Синдром на системен възпалителен отговор и сепсис. Системни заболявания - какво е това? Лечение на системни заболявания

Възпалението е типичен защитен отговор на локално увреждане. Еволюцията на възгледите за природата на възпалението до голяма степен отразява развитието на фундаментални общобиологични идеи за реакцията на организма към въздействието на увреждащи фактори. Обобщаването на нови данни позволи да се достигне до качествено ново ниво на разбиране на възпалението като общ патологичен процес, който е в основата на патогенезата на много критични състояния, включително сепсис, тежки изгаряния и механични травми, деструктивен панкреатит и др.

Основното съдържание на съвременните представи за възпалението

Възпалението има адаптивен характер, поради реакцията на защитните механизми на организма към локално увреждане.Класическите признаци на локално възпаление - хиперемия, локално повишаване на температурата, подуване, болка - са свързани с:

• морфологично и функционално пренареждане на ендотелиоцитите на посткапилярните венули,
• коагулация на кръвта в посткапилярните венули,
• адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити,
• активиране на комплемента,
• кининогенеза,
• разширяване на артериолите
• дегранулация на мастоцитите.

Специално място сред възпалителните медиатори заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на реализация на имунната и възпалителната реактивност. Различни видовестромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и в реагиращите лимфоидни органи, като в крайна сметка изпълняват редица защитни функции.

Медиаторите в малки количества са в състояние да активират макрофагите и тромбоцитите, да стимулират освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон. Развиващата се острофазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, TNF, както и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10, IL-13, разтворим TNF рецептори, наречени противовъзпалителни медиатори. При нормални условия чрез поддържане на баланса на взаимоотношенията между про- и противовъзпалителните медиатори се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Към системните адаптивни промени в остро възпалениеможе да се припише:

• стрес реактивност на невроендокринната система,
• треска
• освобождаването на неутрофили в кръвоносното легло от съдовото и костномозъчното депо,
• повишена левкоцитопоеза в костния мозък,
• свръхпроизводство на протеини остра фазав черния дроб
• развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Нормалната концентрация на ключови провъзпалителни цитокини в кръвта обикновено не надвишава 5-10 pg/ml. При тежко локално възпаление или недостатъчност на механизмите, ограничаващи протичането му, някои от цитокините - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - могат да навлязат в системното кръвообращение, осигурявайки дългосрочни ефекти извън основния фокус. В тези случаи тяхното съдържание в кръвта може да бъде десетки и дори стотици пъти по-високо от нормални стойности. Когато регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до нарушена пропускливост и функция на капилярния ендотел, отключване на DIC, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление и развитие на органна дисфункция. Вторичните хуморални фактори на системното възпаление включват почти всички известни ендогенни биологично активни вещества - ензими, хормони, продукти и метаболитни регулатори (общо повече от 200 биологично активни вещества).

Общите ефекти, упражнявани от медиаторите, формират синдрома на системния възпалителен отговор(SVR).

В развитието му започват да се разграничават три основни етапа.

Етап 1. Локално производство на цитокини в отговор на инфекция

Специално място сред възпалителните медиатори заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на реализация на имунната и възпалителната реактивност. Основните производители на цитокини са Т клетки и активирани макрофаги, както и други видове левкоцити, ендотелиоцити от посткапилярни венули (PCV), тромбоцити и различни видове стромални клетки в различна степен. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и на територията на реагиращите лимфоидни органи и в крайна сметка изпълняват редица защитни функции, участвайки в процесите на заздравяване на рани и защитавайки клетките на тялото от патогенни микроорганизми.

Етап 2. Освобождаване на малко количество цитокини в системното кръвообращение

Малки количества медиатори са в състояние да активират макрофагите, тромбоцитите, освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон. Развиващата се острофазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори (интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, тумор некрозис фактор (TNF) и др.) и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10 , IL-13, разтворими рецептори за TNF и други, наречени противовъзпалителни медиатори. Чрез поддържане на баланс и контролирани взаимоотношения между про- и противовъзпалителни медиатори при нормални условия се създават предпоставки за зарастване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват стресова реактивност на невроендокринната система, треска, освобождаване на неутрофили в кръвообращението от съдовите и костно-мозъчните депа, повишена левкоцитопоеза в костния мозък, хиперпродукция на протеини в острата фаза в черния дроб и развитие на генерализирана форми на имунен отговор.

Етап 3. Генерализация на възпалителния отговор

При тежко възпаление или неговата системна недостатъчност, някои видове цитокини TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, трансформиращ растежен фактор ß, IFN-y (с вирусни инфекции) могат да навлязат в системното кръвообращение, да се натрупват там в количества, достатъчни за реализиране на техните дългосрочни ефекти. Ако регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до нарушаване на пропускливостта и функцията на капилярния ендотел, отключване на DIC, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление и развитие на моно- и множествена органна дисфункция. Като фактори повреда на систематаОчевидно всички нарушения на хомеостазата, които могат да бъдат възприети от имунната система като вредни или потенциално вредни, също могат да действат.

На този етап от синдрома на SVR, от гледна точка на взаимодействието на про- и противовъзпалителните медиатори, е възможно условно да се разграничат два периода.

Първият, начален - период на хипервъзпаление, характеризиращ се с отделяне на над високи концентрациипровъзпалителни цитокини, азотен оксид, което е придружено от развитие на шок и ранно формиране на синдром на множествена органна недостатъчност (MOS). Въпреки това, в момента има компенсаторно освобождаване на противовъзпалителни цитокини, скоростта на тяхната секреция, концентрацията в кръвта и тъканите постепенно се увеличава с паралелно намаляване на съдържанието на възпалителни медиатори. Развива се компенсаторна противовъзпалителна реакция, съчетана с намаляване на функционалната активност на имунокомпетентните клетки - период на "имунна парализа".При някои пациенти, поради генетична детерминация или реактивност, променена под въздействието на фактори на околната среда, образуването на веднага се записва стабилна противовъзпалителна реакция.

Основните разлики между системното възпаление и "класическото" възпаление се изразяват в развитието на системна реакция към първична промяна. В този случай провъзпалителните механизми губят своята защитна функция за локализиране на увреждащите фактори и сами се превръщат в основна движеща сила на патологичния процес.

Натрупването на провъзпалителни медиатори в кръвта и произтичащите от това клинични промени се считат за SSVR. Формализирането на идеите за природата на възпалението под формата на SSVR беше до известна степен случайно, концепцията за синдром на сепсис беше въведена в опит да се определи по-точно групата пациенти със сепсис по време на клинични изпитвания. Следващата стъпка беше решаваща - работата по задачата за дефиниране на сепсис, консенсусната конференция от 1991 г. на Американския колеж на лекарите по гръден кош / Общество за реанимация, започвайки от фундаментални изследванияв областта на възпалението, формулира концепцията за SSVR, като подчертава нейната неспецифичност.

Патогенезата на сепсиса

Образно определение на патогенезата на сепсиса е формулирано от I. V. Davydovsky през 30-те години на XX век „Инфекциозната болест е вид отражение на двустранна активност, няма нищо общо нито с банална интоксикация, нито с атака от „агресор“, използвайки отровни вещества.

Причините за инфекцията трябва да се търсят във физиологията на организма, а не във физиологията на микроба.

През 21 век (2001 г.) тази дефиниция е отразена в концепцията за ПИРО (PIRO), която предполага 4 връзки в патогенезата на сепсиса. Предразположение, включително различни генетични фактори (генетичен полиморфизъм на Toll-подобни рецептори, IL-1, TNF, полиморфизъм, кодиращ ген CD14 и др.), наличие на съпътстващи заболявания, имуносупресия, фактор на възрастта, инфекция, фактори на патогенност, фокус на локализация, отговор ( Отговор) на организма към инфекция - SVR синдром и органна дисфункция.

PIRO концепция

Експерименталните изследвания на патофизиологичните механизми на развитие на сепсис в края на 20 век доведоха до заключението, че полиорганната дисфункция при сепсис е следствие от ранното и прекомерно производство на провъзпалителни цитокини („излишък на SSVR“) в отговор на инфекция , но неуспехът на антицитокиновата терапия постави под съмнение тази концепция.

„Новата“ патофизиологична концепция („теория на хаоса“, Дж. Маршал, 2000 г.) предполага разнообразие от взаимодействащи про- и противовъзпалителни механизми при сепсис – не монотонна реакция, а симфония на хаоса“, а „детерминантата на тежестта на сепсиса е дисбаланс на имунитета и депресия на всички ендогенни механизми на антиинфекциозна защита.

Активирането на системното възпаление при сепсис започва с активирането на макрофагите. Така наречените Toll-подобни рецептори (TLR) служат като посредник между макрофаг и микроорганизъм (инфекция), всеки от подвидовете на които взаимодейства с факторите на патогенност на определена група патогени (например, тип 2 TLR взаимодействат с пептидогликан, липотейхоева киселина, клетъчната стена на гъбичките и др.) д, TLR тип 4 - с липополизахарид на Грам-отрицателни бактерии).

Патогенезата на грам-отрицателния сепсис е най-добре проучена. Липополизахарид (LPS) клетъчна стенаГрам-отрицателните бактерии, навлизайки в системното кръвообращение, свързват липополизахарид-свързващия протеин (LPS-BP), който прехвърля LPS към макрофагите CD14 рецептори, повишавайки отговора на макрофагите към LPS с 1000 пъти. Рецепторът CD14 в комплекс с TLR4 и протеина MD2 чрез редица медиатори активира синтеза на ядрен фактор капа B (NFKB), който усилва транскрипцията на гени, отговорни за синтеза на провъзпалителни цитокини - TNF и IL-1.

В същото време, с голямо количество липополизахарид в кръвния поток, "провъзпалителните" медиатори между LPS и макрофагите играят противовъзпалителна роля, модулирайки имунния отговор ("теория на хаоса"). По този начин LPS-SB свързва излишния LPS в кръвния поток, намалявайки предаването на информация към макрофагите, а разтворимият CD14 рецептор усилва трансфера на LPS, свързан с моноцитите, към липопротеините, намалявайки възпалителния отговор.

Начините за модулиране на системното възпаление при сепсис са разнообразни и практически не са проучени, но всяка от „провъзпалителните“ връзки в определени ситуации се превръща в „противовъзпалителна“ връзка на този „хаос“.

Неспецифичен фактор за антиинфекциозна защита е активирането на системата на комплемента, докато в допълнение към класическите и алтернативни пътища на активиране на комплемента, през последните години е изолиран лектинов път, при който манозо-свързващият лектин (MBL ) се свързва с микробна клетка в комбинация със серинови протеази (MBL / MASP), чрез директно разделяне на C3, неспецифично активира системата на комплемента.

Увеличаването на концентрацията на TNF и IL-1 в кръвния поток става отправна точка, задействайки каскада от основните връзки в патогенезата на сепсиса, активиране на индуцируема NO-синтаза с увеличаване на синтеза на азотен оксид (II) , активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата, увреждане на колагеновата матрица на белите дробове, повишаване на ендотелния пермеабилитет и др. .d.

Повишаване на концентрацията на IL-1 в кръвта, TNF активира индуцируема NO-синтаза, което води до увеличаване на синтеза на азотен оксид (II) Той е отговорен за развитието на органна дисфункция при сепсис поради следните ефекти: : увеличаване на освобождаването на свободни радикали, повишаване на пропускливостта и шънта, промяна в ензимната активност, инхибиране на митохондриалната функция, повишена апоптоза, инхибиране на адхезията на левкоцитите, адхезията и агрегацията на тромбоцитите.

TNF и IL-1, както и наличието на хемоатрактанти във фокуса, води до миграция на левкоцити към фокуса на възпалението, техния синтез на адхезионни фактори (интегрини, селектини), секреция на протеази, свободни радикали, левкотриени, ендотелини , ейкозаноиди. Това води до увреждане на ендотела, възпаление, хиперкоагулация, а тези ефекти от своя страна увеличават миграцията на левкоцитите, тяхната адхезия и дегранулация, затваряйки порочен кръг.

Лимфопенията, "редиференциацията" на провъзпалителните Т-хелпери 1 в противовъзпалителни Т-хелпери 2 и повишената апоптоза са типични за нарушения на лимфоцитния кръвен израстък при SSVR.

Нарушенията на системата за хемостаза при сепсис също се предизвикват от повишаване на концентрацията на TNF, IL-1.6 в кръвта, увреждане на капилярния ендотел с повишаване на тъканния фактор IL-6 и тъканния фактор активира външния коагулационен механизъм чрез активиране фактор VII, TNF инхибира естествените антикоагуланти (протеин С, антитромбин III и др.) и нарушава фибринолизата [(напр. поради активиране на инхибитора на плазминогенния активатор-1 (PAI-1)].

По този начин в патогенезата на сепсиса се разграничават 3 ключови връзки в нарушенията на микроциркулацията: възпалителен отговор на инфекция (адхезия на неутрофили към капилярния ендотел, капилярно "изтичане", ендотелно увреждане), активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата.

Системен възпалителен отговор и органна дисфункция

Локалното възпаление, сепсисът, тежкият сепсис и PON са звена в една и съща верига в реакцията на организма към възпаление, дължащо се на бактериална, вирусна или гъбична инфекция. Тежкият сепсис и септичният шок представляват съществена част от SSVR на тялото за инфекция и се развиват в резултат на прогресирането на системно възпаление с дисфункция на органи и техните системи.

Като цяло, от гледна точка на съвременните познания, патогенезата на органната дисфункция включва 10 последователни стъпки.

Активиране на системно възпаление

SSVR се формира на фона на бактериална, вирусна или гъбична инвазия, шок от всякакво естество, феномен на исхемия / реперфузия, масивно увреждане на тъканите, транслокация на бактерии от червата.

Активиране на иницииращи фактори

Коагулационните протеини, тромбоцитите, мастните клетки, системите за контактно активиране (продуциране на брадикинин) и активирането на комплемента действат като системни активиращи фактори.

Промени в системата на микроциркулацията

Вазодилатация и повишена съдова пропускливост. При локално възпаление целта на тези промени е да се насърчи проникването на фагоцитите до мястото на нараняване. В случай на активиране на SA се наблюдава намаляване на системния съдов тонус и увреждане на съдовия ендотел на разстояние от първичния фокус.

Производство на хемокини и хемоатрактанти

Основните ефекти на хемокините и хемоатрактантите са:

• неутрофилна граница,
• освобождаване на провъзпалителни цитокини (TNF-a, IL-1, IL-6) от моноцити, лимфоцити и някои други клетъчни популации,
• активиране на противовъзпалителен отговор (възможно)

Маргинация ("залепване") на неутрофили към ендотела

При локално възпаление градиентът на хемоатрактанта ориентира неутрофилите към центъра на лезията, докато при развитието на SV активираните неутрофили дифузно инфилтрират периваскуларните пространства в лезията. различни телаи тъкани.

Системно активиране на моноцити/макрофаги.

Увреждане на микроваскулатурата

Стартирането на SW е придружено от активиране на процесите на свободнорадикално окисление и увреждане на ендотела с локално активиране на тромбоцитите на мястото на увреждане.

Нарушения на тъканната перфузия

Поради увреждане на ендотела, появата на микротромбоза и намаляване на перфузията в някои области на микроциркулацията, кръвният поток може напълно да спре.

фокална некроза

Пълното спиране на кръвотока в определени области на микроваскулатурата е причина за появата на локална некроза. Особено уязвими са органите на спланхничния басейн.

Реактивиране на фактори, които предизвикват възпаление

Тъканната некроза в резултат на СО от своя страна стимулира неговото повторно активиране. Процесът става автокаталитичен, поддържайки се дори при условия на радикално саниране на инфекциозния фокус, или спиране на кървенето, или елиминиране на друг основен увреждащ фактор.

Септичният шок възниква в резултат на прекомерна вазодилатация, повишен съдов пермеабилитет и миокардна дисфункция поради инхибиране на активността на бета- и алфа-адренергичните рецептори на миокарда (ограничаване на инотропния и хронотропния отговор), депресивния ефект на NO върху кардиомиоцитите, повишаване на концентрацията на ендогенни катехоламини, но намаляване на тяхната ефективност поради окисление от супероксидаза , намаляване на плътността на бета-адренергичните рецептори, нарушен транспорт на Ca2 +, намаляване на чувствителността на миофибрилите към Ca2 +, прогресиращо, септичният шок води до хипоперфузия на органи и тъкани, PON и смърт.

Дисбалансът на медиаторната каскада при сепсис води до увреждане на ендотела и значителни хемодинамични нарушения:

• увеличаване на сърдечния дебит,
• намаляване на OPSS,
• преразпределение на органния кръвен поток,
• намаляване контрактилностмиокарда.

Септичният шок е резултат от прекомерна вазодилатация, повишен съдов пермеабилитет и изразена хипотония и прогресира до органна и тъканна хипоперфузия, PON и смърт.

Към днешна дата няма единни общоприети критерии за органно-системна дисфункция. За ежедневната клинична практика критерии A от Baue et al. и ДИВАН.

Критерии за органна дисфункция при сепсис (2000)

Система, орган	Клинични и лабораторни показатели
Сърдечно-съдовата система	Клинични и лабораторни критерии Систолно BP
пикочна система	Диуреза
Дихателната система
	Повишаване на съдържанието на билирубин над 20 μmol / l за 2 дни или повишаване на активността на трансаминазите два пъти или повече от нормата
Система за съсирване	Броят на тромбоцитите
Метаболитна дисфункция	Базов дефицит на pH >5 0 mEq/l плазмените нива на лактат са 15 пъти по-високи от нормалното
	По-малко от 15 точки по скалата на Глазгоу

Скалата SOFA (Оценка на органната недостатъчност на сепсис) дава възможност да се определи количествено тежестта на нарушенията на органната система. Нулева стойност по скалата на SOFA показва липсата на органна дисфункция. Днес информационното значение на скалата SOFA с минимални компонентни параметри има най-пълното научно потвърждение, което прави възможно използването й в повечето местни медицински институции.

