Системен възпалителен отговор. Сепсис

Възпалението е типична защитна реакция при локално нараняване. Еволюцията на възгледите за естеството на възпалението до голяма степен отразява развитието на фундаментални общи биологични представи за реакцията на организма към въздействието на увреждащи фактори. Обобщаването на новите данни позволи да се достигне до качествено ново ниво на разбиране на възпалението като общ патологичен процес, лежащ в основата на патогенезата на много критични състояния, включително сепсис, тежко изгаряне и механична травма, деструктивен панкреатит и др.

Основното съдържание на съвременните идеи за възпалението

Възпалението има адаптивен характер, поради реакцията на защитните механизми на организма към локално увреждане.Класическите признаци на локално възпаление - хиперемия, локално повишаване на температурата, подуване, болка - се свързват с:

• морфологично и функционално пренареждане на ендотелиоцитите на посткапилярните венули,
• коагулация на кръвта в посткапилярните венули,
• адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити,
• активиране на комплемента,
• кининогенеза,
• разширяване на артериолите
• дегранулация на мастоцити.

Специално място сред възпалителните медиатори заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на реализация на имунната и възпалителна реактивност. Различни видовестромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и в реагиращите лимфоидни органи, като в крайна сметка изпълняват редица защитни функции.

Медиаторите в малки количества са в състояние да активират макрофагите и тромбоцитите, да стимулират освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон. Развиващата се остра фазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, TNF, както и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10, IL-13, разтворим TNF рецептори, наречени противовъзпалителни медиатори. При нормални условия, чрез поддържане на баланса на взаимоотношенията между про- и противовъзпалителните медиатори, се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват:

• стрес реактивност на невроендокринната система,
• треска
• освобождаването на неутрофили в кръвоносното легло от съдовото и костномозъчното депо,
• повишена левкоцитопоеза в костния мозък,
• хиперпродукция на протеини в остра фаза в черния дроб,
• развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Нормалната концентрация на ключови провъзпалителни цитокини в кръвта обикновено не надвишава 5-10 pg/ml. При тежко локално възпаление или недостатъчност на механизмите, които ограничават протичането му, някои от цитокините - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - могат да попаднат в системното кръвообращение, осигурявайки дългосрочни ефекти за извън основния фокус. В тези случаи съдържанието им в кръвта може да бъде десетки и дори стотици пъти по-високи от нормалните стойности. Когато регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и другите медиатори започват да доминират, което води до нарушена капилярна пропускливост и ендотелна функция, задействане на DIC, образуване на далечни огнища на системно възпаление и развитие на органна дисфункция. Вторичните хуморални фактори на системното възпаление включват почти всички известни ендогенни биологично активни вещества - ензими, хормони, продукти и метаболитни регулатори (общо повече от 200 биологично активни вещества).

Кумулативните ефекти на медиаторите формират синдрома на системния възпалителен отговор (SIR).

Започват да се разграничават три основни етапа в неговото развитие.

Етап 1. Локално производство на цитокини в отговор на инфекция

Специално място сред възпалителните медиатори заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на реализация на имунната и възпалителна реактивност. Основните продуценти на цитокини са Т клетки и активирани макрофаги, както и други видове левкоцити, ендотелиоцити на посткапилярна венула (PCV), тромбоцити и различни видове стромални клетки в различна степен. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и на територията на реагиращите лимфоидни органи и в крайна сметка изпълняват редица защитни функции, като участват в процесите на заздравяване на рани и защитават клетките на тялото от патогенни микроорганизми.

Етап 2. Освобождаване на малко количество цитокини в системното кръвообращение

Малки количества медиатори са в състояние да активират макрофагите, тромбоцитите, освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон. Развиващата се реакция на остра фаза се контролира от провъзпалителни медиатори (интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, тумор некрозис фактор (TNF) и др.) и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10 , IL-13, разтворими рецептори към TNF и други, наречени противовъзпалителни медиатори. Чрез поддържане на баланс и контролирани взаимоотношения между про- и противовъзпалителните медиатори при нормални условия се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват стрес реактивност на невроендокринната система, треска, освобождаване на неутрофили в кръвообращението от съдовите и костномозъчни депа, повишена левкоцитопоеза в костния мозък, хиперпродукция на протеини от остра фаза в черния дроб и развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Етап 3. Генерализация на възпалителния отговор

При тежко възпаление или неговата системна недостатъчност някои видове цитокини TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, трансформиращ растежен фактор ß, IFN-y (при вирусни инфекции) могат да влязат в системното кръвообращение, да се натрупват в количества, достатъчни за реализиране на дългосрочните им ефекти. Ако регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и другите медиатори започват да доминират, което води до нарушаване на пропускливостта и функцията на капилярния ендотел, задействане на DIC, образуване на далечни огнища на системно възпаление и развитие на моно- и мултиорганна дисфункция. Като фактори повреда на систематаОчевидно всички нарушения на хомеостазата, които могат да бъдат възприети от имунната система като увреждащи или потенциално увреждащи, също могат да действат.

На този етап от синдрома на SVR, от гледна точка на взаимодействието на про- и противовъзпалителните медиатори, е възможно условно да се разграничат два периода.

Първият, начален - период на хипервъзпаление, характеризиращ се с освобождаване на свръхвисоки концентрации на провъзпалителни цитокини, азотен оксид, което е придружено от развитие на шок и ранно образуване на синдром на полиорганна недостатъчност (MOS). Въпреки това, вече в момента има компенсаторно освобождаване на противовъзпалителни цитокини, скоростта на тяхната секреция, концентрацията в кръвта и тъканите постепенно се увеличава с паралелно намаляване на съдържанието на възпалителни медиатори. Развива се компенсаторен противовъзпалителен отговор, съчетан с намаляване на функционалната активност на имунокомпетентните клетки - период на "имунна парализа". При някои пациенти, поради генетична детерминация или реактивност, променена под въздействието на фактори на околната среда, образуването на незабавно се регистрира стабилна противовъзпалителна реакция.

Основните разлики между системното възпаление и "класическото" възпаление се изразяват в развитието на системна реакция към първична промяна. В този случай провъзпалителните механизми губят защитната си функция за локализиране на факторите на увреждане и сами се превръщат в основна движеща сила на патологичния процес.

Натрупването на провъзпалителни медиатори в кръвта и произтичащите от това клинични промени се считат за SSVR. Формализирането на идеите за естеството на възпалението под формата на SSVR беше до известна степен случайно, концепцията за сепсисен синдром беше въведена в опит да се определи по-точно групата пациенти със сепсис по време на клинични проучвания. Следващата стъпка беше решаваща - работейки върху задачата за дефиниране на сепсиса, помирителната конференция на American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine от 1991 г., започвайки от фундаментални изследвания в областта на възпалението, формулира концепцията за SIRS, подчертавайки неговата неспецифичност.

Патогенезата на сепсиса

Образна дефиниция на патогенезата на сепсиса е формулирана от I. V. Davydovsky през 30-те години на XX век „Инфекциозната болест е вид отражение на двустранната активност, тя няма нищо общо нито с банална интоксикация, нито с атака на „агресор“, използващ отровни вещества.

Причините за инфекцията трябва да се търсят във физиологията на организма, а не във физиологията на микроба.

През 21 век (2001 г.) това определение е отразено в концепцията за PIRO (PIRO), която предполага 4 връзки в патогенезата на сепсиса. Предразположение (предразположение), включително различни генетични фактори (генетичен полиморфизъм на Toll-подобни рецептори, IL-1, TNF, CD14 ген, кодиращ полиморфизъм и др.), наличие на съпътстващи заболявания, имуносупресия, възрастов фактор, инфекция, фактори на патогенност, фокус на локализация , Отговор (Отговор) на организма към инфекция - SVR синдром и Органна дисфункция.

Концепция PIRO

Експериментални изследвания патофизиологични механизмиРазвитието на сепсис в края на 20-ти век доведе до заключението, че дисфункцията на множество органи при сепсис е следствие от ранното и прекомерно производство на провъзпалителни цитокини („излишък SIRS“) в отговор на инфекция, но неуспехът на антицитокиновата терапия постави под съмнение тази концепция.

„Новата“ патофизиологична концепция („теория на хаоса“, J Marshall, 2000) предполага разнообразие от взаимодействащи про- и противовъзпалителни механизми „Основата на системния възпалителен отговор е не само и не толкова действието на про- и противовъзпалителните механизми. противовъзпалителни медиатори, но осцилаторни мултисистемни взаимодействия, синдром на системен възпалителен отговор при сепсис - не монотонна реакция, а симфония на хаоса", но "определящият тежестта на сепсиса е дисбалансът на имунитета и депресията на всички ендогенни механизми на антиинфекциозна защита".

