazalo se je, da so Ph+ matične celice manj občutljive na MI kot pozne Ph+ matične celice.

V primeru suboptimalnega učinka uporabe MI pri CP v odmerku 400 mg/dan se predlaga povečanje odmerka zdravila na 600-800 mg/dan, pod pogojem, da odpornost na MI ni povezana z dodatnim BCR -ABL mutacije. Jemanje MI v odmerku 600 mg na dan je bistveno bolj učinkovito pri FA in BC. Pri bolnikih s CP s hematološko in citogenetsko odpornostjo na MI pri odmerku 400 mg/dan je povečanje odmerka MI na 800 mg na dan povzročilo CHR pri 65 % in CCyR pri 18 % bolnikov.

Pri uporabi MI lahko opazimo nekatere zaplete:

Anemija in/ali pancitopenija
- infraorbitalni edem, redko - generalizirani edem,
- bolečine v kosteh in sklepih,

- znižanje ravni kalcija in fosforja v krvi,
- srbenje kože.

Do danes obstajata dve zdravili skupine TKI, ki sta registrirani za uporabo kot zdravila 2. izbire za zdravljenje KML v primerih razvoja odpornosti na MI: dasatinib in nilotinib.

Dasatinib (Sprycel) je zaviralec ABL kinaz (skupaj zavira približno 50 kinaz) in se od IM razlikuje po tem, da lahko veže tako aktivne kot neaktivne (odprte in zaprte) konformacije domene kinaze ABL, zavira pa tudi družino Src. kinaz, vključno s Srk in Lyn.

Lahko ga obravnavamo kot dvojni zaviralec. Dasatinib je 300-krat močnejši od IM in je aktiven tudi proti večini mutantnih subklonov, odpornih na IM, z izjemo klona T315I in verjetno mutantnega klona F317L. Zdravilo se uporablja za zdravljenje bolnikov s KML z odpornostjo ali intoleranco za MI. Remisijo so opazili v enakem obsegu pri bolnikih z in brez mutacije kinaze, razen pri mutacijah T315I.

Zdravilo lahko povzroči zaplete v obliki nevtropenije, trombocitopenije, bruhanja, driske, krvavitev v prebavilih, generalizirani edem, kožni izpuščaji, hipertenzija, KOPB. Pri posameznih bolnikih lahko opazimo plevralni in perikardni izliv. Za odpravo zapletov morate prekiniti jemanje zdravila, predpisati diuretike, kortikosteroide in po potrebi torakocentezo.

Odmerek 100 mg enkrat na dan je po učinkovitosti primerljiv s 70 mg dvakrat na dan, vendar se bolje prenaša.

Nilotinib (Tasigna) je derivat aminopirimidina, tj. modificiran derivat IM, kar pojasnjuje njihov podoben spekter inhibicije (inhibira štiri TC). Zdravilo ima povečano sposobnost vezave ATP regije onkoproteina BCR-ABL. Je 20-50-krat učinkovitejši od IM proti levkemičnih celicam, občutljivim na IM, in je aktiven tudi proti vsem IM odpornim celičnim linijam z mutacijami v domeni ABL kinaze, z izjemo mutacije T315I in verjetno mutanta Y253H klon.

V skupini bolnikov s CP KML, odpornim na MI, je bil CHR dosežen pri 71 %, CCyR pa pri 48 % bolnikov. Skupno 2-letno preživetje v tej skupini je bilo 95 %. Pri bolnikih z ali brez mutacije v domeni kinaze ABL ni bilo razlik v številu remisij. Pri uporabi zdravila v FA je bil en mesec po začetku zdravljenja CHR registriran v 55 % primerov, skupno preživetje po 12 mesecih je bilo 82 %. V fazi CD je bilo z 12-mesečno terapijo skupno preživetje 47 %.

srbenje kože,
- zaprtje,
- zvišane ravni jetrnih encimov,
- zvišanje ravni posrednega bilirubina,
- izpuščaji na koži.

Za dasatinib je 50 % znižanje plazemskih koncentracij 3-5 ur, za nilotinib in MI 15-18 ur. Za dasatinib dolgotrajna inhibicija proteina BCR-ABL ne pomeni nujno odstranitve levkemičnih celic pri kronični mieloični levkemiji. Zato se postulat o razširjenosti učinkovitosti dolgotrajne inhibicije kinaz pri zdravljenju CML ne uporablja za dasatinib.

Na splošno imata dasatinib in nilotinib približno enako moč pri bolnikih brez odziva na zdravljenje z MI. Vendar nobeden od njih ni priporočljiv za uporabo pri bolnikih z mutiranim klonom N315I.

Bosutinib, ki zavira tako ABL kot Srk kinaze in je zato dvojni zaviralec kinaze, je v kliničnih preskušanjih. Aktiven je proti celičnim linijam, ki nosijo mutacije v treh od štirih kinaznih domen. Vendar pa je treba upoštevati, da uporaba zgornjih zdravil ne zagotavlja popolno ozdravitev.

Po uporabi imatiniba, v primeru razvoja odpornosti na zdravilo, z njegovo intoleranco ali hudimi zapleti, je treba bolnikom ponuditi zdravljenje s TKI 2. linije terapije;
- izbiro zdravila je treba določiti glede na stopnjo njegove toksičnosti.

Allo-HSCT je na voljo za:

Prisotnost mutacij T315I in drugih mutacij
- ni učinka pri zdravljenju TKI pri FA in BC,
- ni učinka pri zdravljenju TKI 2. linije terapije.