Рискови фактори за дисфункция на органната система:

• напреднала възраст,
• тежки съпътстващи заболявания,
• хроничен алкохолизъм,
• APACHE-II индекс на тежест на общото състояние над 15 точки,
• генетично предразположение към бързо генерализиране на системно възпаление.

Органът в самото начало на веригата от патологични увреждания при сепсис, като правило, са белите дробове. При тежък сепсис на фона на перитонит APL се среща средно в 40-60% от случаите и най-много тежка форма- ARDS - диагностициран в 25-42% от случаите. Функционална недостатъчност на други органи / системи в 83,7% от случаите се реализира на фона на ALI. В това отношение най-уязвимият орган - бъбреците - бъбречна дисфункция (RHD) действа като компонент на PON при 94,8% от пациентите с тежък абдоминален сепсис.

Синдромът на остра чернодробна дисфункция се регистрира при една трета от пациентите с абдоминален сепсис, по-рядко при други клинични форми на сепсис. Признаците на чернодробна недостатъчност почти винаги се развиват на фона на вече съществуваща функционална недостатъчност на други органи, най-често се присъединяват към следните комбинации от множествен органен синдром ALI + OPD или шок + APD + OPD.

Нарушение на съзнанието - синдром на енцефалопатия - настъпва средно на втория ден от развитието на сепсиса и е по-често при пациенти в напреднала и напреднала възраст в условията на съществуващия синдром на PON. Значителна роля в развитието на енцефалопатията играят тежестта на функционалните органни и хомеостатични нарушения, кумулативните ефекти на артериалната хипотония и хипоксемия. За разлика от ARDS, продължителността на получените нарушения на съзнанието не надвишава 5-6 дни.

В най-често срещаната форма последователността на образуване на PON е следната APL ± SHOCK - "SPD -" Енцефалопатия - "Синдром на остра чернодробна дисфункция".

Основната характеристика на органната дисфункция при абдоминалния сепсис, за разлика от други локализации на първичния фокус, е тежестта на множествения органен синдром и включването на по-голям брой системи в структурата му.Рискови фактори за септичен шок:

• напреднала възраст,
• тежка съпътстваща патология на сърдечно-съдовата система,
• хронично чернодробно заболяване,
• индекс ARASNE-I >17 точки,
• бактериемия, причинена от грам-отрицателни микроорганизми.

Рефрактерният септичен шок и прогресивната MOF са основните причини за смърт при пациенти със сепсис в остър периодболест. Увеличаването на броя на органите, участващи в процеса на PON, увеличава риска от летален изход от заболяването, докато водещата роля в развитието на органна дисфункция се играе от инфекциозен процес. Развитието на органна дисфункция, в допълнение към първоначално съществуващата, увеличава риска от смърт с 15-20%. Средно нивосмъртността при сепсис с недостатъчност на две системи е 30-40%.

бактериемия и сепсис

Бактериемия - наличие на бактериална инфекциозен агентв системното кръвообращение е една от възможните, но не задължителни прояви на сепсис. Ако горните критерии за сепсис са изпълнени, липсата на бактериемия не трябва да повлиява диагнозата. Дори при най-стриктно спазване на техниката за вземане на кръвни проби и използването на съвременни технологии за откриване на микроорганизми при най-тежките пациенти, честотата на регистриране на бактериемия като правило не надвишава 45%. Откриването на микроорганизми в кръвния поток при липса на клинични и лабораторни данни за синдром на системно възпаление при пациент трябва да се разглежда като преходна бактериемия.

Клиничното значение на регистриране на бактериемия може да бъде:

• потвърждаване на диагнозата и определяне на етиологията на инфекциозния процес,
• доказателства за механизъм за развитие на сепсис (напр. инфекция, свързана с катетъра),
• оценка на тежестта на хода на патологичния процес (за някои ситуации, например при откриване на K pneumoniae, P aeruginosa),
• обосновка за избора на режим на антибиотично лечение,
• оценка на ефективността на лечението.

Клинични и лабораторни критерии за системно възпаление

Клиничните и лабораторни признаци на SSVR са неспецифични, неговите прояви се характеризират с доста прости диагностични параметри:

• хипер- или хипотермия на тялото,
• тахипнея
• тахикардия,
• промяна в броя на левкоцитите в кръвта.

Диагнозата на синдрома SIRS се основава на регистриране на поне два от четирите клинични и лабораторни параметъра, изброени в таблицата.

Критерии за диагностика на сепсис и септичен шок

Патологичен процес	Клинични и лабораторни характеристики
SSVR - системна реакция на организма към въздействието на различни силни дразнители (инфекция, травма, операция и др.)	Има две или повече от следните характеристики телесна температура >38 С или 90/мин дихателна честота >20/min или хипервентилация (PaCO2 12x10 9 /ml или 10%
Сепсис - ССВР за инвазия на микроорганизми	Наличие на огнище на инфекция и 2 или повече характеристики на синдрома на системния възпалителен отговор
тежък сепсис	Сепсис, съчетан с органна дисфункция, хипотония, нарушена тъканна перфузия Прояви на последното по-специално - повишена концентрация на лактат, олигурия остро разстройствосъзнание
Септичен шок	Тежък сепсис с признаци на тъканна и органна хипоперфузия, артериална хипотониякоито не могат да бъдат елиминирани с флуидна терапия
Синдром на множествена органна дисфункция/неуспех (MOS)	Дисфункция на 2 или повече системи
Рефрактерен септичен шок	Персистираща артериална хипотония, въпреки адекватната инфузия, използването на инотропна и вазопресорна подкрепа

Въпреки несъвършенството на критериите за SSVR (ниска специфичност), тяхната чувствителност достига 100%. Следователно основното практическо значение на диагностицирането на синдрома на SIRS е да се идентифицира група пациенти, които предизвикват безпокойство у лекаря, което изисква преосмисляне на тактиката на лечение и правилното диагностично търсененеобходими за навременна и адекватна терапия.

От общобиологична гледна точка сепсисът е една от клиничните форми на SIRS, при която микроорганизмът действа като фактор, иницииращ увреждане. По този начин сепсисът е патологичен процес, който се основава на реакцията на тялото под формата на генерализирано (системно) възпаление към инфекция. различно естество(бактериални, вирусни, гъбични).

Резултатът от клиничната интерпретация на този възглед за патогенезата на сепсиса беше класификацията и диагностичните критерии, предложени от помирителната конференция на Американския колеж по пулмолози и Обществото на специалистите по критична медицина (ASSR / BSCM).

Ниската специфичност на критериите за SSVR беше причината за разработването на подходи за диференциална диагноза на синдрома на инфекциозен и неинфекциозен генезис. Към днешна дата най-добрият диагностичен тест за тази цел е определянето на съдържанието на прокалцитонин в кръвта чрез директно измерване или полуколичествен бърз тест. Концентрацията на прокалцитонин в кръвта се увеличава с бактериалната или гъбична природа на сепсиса

Диагностика на сепсис

Понастоящем е възможно да се диагностицира вторичен имунодефицит и неговата степен, както и динамична оценка на състоянието на имунната система. Няма обаче категорични критерии.

Изисквания към индикаторите, използвани за диагностика

• да бъдат налични на практика
• обективно отразяват състоянието на различни части на имунната система,
• реагират динамично на промените в клиничното състояние на пациента по време на лечението.

• определяне на абсолютния брой лимфоцити, HLA-DR моноцити и апоптотични лимфоцити,
• съдържанието на имуноглобулини М, С, А в кръвта,
• фагоцитна активност на неутрофилите.

Критерии за диагностика на имунодефицит^

• абсолютният брой на лимфоцитите в периферната кръв е по-малък от 1,4x10 9 / l,
• броят на HLA-DR-позитивните моноцити е по-малък от 20%, апоптотичните лимфоцити - повече от 10%,
• намаляване на кръвното съдържание с повече от 1,5 пъти от нормата (0,7-2,1 g / l) и - под нормата (9-15 g / l), фагоцитният индекс на неутрофилите от ранни стадиифагоцитоза (FI 5 min - под 10%).

Изчисляване на абсолютния брой лимфоцити при общ анализкръвта се предлага във всяка клиника и е много информативна. Намаляването на лимфоцитите под 1,0x10 9 /l показва имунодефицит. Определянето на HLA-DR-положителни моноцити и апоптотични лимфоцити (CD 95) също е информативно, но методът е по-малко достъпен, тъй като се извършва с помощта на поточна цитометрия. Счита се за доста лесно да се определи съдържанието на имуноглобулини в кръвта (с помощта на тестови системи) и фагоцитната активност на неутрофилите (латекс тест, микроскопия). По този начин вторичният имунен дефицит като част от PON може да бъде диагностициран въз основа на три критерия от пет налични. Значително понижение на лимфоцитите (по-малко от 1,0x10 9 /l) и имуноглобулините (IgM 1,5 пъти под нормата и IgG под нормата) най-вероятно показва вторичен имунен дефицит.

Определянето на концентрацията на цитокини в кръвния серум не се използва широко в клинична практика, тъй като нито един от известните медиатори не може да се счита за универсален. Множество изследвания показват, че освобождаването на провъзпалителни медиатори е диференцирано. Съдържанието на TNF-a, IL-1, 6, 8 в кръвта на здрави донори е средно от 0 до 100 pg/ml. Концентрация от 3000-4000 pg / ml се счита за смъртоносна. Съдържанието на TNF-a се свързва с ранни събития (шок), IL-8 - с по-късни клинични прояви (DIC, тежка хипоксия, смърт). Високата концентрация на IL-6 е характерна за фулминантното развитие на септичен шок и корелира със смъртността. Пациентите със септичен шок не се считат за хомогенна група по отношение на съдържанието на цитокини. Има съобщения за връзка между постоянно високата концентрация на TNF, IL-1, интерферон-а и смъртността. Възможно е да няма връзка между високите нива на цитокини и шока. При грам-отрицателни и гъбични инфекции съдържанието на гранулоцитен колониестимулиращ фактор в кръвта се увеличава. Високи концентрации се установяват при пациенти с неутропения и корелират със степента на треска.

Съдържанието на острофазови протеини (прокалцитонин и С-реактивен протеин) е свързано със степента на възпалителния отговор и служи за проследяване на лечебния процес. Концентрацията на С-реактивен протеин (повече от 50 mg / l) с чувствителност 98,5% и специфичност 45% показва развитието на сепсис. Съдържанието на прокалцитонин от 1,5 ng/ml и повече дава възможност за идентифициране на сепсис с чувствителност от 100% и специфичност от 72%. преди операцията -

Нов диагностичен маркер за възпаление може да бъде пусковият рецептор, експресиран върху миелоидните клетки (TREM-1). Съдържанието на разтворим TREM-1 в БАЛ при пациенти с бактериална или гъбична пневмония на механична вентилация надвишава 5 pg/ml (чувствителност - 98%, специфичност - 90%), а концентрациите на прокалцитонин и С-реактивен протеин при пациенти с и без пневмония не се различават .

Имунотерапия при сепсис

Критичното състояние, тежката инфекция и PON са неразривно свързани. Данни за патофизиологични механизмини позволяват да говорим за целесъобразността на включването на лекарства, модулиращи и коригиращи системния възпалителен отговор в комплексната терапия.

Посттравматичните имунни нарушения включват хиперактивация възпалителни процесии дълбока депресия на клетъчно-медиираните имунни функции. Имуномодулацията възстановява потиснатия имунен отговор, без да увеличава хипервъзпалението. Стратегията на имуномодулацията е да се предотврати развитието на MOF чрез блокиране или отслабване на проявите на SIRS. Имуномодулацията трябва да се извърши възможно най-скоро след нараняване. Целта му е да защити лимфоцитите, макрофагите, гранулоцитите, ендотелните клетки от хиперактивация и функционално изтощение. Имунологичните нарушения при травма и сепсис не могат да се дължат на промени в концентрацията на един цитокин. Действието на цитокините може да бъде синергично или антагонистично, като ефектите многократно се пресичат един с друг.

Имунотерапията решава два проблема:

1. Отстраняване на инфекциозни агенти и техните токсични продукти. Това намалява ролята на инфекциозния агент в поддържането на системния възпалителен отговор.
2. Намаляване на проявата на системен възпалителен отговор, причинен от травма и тежка инфекция, за предотвратяване на хемодинамична и органна дисфункция, развитие на MOF.

Основните критерии за имуномодулираща терапия (според BaM E, 1996)

• предотвратяване на прекомерно стимулиране на макрофагите чрез неутрализиране на циркулиращи екзо- и ендотоксини с високи дози поливалентни имуноглобулини и разтворими комплементни рецептори,
• глобален краткосрочен (
• възстановяване на клетъчно-медиирания имунитет за предотвратяване на посттравматична функционална парализа - индометацин, интерферон-у.

Области на приложение на имунокорекцията:

• хуморален, клетъчен, неспецифичен имунитет,
• цитокинова мрежа,
• коагулационна система.

При хуморалния имунитет приоритетът е да се увеличи съдържанието на имуноглобулини от клас М и С (в процесите на опсонизация и убиване на инфекциозни агенти, активиране на фагоцитоза и неутрализиране на комплемента), както и стимулиране на В-лимфоцитите.

За клетъчния имунитет е необходимо да се възстанови нормалното съотношение между Т-хелперите и Т-супресорите (типично е преобладаването на супресорите) и да се активират NK клетките.

Неспецифичният имунитет е първата бариера пред инфекцията. Неговите задачи са възстановяване на фагоцитната активност на неутрофилите и макрофагите, намаляване на хиперпродукцията на провъзпалителни цитокини (TNF и IL-1) от макрофагите, неутрализиране на активираните компоненти на комплемента, разрушаващи мембраната (C5-9).

Свойства, характерни за цитокините

• малка роля в нормалната хомеостаза,
• произведени в отговор на екзогенни стимули
• синтезиран от много видове клетки (лимфоцити, неутрофили, макрофаги, ендотелиоцити и др.),
• увреждане на имунорегулаторните и метаболитни функции на тялото,
• необходимо е потискане на прекомерното освобождаване на цитокини, но не повече.

Хиперпродукцията на такива провъзпалителни цитокини като TNF и IL-1 води до повишаване на съдовата пропускливост, хиперактивиране на лимфоцитите, образуването на хиперкатаболизъм на IL-8 насърчава миграцията на гранулоцити от съдовото легло в интерстициалното пространство. Увеличаването на концентрацията на противовъзпалителни цитокини (IL-4, 10, разтворим TNF рецептор, IL-1 рецепторен антагонист) води до развитие на анергия по отношение на инфекцията или така наречената имунна парализа. Много е трудно да се възстанови оптималният баланс между про- и противовъзпалителните цитокини, както и да се предотврати персистирането на високи концентрации на TNF и IL-6 в зоната на корекция на цитокиновата мрежа.

В коагулационната система е необходимо да се постигне потискане на образуването на тромби и да се активира фибринолизата. Успоредно с това намаляват процесите на апоптоза в ендотелните клетки.

Според механизма на действие лечението може да бъде имунозаместително (заместване на имунодефицита) или имунокорективно (модулиране на връзките на имунитета - стимулиране или потискане).

Критичното състояние на пациента води до развитие на остра форма на имунодефицит (изразените промени в имунната система бързо се заменят взаимно). Случаите, изследвани в местната литература, са класифицирани като хронични имунодефицити(промените в имунната система не са толкова значителни и не засягат общото състояние на пациента, което не може да се нарече критично). Въпреки това, не всички имунокорективни препарати, използвани в този случай, се считат за ефективни и изследванията се считат за правилно проведени.

Критерии за лекарства, използвани за имунокорекция

• доказана ефективност,
• безопасност,
• целенасочено действие (наличие на цел),
• скорост на действие
• дозозависим ефект
• ясни контролни параметри.

Предписване на лекарството на пациент в тежко състояние, получаващ мощен лекарства, следва да има аргументирани показания и доказателства за неговата ефективност. Основното изискване е липсата странични ефекти. Едно имунокорективно лекарство не може да действа веднага върху всички части на имунната система. Неговата ефективност се постига чрез целенасочено въздействие върху специфична цел в патогенезата. Скоростта на действие и зависимостта на ефекта от дозата са универсални изисквания към лекарствата, използвани в интензивни грижи. Ефектът от лечението е необходим след няколко дни, а не 2-3 седмици след приключването му. Показател за ефективността на терапията, в допълнение към общата клинична оценка на тежестта на състоянието (скали APACHE, SOFA и др.), Се считат за промени в патогенетичната връзка, което е основният ефект на имунокорекцията. Тези промени се диагностицират с помощта на наличните лабораторни методи за изследване.

Възможните насоки за коригиране на основните патофизиологични аспекти на системното възпаление при критични състояния и сепсис са представени в таблицата.

Възможни насоки за коригиране на основните патофизиологични аспекти на системното възпаление при критични състояния и сепсис

		Механизъм на действие
Ендотоксин	Моноклонални антитела към ендотоксин	Опсонизация
LPS-LPS комплекс-свързващ протеин	Антитела към L PS	Намаляване на активирането на макрофагите, причинено от LPS
	Моноклонални антитела към TNF разтворим TNF рецептор	Свързване и инактивиране на TNF
	IL-1 рецепторен антагонист	Конкуренция с IL-1 рецептора
цитокини	Глюкокортикоиди, пентоксифилин	Блокада на синтеза на цитокини
Фактор, активиращ тромбоцитите	Антагонист на тромбоцитния активиращ фактор, инхибитор на фосфолипаза А2, тромбоцитен активиращ фактор ацетилхидролаза	Конкуренция с CAF рецептора Намаляване на съдържанието на CAF и левкотриени
тромбоксан	Кетоконазол	Инхибиране на синтеза на тромбоксан
	Инхибитор на синтеза на NO	NO инхибиране на синтеза
свободни радикали	Ацетилцистеин, натриев селенит, витамини С и Е каталаза, супероксиддисмутаза	Инактивиране и намаляване на освобождаването на свободни радикали
Метаболити на арахидоновата киселина	Индометацин, ибупрофен левкотриен рецепторен антагонист	Инхибиране на цикло- и липоксигеназните пътища, блокада на простагландиновите рецептори
Коагулационна система	Антитромбин III, активиран протеин С	Антикоагулация, намалено активиране на тромбоцитите, намалени провъзпалителни цитокини, ефект върху неутрофилите
Цитокинова мрежа, хуморален имунитет	Интерферон-у, фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии, имуноглобулин	Възстановяване на дефицита на антитела, възстановяване на активността на неутрофилите, намаляване на концентрацията на провъзпалителни цитокини

В момента се провеждат клинични изпитвания за използването на имунотерапия при тежки инфекции и критични състояния. Ефективността на препарати от обогатен имуноглобулин (лекарство пентаглобин) и активиран протеин С [дротрекогин-алфа активиран (зигрис)] се счита за доказана. Тяхното действие е свързано с заместването на имунодефицита в областта на хуморалния имунитет (пентаглобин) и коагулационната система [дротрекогин-алфа активиран (зигрис)] - директен имунотерапевтичен ефект. Тези лекарства също имат имуномодулиращ ефект върху цитокиновата мрежа, неспецифичния и клетъчния имунитет. Клинични изследваниядоказаха ефективността на обогатен имуноглобулин (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 последователни дни) при неутропения, имунологична анергия, неонатален сепсис, в превенцията на критична полиневропатия. Активираният протеин С е ефективен при тежък сепсис.