Активирането на системното възпаление при сепсис започва с активиране на макрофагите. Така наречените Toll-подобни рецептори (TLR) служат като посредник между макрофаг и микроорганизъм (инфекция), всеки от подтиповете на които взаимодейства с фактори на патогенност на определена група патогени (например TLR от тип 2 взаимодействат с пептидогликан, липотейхоева киселина, клетъчна стена на гъбичките и др.). д, TLR тип 4 - с липополизахарид на грам-отрицателни бактерии).

Патогенезата на грам-отрицателния сепсис е най-добре проучена. Липополизахаридът (LPS) на клетъчната стена на грам-отрицателните бактерии, когато се освободи в системното кръвообращение, свързва липополизахарид-свързващия протеин (LPS-BP), който пренася LPS към CD14 рецепторите на макрофагите, засилвайки отговора на макрофагите към LPS с 1000 пъти . CD14 рецепторът в комплекс с TLR4 и протеина MD2 чрез редица медиатори активира синтеза на ядрен фактор kappa B (NFKB), който засилва транскрипцията на гени, отговорни за синтеза на провъзпалителни цитокини – TNF и IL-1.

В същото време при в големи количествалипополизахарид в кръвния поток, „провъзпалителни“ медиатори между LPS и макрофагите играят противовъзпалителна роля чрез модулиране на имунния отговор („теория на хаоса“). По този начин, LPS-SB свързва излишния LPS в кръвния поток, намалявайки предаването на информация към макрофагите, а разтворимият CD14 рецептор засилва трансфера на LPS, свързан с моноцитите към липопротеини, намалявайки възпалителния отговор.

Начините за модулиране на системното възпаление при сепсис са разнообразни и практически не са проучени, но всяка от „провъзпалителните“ връзки в определени ситуации се превръща в „противовъзпалителна“ връзка на този „хаос“.

Неспецифичен фактор на антиинфекциозната защита е активирането на системата на комплемента, докато в допълнение към класическите и алтернативни пътища на активиране на комплемента, през последните години се изолира лектинов път, в който маноза-свързващият лектин (MBL ) се свързва с микробна клетка в комбинация със серинови протеази (MBL / MASP), чрез директно разцепване на C3, неспецифично активира системата на комплемента.

Повишаването на концентрацията на TNF и IL-1 в кръвния поток става отправна точка, задействайки каскада от основните връзки в патогенезата на сепсиса, активиране на индуцируема NO-синтаза с увеличаване на синтеза на азотен оксид (II) , активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата, увреждане на колагеновия матрикс на белите дробове, повишаване на ендотелната пропускливост и др. .d.

Повишаването на концентрацията на IL-1 в кръвта, TNF активира индуцируема NO-синтаза, което води до увеличаване на синтеза на азотен оксид (II) Той е отговорен за развитието на органна дисфункция при сепсис поради следните ефекти : увеличаване на освобождаването на свободни радикали, увеличаване на пропускливостта и шънта, промяна в ензимната активност, инхибиране на митохондриалната функция, засилена апоптоза, инхибиране на адхезията на левкоцитите, адхезия и агрегация на тромбоцитите.

TNF и IL-1, както и наличието на хемоатрактанти във фокуса, води до миграция на левкоцити към огнището на възпалението, синтеза им на адхезионни фактори (интегрини, селектини), секреция на протеази, свободни радикали, левкотриени, ендотелини , ейкозаноиди. Това води до увреждане на ендотела, възпаление, хиперкоагулация, а тези ефекти от своя страна увеличават миграцията на левкоцитите, тяхната адхезия и дегранулация, затваряйки порочен кръг.

Лимфопения, „предиференциране” на провъзпалителни Т-хелпери 1 в противовъзпалителни Т-хелпери 2 и повишена апоптоза са типични за нарушения на лимфоцитното кръвно кълнове при SSVR.

Нарушенията на хемостазната система при сепсис се отключват и от повишаване на концентрацията на TNF, IL-1.6 в кръвта, увреждане на капилярния ендотел с повишаване на тъканния фактор IL-6 и тъканния фактор активира външния коагулационен механизъм чрез активиране фактор VII, TNF инхибира естествените антикоагуланти (протеин С, антитромбин III и др.) и нарушава фибринолизата [(напр. поради активиране на инхибитора на плазминогенния активатор-1 (PAI-1)).

По този начин в патогенезата на сепсиса се разграничават 3 ключови връзки в нарушенията на микроциркулацията: възпалителен отговор към инфекция (адхезия на неутрофилите към капилярния ендотел, капилярно "изтичане", увреждане на ендотела), активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата.

Системен възпалителен отговор и органна дисфункция

Локалното възпаление, сепсисът, тежък сепсис и PON са връзки в една и съща верига в отговора на тялото към възпаление, дължащо се на бактериална, вирусна или гъбична инфекция. Тежкият сепсис и септичният шок представляват съществена част от SSVR на организма за инфекция и се развиват в резултат на прогресиране на системно възпаление с дисфункция на органите и техните системи.

Като цяло, от гледна точка на съвременните познания, патогенезата на органната дисфункция включва 10 последователни стъпки.

Активиране на системно възпаление

SSVR се образува на фона на бактериална, вирусна или гъбична инвазия, шок от всякакво естество, феномен на исхемия/реперфузия, масивно увреждане на тъканите, транслокация на бактерии от червата.

Активиране на иницииращи фактори

Системните активиращи фактори са коагулационните протеини, тромбоцитите, мастоцити, системи за контактно активиране (производство на брадикинин) и активиране на комплемента.

Промени в микроциркулационната система

Вазодилатация и повишена съдова пропускливост. При локално възпаление целта на тези промени е да се насърчи проникването на фагоцитите до мястото на нараняване. В случай на активиране на SA се наблюдава намаляване на системния съдов тонус и увреждане на съдовия ендотел на разстояние от първичния фокус.

Производство на хемокини и хемоатрактанти

Основните ефекти на хемокините и хемоатрактантите са:

• маргинал на неутрофилите,
• освобождаване на провъзпалителни цитокини (TNF-a, IL-1, IL-6) от моноцити, лимфоцити и някои други клетъчни популации,
• активиране на противовъзпалителен отговор (евентуално)

Маргиниране ("залепване") на неутрофилите към ендотела

При локално възпаление градиентът на хемоатрактанта ориентира неутрофилите към центъра на лезията, докато при развитието на SV, активираните неутрофили дифузно инфилтрират периваскуларните пространства в лезията. различни телаи тъкани.

Системно активиране на моноцити/макрофаги.

Увреждане на микроваскулатурата

Стартирането на SW е придружено от активиране на свободните радикални окислителни процеси и увреждане на ендотела с локално активиране на тромбоцитите на мястото на увреждане.

Нарушения на тъканната перфузия

Поради увреждане на ендотела, появата на микротромбоза и намаляване на перфузията в някои области на микроциркулацията, кръвният поток може напълно да спре.

фокална некроза

Пълното спиране на притока на кръв в определени области на микроваскулатурата е причина за появата на локална некроза. Органите на спланхичния басейн са особено уязвими.

Реактивиране на фактори, които предизвикват възпаление

Тъканната некроза в резултат на CO, от своя страна, стимулира нейното повторно активиране. Процесът става автокаталитичен, самоподдържащ се дори при условия на радикална санация инфекциозен фокусили спиране на кървенето, или премахване на друг първичен увреждащ фактор.

Септичният шок възниква в резултат на прекомерна вазодилатация, повишена съдова пропускливост и миокардна дисфункция поради инхибиране на активността на миокардните бета- и алфа-адренергични рецептори (ограничаване на инотропния и хронотропния отговор), депресивния ефект на NO върху кардиомиоцитите, повишаване на концентрацията на ендогенни катехоламини, но намаляване на тяхната ефективност поради окисляване от супероксидаза , намаляване на плътността на бета-адренергичните рецептори, нарушение на транспорта на Са2 +, намаляване на чувствителността на миофибрилите към Са2 +, прогресиране , септичният шок води до хипоперфузия на органи и тъкани, PON и смърт.

Дисбалансът на медиаторната каскада при сепсис води до увреждане на ендотела и значителни хемодинамични нарушения:

• увеличаване на сърдечния дебит,
• намаляване на OPSS,
• преразпределение на кръвния поток на органите,
• намаляване на контрактилитета на миокарда.

Септичният шок е резултат от прекомерна вазодилатация, повишена съдова пропускливост и изразена хипотония и прогресира до хипоперфузия на органи и тъкани, PON и смърт.

Към днешна дата няма единни общоприети критерии за органно-системна дисфункция. За ежедневната клинична практика критерии А от Baue et al. и ДИВАН.