Interferon-y възстановява експресията на HLA-DR от макрофагите и производството на TNF. Използването на активирани комплементни антитела (C5a) намалява честотата на бактериемия, предотвратява апоптозата и увеличава преживяемостта. Използването на антитела срещу фактор, който инхибира миграцията на макрофагите, предпазва плъховете от перитонит. Азотният оксид е ендогенен вазодилататор, синтезиран от KGO синтетаза от L-аргинин. Свръхпроизводството му причинява хипотония и миокардна депресия при септичен шок, а използването на инхибитори (CT-methyl-L-arginine) възстановява кръвното налягане. В процеса на активиране и дегранулация на неутрофилите, голям бройсвободни радикали, които причиняват увреждане на тъканите при системно възпаление. Проучват се възможностите на ендогенните антиоксиданти (каталаза и супероксиддисмутаза) да неутрализират свободните радикали при сепсис.

Таблицата обобщава резултатите от многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания за изследване на ефективността на имунокорективната терапия за сепсис и MOF.

Резултати от многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания за изследване на ефективността на имунокорективната терапия за сепсис и MOF

Лекарство	Резултат от изследването
Фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии (филграстим)	Не намалява 28-дневната смъртност
Антитела срещу ендотоксин (Е 5)	Не намалявайте смъртността при пациенти без шок	Bone R.S., 1995
Антитела към обикновения ентеробактериален ендотоксин	Не намалявайте смъртността	Albertson T.E, 2003
Пентоксифилин	Намаляване на смъртността - 100 новородени	Лаутербах Р., 1999
Глюкокортикоиди	Използвайте "малки дози" Стабилизиране на хемодинамиката	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1 рецепторен антагонист	Не намалява смъртността
Антитела срещу TNF	Не намалявайте 28-дневната смъртност	Ейбрахам Е. 1997, 1998
PAF рецепторен антагонист	Не намалява смъртността	Dhamaut J.F. 1998 г
COX инхибитори	Не намалявайте смъртността
Антитромбин III	Не намалява смъртността
Кетоконазол	Не намалява смъртността	Мрежата ARDS, 2000 г
Имуноглобулини (G+M)	Значително намаляване на смъртността	Алехандрия М.М. 2002 г
Активиран протеин С	Намалява смъртността	Bernard G.R., 2004 г
Интерферон-y антитела към C5a антитела към FUM инхибитори на N0 антиоксиданти	Ефективен при животински модели	Hotchkiss R.S. 2003 г

При изучаване на патогенезата на критичните състояния и разбиране на ролята на имунната система в тези процеси ще бъдат разработени критерии за диагностициране на имунодефицит като част от MOF и ще бъдат предложени ефективни лекарства за неговата корекция.

- генерализирано активиране на основните механизми, които при класическото възпаление са локализирани във фокуса на възпалението;

- водещата роля на реакцията на микросъдовете във всички жизненоважни органи и тъкани;

- липса на биологична целесъобразност за организма като цяло;

- системното възпаление има механизми за саморазвитие и е основната движеща сила зад патогенезата на критични усложнения, а именно шокови състояния с различен генезис и синдром на полиорганна недостатъчност, които са основните причини за смърт.

XVIII. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ

Във всяка наука има малък брой такива задачи и проблеми, които потенциално могат да бъдат решени, но това решение или не е намерено, или поради фатално стечение на обстоятелствата е изгубено. В продължение на много векове тези проблеми привличат интереса на учените. Когато се опитват да ги разрешат, се правят изключителни открития, раждат се нови науки, преразглеждат се стари идеи, появяват се и умират нови теории. Примери за такива задачи и задачи са: в математиката – известната теорема на Ферма, във физиката – задачата за намиране на елементарния строеж на материята, в медицината – задачата за туморния растеж. Този раздел е посветен на този проблем.

По-правилно е да говорим не за проблема с туморния растеж, а за проблемите на туморния растеж, тъй като тук се сблъскваме с няколко проблема.

Първо, туморът е биологичен проблем, тъй като това е единственото известно на нас заболяване, което е толкова широко разпространено в природата и се среща в почти еднаква форма при всички видове животни, птици и насекоми, независимо от тяхното ниво на организация и местообитание . Тумори (остеоми) вече са открити при изкопаеми динозаври, живели преди 50 милиона години. Неоплазмите се срещат и в растенията - под формата на коронарни жлъчки в дърветата, "рак" на картофите и т.н. Но има и друга страна: туморът се състои от клетките на самото тяло, следователно, като разбере законите на възникването и развитието на тумора, ще можем да разберем много биологични закони на растежа, деленето, размножаването и диференциацията на клетките. И накрая, има трета страна: туморът

е автономна пролиферация на клетки, следователно при изследване на появата на тумори е невъзможно да се заобиколят законите на биологичната интеграция на клетките.

Второ, туморът е социален проблем, дори само защото е болест на зрялата и напреднала възраст: злокачествените тумори се появяват най-често на възраст 45-55 години. С други думи, от злокачествени новообразуванияумират висококвалифицирани работници, които са още в периода на активна творческа дейност.

Трето, туморът е икономически проблем, тъй като смъртта на пациенти с рак обикновено се предхожда от продължително и болезнено заболяване, така че има нужда от специализирани лечебни заведения за голям брой пациенти, обучение на специализиран медицински персонал, създаване на комплекс и скъпо оборудване, поддръжка на изследователски институции, поддръжка на неподатливи пациенти.

Четвърто, туморът е психологически проблем: появата на онкоболен значително променя психологическия климат в семейството и в екипа, в който работи.

Туморът, накрая, е и политически проблем, тъй като в победата над онкологичните заболявания, както и в запазването на света, в изследването на космоса, в решаването на проблема със сигурността заобикаляща средаи проблемите на суровините се интересуват от всички хора на земята, независимо от тяхната раса, цвят на кожата, социална и политическа структура в техните страни. Не е за нищо, че практически всички страни, установявайки политически и научни контакти помежду си, винаги създават двустранни и многостранни програми за борба с рака.

За всеки тумор се използва един от следните гръцки или латински термини: тумор, бластома, неоплазма, онкос. Когато е необходимо да се подчертае, че става дума за злокачествено образуване на тумор, тогава към един от изброените термини се добавя думата malignus, с доброкачествен растеж - думата benignus.

През 1853 г. е публикувана първата работа на Р. Вирхов, в която са изложени неговите възгледи за етиологията и патогенезата на туморите. От този момент клетъчното направление в онкологията заема доминираща позиция. „Omnis cellula ex cellula“. Туморната клетка, както всяка клетка в тялото, се образува само от клетки. С изявлението си Р. Вирхов слага край на всички теории за възникването на тумори от течности, лимфа, кръв, бласти, всякакви видове

сти хуморални теории. Сега фокусът е върху туморната клетка, като основната задача е да се изследват причините, които предизвикват трансформацията на нормална клетка в туморна клетка, и начините, по които става тази трансформация.

Второто голямо събитие в онкологията е публикуването през 1877 г. на M.A. Новински за магистърска степен по ветеринарни науки с описание на неговите експерименти за трансплантация на три микросаркома на кучета в други кучета. Авторът използвал млади животни за тези експерименти и им присадил малки парчета не от разлагащи се (както обикновено се правеше преди), а от живи части от кучешки тумори. Тази работа бележи, от една страна, появата на експерименталната онкология, а от друга - появата на метода за трансплантация на тумори, т.е. трансплантация на спонтанно възникнали и индуцирани тумори. Усъвършенстването на този метод позволи да се определят основните условия за успешна ваксинация.

1. За ваксинация трябва да се вземат живи клетки.

2. Броят на клетките може да варира. Има съобщения за успешно инокулиране дори на една клетка, но все пак, колкото повече клетки се инжектират, толкова по-голяма е вероятността за успешно инокулиране на тумора.

3. Повторните ваксинации успяват по-рано и туморите достигат големи размери, т.е. ако отглеждате тумор на животно, вземете клетки от него и ги инокулирайте в друго животно от същия вид, тогава те се вкореняват по-добре, отколкото в първото животно (първия собственик).

4. Най-добре се извършва автоложна трансплантация, т.е. трансплантация на тумор на същия гостоприемник, но на ново място. Сингенната трансплантация също е ефективна; присаждане на тумора върху животни от същата инбредна линия като оригиналното животно. Туморите се вкореняват по-лошо при животни от същия вид, но от различна линия (алогенна трансплантация), а туморните клетки се вкореняват много слабо, когато се трансплантират в животно от друг вид (ксеногенна трансплантация).

Наред с туморната трансплантация, методът на експлантация също е от голямо значение за разбирането на характеристиките на злокачествения растеж; култивиране на туморни клетки извън тялото. Още през 1907 г. R. G. Harrison показва възможността за отглеждане на клетки върху изкуствени хранителни среди, а скоро, през 1910 г., A. Carrel и M. Burrows публикуват данни за възможността за in vitro култивиране на злокачествени тъкани. Този метод направи възможно изследването на туморни клетки на различни животни.

И дори човек. Последните включват щама Hela (от еп

дермоиден рак на шийката на матката), Hep-1 (също получен от шийката на матката), Hep-2 (рак на ларинкса) и др.

И двата метода не са лишени от недостатъци, сред които най-важните са следните:

при многократни ваксинации и култури в култура, свойствата на клетките се променят;

нарушено е съотношението и взаимодействието на туморните клетки със стромални и съдови елементи, които също са част от тумора, растящ в тялото;

премахва се регулаторното влияние на организма върху тумора (когато туморната тъкан се култивира in vitro).

С помощта на описаните методи все още можем да изучаваме свойствата на туморните клетки, характеристиките на техния метаболизъм и ефекта на различни химични и лекарствени вещества върху тях.

Появата на тумори е свързана с действието върху тялото на различни фактори.

1. Йонизиращо лъчение. През 1902 г. А. Фрибен в Хамбург описва рак на кожата на гърба на ръката при служител във фабрика за производство на рентгенови тръби. Този работник прекарва четири години в проверка на качеството на тръбите, като гледа през собствената си ръка.

2. Вируси. В експериментите на Елерман и Банг (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 г. и P. Rous през 1911 г. установяват вирусната етиология на левкемията и саркома. По това време обаче левкемията не се смяташе за неопластично заболяване. И въпреки че тези учени създадоха нова, много обещаваща посока в изследването на рака, работата им беше игнорирана дълго време и не получи висока оценка. Едва през 1966 г., 50 години след откритието, П. Раус получава Нобелова награда.

Наред с множество вируси, които причиняват тумори при животните, са изолирани вируси, които действат като етиологичен фактор за индукция на тумори при хора. От РНК-съдържащите ретровируси, те включват вируса HTLV-I (англ. human T-cell lymphotropic virus type I), който причинява развитието на един от видовете човешка Т-клетъчна левкемия. По редица свои свойства той е подобен на вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), който причинява развитието на синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). ДНК-съдържащите вируси, чието участие в развитието на човешки тумори е доказано, включват човешки папиломен вирус (рак на шийката на матката), вируси на хепатит B и C (рак на черния дроб), вирус на Epstein-Barr (в допълнение към инфекциозната мононуклеоза, е етиологичен факторза лимфом на Бъркит и назофарингеален карцином).

3. Химикали. През 1915 г. е публикувана работата на Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa) „Експериментално изследване на атипична епителна пролиферация“, която описва развитието на злокачествен тумор при зайци под въздействието на дългосрочно смазване на кожата на вътрешната повърхност на ухото с въглищен катран. По-късно подобен ефект се получава при намазване на гърбовете на мишки с тази смола. Несъмнено това наблюдение е революция в експерименталната онкология, тъй като туморът е индуциран в тялото на опитно животно. Така се появи методът за предизвикване на тумори. Но в същото време възникна въпросът: какъв е активният принцип, кое от многото вещества, които съставляват смолата, служи като канцероген?

Следващите години на развитие на експерименталната и клинична онкология се характеризират с натрупване на фактически данни, които от началото на 60-те години. 20-ти век започнаха да се обобщават в повече или по-малко последователни теории. Въпреки това дори и днес можем да кажем, че знаем доста за туморния растеж, но все още не разбираме всичко за него и все още сме далеч от окончателното решение на онкологичните проблеми. Но какво знаем днес?

Тумор, неоплазма– патологична клетъчна пролиферация, неконтролирана от организма с относителна автономия на метаболизма и значителни различия в структурата и свойствата.

Туморът е клонинг на клетки, които произхождат от една и съща родителска клетка и имат същите или подобни свойства. Академик Р.Е. Kavetsky предлага да се разграничат три етапа в развитието на тумора: инициация, стимулация и прогресия.

Етап на иницииране

Трансформацията на нормална клетка в туморна се характеризира с това, че тя придобива нови свойства. Тези "нови" свойства на туморната клетка трябва да бъдат свързани с промените в генетичния апарат на клетката, които са отключващи фактори за канцерогенеза.

Физическа канцерогенеза. Промените в структурата на ДНК, водещи до развитието на тумор, могат да бъдат причинени от различни физически фактори и тук на първо място трябва да се постави йонизиращото лъчение. Под въздействието на радиоактивни вещества възникват генни мутации, някои от които могат да доведат до развитие на тумор. Що се отнася до другите физически фактори, като механично дразнене, топлинни ефекти (хронични изгаряния), полимерни вещества (метално фолио, синтетично фолио), след това

те стимулират (или активират) растежа на вече предизвиканите, т.е. вече съществуващ тумор.

химическа канцерогенеза.Промените в структурата на ДНК могат да бъдат причинени и от различни химикали, които послужиха като основа за създаването на теории за химическата канцерогенеза. За първи път за евентуална роля химически веществапрез 1775 г. английският лекар Пърсивал Пот, който описва рак на скротума при коминочистачи и свързва появата на този тумор с излагане на сажди от комините на английските къщи, посочва индукцията на тумор през 1775 г. Но едва през 1915 г. това предположение беше експериментално потвърдено в трудовете на японските изследователи Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa), които предизвикаха злокачествен тумор при зайци с каменовъглен катран.

По искане на английския изследовател Дж. У. Кук през 1930 г. 2 тона смола са подложени на фракционна дестилация в газов завод. След многократна дестилация, кристализация и получаване на характерни производни се изолират 50 g от някакво неизвестно съединение. Това беше 3,4-бензпирен, който, както беше установено от биологични тестове, се оказа доста подходящ за изследване като канцероген. Но 3,4-бензпиренът не е сред първите чисти канцерогени. Още по-рано (1929 г.) Кук вече е синтезирал 1,2,5,6-дибензатрацен, който също се оказва активен канцероген. И двете съединения, 3,4-бензпирен и 1,2,5,6 дибензоатрацен, принадлежат към класа на полицикличните въглеводороди. Представителите на този клас съдържат бензенови пръстени като основен градивен елемент, който може да се комбинира в множество пръстенни системи в различни комбинации. По-късно бяха идентифицирани други групи канцерогенни вещества, като ароматни амини и амиди, химически багрила, широко използвани в индустрията в много страни; нитрозосъединенията са алифатни циклични съединения, които задължително имат аминогрупа в структурата си (диметилнитрозамин, диетилнитрозамин, нитрозометилурея и др.); афлатоксини и други продукти от жизнената дейност на растенията и гъбите (циказин, сафрол, алкалоиди от рагворт и др.); хетероциклични ароматни въглеводороди (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 и 3,4,5,6-дибензкарбазол и др.). Следователно канцерогените се различават един от друг по химична структура, но въпреки това всички те имат редица общи свойства.

1. От момента на действие на канцерогенното вещество до появата на тумор минава известен латентен период.

2. Действието на химически канцероген се характеризира с ефект на сумиране.

3. Влиянието на канцерогените върху клетката е необратимо.

4. Няма подпрагови дози за канцерогени, т.е. всяка, дори много малка доза канцероген причинява тумор. Въпреки това, при много ниски дози от канцероген, латентният период може да надхвърли продължителността на живота на човек или животно и организмът умира от причина, различна от тумор. Това също може да обясни високата честота неопластични заболяванияпри възрастни хора (човек е изложен на ниски концентрации на канцерогени, следователно латентният период е дълъг и туморът се развива само в напреднала възраст).

5. Канцерогенезата е ускорен процес, т.е. започвайки под въздействието на канцероген, той няма да спре, а спирането на действието на канцероген върху тялото не спира развитието на тумор.

6. По същество всички канцерогени са токсични; в състояние да убие клетката. Това означава, че при особено високи дневни дози канцерогени клетките умират. С други думи, канцерогенът се намесва сам в себе си: при високи дневни дози е необходимо по-голямо количество от веществото, за да произведе тумор, отколкото при ниски.

7. Токсичният ефект на канцерогена е насочен предимно срещу нормалните клетки, в резултат на което "резистентните" туморни клетки получават предимства при селекцията, когато са изложени на канцероген.