Критерии за органна дисфункция при сепсис (2000)

Система, орган	Клинични и лабораторни показатели
Сърдечно-съдовата система	Клинични и лабораторни критерии Систолично АН
пикочна система	Диуреза
Дихателната система
	Увеличаване на съдържанието на билирубин над 20 μmol / l за 2 дни или повишаване на активността на трансаминазите два пъти или повече от нормата
Система за съсирване	Брой на тромбоцитите
Метаболитна дисфункция	дефицит на pH база >5 0 mEq/l плазмените нива на лактат са 15 пъти по-високи от нормалните
	По-малко от 15 точки по скалата на Глазгоу

Скалата SOFA (оценка на органна недостатъчност на сепсис) дава възможност да се определи количествено тежестта на нарушенията на органната система. Нулевата стойност по скалата SOFA показва липсата на органна дисфункция. Днес информационната значимост на скалата SOFA, с минимум параметри на компонентите, има най-пълно научно потвърждение, което прави възможно използването й в повечето домашни медицински заведения.

Рискови фактори за дисфункция на органната система:

• възрастна възраст,
• тежки съпътстващи заболявания,
• хроничен алкохолизъм,
• APACHE-II индекс на тежест на общото състояние над 15 точки,
• генетично предразположение към бързо генерализиране на системно възпаление.

Органът в самото начало на веригата от патологично увреждане при сепсис, като правило, е белите дробове. При тежък сепсис на фона на перитонит APL се среща средно в 40-60% от случаите, а най-тежката му форма - ARDS - се диагностицира в 25-42% от случаите. Функционална недостатъчност на други органи/системи в 83,7% от случаите се реализира на фона на ALI. В тази връзка, най-уязвимият орган - бъбреците - бъбречна дисфункция (RHD) действа като компонент на PON при 94,8% от пациентите с тежък абдоминален сепсис.време.

Синдромът на остра чернодробна дисфункция се регистрира при една трета от пациентите с абдоминален сепсис, по-рядко при други клинични форми на сепсис. Признаците на чернодробна недостатъчност почти винаги се развиват на фона на вече съществуваща функционална недостатъчност на други органи, като най-често се присъединяват следните комбинации от множествен органен синдром ALI + OPD или шок + APD + OPD.

Нарушение на съзнанието - синдром на енцефалопатия - настъпва средно на втория ден от развитието на сепсис и е по-често при пациенти в напреднала възраст и пациенти в напреднала възраст в условията на съществуващ PON синдром. Значителна роля в развитието на енцефалопатия играят тежестта на функционалните органи и хомеостатичните нарушения, кумулативните ефекти на артериалната хипотония и хипоксемията. За разлика от ARDS, продължителността на произтичащите нарушения на съзнанието не надвишава 5-6 дни.

В най-честата форма последователността на образуване на PON е както следва APL ± SHOCK - "SPD -" Енцефалопатия - "Синдром на остра чернодробна дисфункция.

Основната характеристика на органната дисфункция при абдоминален сепсис, за разлика от други локализации на първичното огнище, е тежестта на полиорганния синдром и участието на по-голям брой системи в структурата му. Рискови фактори за септичен шок:

• възрастна възраст,
• тежка съпътстваща патология на сърдечно-съдовата система,
• хронично чернодробно заболяване,
• Индекс ARASNE-I >17 точки,
• бактериемия, причинена от грам-отрицателен микроорганизъм.

Рефрактерният септичен шок и прогресивният PON са основните причини за смърт при пациенти със сепсис в острия период на заболяването. Увеличаването на броя на органите, участващи в процеса на PON, увеличава риска от летален изход на заболяването, докато инфекциозният процес играе водеща роля в развитието на органна дисфункция. Развитието на органна дисфункция, в допълнение към първоначалната съществуваща, увеличава риска от смърт с 15-20%. Средната смъртност при сепсис с недостатъчност в две системи е 30-40%.

бактериемия и сепсис

Бактеремия – наличието на бактериален инфекциозен агент в системното кръвообращение е една от възможните, но не задължителни прояви на сепсис. Ако горните критерии за сепсис са изпълнени, липсата на бактериемия не трябва да влияе на диагнозата. Дори при най-стриктното спазване на техниката за вземане на кръвни проби и използването на съвременни технологии за откриване на микроорганизми при най-тежките пациенти, честотата на регистриране на бактериемия, като правило, не надвишава 45%. Откриването на микроорганизми в кръвния поток при липса на клинични и лабораторни данни за синдром на системно възпаление при пациента трябва да се разглежда като преходна бактериемия.

Клиничното значение на регистрирането на бактериемия може да бъде:

• потвърждаване на диагнозата и определяне на етиологията на инфекциозния процес,
• доказателство за механизъм за развитие на сепсис (напр. инфекция, свързана с катетъра),
• оценка на тежестта на хода на патологичния процес (за някои ситуации, например при откриване на K pneumoniae, P aeruginosa),
• обосновка за избора на режим на лечение с антибиотици,
• оценка на ефективността на лечението.

Клинични и лабораторни критерии за системно възпаление

Клиничните и лабораторните признаци на SSVR са неспецифични, неговите прояви се характеризират с доста прости диагностични параметри:

• хипер- или хипотермия на тялото,
• тахипнея
• тахикардия,
• промяна в броя на левкоцитите в кръвта.

Диагнозата на синдрома на SIRS се основава на регистрирането на поне два от четирите клинични и лабораторни параметъра, изброени в таблицата.

Критерии за диагностициране на сепсис и септичен шок

Патологичен процес	Клинични и лабораторни характеристики
СССР - системна реакциятялото на въздействието на различни силни дразнители (инфекции, травми, операции и др.)	Притежава две или повече от следните характеристики телесна температура >38 С или 90/мин дихателна честота>20/мин или хипервентилация (PaCO2 12x10 9 /ml, или 10%
Сепсис - SSVR за инвазия на микроорганизми	Наличие на огнище на инфекция и 2 или повече характеристики на синдрома на системния възпалителен отговор
тежък сепсис	Сепсис, съчетан с органна дисфункция хипотония нарушена тъканна перфузия Прояви на последното по-специално - повишена концентрация на лактат, олигурия остро нарушение на съзнанието
Септичен шок	Тежък сепсис с признаци на тъканна и органна хипоперфузия, артериална хипотония, която не може да бъде елиминирана с флуидна терапия
Множествена органна дисфункция/синдром на неуспех (MOS)	Дисфункция в 2 или повече системи
Огнеупорен септичен шок	Артериална хипотонияпродължава въпреки адекватната инфузия с помощта на инотропна и вазопресорна подкрепа

Въпреки несъвършенството на критериите за SSVR (ниска специфичност), тяхната чувствителност достига 100%. Следователно, основното практическо значение на диагностицирането на синдрома SIRS е да се идентифицира група пациенти, които причиняват безпокойство у клинициста, което изисква преосмисляне на тактиката на лечение и правилното диагностично търсененеобходими за навременна и адекватна терапия.

От обща биологична гледна точка, сепсисът е една от клиничните форми на SIRS, при която микроорганизмът действа като фактор, иницииращ увреждане. По този начин сепсисът е патологичен процес, който се основава на реакцията на тялото под формата на генерализирано (системно) възпаление към инфекция от различно естество (бактериална, вирусна, гъбична).

Резултатът от клиничната интерпретация на този възглед за патогенезата на сепсиса беше класификацията и диагностичните критерии, предложени от помирителната конференция на Американския колеж по пулмолози и Обществото на специалистите по критична медицина (ASSR / BSCM).

Ниската специфичност на критериите на SSVR е причина за разработването на подходи за диференциална диагноза на синдрома на инфекциозния и неинфекциозния генезис. Към днешна дата най-добрият диагностичен тест за тази цел е да се определи съдържанието на прокалцитонин в кръвта с помощта на директно измерване или полуколичествен бърз тест. Концентрацията на прокалцитонин в кръвта се увеличава с бактериалната или гъбичната природа на сепсиса

Диагностика на сепсис

В момента е възможно да се диагностицира вторичен имунодефицит и неговата степен, както и динамична оценка на състоянието на имунната система. Няма обаче категорични критерии.

Изисквания към индикаторите, използвани за диагностика

• бъде на разположение на практика
• обективно отразява състоянието на различни части на имунната система,
• реагира динамично на промените в клиничното състояние на пациента по време на лечението.

• определяне на абсолютния брой лимфоцити, HLA-DR моноцити и апоптозни лимфоцити,
• съдържанието на имуноглобулини М, С, А в кръвта,
• фагоцитна активност на неутрофилите.

Критерии за диагностициране на имунодефицит^

• абсолютният брой на лимфоцитите в периферната кръв е по-малък от 1,4x10 9 / l,
• броят на HLA-DR-позитивните моноцити е по-малко от 20%, апоптотичните лимфоцити - повече от 10%,
• намаляване на кръвното съдържание с повече от 1,5 пъти от нормата (0,7-2,1 g / l) и - под нормата (9-15 g / l), фагоцитният индекс на неутрофилите от ранни стадиифагоцитоза (FI 5 min - под 10%).

Изчисляването на абсолютния брой лимфоцити в общ кръвен тест е достъпно във всяка клиника и е много информативно. Намаляването на лимфоцитите под 1,0x10 9 /l показва имунодефицит. Определянето на HLA-DR-позитивни моноцити и апоптотични лимфоцити (CD 95) също е информативно, но методът е по-малко достъпен, тъй като се извършва с помощта на поточна цитометрия. Смята се, че е доста просто да се определи съдържанието на имуноглобулини в кръвта (с помощта на тест системи) и фагоцитната активност на неутрофилите (латекс тест, микроскопия). По този начин, вторичен имунодефицит като част от PON може да бъде диагностициран въз основа на три критерия от пет налични. Значително намаляване на лимфоцитите (по-малко от 1,0x10 9 /l) и имуноглобулините (IgM 1,5 пъти под нормата и IgG под нормата) най-вероятно показва вторичен имунодефицит.

Определянето на концентрацията на цитокини в кръвния серум не се използва широко в клиничната практика, тъй като нито един от известните медиатори не може да се счита за универсален. Многобройни проучвания показват, че освобождаването на провъзпалителни медиатори е диференцирано. Съдържанието на TNF-a, IL-1, 6, 8 в кръвта на здрави донори е средно от 0 до 100 pg/ml. Концентрация от 3000-4000 pg / ml се счита за смъртоносна. Съдържанието на TNF-a се свързва с ранни събития (шок), IL-8 - с по-късни клинични прояви (ДВС, тежка хипоксия, смърт). Високата концентрация на IL-6 е характерна за фулминантното развитие на септичен шок и корелира със смъртността. Пациентите със септичен шок не се считат за хомогенна група по отношение на съдържанието на цитокини. Има съобщения за връзка между постоянно висока концентрация на TNF, IL-1, интерферон-а и смъртността. Може да няма връзка между високите нива на цитокини и шока. При грам-отрицателни и гъбични инфекции съдържанието на гранулоцитен колониестимулиращ фактор в кръвта се повишава. Високи концентрации се откриват при пациенти с неутропения и корелират със степента на треска.

Съдържанието на протеини от остра фаза (прокалцитонин и С-реактивен протеин) се свързва със степента на възпалителния отговор и служи за наблюдение на лечебния процес. Концентрацията на С-реактивен протеин (повече от 50 mg / l) с чувствителност от 98,5% и специфичност от 45% показва развитието на сепсис. Съдържанието на прокалцитонин 1,5 ng/ml и повече позволява да се идентифицира сепсис, с чувствителност от 100% и специфичност от 72%. преди операцията -

Нов диагностичен маркер за възпаление може да бъде тригерният рецептор, експресиран върху миелоидни клетки (TREM-1). Съдържанието на разтворим TREM-1 в BAL при пациенти с бактериална или гъбична пневмония на механична вентилация надвишава 5 pg/ml (чувствителност - 98%, специфичност - 90%), а концентрациите на прокалцитонин и С-реактивен протеин при пациенти с и без пневмония не се различават .

Имунотерапия за сепсис

Критично състояние, тежка инфекция и PON са неразривно свързани. Данните за патофизиологичните механизми предполагат, че в комплексната терапия е целесъобразно да се включат лекарства, модулиращи и коригиращи системния възпалителен отговор.

Посттравматичните имунни разстройства включват хиперактивиране на възпалителни процеси и дълбока депресия на клетъчно-медиираните имунни функции. Имуномодулацията възстановява потиснатия имунен отговор без увеличаване на хипервъзпалението. Стратегията на имуномодулацията е да се предотврати развитието на MOF чрез блокиране или отслабване на проявите на SIRS. Имуномодулацията трябва да се извърши възможно най-скоро след нараняване. Целта му е да предпази лимфоцитите, макрофагите, гранулоцитите, ендотелните клетки от хиперактивация и функционално изтощение. Имунологичните нарушения при травма и сепсис не могат да се дължат на промени в концентрацията на единичен цитокин. Действието на цитокините може да бъде синергично или антагонистично и ефектите многократно се пресичат един с друг.

Имунотерапията решава два проблема:

1. Отстраняване на инфекциозни агенти и техните токсични продукти. Това намалява ролята на инфекциозния агент за поддържане на системния възпалителен отговор.
2. Намаляване на проявата на системен възпалителен отговор, причинен от травма и тежка инфекция, за предотвратяване на хемодинамична и органна дисфункция, развитието на MOF.

Основните критерии за имуномодулираща терапия (според BaM E, 1996)

• предотвратяване на прекомерна стимулация на макрофагите чрез неутрализиране на циркулиращи екзо- и ендотоксини с високи дози поливалентни имуноглобулини и разтворими рецептори на комплемента,
• глобален краткосрочен (
• възстановяване на клетъчно-медиирания имунитет за предотвратяване на посттравматична функционална парализа - индометацин, интерферон-y.

Области на приложение на имунокорекцията:

• хуморален, клетъчен, неспецифичен имунитет,
• цитокинова мрежа,
• коагулационна система.

При хуморален имунитет приоритет е повишаването на съдържанието на имуноглобулини от клас М и С (в процесите на опсонизация и убиване на инфекциозни агенти, активиране на фагоцитозата и неутрализиране на комплемента), както и стимулиране на В-лимфоцитите.

За клетъчния имунитет е необходимо да се възстанови нормалното съотношение между Т-хелперите и Т-супресорите (типично е преобладаването на супресорите) и да се активират NK клетките.

Неспецифичният имунитет е първата бариера за инфекция. Неговите задачи са възстановяване на фагоцитната активност на неутрофилите и макрофагите, намаляване на хиперпродукцията на провъзпалителни цитокини (TNF и IL-1) от макрофагите, неутрализиране на активирани мембранно-разрушаващи компоненти на комплемента (С5-9).

Характеристики, характерни за цитокините

• малка роля в нормалната хомеостаза,
• произведен в отговор на екзогенни стимули
• синтезиран от много типове клетки (лимфоцити, неутрофили, макрофаги, ендотелиоцити и др.),
• увреждат имунорегулаторните и метаболитните функции на организма,
• потискането на прекомерното освобождаване на цитокини е необходимо, но не повече.

Хиперпродукцията на такива провъзпалителни цитокини като TNF и IL-1 води до повишаване на съдовата пропускливост, хиперактивиране на лимфоцитите, образуването на хиперкатаболизъм на IL-8 насърчава миграцията на гранулоцити от съдовото легло в интерстициалното пространство. Увеличаването на концентрацията на противовъзпалителни цитокини (IL-4, 10, разтворим TNF рецептор, IL-1 рецепторен антагонист) води до развитие на анергия във връзка с инфекцията или така наречената имунна парализа. Много е трудно да се възстанови оптималният баланс между про- и противовъзпалителните цитокини, както и да се предотврати персистирането на високи концентрации на TNF и IL-6 в областта на корекция на цитокинова мрежа.

В коагулационната система е необходимо да се постигне потискане на образуването на тромби и да се активира фибринолизата. Успоредно с това те намаляват процесите на апоптоза в ендотелните клетки.

Според механизма на действие лечението може да бъде имунозаместващо (заместване на имунодефицит) или имунокоригиращо (модулиране на имунните връзки - стимулиране или потискане).

Критичното състояние на пациента води до развитие остра формаимунодефицит (ясно изразени промени в имунната система бързо се сменят взаимно). Проучените случаи в родната литература се класифицират като хронични имунодефицити (промените в имунната система не са толкова значими и не засягат общото състояние на пациента, което не може да се нарече критично). Въпреки това, не всички имунокоригиращи препарати, използвани в този случай, се считат за ефективни и изследванията се считат за правилно проведени.

Критерии за лекарства, използвани за имунокорекция

• доказана ефективност,
• сигурност,
• целенасочено действие (наличие на цел),
• скорост на действие
• дозозависим ефект
• ясни контролни параметри.