8. Канцерогенните вещества могат да се заменят взаимно (феноменът на синкарциногенезата).

Има два варианта за поява на канцерогени в организма: постъпване отвън (екзогенни канцерогени) и образуване в самия организъм (ендогенни канцерогени).

Екзогенни канцерогени. Само няколко от известните екзогенни канцерогени са способни да причинят образуване на тумори, без да променят химичната си структура, т.е. първоначално са канцерогенни. Сред полицикличните въглеводороди самият бензен, нафталинът, антраценът и фенантраценът не са канцерогенни. Може би най-канцерогенните са 3,4-бензпиренът и 1,2,5,6-дибензантраценът, докато 3,4-бензпиренът играе специална роля в човешката среда. Маслени остатъци, изгорели газове, уличен прах, прясна земя в полето, цигарен дим и дори пушени продукти съдържат в някои случаи значително количество от този канцерогенен въглеводород. Самите ароматни амини изобщо не са канцерогенни, което е доказано чрез директни експерименти (Georgiana

Бонсер). Следователно по-голямата част от канцерогенните вещества трябва да се образуват в тялото на животно и човек от вещества, идващи отвън. Има няколко механизма за образуване на канцерогени в организма.

Първо, вещества, които са неактивни по отношение на канцерогенността, могат да се активират в тялото по време на химични трансформации. В същото време някои клетки са способни да активират канцерогенни вещества, а други не. Канцерогените, които могат да се справят без активиране и които не трябва да преминат през метаболитни процеси в клетката, за да проявят своите разрушителни свойства, трябва да се считат за изключение. Понякога реакциите на активиране се наричат ​​процес на токсикация, тъй като в тялото се образуват истински токсини.

Второ, нарушаването на реакциите на детоксикация, по време на които се неутрализират токсините, включително канцерогените, също ще допринесе за канцерогенезата. Но дори и да не бъдат нарушени, тези реакции могат да допринесат за канцерогенеза. Например, канцерогените (особено ароматните амини) се превръщат в естери (гликозиди) на глюкуроновата киселина и след това се екскретират от бъбреците през уретера в пикочния мехур. И урината съдържа глюкуронидаза, която, като разрушава глюкуроновата киселина, насърчава освобождаването на канцерогени. Очевидно този механизъм играе важна роля при появата на рак на пикочния мехур под въздействието на ароматни амини. Глюкуронидаза е открита в човешка и кучешка урина, но не се открива при мишки и плъхове и в резултат на това хората и кучетата са предразположени към рак на пикочния мехур, а мишките и плъховете

Ендогенни канцерогени. В човешкото и животинското тяло има много различни "суровини" за появата на вещества, които могат да имат канцерогенна активност - това са жлъчни киселини, витамин D, холестерол и редица стероидни хормони, по-специално полови. хормони. Всичко това са обикновени компоненти на животинския организъм, в който се синтезират, претърпяват значителни химични промени и се използват от тъканите, което е съпроводено с промяна в химичната им структура и елиминиране на остатъците от техния метаболизъм от тялото. В същото време, в резултат на това или онова метаболитно нарушение, вместо нормален, физиологичен продукт, да речем, стероидна структура, възниква някакъв много близък, но все пак различен продукт, с различен ефект върху тъканите - така ендогенен възникват канцерогенни вещества. Както знаете, хората се разболяват от рак най-често на 40-60 години. Тази възраст има

биологични особености - това е възрастта на менопаузата в най-широкия смисъл на понятието. През този период се наблюдава не толкова спиране на функцията на половите жлези, колкото тяхната дисфункция, водеща до развитие на хормонално зависими тумори. Специално внимание заслужават терапевтичните мерки с използването на хормони. Случаи на развитие злокачествени туморимлечна жлеза с прекомерно назначаване на естествени и синтетични естрогени не само при жени (с инфантилизъм), но и при мъже. От това изобщо не следва, че естрогените изобщо не трябва да се предписват, но показанията за тяхното използване в необходимите случаи и особено дозите на прилаганите лекарства трябва да бъдат добре обмислени.

Механизмът на действие на канцерогените . Вече е установено, че при около 37°C (т.е. телесна температура) непрекъснато се случват прекъсвания на ДНК. Тези процеси протичат с доста висока скорост. Следователно съществуването на клетка, дори при благоприятни условия, е възможно само защото системата за възстановяване (ремонт) на ДНК обикновено има време да елиминира такова увреждане. Но при определени условия на клетката и най-вече по време на нейното стареене се нарушава балансът между процесите на увреждане и възстановяване на ДНК, което е молекулярно-генетична основа за увеличаване на честотата на туморните заболявания с възрастта. Химическите канцерогени могат да ускорят развитието на процеса на спонтанно (спонтанно) увреждане на ДНК поради увеличаване на скоростта на образуване на прекъсвания на ДНК, потискат активността на механизмите, които възстановяват нормалната структура на ДНК, а също така променят вторичната структура на ДНК и естеството на неговата опаковка в ядрото.

Има два механизма на вирусна канцерогенеза.

Първият е индуцирана вирусна канцерогенеза. Същността на този механизъм е, че вирусът, който съществува извън тялото, навлиза в клетката и причинява туморна трансформация.

Втората е "естествената" вирусна канцерогенеза. Вирусът, който причинява туморна трансформация, навлиза в клетката не отвън, а е продукт на самата клетка.

индуцирана вирусна канцерогенеза. Понастоящем са известни повече от 150 онкогенни вируса, които се разделят на две големи групи: ДНК иРНК-съдържащи. Тяхното основно общо свойство е способността да трансформират нормалните клетки в туморни клетки.РНК-съдържащи онковирусите (онкорнавирусите) представляват по-голяма уникална група.

При навлизане на вируса в клетката са възможни различни варианти на тяхното взаимодействие и взаимоотношения между тях.

1. Пълно унищожаване на вируса в клетката - в този случай няма да има инфекция.

2. Пълно възпроизвеждане на вирусни частици в клетката, т.е. репликация на вируса в клетката. Това явление се нарича продуктивна инфекция и най-често се среща при специалистите по инфекциозни заболявания. Животински вид, в който вирусът циркулира при нормални условия, като се предава от едно животно на друго, се нарича естествен гостоприемник. Естествените гостоприемни клетки, заразени с вирус и продуктивно синтезиращи вируси, се наричат ​​пермисивни клетки.

3. В резултат на действието на защитните клетъчни механизми върху вируса, той не се възпроизвежда напълно; клетката не е в състояние напълно да унищожи вируса, а вирусът не може напълно да осигури възпроизвеждането на вирусни частици и да унищожи клетката. Това често се случва, когато вирусът навлезе в клетките на неестествен гостоприемник, а на животно от друг вид. Такива клетки се наричат ​​непермисивни. Следователно клетъчният геном и част от вирусния геном едновременно съществуват и взаимодействат в клетката, което води до промяна в свойствата на клетката и може да доведе до нейната туморна трансформация. Установено е, че продуктивната инфекция и клетъчната трансформация под действието наДНК-съдържащите онковируси обикновено се изключват взаимно: клетките на естествения гостоприемник се заразяват предимно продуктивно (пермисивни клетки), докато клетките от друг вид по-често се трансформират (непермисивни клетки).

IN вече е общоприето, че абортивната инфекция, т.е. прекъсването на пълния цикъл на възпроизвеждане на онковирус на всеки етап е задължителен фактор, причиняващ тумора

клетъчна трансформация. Такова прекъсване на цикъла може да възникне при инфекция с пълен инфекциозен вирус от генетично резистентни клетки, при инфекция с дефектен вирус от пермисивни клетки и накрая при инфекция с пълен вирус от чувствителни клетки при необичайни (непермисивни) условия, за например при висока температура (42 ° C).

Клетките, трансформирани с ДНК-съдържащи онковируси, като правило не репликират (не възпроизвеждат) инфекциозния вирус, но в такива неопластично променени клетки постоянно се реализира определена функция на вирусния геном. Оказа се, че именно тази неуспешна форма на връзка между вируса и клетката създава благоприятни условия за вграждане, включително и на вирусния геном в клетката. За да се разреши въпросът за естеството на включването на генома на вируса в ДНК на клетката, е необходимо да се отговори на следните въпроси: кога, къде и как става тази интеграция?

Първият въпрос е кога? – отнася се до фазата на клетъчния цикъл, през която е възможен процесът на интеграция. Това е възможно в S фазата на клетъчния цикъл, тъй като през този период се синтезират отделни ДНК фрагменти, които след това се комбинират в една верига с помощта на ензима ДНК лигаза. Ако сред такива фрагменти от клетъчна ДНК има и фрагменти от ДНК, съдържащи онковирус, тогава те също могат да бъдат включени в новосинтезираната ДНК молекула и тя ще има нови свойства, които променят свойствата на клетката и водят до нейната туморна трансформация. Възможно е ДНК на онковирус, проникнала в нормална клетка не в S-фаза, първо да е в състояние на "покой" в очакване на S-фазата, когато се смесва с фрагменти от синтезираната клетъчна ДНК , за да се включи след това в клетъчната ДНК с помощта на ДНК-лигази.

Вторият въпрос е къде? – отнася се до мястото, където ДНК на онкогенния вирус е включена в клетъчния геном. Експериментите показват, че се среща в регулаторни гени. Включването на онковирусния геном в структурните гени е малко вероятно.

Третият въпрос е как върви интеграцията?

следва логично от предишното. Минималната структурна единица на ДНК, от която се чете информация, транскрипцията, е представена от регулаторни и структурни зони. Четенето на информация от ДНК-зависимата РНК полимераза започва от регулаторната зона и продължава към структурната зона. Точката, от която започва процесът, се нарича промотор. Ако ДНК вирус е включен в транскрипция, той съдържа две

двигателите са клетъчни и вирусни, а четенето на информация започва от вирусния промотор.

IN случай на интегриране на онковирусна ДНК между регулаторните

И структурни зониРНК полимеразата започва транскрипция от вирусния промотор, заобикаляйки клетъчния промотор. В резултат на това се образува хетерогенна химерна информационна РНК, част от която съответства на вирусните гени (започвайки от вирусния промотор), а другата част съответства на структурния ген на клетката. Следователно, структурният ген на клетката е напълно извън контрола на своите регулаторни гени; регулацията се губи. Ако онкогенен ДНК вирус е включен в регулаторната зона, тогава част от регулаторната зона все още ще бъде транслирана и тогава загубата на регулация ще бъде частична. Но във всеки случай образуването на химерна РНК, която служи като основа за синтеза на ензимен протеин, води до промяна в свойствата на клетката. Според наличните данни до 6-7 вирусни генома могат да се интегрират с клетъчната ДНК. Всичко по-горе се отнасяше за ДНК-съдържащи онкогенни вируси, чиито гени са директно включени в ДНК на клетката. Но те причиняват малък брой тумори. Много повече тумори се причиняват от РНК-съдържащи вируси и техният брой е по-голям от този на ДНК-съдържащите. В същото време е добре известно, че РНК не може да бъде включена в ДНК сама по себе си; следователно канцерогенезата, причинена от вируси, съдържащи РНК, трябва да има редица характеристики. Изхождайки от химическата невъзможност за включване на вирусната РНК на онкорнавирусите в клетъчната ДНК, американският изследовател Темин (N.M. Temin, Нобелова награда през 1975 г.), въз основа на своите експериментални данни, предполага, че онкорнавирусите синтезират своя собствена вирусна ДНК, която е включена в клетъчна ДНК по същия начин, както в случая на ДНК-съдържащи вируси. Темин нарича тази форма на ДНК, синтезирана от вирусна РНК, провирус. Вероятно тук е уместно да си припомним, че провирусната хипотеза на Темин се появява през 1964 г., когато централната позиция на молекулярната биология, че трансферът на генетични

информацията върви по схемата ДНК РНК протеин. Хипотезата на Темин въведе принципно нов етап в тази схема - ДНК РНК. Тази теория, посрещната от мнозинството от изследователите с очевидно недоверие и ирония, въпреки това беше в добро съгласие с основната позиция на вирусогенетичната теория за интеграцията на клетъчния и вирусния геном и най-важното - обясни я.

Отне шест години преди хипотезата на Темин да получи експериментално потвърждение, благодарение на откритието на

мент, извършващ синтеза на ДНК върху РНК, - обратна транскриптаза. Този ензим е открит в много клетки и също така е открит в РНК вируси. Установено е, че обратната транскриптаза на РНК, съдържащи туморни вируси, се различава от конвенционалните ДНК полимерази; информацията за неговия синтез е кодирана във вирусния геном; присъства само в заразени с вируси клетки; обратна транскриптаза е открита в човешки туморни клетки; той е необходим само за туморна трансформация на клетката и не е необходим за поддържане на туморния растеж. Когато вирусът влезе в клетката, неговата обратна транскриптаза започва да работи и се получава синтез на пълно копие на вирусния геном - ДНК копие, което е провирус. След това синтезираният провирус се включва в генома на клетката гостоприемник и след това процесът се развива по същия начин, както при ДНК-съдържащите вируси. В този случай провирусът може да бъде включен изцяло в едно ДНК място или, след като се разложи на няколко фрагмента, може да бъде включен в различни части на клетъчната ДНК. Сега, когато се активира синтеза на клетъчна ДНК, синтезът на вируси винаги ще бъде активиран.

В тялото на естествения гостоприемник пълното копиране на вирусния геном и синтезът на пълния вирус стават от провируса. В неестествен организъм провирусът се губи частично и само 30–50% от пълния вирусен геном се транскрибира, което допринася за трансформацията на туморни клетки. Следователно, в случай на РНК-съдържащи вируси, трансформацията на тумора е свързана с абортивна (прекъсната) инфекция.

Досега разглеждахме вирусната канцерогенеза от гледна точка на класическата вирусология, т.е. те изхождаха от факта, че вирусът не е нормален компонент на клетката, а навлиза в нея отвън и предизвиква нейната туморна трансформация, т.е. индуцира образуването на тумор; следователно такава канцерогенеза се нарича индуцирана вирусна канцерогенеза.

продукти на нормална клетка (или както се наричат ​​ендогенни вируси). Тези вирусни частици имат всички характеристики, характерни за онкорнавирусите. В същото време тези ендогенни вируси като правило са апатогенни за организма и често дори изобщо не са инфекциозни (т.е. не се предават на други животни), само някои от тях имат слаби онкогенни свойства.

Към днешна дата ендогенни вируси са изолирани от нормални клетки на почти всички видове птици и всички линии мишки, както и плъхове, хамстери, морски свинчета, котки, прасета и маймуни. Установено е, че практически всяка клетка може да бъде вирусопроизводител; такава клетка съдържа необходимата информация за синтеза на ендогенен вирус. Частта от нормалния клетъчен геном, кодираща структурните компоненти на вируса, се нарича вироген (вирогени).

Две основни свойства на вирогените са присъщи на всички ендогенни вируси: 1) повсеместно разпространение - освен това една нормална клетка може да съдържа информация за производството на два или повече ендогенни вируса, които се различават един от друг; 2) вертикална наследствена трансмисия, т.е. от майка към потомство. Вирогенът може да бъде включен в клетъчния геном не само като единичен блок, но и отделни гени или техните групи, които съставляват вирогена като цяло, могат да бъдат включени в различни хромозоми. Не е трудно да си представим (тъй като няма единна функционираща структура), че в повечето случаи нормалните клетки, съдържащи вироген в състава си, не образуват пълен ендогенен вирус, въпреки че могат да синтезират отделните му компоненти в различни количества. Всички функции на ендогенните вируси при физиологични условия все още не са напълно изяснени, но е известно, че те се използват за пренос на информация от клетка на клетка.

Участието на ендогенните вируси в канцерогенезата се медиира от различни механизми. В съответствие с концепцията на R.J. Huebner и Y.J. Тодаро (Hubner - Todaro) вирогенът съдържа ген (или гени), отговорен за туморната трансформация на клетката. Този ген се нарича онкоген. При нормални условия онкогенът е в неактивно (потиснато) състояние, тъй като неговата активност е блокирана от репресорни протеини. Канцерогенните агенти (химични съединения, радиация и др.) водят до дерепресия (активиране) на съответната генетична информация, което води до образуване на вириони от прекурсора на вируса, съдържащ се в хромозомата, което може да причини трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. H.M. Temin въз основа на подробни изследвания на тумори

Изследването на клетъчната трансформация от вируса на саркома на Rous постулира, че вирогенът не съдържа онкогени; гени, които определят трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Тези гени възникват в резултат на мутации в определени региони на клетъчна ДНК (протовируси) и последващо прехвърляне на генетична информация по път, който включва обратна транскрипция (ДНК РНК ДНК). Въз основа на съвременните концепции за молекулярните механизми на канцерогенезата може да се твърди, че мутацията на проонкогена не е единственият начин за превръщането му в онкоген. Включването (вмъкването) на промотор (участъкът на ДНК, който РНК полимеразата се свързва, за да инициира генна транскрипция) близо до протоонкогена може да доведе до същия ефект. В този случай ролята на промотор се играе или от ДНК копия на определени участъци от онкорновируси, или от мобилни генетични структури или "скачащи" гени, т.е. ДНК сегменти, които могат да се движат и интегрират в различни части на клетъчния геном. Трансформацията на протоонкоген в онкоген може да се дължи и на амплификация (lat.amplificatio - разпространение, увеличаване

- това е увеличаване на броя на протоонкогените, които обикновено имат малка следа от активност, в резултат на което общата активност на протоонкогените се увеличава значително) или транслокация (движение) на протоонкоген в локус с функциониращ промотор. За изследването на тези механизми Нобеловата награда през 1989г.

получи Ж.М. Епископ и Н. Пр. Вармус.

Така теорията за естествената онкогенеза разглежда вирусните онкогени като гени на нормална клетка. В този смисъл запомнящият се афоризъм на Дарлингтън (C.D. Darlington) „Вирусът е откачен ген“ най-точно отразява същността на естествената онкогенеза.