Предписване на лекарството на пациент в тежко състояние, получаващ мощен лекарства, трябва да има обосновани индикации и доказателства за неговата ефективност. Основното изискване е липсата на странични ефекти. Имунокоригиращо лекарство не може да действа незабавно върху всички части на имунната система. Ефективността му се постига чрез целенасочено действие върху специфична цел в патогенезата. Скоростта на действие и доза-зависимостта на ефекта са универсални изисквания за лекарства, използвани в интензивното лечение. Ефектът от лечението е необходим след няколко дни, а не 2-3 седмици след приключването му. Показател за ефективността на терапията, в допълнение към общата клинична оценка на тежестта на състоянието (скали APACHE, SOFA и др.), се считат промените в патогенетичната връзка, което е основният ефект от имунокорекцията. Тези промени се диагностицират с помощта на наличните лабораторни методи за изследване.

Възможните насоки за коригиране на основните патофизиологични аспекти на системното възпаление при критични състояния и сепсис са представени в таблицата.

Възможни насоки за коригиране на основните патофизиологични аспекти на системното възпаление при критични състояния и сепсис

		Механизъм на действие
Ендотоксин	Моноклонални антитела срещу ендотоксин	Опсонизация
LPS-LPS комплекс-свързващ протеин	Антитела срещу L PS	Намаляване на активирането на макрофагите, причинено от LPS
	Моноклонални антитела към TNF разтворим TNF рецептор	Свързване и инактивиране на TNF
	IL-1 рецепторен антагонист	Конкуренция с IL-1 рецептора
Цитокини	Глюкокортикоиди, пентоксифилин	Блокада на синтеза на цитокини
Фактор, активиращ тромбоцитите	антагонист на фактор за активиране на тромбоцитите, инхибитор на фосфолипаза А2, фактор на активиране на тромбоцитите ацетилхидролаза	Конкуренция с CAF рецептора Намаляване на съдържанието на CAF и левкотриени
Тромбоксан	Кетоконазол	Инхибиране на синтеза на тромбоксан
	Инхибитор на синтеза на NO	NO инхибиране на синтеза
свободни радикали	Ацетилцистеин, натриев селенит, витамини С и Е каталаза, супероксид дисмутаза	Инактивиране и намаляване на освобождаването на свободни радикали
Метаболити на арахидонова киселина	Индометацин, ибупрофен левкотриен рецепторен антагонист	Инхибиране на цикло- и липоксигеназните пътища, блокада на простагландинови рецептори
Коагулационна система	Антитромбин III, активиран протеин С	Антикоагулация, намалена активация на тромбоцитите, намалени провъзпалителни цитокини, ефект върху неутрофилите
Цитокинова мрежа хуморална имунна	Интерферон-y, гранулоцитен колониестимулиращ фактор, имуноглобулин	Възстановяване на дефицит на антитела възстановяване на неутрофилната активност, намаляване на концентрацията на провъзпалителни цитокини

В момента се провеждат клинични изпитвания за прилагане на имунотерапия при тежки инфекции и критични състояния. Счита се, че ефикасността на препаратите с обогатен имуноглобулин (лекарство пентаглобин) и активиран протеин С [дротрекогин-алфа активиран (зигрис)] е доказана. Тяхното действие е свързано с заместване на имунодефицита в областта на хуморалния имунитет (пентаглобин) и на коагулационната система [дротрекогин-алфа активиран (зигрис)] - директен имунотерапевтичен ефект. Тези лекарства също имат имуномодулиращ ефект върху цитокиновата мрежа, неспецифичния и клетъчния имунитет. Клиничните проучвания доказват ефективността на обогатен имуноглобулин (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 последователни дни) при неутропения, имунологична анергия, неонатален сепсис, при профилактика на полиневропатия критични състояния. Активираният протеин С е ефективен при тежък сепсис.

Интерферон-y възстановява експресията на HLA-DR от макрофагите и производството на TNF. Използването на активирани антитела на комплемента (C5a) намалява честотата на бактериемия, предотвратява апоптозата и увеличава преживяемостта. Използването на антитела срещу фактор, който инхибира миграцията на макрофагите, предпазва плъховете от перитонит. Азотният оксид е ендогенен вазодилататор, синтезиран от KGO синтетаза от L-аргинин. Свръхпродукцията му причинява хипотония и миокардна депресия при септичен шок, а използването на инхибитори (CT-methyl-L-аргинин) възстановява кръвното налягане. В процеса на активиране и дегранулация на неутрофилите се образуват голям брой свободни радикали, които причиняват увреждане на тъканите по време на системно възпаление. Изучават се възможностите на ендогенните антиоксиданти (каталаза и супероксиддисмутаза) да неутрализират свободните радикали при сепсис.

Таблицата обобщава резултатите от многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания за изследване на ефективността на имунокоригиращата терапия за сепсис и MOF.

Резултати от многоцентрови, двойно-слепи, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания за изследване на ефективността на имунокоригиращата терапия за сепсис и MOF

Лекарство	Резултат от изследването
Фактор, стимулиращ гранулоцитните колонии (филграстим)	Не намалява 28-дневната смъртност
Антитела срещу ендотоксин (E 5)	Не намалявайте смъртността при пациенти без шок	Bone R.S., 1995
Антитела срещу обикновен ендотоксин на ентеробактерии	Не намалявайте смъртността	Albertson T.E, 2003 г
Пентоксифилин	Намаляване на смъртността – 100 новородени	Лаутербах Р., 1999 г
Глюкокортикоиди	Използвайте "малки дози" Стабилизиране на хемодинамиката	Appape D, 2002 г., Keh D 2003 г
IL-1 рецепторен антагонист	Не намалява смъртността
Антитела срещу TNF	Не намалявайте 28-дневната смъртност	Ейбрахам Е. 1997, 1998
PAF рецепторен антагонист	Не намалява смъртността	Dhamaut J.F. 1998 г
COX инхибитори	Не намалявайте смъртността
Антитромбин III	Не намалява смъртността
Кетоконазол	Не намалява смъртността	Мрежата ARDS, 2000 г
Имуноглобулини (G+M)	Значително намаляване на смъртността	Алеандрия М.М. 2002 г
Активиран протеин С	Намалява смъртността	Bernard G.R., 2004 г
Интерферон-y антитела срещу C5a Антитела срещу FUM инхибитори на N0 антиоксиданти	Ефективен при животински модели	Hotchkiss R.S. 2003 г

При изследване на патогенезата на критичните състояния и разбиране на ролята на имунната система в тези процеси ще бъдат разработени критерии за диагностициране на имунодефицит като част от МФ и ще бъдат предложени ефективни лекарства за неговата корекция.

Държавно бюджетно образователно заведение за висше професионално образование „Красноярски държавен медицински университет на името на професор V.F. Войно-Ясенецки" на Министерството на здравеопазването на Руската федерация

GBOU VPO KrasGMU им. проф. V.F. Министерство на здравеопазването на Войно-Ясенецки на Русия

Катедра по патофизиология с курс по клинична патофизиология им В.В. Иванова

ВЪВЕДИТЕЛНА ЛЕКЦИЯ

по дисциплина" клинична патофизиология"

за клинични ординатори от всички специалности

ТЕМА: "Етиопатогенеза на синдрома на системния възпалителен отговор"

Предметен указател:OD.O.00.
Началник отдел________________ д.м.н Рукша Т.Г.

Съставено от:

Доктор на медицинските науки, доцент Артемиев S.A.

Красноярск

Цел на лекцията:
да се систематизират знанията за етиологията и патогенезата на възпалението

ПЛАН НА ЛЕКЦИЯТА:

• 
  Възпаление, определение
• 
  Етапи на възпаление
• 
  Физико-химични промени в клетката по време на промяна
• 
  Ексудация и емиграция на кръвни клетки към огнището на възпалението
• 
  Фагоцитоза

Механизми на пролиферация

Възпаление- типичен патологичен процес, който възниква в отговор на действието на увреждащ фактор. Възпалението се характеризира със следните последователни етапи:

• 
  промяна
• 
  нарушения на микроциркулацията
• 
  ексудация
• 
  емиграция
• 
  фагоцитоза
• 
  пролиферация

Локалните признаци на възпаление се разпознават като класически, включително хиперемия (rubor), подуване (тумор), локално повишаване на температурата (calor), болезненост или болка (dolor), както и дисфункция на засегнатия орган (functio laesa).

Системните прояви на възпаление включват треска, реакции на хемопоетичната тъкан с развитие на левкоцитоза, повишена скорост на утаяване на еритроцитите, ускорен обменвещества, промени в имунологичната реактивност, явлението интоксикация на организма.

Етиология на възпалението

Възпалителен агент (флогоген - от латински phlogosis - възпаление, синоним на термина inflammatio) може да бъде всеки фактор, който може да причини увреждане на тъканите:

• 
  Физически фактори (ултравиолетово лъчение, йонизиращо лъчение, термични ефекти)
• 
  Химични фактори (киселини, основи, соли)
• 
  Биологични фактори (вируси, гъбички, туморни клетки, токсини от насекоми)

Патогенезата на възпалението

Промяна
Началният стадий на възпаление - промяната се развива веднага след действието на увреждащия фактор.

Промяната е промени в тъканите, които настъпват непосредствено след излагане на увреждащ фактор, характеризиращи се с метаболитни нарушения в тъканта, промени в нейната структура и функция. Разграничаване на първична и вторична промяна.

• 
  Основенпромяната е резултат от увреждащото действие на самия възпалителен агент, следователно неговата тежест, при равни други условия (реактивност на организма, локализация), зависи от свойствата на флогогена.
• 
  Вторипромяната е следствие от въздействието върху съединителната тъкан, микросъдовете и кръвта, освободени в извънклетъчното пространство на лизозомните ензими и активните кислородни метаболити. Техният източник са активирани имигранти и циркулиращи фагоцити, отчасти - резидентни клетки.

Метаболитни промени в етапа на промяна

Характерно за всички метаболизми е повишаване на интензивността на катаболните процеси, тяхното преобладаване над анаболните реакции. От страна на въглехидратния метаболизъм се забелязва увеличаване на гликолизата и гликогенолизата, което осигурява увеличаване на производството на АТФ. Въпреки това, поради повишаване на нивото на разединителите на дихателната верига, по-голямата част от енергията се разсейва под формата на топлина, което води до енергиен дефицит, което от своя страна предизвиква анаеробна гликолиза, чиито продукти - лактат, пируват - водят до развитието на метаболитна ацидоза.

Промените в липидния метаболизъм се характеризират и с преобладаване на катаболните процеси - липолиза, което води до повишаване на концентрацията на свободни мастни киселини и интензификация на LPO. Повишава се нивото на кето киселините, което също допринася за развитието на метаболитна ацидоза.

От страна на протеиновия метаболизъм се регистрира повишена протеолиза. Активира се синтеза на имуноглобулини.

Горните характеристики на протичането на метаболитните реакции до етапа на промяна водят до следните физикохимични промени в клетката:

метаболитна ацидоза

Увеличаването на катаболните процеси води до натрупване на излишък от киселинни продукти на катаболизма: млечна, пирогроздна киселини, аминокиселини, мастни киселини и CT, което причинява изчерпване на буферните системи на клетките и междуклетъчната течност, води до увеличаване на пропускливостта на мембрани, включително лизозомни, освобождаването на хидролази в цитозола и междуклетъчното вещество.

Хиперосмия - повишено осмотично налягане

Причинява се от повишен катаболизъм, разграждане на макромолекулите, хидролиза на соли. Хиперосмията води до хиперхидратация на огнището на възпалението, стимулиране на емиграцията на левкоцити, промени в тонуса на стените на кръвоносните съдове и образуване на усещане за болка.

Хиперонкия - повишаване на онкотичното налягане в тъканта

Причинява се от повишаване на концентрацията на протеин в огнището на възпалението поради повишена ензимна и неензимна хидролиза на протеини и освобождаване на протеини от кръвта към огнището на възпаление поради повишена пропускливост на съдовата стена. Последица от хиперонкия е развитието на оток в огнището на възпалението.

Промяна в повърхностния заряд на клетките

Причинява се от нарушение на водно-електролитния баланс във възпалената тъкан поради нарушения на трансмембранния йонен транспорт и развитие на електролитен дисбаланс. Промяната в повърхностния заряд на клетките причинява промяна в прага на възбудимост, предизвиква миграция на фагоцити и клетъчно сътрудничество поради промяна в големината на техния повърхностен заряд.

Промени в колоидно състояние на междуклетъчното вещество и хиалоплазмата на клетките във фокуса на възпаление.

Поради ензимната и неензимната хидролиза на макромолекулите и фазовите промени в микрофиламентите води до повишаване на фазовата пропускливост.

Намаляване на повърхностното напрежение на клетъчните мембрани

Причинява се от излагане на повърхностноактивни клетъчни мембрани (фосфолипиди, VFA, K + , Ca ++). Улеснява клетъчната мобилност и потенцира адхезията по време на фагоцитоза.

Възпалителни медиатори
Възпалителни медиатори - биологично активни вещества, отговорни за възникването или поддържането на възпалителни явления.
1. Биогенни амини. Тази група включва два фактора - хистамини серотонин. Те се образуват от мастоцити и базофили.

• 
  Действие хистаминсе реализира върху клетките чрез свързване със специализирани Н-рецептори. Има три разновидности от тях - H 1, H 2, H 3. Първите два вида рецептори са отговорни за осъществяването на биологичното действие, Н 3 - за инхибиторните ефекти. При възпаление преобладават ефектите, медиирани чрез Н1 рецепторите на ендотелните клетки. Действието на хистамина се проявява в разширяване на кръвоносните съдове и повишаване на тяхната пропускливост. Въздействайки върху нервните окончания, хистаминът причинява болка. Хистаминът също така насърчава емиграцията на левкоцити чрез увеличаване на адхезивността на ендотелните клетки, стимулира фагоцитозата.
• 
  Серотонинв умерени концентрации причинява разширяване на артериолите, стесняване на венулите и допринася за развитието на венозна стаза. Във високи концентрации насърчава спазма на артериолите.

2.Системите за кинин и фибринолиза. Кинините са пептидни фактори, които медиират локалния съдов отговор по време на възпаление.

• 
  Към образованието кининиводи до активиране на серумни и тъканни фактори, осъществявано по каскаден механизъм. Кинините разширяват артериоли и венули в огнището на възпалението, повишават съдовата пропускливост, увеличават ексудацията, стимулират образуването на ейкозаноиди и предизвикват усещане за болка.
• 
  Система фибринолизавключва редица плазмени протеини с протеазна активност, които разцепват фибриновия съсирек и насърчават образуването на вазоактивни пептиди.

1. 
   система на комплемента. Система за комплементивключва група от суроватъчни протеини, които последователно се активират един друг според каскадния принцип, което води до образуването на опсонизиращи агенти и пептидни фактори, участващи в развитието на възпалителни и алергични реакции. Участието на системата на комплемента във възпалението се проявява на няколко етапа от неговото развитие: по време на образуването на съдова реакция, осъществяването на фагоцитоза и лизирането на патогенни микроорганизми. Резултатът от активирането на системата на комплемента е образуването на литичен комплекс, който нарушава целостта на клетъчната мембрана, предимно бактериална.

4. Ейкозаноиди и други продукти на липидния метаболизъм.

• 
  Ейкозаноидиса възпалителни медиатори, които играят важна роля в развитието на съдова реакция и емиграцията на левкоцити към мястото на възпалението. Те са производни на арахидоновата киселина, която е част от клетъчните мембрани и се отцепва от липидните молекули под въздействието на ензима фосфолипаза А2.
• 
  Левкотриенисе появяват в огнището на възпалението за 5-10 минути. Те се отделят главно от мастоцити и базофили, свиват малки съдове, повишават тяхната пропускливост, повишават адхезията на левкоцитите към ендотела и служат като хемотактични агенти.
• 
  простагландинисе натрупват в огнището на възпалението 6-24 часа след началото на неговото развитие. PGI2 инхибира агрегацията на тромбоцитите, предотвратявайки съсирването на кръвта, причинявайки вазодилатация. PGE2 разширява малките съдове, причинява болка, регулира производството на други медиатори.
• 
  Тромбоксан TXA2 причинява стесняване на венулите, агрегация на плочките, секреция на активни продукти от тромбоцитите и е източник на болка.

5. Протеини в остра фаза. Протеини в остра фаза- Това са серумни протеини, които изпълняват защитна функция, чиято концентрация се увеличава рязко в кръвния серум по време на остро възпаление. Основният източник са хепатоцитите, в които под влиянието на провъзпалителни цитокини IL-1, IL-6, TNF-α се засилва експресията на съответните гени.

Протеините на острата фаза са около 30 плазмени протеини, участващи във възпалителния отговор на тялото при различни наранявания. Протеините от остра фаза се синтезират в черния дроб, тяхната концентрация зависи аз t от стадия на заболяването и/или от степента на увреждане (оттук и стойността на тестовете за OP протеини за лабораторна диагностикаострата фаза на възпалителния отговор).

• 
  С-реактивен протеин (CRP):по време на възпаление концентрацията на CRP в кръвната плазма се увеличава 10-100 пъти и има пряка връзка между промените в нивото на CRP и тежестта и динамиката на клиничните прояви на възпалението. Колкото по-висока е концентрацията на CRP, толкова по-голяма е тежестта на възпалителния процес и обратно. Ето защо CRP е най-специфичният и чувствителен клиничен и лабораторен индикатор за възпаление и некроза. Ето защо измерването на концентрацията на CRP се използва широко за наблюдение и контрол на ефективността на терапията при бактериални и вирусни инфекции, хронични възпалителни заболявания, онкологични заболявания, усложнения в хирургията и гинекологията и др. Въпреки това, различни причини за възпалителни процеси повишават нивата на CRP по различни начини.