Оказа се, че вирусните онкогени, за чието съществуване посочи Л.А. Silber, кодират протеини, които са регулатори на клетъчния цикъл, процесите на клетъчна пролиферация и диференциация и апоптоза. Понастоящем са известни повече от сто онкогени, които кодират компоненти на вътреклетъчните сигнални пътища: тирозин и серин/треонин протеин кинази, GTP-свързващи протеини на Ras-MAPK сигналния път, регулаторни протеини на ядрена транскрипция, както и растежни фактори и техните рецептори .

Протеиновият продукт на v-src гена на вируса на саркома на Rous функционира като тирозин протеин киназа, чиято ензимна активност определя онкогенните свойства на v-src. Протеинови продуктипет други вирусни онкогена (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) също се оказаха нови тирозин протеин кинази. Тирозин протеин киназите са ензими, които фосфорилират различни протеини (ензими, регулаторни

хромозомни протеини, мембранни протеини и др.) чрез тирозинови остатъци. Тирозин протеин киназите понастоящем се считат за най-важните молекули, които осигуряват трансдукцията (предаване) на външен регулаторен сигнал към вътреклетъчния метаболизъм; по-специално важната роля на тези ензими в активирането и по-нататъшното задействане на пролиферацията и диференциацията на Т- и В-лимфоцитите чрез техните антиген-разпознаващи рецептори е доказано. Създава се впечатлението, че тези ензими и сигналните каскади, задействани от тях, са тясно включени в регулирането на клетъчния цикъл, процесите на пролиферация и диференциация на всякакви клетки.

Оказа се, че нормалните, неинфектирани с ретровирус клетки съдържат нормални клетъчни гени, свързани с вирусни онкогени. Тази връзка първоначално е установена в резултат на откриването на хомоложност в нуклеотидните последователности на трансформиращия онкоген v-src на вируса на саркома на Rous (вирусен src) и нормалния пилешки c-src ген (клетъчен src). Очевидно вирусът на саркома на Раус е резултат от рекомбинации между c-src и древния стандартен птичи ретровирус. Този механизъм, рекомбинация между вирусния ген и гена на гостоприемника, е очевидно обяснение за образуването на трансформиращи вируси. Поради тази причина функциите на нормалните гени и тяхната роля в невирусните неоплазми са от голям интерес за изследователите. В природата нормалните форми на онкогените са много консервативни. За всеки от тях има човешки хомолози, някои от тях присъстват във всички еукариотни организми до и включително безгръбначни и дрожди. Такъв консерватизъм показва, че тези гени изпълняват жизненоважни функции в нормалните клетки и онкогенният потенциал се придобива от гените само след функционално значими промени (като тези, които възникват при рекомбинация с ретровирус). Тези гени се наричат ​​протоонкогени.

Някои от тези гени, групирани в ras семейството на клетъчни онкогени, са открити чрез клетъчна трансфекция с ДНК, взета от човешки туморни клетки. Активирането на ras гени е често срещано при някои химически индуцирани епителни карциноми на гризачи, което предполага активиране на тези гени от химически канцерогени. Доказана е важната роля на ras гените в регулирането на активирането, пролиферацията и диференциацията на нормални, нетуморни клетки, по-специално Т-лимфоцити. Идентифицирани са и други човешки протоонкогени, които изпълняват най-важните функции в нормалните нетуморни клетки. Изследване на протеините, кодирани от вируса

онкогени и техните нормални клетъчни хомолози, изяснява механизмите на функциониране на тези гени. Протеините, кодирани от ras протоонкогена, са свързани с вътрешна повърхностадхезивна мембрана. Тяхната функционална активност, която се състои в GTP свързване, е проява на функционалната активност на GTP-свързващи или G-протеини. Ras гените са филогенетично древни; присъстват не само в клетките на бозайници и други животни, но и в дрожди. Основната функция на техните продукти е да задействат митоген-активиран сигнален път, който е пряко включен в регулирането на клетъчната пролиферация и включва последователно каскадно активиране на MAPKKK (киназа, която фосфорилира MAPKK; при гръбначните, серин-треонин протеин киназа Raf), MAPKK (киназа, която фосфорилира MAPK; в при гръбначните - протеин киназа MEK; от англ. mitogen-activated и extracellularly aktived kinase) и MAPK (от англ. mitogen-activated protein kinase; при гръбначните - протеин киназа ERK; от англ. extracellular signal-regulated киназа) протеин кинази. Следователно може да се окаже, че трансформиращите Ras протеини принадлежат към класа на променени G протеини, които предават конститутивен сигнал за растеж.

В клетъчното ядро ​​се намират протеини, кодирани от три други онкогена - myb, myc, fos. В някои, но не във всички клетки, нормалният myb хомолог се експресира по време на Gl фазата на клетъчния цикъл. Функционирането на другите два гена изглежда е тясно свързано с механизмите на действие на растежния фактор. Когато изостаналите фибробласти са изложени на произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, започва да се експресира експресия на специфичен набор от гени (оценен на 10 до 30), включително протоонкогените c-fos и c-myc, и нивата на клетъчната иРНК на тези гени се увеличават. Експресията на c-myc също се стимулира в Т- и В-лимфоцитите в покой след излагане на съответните митогени. След като клетката навлезе в цикъла на растеж, експресията на c-myc остава почти постоянна. След като клетката загуби способността си да се дели (например, в случай на постмитотични диференцирани клетки), експресията на c-myc престава.

Пример за протоонкогени, които функционират като рецептори на растежен фактор, са гени, кодиращи рецептори на епидермален растежен фактор. При хората тези рецептори са представени от 4 протеина, обозначени като HER1, HER2, HER3 и HER4 (от англ. human epidermal growth factor receptor). Всички рецепторни варианти имат подобна структура и се състоят от три домена: извънклетъчен лиганд-свързващ, трансмембранен липофилен и вътреклетъчен

th, който има активността на тирозин протеин киназа и участва в предаването на сигнала в клетката. Рязко повишена експресия на HER2 е открита при рак на гърдата. Епидермалните растежни фактори стимулират пролиферацията, предотвратяват развитието на апоптоза и стимулират ангиогенезата и туморните метастази. Доказана е високата терапевтична ефикасност на моноклоналните антитела срещу екстрацелуларния домен на HER2 (лекарство трастузумаб, преминало клинични изпитания в САЩ) при лечението на рак на гърдата.

Следователно протоонкогените могат нормално да функционират като регулатори на "активирането" на клетъчния растеж и диференциация и да служат като ядрени мишени за сигнали, генерирани от растежни фактори. Когато се променят или дерегулират, те могат да осигурят определящ стимул за нерегулиран клетъчен растеж и анормална диференциация, което е характерно за неопластични състояния. Обсъдените по-горе данни показват най-важната роля на протоонкогените във функционирането на нормалните клетки и в регулирането на тяхната пролиферация и диференциация. „Разрушаването“ на тези механизми на вътреклетъчна регулация (в резултат на действието на ретровируси, химически канцерогени, радиация и др.) може да доведе до злокачествена трансформация на клетката.

В допълнение към протоонкогените, които контролират клетъчната пролиферация, увреждането на инхибиращите растежа туморни супресорни гени играе важна роля в трансформацията на тумора.

(англ. growth-inhibiting cancer-supressor genes), изпълняващи функцията на антионкогени. По-специално, много тумори имат мутации в гена, кодиращ синтеза на протеина p53 (p53 туморен супресорен протеин), който задейства сигнални пътища в нормалните клетки, които участват в регулирането на клетъчния цикъл (спиране на прехода от G1 фаза към S фаза на клетъчния цикъл), индуциране на процеси на апоптоза, инхибиране на ангиогенезата. В туморни клетки на ретинобластом, остеосаркома, дребноклетъчен рак на белия дробняма синтез на ретинобластомния протеин (pRB протеин) поради мутация на RB гена, кодиращ този протеин. Този протеин участва в регулирането на G1 фазата на клетъчния цикъл. Важна роля в развитието на тумори играе и мутацията на гените bcl-2 (английски антиапоптотичен протеин В-клетъчен лимфом 2),

което води до инхибиране на апоптозата.

За възникването на тумор не по-малко важно от факторите, които го причиняват, е избирателната чувствителност на клетките към тези фактори. Установено е, че задължителна предпоставка за появата на тумор е наличието в изходната тъкан на деляща се популация.

движещи се клетки. Вероятно затова зрелите мозъчни неврони във възрастен организъм, които напълно са загубили способността си да се делят, никога не образуват тумор, за разлика от глиалните елементи на мозъка. Следователно е ясно, че всички фактори, които насърчават тъканната пролиферация, също допринасят за появата на неоплазми. Първото поколение делящи се клетки от силно диференцирани тъкани не е точно копие на родителските, високоспециализирани клетки, а се оказва като „крачка назад“ в смисъл, че се характеризира с повече ниско ниводиференциация, някои ембрионални черти. По-късно, в процеса на делене, те се диференцират в строго определена посока, като „узряват” до фенотипа, присъщ на дадената тъкан. Тези клетки имат по-малко твърда програма на поведение от клетките с пълен фенотип; в допълнение, те могат да бъдат некомпетентни към някои регулаторни влияния. Естествено, генетичният апарат на тези клетки по-лесно преминава към пътя на туморна трансформация,

И те служат като директни мишени за онкогенни фактори. След като се превърнаха в неоплазмени елементи, те запазват някои характеристики, които характеризират етапа на онтогенетичното развитие, на който са били уловени от прехода към ново състояние. От тези позиции става ясна повишената чувствителност към онкогенни фактори на ембрионалната тъкан, състояща се изцяло от незрели, делящи се

И диференциращи елементи. То също до голяма степен определя явлениетотрансплацентарна бластогенеза:дози бластомогенни химични съединения, безвредни за бременната женска, действат върху ембриона, което води до появата на тумори в малкото след раждането.

Етап на стимулиране на туморния растеж

Етапът на започване е последван от етапа на стимулиране на туморния растеж. На началния етап една клетка се дегенерира в туморна клетка, но все още са необходими цяла поредица от клетъчни деления, за да продължи туморният растеж. При тези многократни деления се образуват клетки с различна способност за автономен растеж. Клетките, които се подчиняват на регулаторните влияния на тялото, се унищожават и клетките, които са най-склонни към автономен растеж, придобиват растежни предимства. Има селекция, или селекция на най-автономните клетки, а оттам и на най-злокачествените. Растежът и развитието на тези клетки се влияе от различни фактори - някои от тях ускоряват процеса, докато други, напротив, го инхибират, като по този начин предотвратяват развитието на тумор. Фактори, които сами по себе си

не са способни да инициират тумор, не са способни да предизвикат туморна трансформация, но стимулират растежа на вече възникнали туморни клетки, се наричат ​​кокарциногени. Те включват предимно фактори, които причиняват пролиферация, регенерация или възпаление. Това са фенол, карболов етер, хормони, терпентин, зарастващи рани, механични фактори, митогени, клетъчна регенерация и др. Тези фактори причиняват туморен растеж само след или в комбинация с канцероген, например рак на лигавицата на устните при пушачи на лула ( кокарциногенен механичен фактор), рак на хранопровода и стомаха (механични и термични фактори), рак на пикочния мехур (резултат от инфекция и дразнене), първичен чернодробен карцином (най-често въз основа на чернодробна цироза), рак на белия дроб (в цигарен дим, с изключение на канцерогени - бензпирен и нитрозамин, съдържат феноли, действащи като кокарциногени). концепция съвместна карциногенезане трябва да се бърка с понятието синкарциногенеза, за които говорихме по-рано. Синергичното действие на канцерогените се разбира като синкарциногенеза, т.е. вещества, които могат да причинят, индуцират тумор. Тези вещества са способни да се заменят взаимно при индукция на тумор. Кокарциногенезата се отнася до фактори, които допринасят за канцерогенезата, но не са канцерогенни сами по себе си.

Етап на прогресия на тумора

След започване и стимулиране започва етапът на туморна прогресия. Прогресията е постоянно нарастване на злокачествените свойства на тумора по време на неговия растеж в организма гостоприемник. Тъй като туморът е клонинг на клетки, произхождащи от една родителска клетка, следователно както растежът, така и прогресията на тумора следват общите биологични модели на клоналния растеж. На първо място, няколко клетъчни пула или няколко групи клетки могат да бъдат разграничени в тумора: пул от стволови клетки, пул от пролифериращи клетки, пул от непролифериращи клетки и пул от изгубени клетки.

Пул от стволови клетки. Тази популация от туморни клетки има три свойства: 1) способност за самоподдържане, т.е. способността да се запазва за неопределено време при липса на клетъчно снабдяване: 2) способността да се произвеждат диференцирани клетки; 3) способността за възстановяване нормално количествоклетки след нараняване. Само стволовите клетки имат неограничен пролиферативен потенциал, докато нестволовите пролифериращи клетки неизбежно умират след серия от деления. Sle

Следователно, стволовите клетки в туморите могат да бъдат определени като клетки, способни на неограничена пролиферация и възобновяване на туморния растеж след нараняване, метастази и инокулация в други животни.

Пул от пролифериращи клетки. Пролиферативният пул (или фракция на растежа) е делът на клетките, участващи в момента в пролиферацията, т.е. в митотичния цикъл. Концепцията за пролиферативен пул в туморите стана широко разпространена през последните години. Той е от голямо значение във връзка с проблема за лечението на тумори. Това се дължи на факта, че много активни противотуморни агенти действат главно върху делящи се клетки и размерът на пролиферативния пул може да бъде един от факторите, определящи развитието на схеми за лечение на тумори. При изследване на пролиферативната активност на туморните клетки се оказа, че продължителността на цикъла в такива клетки е по-кратка и пролиферативният пул от клетки е по-голям, отколкото в нормалната тъкан, но в същото време и двата показателя никога не достигат стойности, характерни за регенерираща или стимулирана нормална тъкан. Нямаме право да говорим за рязко повишаване на пролиферативната активност на туморните клетки, тъй като нормалната тъкан може да пролиферира и да се размножава по време на регенерацията по-интензивно, отколкото расте туморът.

Пул от непролифериращи клетки . Представен от два вида клетки. От една страна, това са клетки, които са способни да се делят, но са излезли от клетъчния цикъл и са навлезли в G етап. 0 , или фаза, в която. Основният фактор, определящ появата на тези клетки в туморите, е недостатъчното кръвоснабдяване, което води до хипоксия. Стромата на туморите расте по-бавно от паренхима. Тъй като туморите растат, те превъзхождат собственото си кръвоснабдяване, което води до намаляване на пролиферативния пул. От друга страна, групата от непролифериращи клетки е представена от зреещи клетки; някои от туморните клетки са способни на узряване и узряване до зрели клетъчни форми. Въпреки това, по време на нормална пролиферация във възрастен организъм при липса на регенерация, има равновесие между делящи се и зреещи клетки. В това състояние 50% от клетките, образувани при деленето, са диференцирани, което означава, че губят способността си да се възпроизвеждат. В туморите групата от зреещи клетки намалява; по-малко от 50% от клетките се диференцират, което е предпоставка за прогресивен растеж. Механизмът на това смущение остава неясен.

Съвкупността от изгубени клетки.Феноменът на клетъчна загуба при тумори е известен отдавна, той се определя от три различни процеса: клетъчна смърт, метастази, съзряване и отлепване на клетките (по-характерно за туморите). стомашно-чревния тракт, кожа). Очевидно за повечето тумори основният механизъм на загуба на клетки е клетъчната смърт. При тумори може да протича по два начина: 1) при наличие на зона на некроза, клетките непрекъснато умират на границата на тази зона, което води до увеличаване на количеството на некротичния материал; 2) смърт на изолирани клетки далеч от зоната на некроза. Четири основни механизма могат да доведат до клетъчна смърт:

1) вътрешни дефекти на туморни клетки, т.е. дефекти на клетъчната ДНК;

2) съзряване на клетки в резултат на запазване в тумори на процес, характерен за нормалните тъкани; 3) недостатъчност на кръвоснабдяването в резултат на изоставането на съдовия растеж от туморния растеж (най-важният механизъм на клетъчна смърт в тумори); 4) имунно унищожаване на туморни клетки.

Състоянието на горните групи от клетки, които изграждат тумора, определя прогресията на тумора. Законите на тази туморна прогресия са формулирани през 1949 г. от L. Foulds като шест правила за развитие на необратими качествени промени в тумора, водещи до натрупване на злокачествено заболяване (злокачествено заболяване).

Правило 1. Туморите възникват независимо един от друг (процесите на злокачествено заболяване протичат независимо един от друг в различни тумори на едно и също животно).

Правило 2. Прогресията при този тумор не зависи от динамиката на процеса в други тумори на същия организъм.

Правило 3. Процесите на злокачествено заболяване не зависят от растежа на тумора.

Бележки:

а) по време на първичната проява туморът може да бъде в различен стадий на злокачествено заболяване; б) необратими качествени промени, които настъпват в

туморите не зависят от размера на тумора.

Правило 4. Прогресията на тумора може да се извърши както постепенно, така и рязко, внезапно.

Правило 5. Прогресията на тумора (или промяната в свойствата на тумора) върви в една (алтернативна) посока.

Правило 6. Туморната прогресия не винаги достига крайната си точка на развитие по време на живота на гостоприемника.

От гореизложеното следва, че туморната прогресия е свързана с непрекъснатото делене на туморните клетки, в процеса на

След това се появяват клетки, които се различават по свойствата си от първоначалните туморни клетки. На първо място, това се отнася до биохимичните промени в туморната клетка: в тумора възникват не толкова нови биохимични реакции или процеси, колкото промяната в съотношението между процесите, протичащи в клетките на нормалната, непроменена тъкан.

В туморните клетки се наблюдава намаляване на дихателните процеси (според Otto Warburg, 1955, дихателната недостатъчност е в основата на трансформацията на туморните клетки). Липсата на енергия в резултат на намаляване на дишането принуждава клетката по някакъв начин да компенсира загубите на енергия. Това води до активиране на аеробна и анаеробна гликолиза. Причините за увеличаване на интензивността на гликолизата са повишаване на активността на хексокиназата и липсата на цитоплазмена глицерофосфат дехидрогеназа. Смята се, че около 50% от енергийните нужди на туморните клетки се покриват от гликолизата. Образуването на продукти от гликолиза (млечна киселина) в туморната тъкан предизвиква ацидоза. Разграждането на глюкозата в клетката също протича по пътя на пентозофосфата. От окислителните реакции в клетката се извършва гниене мастни киселинии аминокиселини. В тумора рязко се повишава активността на анаболните ензими на метаболизма на нуклеиновите киселини, което показва увеличаване на техния синтез.