При вирусни инфекции, туморни метастази, бавно протичащи хронични и някои системни ревматични заболявания, концентрациите на CRP се повишават до 10-30 mg/l.

При бактериални инфекции, с обостряне на някои хронични възпалителни заболявания (например ревматоиден артрит) и с увреждане на тъканите (хирургия, остър миокарден инфаркт), концентрациите на CRP се повишават до 40-100 mg / l (а понякога и до 200 mg / l) .

Тежки генерализирани инфекции, изгаряния, сепсис - повишаване на CRP почти непосилно - до 300 mg/l и повече.

• 
  Орозомукоидима антихепаринова активност, с повишаване на концентрацията му в серума, агрегацията на тромбоцитите се инхибира.
• 
  фибриногенне само най-важният от протеините за коагулация на кръвта, но и източникът на образуването на фибринопептиди с противовъзпалителна активност.
• 
  церулоплазмин- поливалентен окислител (оксидаза), той инактивира супероксидните анионни радикали, образувани по време на възпаление, и по този начин защитава биологичните мембрани.
• 
  Хаптоглобинне само е способен да свързва хемоглобина с образуването на комплекс с пероксидазна активност, но по-скоро ефективно инхибира катепсините C, B и L. Хаптоглобинът може също да участва в използването на някои патогенни бактерии.
• 
  Редица протеини в остра фаза имат антипротеазна активност. Това е инхибитор на протеиназа (α  -антитрипсин), антихимотрипсин, α-макроглобулин. Тяхната роля е да инхибират активността на еластазо-подобните и химотрипсин-подобните протеинази, които навлизат във възпалителните ексудати от гранулоцити и причиняват вторично тъканно увреждане. Началните етапи на възпаление обикновено се характеризират с спаднива на тези инхибитори, но това е последвано от повишаване на концентрацията им, причинено от увеличаване на техния синтез. Специфичните инхибитори на протеолитичните каскадни системи, комплемента, коагулацията и фибринолизата регулират промените в активността на тези важни биохимични пътища при условия на възпаление. И следователно, ако протеиназните инхибитори намаляват при септичен шок или остър панкреатит, това е много лош прогностичен признак.

Нива на протеин в остра фаза при остри възпалителни заболявания

бактериална инфекция . Тук се наблюдават най-високите нива. SRP (100 mg/l и повече). При ефективна терапия концентрацията на CRP намалява още на следващия ден и ако това не се случи, като се вземат предвид промените в нивата на CRP, се решава въпросът за избор на друго антибактериално лечение.

Сепсис при новородени . Ако се подозира сепсис при новородени, концентрацията на CRP е по-висока 12 mg/lе индикация за незабавно започване на антимикробна терапия. Но трябва да се има предвид, че при някои новородени бактериална инфекция може да не е придружена от рязко повишаване на концентрацията на CRP.

Вирусна инфекция . С него CRP може да се увеличи само леко ( по-малко от 20 mg/l), който се използва за разграничаване вирусна инфекцияот бактериална. При децата с менингит CRP в концентрация над 20 mg/l- това е безусловна основа за започване на антибиотична терапия.

Неутропения . При неутропения при възрастен пациент нивото на CRP повече от 10 mg/lможе да бъде единствената обективна индикация за бактериална инфекция и необходимостта от антибиотици.

Следоперативни усложнения . Ако CRP остане висок (или се увеличи) в рамките на 4-5 дни след операцията, това показва развитието на усложнения (пневмония, тромбофлебит, абсцес на раната).

аз- инфекция - инфекция

Р– отговор – отговор на пациента

О– органна дисфункция – дисфункция на органи
Някои автори смятат, че при политравма SIRS и MODS са явления от същия порядък – SIRS е лека форма на MODS.

• 
  Chemokine CXCL8 е предиктор за лош изход и развитие на MODS
• 
  IL-12, тумор некрозис фактор-α са предиктори за благоприятен изход.

Прокоагулантна система Антикоагулантна система СЕПСИС тъканен фактор IAP-1 Протеин С Активатори на плазминоген плазминоген плазмин фибрин Инхибиране на фибринолизата ПОВИШЕНО ТРОМБООБРАЗУВАНЕ Прокоагулантни механизми Тромбоза на малки съдове Повишени нива на фибриноген Нарушена тъканна перфузия Тромбин Протромбин Фактор VIIa Фактор Х Фактор Х Va фактор

Ориз. 2. Механизмът на развитие на нарушения на хемостазата при сепсис.

Синдром на системен възпалителен отговор (SIRS)
Кумулативните ефекти на медиаторите на увреждане образуват генерализиран системен възпалителен отговор или синдром на системен възпалителен отговор. , клинични проявлениякоито са:

• 
  - телесната температура е повече от 38 o C или по-малко от 36 o C;
• 
  - сърдечен ритъм повече от 90 в минута;
• 
  - дихателна честота над 20 в минута или артериална хипокапния под 32 mm Hg. ул.;
• 
  - левкоцитоза над 12 000 mm или левкопения по-малка от 4 000 mm, или наличие на повече от 10% незрели форми на неутрофили.

Патогенеза на синдрома на системния възпалителен отговор (SIRS)

Наличието на травматичен или гноен фокус причинява производството на възпалителни медиатори.

На първия етаплокално производство на цитокини.

На втория етапв кръвния поток влизат незначителни концентрации на цитокини, които обаче могат да активират макрофагите и тромбоцитите. Развиващата се остра фазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори и техните ендогенни антагонисти, като интерлевкин-1, 10, 13 антагонисти; тумор некрозис фактор. Благодарение на баланса между цитокини, медиаторни рецепторни антагонисти и антитела, при нормални условия се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата.

Трети етапхарактеризиращ се с генерализиран възпалителен отговор. В случай, че регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до:

• 
  нарушена пропускливост и функция на капилярния ендотел,
• 
  повишаване на вискозитета на кръвта, което може да предизвика развитие на исхемия, което от своя страна може да причини реперфузионни нарушения и образуване на протеини от топлинен шок
• 
  активиране на системата за коагулация на кръвта
• 
  дълбоко разширение на кръвоносните съдове, ексудация на течност от кръвния поток, тежки нарушения на кръвния поток.

В западната литература терминът SIRS се използва за дефиниране на клиничния синдром, наричан по-рано като "сепсис", а диагнозата "сепсис" се използва само при SIRS с документирана инфекция.

Диференциална диагноза на синдрома на неинфекциозен и инфекциозен (септичен) системен възпалителен отговор:

Смята се, че при септичен SIRS най-информативните индикатори за интензивността на възпалението са нивата на CRP, тумор некрозис фактор-α и IL-6.

Синдром на остър респираторен дистрес (ARDS)
За първи път за този синдром стана известно по време на войната във Виетнам, когато войници, оцелели след тежки рани, умряха внезапно в рамките на 24-48 часа от остра дихателна недостатъчност.

Причиниразвитие ARDS:

• 
  Белодробни инфекции
• 
  Аспирация на течност
• 
  Състояния след трансплантация на сърце и бял дроб
• 
  Вдишване на токсични газове
• 
  Белодробен оток
• 
  шокови състояния
• 
  Автоимунни заболявания

Патогенеза на остър респираторен дистрес синдром (ARDS)

начален въртящ момент ARDSнай-често е емболизирането на микросъдове на белите дробове с агрегати от кръвни клетки, капки неутрална мазнина, частици от увредени тъкани, микросъсиреци от донорска кръв на фона на токсичните ефекти на биологично активните вещества, образувани в тъканите (включително белодробната тъкан) - простагландини, кинини и др. Ключовият цитокин в развитието на ARDS е IL-1β, който дори в малки дози може да предизвика възпалителен процес в белите дробове. Локално произведен под действието на IL-1β и тумор некрозис фактор-α хемокин CXCL8 причинява миграция на неутрофили към белите дробове, които произвеждат цитотоксични вещества, причиняващи щетиепител на алвеолите, алвеоларно-капилярни мембрани и повишена пропускливост на стените на капилярите на белите дробове, което в крайна сметка води до развитие на хипоксемия.