Повечето туморни клетки пролиферират. Поради повишената клетъчна пролиферация се засилва синтеза на протеини. Въпреки това, в туморната клетка, в допълнение към обичайните клетъчни протеини, започват да се синтезират нови протеини, които липсват в нормалната оригинална тъкан, това е следствие от дедиференциациятуморни клетки, по своите свойства те започват да се доближават до ембрионалните клетки и прогениторните клетки. Тумор-специфичните протеини са подобни на ембрионалните протеини. Определянето им е важно за ранната диагностика на злокачествените новообразувания. Като пример Ю.С. Татаринов и Г.И. Abelev е фетопротеин, който не се открива в кръвния серум на здрави възрастни, но се открива с голямо постоянство при някои форми на рак на черния дроб, както и при прекомерна регенерация на черния дроб при условия на увреждане. Ефективността на предложената от тях реакция беше потвърдена от проверката на СЗО. Друг протеин, изолиран от Yu.S. Татаринов, е трофобластен 1-гликопротеин, чийто повишен синтез се наблюдава при тумори и бременност. Важна диагностична стойност е определянето на карциноембрионални протеини.

kov с различно молекулно тегло, раков ембрионален антиген и др.

В същото време увреждането на структурата на ДНК води до факта, че клетката губи способността си да синтезира някои протеини, които е синтезирала при нормални условия. И тъй като ензимите са протеини, клетката губи редица специфични ензими и в резултат на това редица специфични функции. На свой ред, това води до подравняване или изравняване на ензимния спектър на различни клетки, които изграждат тумора. Туморните клетки имат относително равномерен ензимен спектър, което отразява тяхната дедиференциация.

Могат да бъдат идентифицирани редица свойства, специфични за туморите и техните съставни клетки.

1. Неконтролирана клетъчна пролиферация. Това свойство е съществена характеристика на всеки тумор. Туморът се развива за сметка на ресурсите на организма и с прякото участие на хуморални фактори. организъм гостоприемник, но този растеж не е причинен или обусловен от неговите нужди; напротив, развитието на тумор не само не поддържа хомеостазата на тялото, но има и постоянна тенденция да я нарушава. Това означава, че под неконтролиран растеж разбират растеж, който не се дължи на нуждите на тялото. В същото време локалните и системните ограничаващи фактори могат да повлияят на тумора като цяло, да забавят темпа на растеж и да определят броя на клетките, които пролиферират в него. Забавянето на растежа на тумора може да продължи и по пътя на повишено разрушаване на туморни клетки (както например при хепатоми на мишки и плъхове, които губят до 90% от разделените клетки по време на всеки митотичен цикъл). Днес вече нямаме право да говорим, както нашите предшественици 10–20 преди години, че туморните клетки обикновено не са чувствителни към регулаторни стимули и влияния. По този начин доскоро се смяташе, че туморните клетки напълно губят способността си да контактуват с инхибиране; не се поддават на инхибиращото делене на влиянието на съседни клетки (деляща се клетка, при контакт със съседна клетка, при нормални условия спира да се дели). Оказа се, че туморната клетка все още запазва способността си да контактува с инхибиране, само че ефектът настъпва при по-висока концентрация на клетки от нормалната и при контакт на туморната клетка с нормални клетки.

Туморната клетка също се подчинява на инхибиращото пролиферацията действие на инхибиторите на пролиферацията, образувани от зрели клетки (например цитокини и регулатори с ниско молекулно тегло). Влияят на туморния растеж и cAMP, cGMP, простагландини: cGMP

стимулира клетъчната пролиферация, докато cAMP го инхибира. В тумора балансът се измества към cGMP. Простагландините влияят върху пролиферацията на туморните клетки чрез промяна в концентрацията на циклични нуклеотиди в клетката. И накрая, растежът на тумора може да бъде повлиян от серумни растежни фактори, които се наричат ​​поетини, различни метаболити, доставяни на тумора от кръвта.

Клетките и междуклетъчното вещество, които са в основата на туморната микросреда, оказват голямо влияние върху пролиферацията на туморните клетки. Така че тумор, който расте бавно на едно място на тялото, след като бъде трансплантиран на друго място, започва да расте бързо. Например, доброкачествен папилом на заек Шуп, когато се трансплантира в същото животно, но в други части на тялото (мускулите, черния дроб, далака, стомаха, под кожата), се превръща в силно злокачествен тумор, който, инфилтрирайки се и разрушаване на съседни тъкани, за кратко време води до смърт на организма.

В човешката патология има етапи, когато клетките на лигавицата навлизат в хранопровода и се вкореняват в него. Такава "дистопична" тъкан има тенденция да образува тумори.

Туморните клетки обаче губят горната "граница" на броя на деленията си (т.нар. граница на Хейфлик). Нормалните клетки се делят до определена максимална граница (при бозайници в условия на клетъчна култура до 30-50 деления), след което умират. Туморните клетки придобиват способността за безкрайно делене. Резултатът от това явление е обезсмъртяването („безсмъртието“) на даден клетъчен клонинг (с ограничена продължителност на живота на всяка отделна клетка, неин компонент).

Следователно нерегулираният растеж трябва да се счита за основна характеристика на всеки тумор, докато всички следващи характеристики, които ще бъдат обсъдени, са вторични - резултат от туморна прогресия.

2. Анаплазия (от гръцки ana - противоположен, срещуположен и plasis - образуване), катаплазия. Много автори смятат, че анаплазията или намаляването на нивото на тъканна диференциация (морфологични и биохимични характеристики) след нейната неопластична трансформация е характерна черта на злокачествен тумор. Туморните клетки губят способността си, която е характерна за нормалните клетки, да образуват специфични тъканни структури и да произвеждат специфични вещества. Катаплазията е сложен феномен и не може да се обясни само със запазването на черти на незрялост, съответстващи на етапа на клетъчната онтогенеза, на който е била изпреварена от непластична трансформация. Този процес включва тумор

клетките не са в същата степен, което често води до образуването на клетки, които нямат аналози в нормалната тъкан. В такива клетки има мозайка от запазени и загубени характеристики на клетки с дадено ниво на зрялост.

3. Атипизъм. Анаплазията е свързана с атипизъм (от гръцки а – отрицание и typicos – примерен, типичен) на туморни клетки. Има няколко вида атипия.

Атипизъм на възпроизвеждане, дължащ се на нерегулирания растеж на клетките, споменат по-рано, и загубата на горната граница или "граница" на броя на техните деления.

Атипизъм на диференциация, проявяващ се в частично или пълно инхибиране на клетъчното узряване.

Морфологичен атипизъм, който е разделен на клетъчен и тъканен. При злокачествените клетки има значителна вариабилност в размера и формата на клетките, размера и броя на отделните клетъчни органели, съдържанието на ДНК в клетките, формата

И брой хромозоми. При злокачествените тумори, наред с клетъчния атипизъм, има тъканен атипизъм, който се изразява във факта, че в сравнение с нормалните тъкани злокачествените тумори имат различна форма и размер на тъканните структури. Например, размерът и формата на жлезистите клетки в туморите на жлезистите аденокарциноми се различават рязко от оригиналните нормални тъкани. Тъканният атипизъм без клетъчен атипизъм е типичен само за доброкачествени тумори.

Метаболитен и енергиен атипизъм, който включва: интензивен синтез на онкопротеини ("туморни" или "туморни" протеини); намаляване на синтеза и съдържанието на хистони (транскрипционни супресорни протеини); образование, което не е характерно за зрелите

клетки от ембрионални протеини (включително -фетопротеин); промяна в метода на ресинтеза на АТФ; появата на субстратни „капани“, които се проявяват чрез повишено усвояване и потребление на глюкоза за производство на енергия, аминокиселини за изграждане на цитоплазмата, холестерол за изграждане на клетъчни мембрани, както и β-токоферол и други антиоксиданти за защита срещу свободните радикали и стабилизиране на мембрани; намаляване на концентрацията на вътреклетъчния месинджър cAMP в клетката.

Физикохимичен атипизъм, който се свежда до увеличаване на съдържанието на вода и калиеви йони в туморните клетки на фона на намаляване на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони. В същото време увеличаването на водното съдържание улеснява дифузията на метаболитни субстрати

вътре в клетките и неговите продукти навън; намаляването на съдържанието на Ca2 + намалява междуклетъчната адхезия, а увеличаването на концентрацията на K + предотвратява развитието на вътреклетъчна ацидоза, причинена от повишена гликолиза и натрупване на млечна киселина в нарастващата периферна зона на тумора, тъй като има интензивен изход от разлагащите се структури на K+ и протеина.

Функционален атипизъм, характеризиращ се с пълна или частична загуба на способността на туморните клетки да произвеждат специфични продукти (хормони, секрети, влакна); или неадекватно, неподходящо усилване на това производство (например, увеличаване на синтеза на инсулин от инсулома, тумор от клетките на панкреатичните острови на Лангерханс); или "перверзия" на отбелязаната функция (синтез от туморни клетки при рак на гърдата на хормона щитовидната жлеза– калциотонин или синтез от туморни клетки на рак на белия дроб на хормоните на предната хипофизна жлеза – адренокортикотропен хормон, антидиуретичен хормон и др.). Функционалният атипизъм обикновено се свързва с биохимичен атипизъм.

Антигенен атипизъм, който се проявява в антигенно опростяване или, обратно, в появата на нови антигени. В първия случай туморните клетки губят антигените, които са присъствали в първоначалните нормални клетки (например загубата на орган-специфичния чернодробен h-антиген от туморни хепатоцити), а в

второто е появата на нови антигени (например -фетопротеин).

Атипизъм на "взаимодействието" на туморните клетки с тялото, което се състои в това, че клетките не участват в координираната взаимосвързана дейност на органите и тъканите на тялото, а напротив, нарушават тази хармония. Например, комбинация от имуносупресия, намаляване на антитуморната резистентност и потенциране на туморния растеж от имунната система води до бягство на туморни клетки от системата за имунно наблюдение. Секреция на хормони и други биологично активни вещества от туморните клетки, лишаване на организма от незаменими аминокиселини и антиоксиданти, ефект на туморен стрес и др. влоши ситуацията.

4. Инвазивност и деструктивен растеж. Способността на туморните клетки да растат (инвазивност) в околните здрави тъкани (разрушителен растеж) и да ги унищожават - характерни свойствавсички тумори. Туморът индуцира растежа на съединителната тъкан и това води до образуването на подлежащата туморна строма, така да се каже, "матрица", без която развитието на тумора е невъзможно. Неоплазмени клетки

банята на съединителната тъкан, от своя страна, стимулира възпроизвеждането на туморни клетки, които растат в нея, освобождавайки някои биологични активни вещества. Свойствата на инвазивност са, строго погледнато, неспецифични за злокачествените тумори. Подобни процеси могат да се наблюдават при обикновени възпалителни реакции.

Инфилтриращият туморен растеж води до разрушаване на нормалните тъкани, съседни на тумора. Механизмът му е свързан с освобождаване на протеолитични ензими (колагеназа, катепсин В и др.), освобождаване на токсични вещества, конкуренция с нормалните клетки за енергия и пластичен материал (по-специално за глюкоза).

5. Хромозомни аномалии. Те често се намират в туморните клетки и могат да бъдат един от механизмите за прогресия на тумора.

6. Метастази(от гръцки meta - среда, statis - положение). Разпространението на туморни клетки чрез отделяне от основния фокус - основна характеристиказлокачествени тумори. Обикновено активността на туморната клетка не завършва в първичния тумор, рано или късно туморните клетки мигрират от компактната маса на първичния тумор, пренасят се от кръвта или лимфата и се установяват някъде в лимфния възел или в друг тъкан. Има редица причини за мигриране.

Важна причина за заселването е обикновената липса на пространство (свръхпопулацията води до миграция): вътрешното налягане в първичния тумор продължава да се увеличава, докато клетките не започнат да се изтласкват от него.

Клетките, навлизащи в митоза, стават закръглени и до голяма степен губят връзките си с околните клетки, отчасти поради нарушаване на нормалната експресия на клетъчни адхезионни молекули. Тъй като в тумора се делят едновременно значителен брой клетки, техните контакти в тази малка област са отслабени и такива клетки могат по-лесно да изпаднат от общата маса, отколкото нормалните.

В хода на прогресията туморните клетки все повече придобиват способността да растат автономно, в резултат на което се откъсват от тумора.

Има следните начини на метастази: лимфогенен, хематогенен, хематолимфогенен, "кухинен" (прехвърляне на туморни клетки чрез течности в телесните кухини, например цереброспинална течност), имплантация (директен преход на туморни клетки от повърхността на тумора към повърхността на тъкан или орган).

Дали туморът ще метастазира и ако да, кога, се определя от свойствата на туморните клетки и тяхната непосредствена среда. Но къде ще мигрира освободената клетка, къде ще се установи и когато от нея се образува зрял тумор, значителна роля принадлежи на организма гостоприемник. Клиницистите и експериментаторите отдавна отбелязват, че метастазите в тялото се разпространяват неравномерно, като очевидно се отдава предпочитание на определени тъкани. По този начин далакът почти винаги избягва тази съдба, докато черният дроб, белите дробове и лимфните възли са предпочитани места за установяване на метастазиращи клетки. Пристрастяването на някои туморни клетки към определени органи понякога достига крайна степен. Например, миши меланом е описан с особен афинитет към белодробната тъкан. По време на трансплантация на такъв миши меланом, в лапата на който преди това е имплантирана белодробната тъкан, меланомът нараства само в белодробната тъкан, както в имплантираната област, така и в нормалния бял дроб на животното.

В някои случаи туморните метастази започват толкова рано и с такъв първичен тумор, че изпреварват растежа си и всички симптоми на заболяването се дължат на метастази. Дори при аутопсията понякога е невъзможно да се открие първичният източник на метастази сред множеството туморни огнища.

Самият факт на наличието на туморни клетки в лимфните и кръвоносните съдове не предопределя развитието на метастази. Известни са много случаи, когато на определен етап от хода на заболяването, най-често под въздействието на лечението, те изчезват от кръвта и не се развиват метастази. Повечето от туморните клетки, циркулиращи в съдовото легло, умират след определен период от време. Друга част от клетките умират под действието на антитела, лимфоцити и макрофаги. И само най-незначителната част от тях намира благоприятни условия за своето съществуване и размножаване.

Разграничаване на интраорганични, регионални и отдалечени метастази. Интраорганичните метастази са отделени туморни клетки, които са фиксирани в тъканите на същия орган, в който е нараснал туморът, и са дали вторичен растеж. Най-често такива метастази възникват по лимфогенен път. Регионалните метастази се наричат, които се намират в лимфните възли, съседни на органа, в който е нараснал туморът. В началните етапи на туморния растеж лимфните възли реагират с нарастваща хиперплазия на лимфоидната тъкан и ретикуларните клетъчни елементи. Сенсибилизирани лимфоидни клетки, докато се развиват туморен процесмигрират от регионален лимфен възел към по-отдалечени.

С развитието на метастази в лимфните възли, пролиферативните и хиперпластичните процеси в тях намаляват, настъпва дистрофия на клетъчните елементи на лимфните възли и възпроизвеждането на туморни клетки. Лимфните възли са увеличени. Отдалечените метастази означават дисеминация или генерализация на туморния процес и са извън обсега на радикално терапевтично действие.

7. Повторение(от лат. recedivas - връщане; повторно развитие на болестта). Основава се на: а) непълно отстраняване на туморни клетки по време на лечението, б) имплантиране на туморни клетки в околната нормална тъкан, в) трансфер на онкогени в нормални клетки.

Изброените свойства на туморите определят характеристиките на туморния растеж, характеристиките на протичането на туморното заболяване. В клиниката е обичайно да се разграничават два вида туморен растеж: доброкачествен и злокачествен, които имат следните свойства.

За доброкачествен растежтипичен, като правило, бавен растеж на тумора с тъканна експанзия, липса на метастази, запазване на структурата на оригиналната тъкан, ниска митотична активност на клетките и разпространението на тъканния атипизъм.

За злокачествен растежса обикновено бърз растежс разрушаване на оригиналната тъкан и дълбоко проникване в околните тъкани, чести метастази, значителна загуба на структурата на оригиналната тъкан, висока митотична и амитотична активност на клетките, преобладаване на клетъчния атипизъм.

Едно просто изброяване на характеристиките на доброкачествения и злокачествен растеж показва условността на такова разделение на тумори. Тумор, характеризиращ се с доброкачествен растеж, локализиран в жизненоважни органи, представлява не по-малка, ако не и по-голяма опасност за тялото от злокачествен тумор, локализиран далеч от жизненоважни органи. Освен това доброкачествените тумори, особено тези от епителен произход, могат да станат злокачествени. Често е възможно да се проследи злокачествеността на доброкачествените образувания при хората.

От гледна точка на механизмите на прогресия на тумора, доброкачественият растеж (т.е. доброкачествен тумор) е етап от тази прогресия. Не може да се твърди, че доброкачественият тумор във всички случаи е задължителен етап от развитието на злокачествен тумор, но несъмненият факт, че това често е така, оправдава идеята за доброкачествен тумор като една от началните фази на прогресия. . Известно е, че туморите

през целия живот на организма не стават злокачествени. По правило това са много бавно растящи тумори и е възможно злокачествеността им да отнеме време, по-дълго от продължителността на живота на организма.

Принципи на класификация на туморите

от клинично протичанеВсички тумори се делят на доброкачествени и злокачествени.

Според хистогенетичния принцип, който се основава на определяне дали туморът принадлежи към специфичен тъканен източник на развитие, туморите се разграничават:

епителна тъкан;

съединителната тъкан;

мускулна тъкан;

меланин-образуваща тъкан;

нервна система и мембрани на мозъка;

кръвоносни системи;

тератом.

Според хистологичния принцип, който се основава на тежестта на атипията, се разграничават зрели тумори (с преобладаване на тъканна атипия) и незрели (с преобладаване на клетъчен атипизъм).

Според онкологичния принцип туморите се характеризират според Международната класификация на болестите.

В зависимост от разпространението на процеса се вземат предвид характеристиките на първичния фокус, метастазите в лимфните възли и далечните метастази. Използва се международната система TNM, където Т (тумор)

– характеристика на тумора, N (nodus) – наличие на метастази в лимфните възли, M (metastasis) – наличие на далечни метастази.

Имунната система и туморния растеж

Туморните клетки променят своя антигенен състав, което е показано многократно (по-специално в трудовете на академик L.A. Zilber, който основава първата научна лаборатория по туморна имунология у нас през 50-те години на миналия век). Следователно процесът неизбежно трябва да включва имунната система, една от най-важните функции на която е цензурата, т.е. откриване и унищожаване на „чуждото“ в тялото. Туморните клетки, които са променили своя антигенен състав, представляват това „чуждо“, подлежащо на унищожаване.

нию. Туморната трансформация се случва постоянно и относително често през целия живот, но имунните механизми елиминират или потискат възпроизвеждането на туморни клетки.

Имунохистохимичният анализ на тъканни срезове на различни човешки и животински тумори показва, че те често са инфилтрирани с клетки на имунната система. Установено е, че при наличие на Т-лимфоцити, NK-клетки или миелоидни дендритни клетки в тумора, прогнозата е много по-добра. Например, честотата на петгодишна преживяемост при пациенти с рак на яйчниците в случай на откриване на Т-лимфоцити в тумор, отстранен по време на операция, е 38%, а при липса на Т-лимфоцитна инфилтрация на тумора - само 4,5%. При пациенти с рак на стомаха същият показател с туморна инфилтрация от NK клетки или дендритни клетки е съответно 75% и 78%, а при ниска инфилтрация от тези клетки съответно 50% и 43%.

Обикновено се разграничават две групи механизми на противотуморен имунитет: естествена резистентност и развитие на имунен отговор.

Водещата роля в механизмите на естествената резистентност принадлежи на NK клетките, както и на активираните макрофаги и гранулоцити. Тези клетки имат естествена и зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност спрямо туморните клетки. Поради факта, че проявата на това действие не изисква продължителна диференциация и антиген-зависима пролиферация на съответните клетки, механизмите на естествената резистентност образуват първия ешелон на противотуморната защита на организма, тъй като те винаги са включени в веднага го.

Основната роля в елиминирането на туморните клетки по време на развитието на имунния отговор играят ефекторните Т-лимфоцити, които образуват втория защитен ешелон. Трябва да се подчертае, че за развитието на имунен отговор, завършващ с увеличаване на броя на цитотоксичните Т-лимфоцити (синоним: Т-убийци) и Т-ефекторите на свръхчувствителност от забавен тип (синоним: активирани провъзпалителни Th1- лимфоцити), отнема от 4 до 12 дни. Това се дължи на процесите на активиране, пролиферация и диференциация на клетките на съответните клонове на Т-лимфоцити. Въпреки продължителността на развитието на имунния отговор, той е този, който осигурява втория ешелон на защитата на тялото. Последното, поради високата специфичност на антиген-разпознаващите рецептори на Т-лимфоцитите, значително увеличение (хиляди до стотици хиляди пъти) на броя на клетките на съответните клонове в резултат на пролиферация и диференциация

предшественици, е много по-селективен и ефективен. По аналогия с настоящите оръжейни системи на армиите на различни страни, механизмите на естествена устойчивост могат да бъдат сравнени с танковите армии, а ефекторните Т-лимфоцити с високоточни космически оръжия.

Наред с увеличаването на броя на ефекторните Т-лимфоцити и тяхното активиране, развитието на имунен отговор към туморни антигени в резултат на взаимодействието на Т- и В-лимфоцитите води до клонално активиране, пролиферация и диференциация на В-лимфоцити в плазмени клетки. произвеждащи антитела. Последните в повечето случаи не инхибират растежа на туморите, а напротив, те могат да засилят растежа им (феноменът на имунологично усилване, свързан с "екранирането" на туморните антигени). В същото време антителата могат да участват в зависимата от антитялото клетъчна цитотоксичност. Туморните клетки с фиксирани IgG антитела се разпознават от NK клетките чрез рецептора за IgG Fc фрагмента (Fc RIII, CD16). При липса на сигнал от инхибиторния рецептор на убиеца (в случай на едновременно намаляване на експресията на молекули на хистосъвместимост от клас I от туморни клетки в резултат на тяхната трансформация), NK клетките лизират целевата клетка, покрита с антитела. Зависимата от антитела клетъчна цитотоксичност може също да включва естествени антитела, които присъстват в тялото в нисък титър преди контакт със съответния антиген, т.е. преди развитието на имунен отговор. Образуването на естествени антитела е следствие от спонтанната диференциация на съответните клонове на В-лимфоцити.

Развитието на клетъчно-медииран имунен отговор изисква пълно представяне на антигенни пептиди в комбинация с молекули на главния комплекс за хистосъвместимост I (за цитотоксични Т-лимфоцити) и клас II (за Th1-лимфоцити) и допълнителни костимулиращи сигнали (по-специално, сигнали, включващи CD80/CD86). Т-лимфоцитите получават този набор от сигнали, когато взаимодействат с професионални антиген-представящи клетки (дендритни клетки и макрофаги). Следователно, развитието на имунен отговор изисква инфилтрация на тумора не само от Т лимфоцити, но и от дендритни и NK клетки. Активираните NK клетки лизират туморни клетки, които експресират лиганди за рецептори, активиращи убийци, и имат намалена експресия на молекули на основния комплекс на хистосъвместимост от клас I (последните действат като лиганд за рецептори, инхибиращи убийци). Активирането на NK клетки също води до секреция на IFN-, TNF-,

гранулоцит-моноцит колония стимулиращ фактор (GM-CSF), хемокини. На свой ред тези цитокини активират дендритни клетки, които мигрират към регионалните лимфни възли и предизвикват развитието на имунен отговор.

При нормалното функциониране на имунната система вероятността за оцеляване на единични трансформирани клетки в тялото е много ниска. Той се увеличава при някои вродени имунодефицитни заболявания, свързани с нарушена функция на естествените резистентни ефектори, излагане на имуносупресивни агенти и стареене. Влиянията, които потискат имунната система, допринасят за появата на тумори и обратно. Самият тумор има изразен имуносупресивен ефект, рязко инхибира имуногенезата. Това действие се осъществява чрез синтеза на цитокини (IL-10, трансформиращ растежен фактор-), нискомолекулни медиатори (простагландини), активиране на CD4+ CD25+ FOXP3+ регулаторни Т-лимфоцити. Експериментално е доказана възможността за директен цитотоксичен ефект на туморните клетки върху клетките на имунната система. С оглед на изложеното, нормализирането на функциите на имунната система при тумори е необходим компонент в комплексното патогенетично лечение.

Лечението, в зависимост от вида на тумора, неговия размер, разпространение, наличие или липса на метастази, включва хирургия, химиотерапия и лъчетерапия, които сами по себе си могат да имат имуносупресивен ефект. Корекцията на функциите на имунната система с имуномодулатори трябва да се извършва само след края на лъчетерапията и / или химиотерапията (рискът от развитие на лекарствено-индуциран имунологичен толеранс към туморни антигени в резултат на унищожаване на антитуморни клонинги на Т- лимфоцити, когато тяхната пролиферация е активирана преди назначаването на цитостатици). При липса на последваща химиотерапия или лъчева терапия, използването на имуномодулатори в началото постоперативен период(например миелопиден лимфотропен, имунофан, полиоксидоний) може значително да намали броя на следоперативните усложнения.

Понастоящем подходите за имунотерапия на неоплазми се развиват интензивно. Тестват се методи за активна специфична имунотерапия (въвеждане на ваксини от туморни клетки, техни екстракти, пречистени или рекомбинантни туморни антигени); активна неспецифична имунотерапия (прилагане на БЦЖ ваксина, ваксини на базата на Corynebacterium parvum и други микроорганизми за постигане на адювантен ефект и смяна на

Терминът "сепсис" идва отГръцки sep-ein, което означава гнилост. Преди това се използва като синоним на инфекция, по-късно "септична" се нарича физиологичната реакция на тялото на пациент, изпитващ ефектите от грам-отрицателна инфекция. През 70-те години на миналия век е установено, че смъртта, причинена от тежка инфекция, е предшествана от прогресивно влошаване на функцията. вътрешни органи. Въпреки това не всички пациенти със съответни признаци имат огнища на инфекция, но всички са имали риск от полиорганна недостатъчност и смърт. Освен това специфичното лечение на инфекциозни огнища не гарантира възстановяване. Съгласуваните определения, свързани с възпалителния отговор, са разработени през 1991 г. (кутия 18-1).

Синдром на системен възпалителен отговор(SIRS) - широко разпространена първоначална неспецифична реакция (вижте каре 18-1) към различни остри състояния(блок 18-2). Очевидно SIRS се наблюдава при почти всички пациенти в критично състояние. В Съединените щати приблизително 70% от пациентите получават високоспециализирани медицински грижи, отговарят на SIRS, а в 30% от случаите се развива сепсис. Последният се определя като SIRS при наличие на огнище на инфекция. Септичният шок се класифицира като тежък сепсис.За да се изяснят дефинициите на блок 18-1, струва си да се добави, че хипоперфузията се отнася до ацидоза, ол и хурия и тежко увреждане на съзнанието.

Появата на SIRS не предопределя непременно развитието на сепсис или синдром на множествена органна недостатъчност (MOS), но самото прогресиране от SIRS до тежък сепсис увеличава риска от развитие на множествена органна недостатъчност. В тази връзка навременната диагностика на SIRS предупреждава клинициста за възможно влошаване на състоянието в момент, когато все още е възможно да се извърши спешна интервенция и да се предотвратят изключително негативни последици. Развитието на шок увеличава смъртността, приписвана на SIRS: от вероятност

Блок 18-1. Определение за синдром на системен възпалителен отговор и неговите последствия

Синдром на системен възпалителен отговор

Диагнозата SIRS се поставя, когато са налице две или повече от следните:

Телесна температура >38°C или<36 °С

Пулс >90/мин

Дихателна честота >20/мин или paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Брой бели кръвни клетки >12x109/l (>12 000/ml) или<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% незрели клетъчни форми

Инфекция

Възпалителна реакция към микроорганизми или тяхната инвазия в първоначално стерилни тъкани на човешкото тяло

SIRS + потвърдена инфекция Тежък сепсис

SIRS + органна дисфункция, хипоперфузия и артериална

хипотония

Септичен шок

Сепсис с хипотония и хипоперфузия въпреки адекватното заместване на течности Синдром на множествена органна недостатъчност

Органна дисфункция при остро заболяване, при което хомеостазата не може да се поддържа без външна намеса

Блок 18-2. Фактори, които повишават синдрома на системния възпалителен отговор

Инфекция Ендотоксини

Хиповолемия, включително кървене исхемия

Реперфузионно увреждане Голяма травма Панкреатит

Възпалително заболяване на червата по-малко от 10% до 50% или повече, като приблизително 30% от пациентите със сепсис наблюдават дисфункция на поне един орган. Честотата на смърт от MODS варира между 20% и 80% и като цяло се увеличава, когато са включени повече органни системи, а също и в зависимост от тежестта на физиологичните нарушения в началото на заболяването. Често на първо място страда дихателната система, но последователността на развитие на органна дисфункция също зависи от локализацията на първичното увреждане и съпътстващите заболявания.

Развитието на SIRS е придружено от активиране на компонентите на хуморалния и клетъчния имунитет (блок 18-3). Тези медиатори регулират процесите, отговорни за тежестта на имунния отговор и контролират съответните механизми. Медиаторите ограничават собственото си освобождаване, стимулират освобождаването на антагонисти и инхибират собствените си функции в зависимост от локалната концентрация и взаимодействия. Може да се предположи, че възпалителният отговор е насочен към защита на тялото от увреждане. Ако специфични компоненти на имунната система липсват, повтарящите се инфекции представляват постоянна заплаха за живота. Въпреки това, неконтролираната активност на провъзпалителните медиатори е вредна и относителното благосъстояние на индивида, по отношение на здравето и патологията, зависи от реактивността и ендогенната модулация на възпалителния отговор.

Макрофагите са ключови клетки в развитието на възпалителния процес. Те отделят медиатори, главно фактор на туморна некроза (TNF) a, IL-1 и IL-6, които предизвикват каскада от реакции и активират неутрофилите, както и съдовите ендотелни клетки и тромбоцитите.

Активирането на васкуларните ендотелни клетки се придружава от експресията на левкоцитни адхезионни молекули.

Ендотелиоцитите произвеждат различни възпалителни медиатори, включително цитокини и азотен оксид. В резултат на стимулиране на ендотела настъпва вазодилатация и се увеличава пропускливостта на капилярите, което води до образуване на възпалителен ексудат. Антитромботичните свойства на ендослиалните клетки заменят протромботичните: освобождават се тъканен фактор и плазминогенен инхибитор. В микросъдовото русло се извършва коагулация на кръвта, която вероятно служи за разграничаване на патологичния процес и агента, който го причинява. В допълнение към тромбогенните свойства, тромбинът има провъзпалителен ефект, който засилва системния отговор.

Локалната хипоксия или увреждане, причинено от исхемия и реперфузия, също директно стимулира ендотелиоцитите. Освобождаването на фактори на хемотаксиса привлича неутрофили, които последователно се прикрепят към ендотела и проникват през него в междуклетъчното пространство. Както неутрофилите, така и макрофагите участват в унищожаването и фагоцитозата на инфекциозните агенти. След елиминирането на местните причини, които провокират възпаление, се увеличава активността на ограничаващите регулаторни механизми. Макрофагите, в сътрудничество с други клетки, регулират възстановяването на тъканите, засилват фиброзата и ангиогенезата и премахват апоптотичните неутрофили чрез фагоцитоза.

Тези процеси са придружени от хипертермия, невроендокринната активност допринася за увеличаване на сърдечната честота и ударния обем. Потреблението на кислород от тъканите се увеличава и въпреки доставката му в същото количество се развива анаеробен метаболизъм. Такива физиологични събития се наблюдават при пациенти и здрави доброволци, получаващи индуктори на сепсис под формата на инфузия в експеримента.

Развитието на SIRS има три фази. Първоначално иницииращият агент предизвиква само локално активиране на провъзпалителни медиатори. На втория етап медиаторите излизат извън мястото на увреждане, навлизат в общото кръвообращение и стимулират синтеза на острофазови протеини в черния дроб. В реакциите участват и противовъзпалителни механизми. На третия етап регулаторните системи са изчерпани и възниква порочен кръг на неконтролирано увеличаване на ефектите на провъзпалителните медиатори. Развиват се патологични физиологични реакции, включително намаляване на контрактилитета на миокарда и общото периферно съдово съпротивление (OPVR), натрупване на течност и протеини в интерстициума („секвестрация в третото пространство“). Това може да бъде последвано от артериална хипотония с тъканна хипоперфузия и хипоксия, което води до постепенно нарушаване на органните функции. Хипотезата за два удара предполага, че са необходими допълнителни щети, за да преминете от SIRS към MODS. Първият стимул предизвиква възпалителен отговор, докато вторият измества баланса към преобладаване на провъзпалително активиране и увреждане на органи. Проучванията потвърждават, че за да се стимулират клетките на възпалителната зона, след първично активиране от големи дози медиатори, е необходим само минимален стимул.

Развитието на SIRS е придружено от повишен метаболизъм. Катаболизмът се ускорява, основният метаболизъм и консумацията на кислород се увеличават. Дихателният коефициент се увеличава, което потвърждава окисляването на смесени субстрати и по-голямата част от енергията се освобождава от аминокиселини и липиди, като телесното тегло минус мастната тъкан бързо и последователно намалява. Голяма част от повишената базална скорост на метаболизма се дължи на свободата на метаболитните медиатори. Представените промени не могат да бъдат смекчени чрез хранене, докато първопричината не бъде елиминирана. Сепсисът е придружен от инсулинова резистентност, която заедно с повишените нива на катехоламини, растежен хормон и кортизол води до хипергликемия.

При сепсис често се открива хипоалбуминемия, но това не показва нарушение на хранителния статус. Концентрацията на албумин се влияе не само от общото съдържание на протеин в тялото, но, което е по-важно, от плазмения обем и капилярната пропускливост. Съответно хипоалбуминемията по-скоро отразява разреждането на плазмата и капилярното изтичане. Този индикатор показва неблагоприятен изход, хипоалбуминемия и недохранване могат да се появят едновременно. Изкуственото хранене може да е подходящо по други причини, но е малко вероятно нивата на албумин да се нормализират преди сепсисът да отшуми. Активирането на цитокини придружава реакциите в острата фаза и измерванията на плазмения албумин и С-реактивния протеин предоставят на клинициста ценна информация за прогресирането на състоянието на пациента.

Хипергликемията предразполага към сепсис, миопатия и невропатия, всички от които забавят възстановяването.

Скорошно проучване изследва ползите от строгия гликемичен контрол при възрастни пациенти на контролирано дишане. Пациентите са разделени на две групи: едната получава интензивна инсулинова терапия, с която нивото на глюкозата се поддържа между 4,1 и 6,1 mmol/l; в другата група инсулинът се прилага на пациенти само когато нивото на глюкозата надвишава 11,9 mmol/l, показателят се поддържа в рамките на 10-11,1 mmol/l. Активната инсулинова терапия се свързва със значително намаляване на смъртността сред пациентите, които са били в интензивното отделение за повече от 5 дни. Максималният ефект се наблюдава по отношение на намаляването на честотата на смъртните случаи, причинени от полиорганна недостатъчност на фона на сепсис. Освен това интензивната инсулинова терапия е придружена от по-кратка продължителност на изкуствената вентилация, по-кратък период на престой в това отделение и намаляване на необходимостта от хемофилтрация.

Терминът "синдром на множествена органна недостатъчност" е за предпочитане пред "синдром на множествена органна дисфункция", тъй като отразява по-точно прогресирането на органната дисфункция, отколкото патологичното намаляване на функциите на базата "всичко или нищо". MODS предполага съществуването на потенциално обратима ситуация, при която орган, който функционира нормално в здравословно състояние, не може да поддържа хомеостаза, когато е изложен на сериозно заболяване. От това следва, че съпътстващото заболяване е предразположено. вярва на SPON (блок 18-4). Проявите на органна дисфункция при тежко заболяване са представени в блок 18-5. Специални състояния като синдром на респираторен дистрес при възрастни (ARDS), AR имат общоприети дефиниции, но не са разработени съгласувани имена за състояния на дисфункция на множество органни системи, въпреки че са предложени редица варианти. Първичен SPON - директен път. ефектът от специфично увреждане, довело до ранна дисфункция на засегнатата оп. ганов. При вторичен MODS, органна дисфункция

Блок 18-4. Коморбидни състояния, които предразполагат към развитие на системен възпалителен отговор и неговите последствия

Ранна и напреднала възраст Хранителни разстройства

Свързани злокачествени заболявания и предракови състояния

Интеркурентни заболявания

Чернодробни проблеми или жълтеница

Бъбречни нарушения

Респираторни нарушения

Диабет

Състояния, придружени от имуносупресия Състояние след ленектомия Реципиент на органна трансплантация HIV инфекция Първични имунодефицити Имуносупресивна терапия Глюкокортикоиди и азатиоприн Цитотоксична химиотерапия Радиационна терапия

Блок 18-5. Клинични прояви на полиорганна недостатъчност

белодробна

хипоксия

Хиперкапния

Нарушения на киселинно-алкалния баланс

сърдечно-съдови

Артериална хипотония

Претоварване с течности Метаболитна ацидоза

Загуба на концентрация Олигурия

Претоварване с течност

Електролитни и киселинно-алкални нарушения

Чернодробна

коагулопатия

хипогликемия

метаболитна ацидоза

Енцефалопатия

Стомашно-чревни

Чревна непроходимост

Панкреатит

Холецистит

Стомашно-чревно кървене

Малабсорбция

метаболитни

хипергликемия

Хематологични

коагулопатия

Левкопения

неврологични

Промяна в нивото на съзнание

гърчове

невропатия

Има заболявания, които засягат един определен орган. Разбира се, неуспехът в неговата работа по един или друг начин засяга дейността на целия организъм. Но едно системно заболяване е фундаментално различно от всички останали. Какво е това, сега ще разгледаме. Това определение често може да се намери в литературата, но значението му не винаги се разкрива. Но това е много важно за разбиране на същността.

Определение

Системно заболяване - какво е това? Поражението на една система? Не, това определение означава заболяване, което засяга цялото тяло. Тук трябва да разкрием още един термин, от който се нуждаем днес. Всички тези заболявания са автоимунни по природа. По-точно някои автоимунни заболявания са системни. Останалите са органоспецифични и смесени.

Днес ще говорим конкретно за системните автоимунни заболявания или по-скоро за тези, които се появяват поради нарушено функциониране на имунната система.

Механизъм на развитие

Все още не сме проучили напълно термина. Какво е това - системни заболявания? Оказва се, че имунитетът се проваля. Човешкото тяло произвежда антитела към собствените си тъкани. Тоест всъщност унищожава собствените си здрави клетки. В резултат на такова нарушение целият организъм като цяло е атакуван. Например, човек е диагностициран с ревматоиден артрит и кожата, белите дробове и бъбреците също са засегнати.

Поглед към съвременната медицина

Какви са причините? Това е първият въпрос, който идва на ум. Когато стане ясно какво е това системно заболяване, искате да знаете какво води до развитието на сериозно заболяване. Поне за да се определят мерките за профилактика и лечение. Но точно с последния момент има голям брой проблеми.

Факт е, че лекарите не диагностицират системни заболявания и не предписват комплексно лечение. Освен това обикновено хората с такива заболявания стигат до различни специалисти.

• При диабет - на ендокринолог.
• За ревматоиден артрит посетете ревматолог.
• За псориазис посетете дерматолог.
• При автоимунни белодробни заболявания - на пулмолог.

Правене на изводи

Лечението на системните заболявания трябва да се основава на разбирането, че това е основно заболяване на имунната система. Освен това, независимо кой орган е атакуван, не е виновна самата имунна система. Но вместо активно да го поддържа, пациентът, както е предписано от лекаря, започва да приема различни лекарства, антибиотици, които в по-голямата си част потискат още повече имунната система. В резултат на това се опитваме да действаме върху симптомите, без да лекуваме самото заболяване. Излишно е да казвам, че ситуацията само ще се влоши.

Пет първопричини

Нека да разгледаме какво стои в основата на развитието на системните заболявания. Нека направим резервация веднага: тези причини се считат за най-вероятните, тъй като досега не е възможно да се установи точно какво е в основата на заболяванията.

• Здравите черва означава силна имунна система.Наистина е. Това не е просто орган за отстраняване на остатъците от храна, но и врата, през която патогенните микроорганизми започват да улавят тялото ни. За здравето на червата само лактобацилите и бифидобактериите очевидно не са достатъчни. Имаме нужда от пълен комплект. При недостиг на определени бактерии някои вещества не се усвояват напълно. В резултат на това имунната система ги възприема като чужди. Възниква неуспех, провокира се възпалителен процес и се развиват автоимунни заболявания на червата.
• Глутен, или глутен.Често предизвиква алергична реакция. Но е още по-дълбоко от това. Глутенът има сходна структура с тъканта на щитовидната жлеза, което причинява неизправности.
• токсини. Това е друга често срещана причина. В съвременния свят има много начини да ги вкараме в тялото.
• инфекции- бактериални или вирусни, те силно отслабват имунната система.
• стрес- животът в съвременния град изобилства от тях. Това не са само емоции, но и биохимични процеси, които протичат вътре в тялото. И често те са разрушителни.

Основни групи

Класификацията на системните заболявания ви позволява да разберете по-добре за какви нарушения става въпрос, което означава, че можете бързо да намерите решение на проблема. Следователно лекарите отдавна са идентифицирали следните видове:

Симптоми на системни заболявания

Те могат да бъдат много различни. Освен това е изключително трудно да се определи в началния етап, че това е автоимунно заболяване. Понякога е невъзможно да се разграничат симптомите от ТОРС. В този случай на човек се препоръчва повече почивка и пиене на чай с малини. И всичко би било наред, но след това започват да се развиват следните симптоми:

• мигрена
• Болка в мускулите, което показва бавното разрушаване на техните тъкани.
• Развитие на увреждане на сърдечно-съдовата система.
• След това по веригата целият организъм започва да се срива. Страдат бъбреците и черния дроб, белите дробове и ставите, съединителната тъкан, нервната система и червата.

Разбира се, това сериозно усложнява диагностиката. В допълнение, горните процеси често са придружени от други симптоми, така че само най-опитните лекари не се объркват.

Диагностика на системни заболявания

Това не е лесна задача, ще изисква максимална ангажираност от лекарите. Само като съберете всички симптоми в едно цяло и добре анализирате ситуацията, можете да стигнете до правилното заключение. Основният механизъм за диагностика е кръвен тест. Позволява:

• Идентифицирайте автоантитела, тъй като появата им е пряко свързана с активността на заболяването. На този етап се изясняват възможните клинични прояви. Друг важен момент: на този етап се прогнозира ходът на заболяването.
• Лекарят трябва да оцени състоянието на имунната система. Това ще зависи от предписаното лечение.

Лабораторната диагностика е ключов момент при определяне естеството на заболяването и изготвяне на схема за неговото лечение. Той включва оценка на следните антитела: С-реактивен протеин, антистрептолизин-О, антитела към нативна ДНК и редица други.

Заболявания на сърдечно-съдовата система

Както бе споменато по-горе, автоимунните заболявания могат да засегнат всички органи. Системните заболявания на кръвта никак не са рядкост, въпреки че често се прикриват под други диагнози. Нека ги разгледаме по-подробно.

• Инфекциозна мононуклеоза или моноцитна ангина.Причинителят на това заболяване все още не е открит. Характеризира се с болки в гърлото, както при ангина, левкоцитоза. Ранен признак на заболяването е увеличаването на лимфните възли. Първо на врата, после в слабините. Те са твърди и безболезнени. При някои пациенти черният дроб и далакът са увеличени едновременно. В кръвта се открива голям брой променени моноцити и обикновено се повишава ESR. Често има кървене от лигавиците. Системните кръвни заболявания водят до сериозни последствия, така че е важно да започнете адекватно лечение възможно най-скоро.
• Агранулоцитна ангина.Друго сериозно заболяване, което е много лесно да се обърка с усложнение след настинка. Освен това поражението на сливиците е очевидно. Заболяването започва с висока температура и треска. В същото време се отварят язви в областта на сливиците, венците и ларинкса. Подобна ситуация може да се наблюдава и в червата. Некротичните процеси могат да се разпространят и дълбоко в меките тъкани, както и в костите.

Увреждане на кожата

Често те са обширни по природа и лечението е много трудно. Системните кожни заболявания могат да се описват много дълго, но днес ще се спрем на един класически пример, който е и най-трудният в клиничната практика. Не е заразно и е доста рядко. Това е системно заболяване, наречено лупус.

В този случай човешката имунна система започва активно да атакува собствените клетки на тялото. Това заболяване засяга предимно кожата, ставите, бъбреците и кръвните клетки. Други органи също могат да бъдат засегнати. Често лупусът е придружен от артрит, кожен васкулит, нефрит, панкартид, плеврит и други заболявания. В резултат на това състоянието на пациента може бързо да премине от стабилно до много тежко.

Симптом на това заболяване е немотивирана слабост. Човек отслабва без причина, температурата му се повишава, ставите го болят. След това се появява обрив по носа и бузите, в областта на деколтето и на гърба на ръцете.
Но всичко това е само началото. Системното кожно заболяване засяга цялото тяло. Човек развива язви в устата, болезненост в ставите, лигавицата на белите дробове и сърцето е засегната. Бъбреците също са засегнати, функциите на централната нервна система страдат, наблюдават се редовни конвулсии. Лечението често е симптоматично. Напълно премахване на това заболяване не е възможно.

Болести на съединителната тъкан

Но списъкът не свършва с лупус. Ревматичните заболявания са група заболявания, които се характеризират с увреждане на съединителната тъкан и нарушена имунна хомеостаза. Тази група включва голям брой заболявания. Това са ревматизъм и ревматоиден артрит, болест на Бехтерев, системна склеродермия, болест на Шегнер и редица други заболявания.

Всички тези заболявания се характеризират с:

• Наличие на хроничен фокус на инфекции. Това могат да бъдат вируси, микоплази и бактерии.
• Нарушаване на хомеостазата.
• съдови нарушения.
• Вълнообразният ход на заболяването, тоест ремисия и обостряне се заменят взаимно.

ревматизъм

Много често срещано заболяване, което някои жители свързват с болки в ставите. Това не е изключено, но преди всичко това е инфекциозно-алергично заболяване, което се характеризира с увреждане на сърцето и кръвоносните съдове. Обикновено заболяването се развива след възпалено гърло или скарлатина. Това заболяване заплашва с голям брой усложнения. Сред тях са сърдечно-съдова недостатъчност, тромбоемболичен синдром.

Лечението трябва да бъде под наблюдението на лекуващия кардиолог, тъй като трябва да включва поддържаща сърдечна терапия. Изборът на лекарства зависи от лекаря.

Ревматоиден артрит

Това е системно ставно заболяване, което се развива най-често над 40-годишна възраст. Основата е прогресивната дезорганизация на съединителната тъкан на синовиалните мембрани и хрущяла на ставите. В някои случаи това води до пълната им деформация. Болестта преминава през няколко етапа, всеки от които е малко по-сложен от предишния.

• синовит. Среща се в малките стави на ръцете и краката, коленните стави. Характеризира се с множествен полиартрит и симетрично увреждане на ставите.
• Хипертрофия и хиперплазия на синовиалните клетки. В резултат на това възниква увреждане на ставните повърхности.
• Появата на фибро-костна анкилоза.

Лечението изисква комплекс. Това са лекарства за възстановяване на имунитета, за поддържане и възстановяване на костната и хрущялната тъкан, както и спомагателни средства, които спомагат за подобряване на функционирането на всички органи и системи.

Кой лекар ще лекува

Разбрахме малко за това какви системни заболявания съществуват. Разбира се, практикуващите лекари се сблъскват и с други автоимунни заболявания. Освен това всеки от горните има няколко различни форми, всяка от които ще бъде коренно различна от останалите.

Кой лекар ще се свърже за диагностика и лечение? Ако става въпрос за системни форми на заболяването, тогава ще трябва да се лекуват няколко специалисти. Всеки от тях ще даде свои собствени препоръки, а задачата на терапевта е да състави план за лечение от тях. За да направите това, ще трябва да посетите невролог и хематолог, ревматолог и гастроентеролог, кардиолог и нефролог, пулмолог и дерматолог, както и ендокринолог.

Вместо заключение

Системните, автоимунни заболявания са сред най-трудните за диагностициране и лечение. За да определите каква е причината за заболяването, ще трябва да проведете серия от прегледи. Но най-показателен е кръвният тест. Ето защо, ако се чувствате зле, всичко ви боли и няма подобрение, тогава се консултирайте с лекар за направление за изследвания. Ако специалист подозира, че имате едно от изброените заболявания, той ще ви изпрати за допълнителен преглед при тесни специалисти. С напредването на прегледа планът за лечение може постепенно да се промени.

Определянето и оценката на тежестта на лечението на това заболяване са достъпни за всяка медицинска институция. Понятието "синдром на системен възпалителен отговор" като термин е прието от международната общност на лекари от различни специалности в повечето страни по света.

Симптоми за развитие на синдром на системен възпалителен отговор

Честотата на заболяването при пациентите достига 50% според статистиката. В същото време при пациенти с висока телесна температура (това е един от симптомите на синдрома), които са в интензивното отделение, синдромът на системния възпалителен отговор се наблюдава при 95% от пациентите.

Синдромът може да продължи само няколко дни, но може да персистира за по-дълъг период от време, докато нивото на цитокините и азотния оксид (NO) в кръвта намалее, докато се възстанови балансът между провъзпалителните и противовъзпалителните цитокини , а имунната система функционира, за да контролира производството на цитокини.

С намаляване на хиперцитокинемията симптомите на системен възпалителен отговор могат постепенно да отшумят, в тези случаи рискът от развитие на усложнения рязко намалява и възстановяването може да се очаква през следващите дни.

Симптоми на тежък синдром на системен възпалителен отговор

При тежка форма на заболяването има пряка зависимост между съдържанието на цитокини в кръвта и тежестта на състоянието на пациента. Про- и противовъзпалителните медиатори могат в крайна сметка взаимно да подсилят своите патофизиологични ефекти, създавайки нарастващ имунологичен дисонанс. Именно при тези условия възпалителните медиатори започват да имат увреждащ ефект върху клетките и тъканите на тялото.

Сложното комплексно взаимодействие на цитокини и цитокин-неутрализиращи молекули в синдрома на системния възпалителен отговор вероятно определя клиничните прояви и хода на сепсиса. Дори синдром на тежък системен отговор към възпаление не може да се счита за сепсис, ако пациентът няма първичен фокус на инфекцията (врата на влизане), бактериемия, потвърдена от изолирането на бактерии от кръвта по време на множество култури.

Сепсис като признак на синдром на системен отговор към възпаление

Сепсисът като клиничен симптом на синдрома е труден за дефиниране. Помирителната комисия на американските лекари определя сепсиса като много тежка форма на системен отговор на възпалителния синдром при пациенти с първично огнище на инфекция, потвърдено от хемокултури, с признаци на депресия на ЦНС и полиорганна недостатъчност.

Не трябва да забравяме за възможността за развитие на сепсис дори при липса на първичен фокус на инфекцията. В такива случаи в кръвта могат да се появят микроорганизми и ендотоксини поради транслокацията на чревни бактерии и ендотоксини в кръвта.

Тогава червата се превръщат в източник на инфекция, което не е взето предвид при търсенето на причините за бактериемия. Транслокацията на бактерии и ендотоксини от червата в кръвния поток става възможна, когато бариерната функция на чревната лигавица е нарушена поради исхемия на стените по време на

• перитонит,
• остра чревна непроходимост,
• и други фактори.

При тези условия червата в синдрома на системния възпалителен отговор стават подобни на "недренирана гнойна кухина".

Усложнения на синдрома на системния възпалителен отговор

Съвместно проучване, обхващащо няколко медицински центъра в Съединените щати, показва, че от общия брой пациенти със синдром на системен възпалителен отговор само 26% са развили сепсис и 4% - септичен шок. Смъртността нараства в зависимост от тежестта на синдрома. Той е бил 7% при синдром на тежък системен възпалителен отговор, 16% при сепсис и 46% при септичен шок.

Характеристики на лечението на синдрома на системния отговор към възпаление

Познаването на патогенезата на синдрома позволява разработването на антицитокинова терапия, профилактика и лечение на усложнения. За тези цели при лечението на заболяването се използват:

моноклонални антитела срещу цитокини,

антитела срещу най-активните провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-6, тумор некрозисфактор).

Има съобщения за добрата ефективност на плазмената филтрация през специални колони, които позволяват отстраняването на излишните цитокини от кръвта. За инхибиране на цитокин-продуциращата функция на левкоцитите и намаляване на концентрацията на цитокини в кръвта при лечението на синдрома на системния възпалителен отговор се използват големи дози стероидни хормони (макар и не винаги успешно). Най-важната роля в лечението на пациенти със симптоми на синдрома принадлежи на навременното и адекватно лечение на основното заболяване, цялостната профилактика и лечение на дисфункция на жизненоважни органи.