Прояви на ОРДС:

• Задух: тахипнеята е характерна за дистрес синдрома

• Увеличение на MOD

• Намаляване на белодробните обеми (общ белодробен капацитет, остатъчен белодробен обем, VCL, функционален остатъчен белодробен капацитет)

• Хипоксемия, остра респираторна алкалоза

• Увеличаване на сърдечния дебит (в терминалния стадий на синдрома - намаляване)

Синдром на многоорганна/мултиорганна дисфункция (MODS, MOF)
Срок МОД(синдром на многоорганна дисфункция) е заменен МФ(многоорганна недостатъчност), тъй като се фокусира върху хода на процеса на дисфункция, а не върху неговия резултат.

В разработка МОДразграничаване на 5 етапа:

1. локална реакция в областта на нараняване или първично място на инфекцията

2. първоначален отговор на системата

3. масивно системно възпаление, което се проявява като SIRS

4. Прекомерна имуносупресия според вида на синдрома на компенсаторния противовъзпалителен отговор

5. имунологични нарушения.
Патогенезата на синдрома на множество органни лезии (MODS, MOF)

Множество органни лезии се развиват в резултат на механична тъканна травма, микробна инвазия, освобождаване на ендотоксин, исхемия-реперфузия и са причина за смъртта при 60-85% от пациентите. Една от важните причини за увреждане е производството на възпалителни медиатори предимно от макрофаги (тумор некрозис фактор-α, IL-1, -4, 6, 10, хемокин CXCL8, адхезивни молекули - селектини, ICAM-1, VCAM-1) , което води до активиране и миграция на левкоцити, които произвеждат цитотоксични ензими, реактивни метаболити на кислород, азот, причиняващи увреждане на органите и тъканите.

Констатации:

ATвъзпалението се характеризира със следните последователни етапи:

• 
  промяна
• 
  нарушения на микроциркулацията
• 
  ексудация
• 
  емиграция
• 
  фагоцитоза
• 
  пролиферация

ПатогенезаГОСПОДАхарактеризиращ се с етапи:локално производство на цитокини в началния етап, балансът между цитокини, медиаторни рецепторни антагонисти и антитела във втория етап и се характеризира с генерализиране на възпалителния отговор в крайния етапи.

Лечението на възпалението се основава на етиотропна, патогенетична и симптоматична терапия.
Препоръчително четене

Основен

1. 
   Литвицки П.Ф. Патофизиология. ГЕОТАР-Медиа, 2008г
2. 
   Войнов В.А. Атлас по патофизиология: Учебник. - М .: Агенция за медицинска информация, 2004. - 218с.

Допълнителен

3. Долгих В.Т. Обща патофизиология: учебник.-R-on-Don: Phoenix, 2007.

4. Ефремов А.А. Патофизиология. Основни понятия: учебник.- М.: GEOTAR-Media, 2008.

5. Патофизиология: ръководство за практически упражнения: учебник / изд. В.В.Новицки.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011.

Електронни ресурси

1. Фролов В.А. Обща патофизиология: Електронен курс по патофизиология: учебник.- М.: МВР, 2006.

2.Електронен каталог на КрасСМУ

В съответствие с решенията на международната помирителна конференция на пулмолозите и специалистите по интензивно лечение през 1991 г., ключовите понятия, характеризиращи реакцията на организма към всяко инфекциозно възпаление ( инфектирана рана, изгаряне, перфорация на кухия орган на коремната кухина, възпаление на апендикса, пневмония, ендокардит и др.) характеризира синдром на системен възпалителен отговор - SIRS (SIRS) (Bone R.C. et al., 1992). Системният възпалителен отговор (реакция) се дължи на освобождаването и неконтролираното разпространение на цитокини и провъзпалителни медиатори от първичния фокус на инфекциозно възпаление към околните тъкани и след това в кръвния поток. Под тяхно влияние, с участието на активатори и макрофаги, се образуват и освобождават подобни ендогенни вещества в тъканите на други органи. Възпалителните медиатори могат да бъдат хистамин, тумор некрозис фактор, фактор за активиране на тромбоцитите, молекули на клетъчна адхезия, компоненти на комплемента, азотен оксид, токсични кислородни метаболити, продукти на липидна пероксидация и др.

Патогенеза на SIRS

Когато имунната система не е в състояние да потуши генерализирането на разпространението на провъзпалителни фактори и увеличаването на тяхната концентрация в кръвта, микроциркулацията се нарушава, пропускливостта на ендотелните капиляри се увеличава, миграцията на токсични вещества през интерендотелни "пролуки" в тъканите на органите, образуването на отдалечени огнища на системно възпаление и развитието на функционална недостатъчност на органите и телесните системи. Крайният резултат от този многофакторен и многоетапен патофизиологичен механизъм е развитието на ДВС, имунна парализа и полиорганна недостатъчност.

Въпреки това, в хода на изследването беше установено, че синдромът на системния възпалителен отговор възниква не само с въвеждането на инфекция, но и в отговор на травма, стрес, соматични заболявания, лекарствена алергия, тъканна исхемия и др., т.е. е универсален отговор на организма към патологичния процес. Така говори за сепсиссамо когато синдромът на системния възпалителен отговор се развива, когато инфекциозните агенти навлизат в патологичния фокус и с развитието на дисфункции на органи и системи, т.е. има поне два знака: инфекциозен фокус, което определя естеството на патологичния процес и СССР(критерий за проникване на възпалителни медиатори в системното кръвообращение).

присъединяване признаци на дисфункция на органите(критерий за разпространение на инфекциозно-възпалителна реакция извън първичния фокус) показва тежки формисепсис (Таблица 2). Трябва да се има предвид, че бактериемията може да бъде преходна и да не доведе до генерализиране на инфекцията. Но ако се е превърнало в задействащ механизъм за SSVR и дисфункция на органната система, в този случай ще говорим за сепсис.

Класификация на SIRS

SSVO	Диагнозата SIRS се поставя, когато са налице два или повече от следните клинични признаци: температура > 38 °C или< 36 °С ЧСС>90 удара в минута дихателна честота >20/min или P CO2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) левкоцитоза > 12×10 9 /l или левкопения< 4х 10 9 /л >10% от младите форми на левкоцити
Сепсис	Състояние, при което има поне два признака на SIRS при наличие на инфекциозно огнище, потвърдено от изолирането на патогена от кръвта
тежък сепсис	Сепсис, придружен от поява на полиорганна недостатъчност, нарушения на перфузията (включително лактатна ацидоза, олигурия, остро психично разстройство) и развитие артериална хипотония, коригирана чрез използване на методи за интензивно лечение
Септичен шок	Тежък сепсис, придружен от персистираща хипотония и перфузионни нарушения, които не могат да бъдат коригирани с адекватна инфузия, инотропна и вазопресорна терапия. Хипотонията, предизвикана от сепсис/SIRS, се отнася до SBP<90 ммрт. ст. либо снижение САД более чем на40 ммрт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Синдром на полиорганна недостатъчност	Дисфункция на два или повече жизненоважни важни органипри пациенти с тежък SIRS, които не успяват да поддържат хомеостаза без специфични мерки за интензивно лечение

Концепцията за двуфазен поток на SSWO. Системният възпалителен отговор се основава на стартирането на цитокиновата каскада, която включва, от една страна, провъзпалителни цитокини и, от друга страна, противовъзпалителни медиатори. Балансът между тези две антагонистични групи до голяма степен определя естеството на хода и резултата от процеса.

Има пет етапа в развитието на SIRS:

1) начален (индукционен) стадий - представлява локален възпалителен отговор на въздействието на увреждащ фактор;

2) каскаден (медиаторен) стадий - характеризира се с прекомерно производство на възпалителни медиатори и тяхното освобождаване в системното кръвообращение;

3) етап на вторична автоагресия, който се характеризира с развитие на клиничната картина на SIRS, образуване на ранни признаци на органна дисфункция;

4) стадий на имунологична парализа - стадий на дълбока имуносупресия и късни органни нарушения;

5) терминален етап.

Възпалението е типична защитна реакция при локално нараняване. Еволюцията на възгледите за естеството на възпалението до голяма степен отразява развитието на фундаментални общи биологични представи за реакцията на организма към въздействието на увреждащи фактори.

Обобщаването на новите данни позволи да се достигне до качествено ново ниво на разбиране на възпалението като общ патологичен процес, лежащ в основата на патогенезата на много критични състояния, включително сепсис, тежко изгаряне и механична травма, деструктивен панкреатит и др.

Възпалението има адаптивен характер, поради реакцията на защитните механизми на организма към локални увреждания. Класическите признаци на локално възпаление - хиперемия, локално повишаване на температурата, подуване, болка - са свързани с:

❖ морфо-функционално пренареждане на ендотелиоцити на посткапилярни венули;

o коагулация на кръвта в посткапилярни венули; o адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити; относно активирането на комплемента;

кининогенеза; за разширяването на артериолите;

❖ дегранулация на мастоцити.

Специално място сред възпалителните медиатори заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на реализация на имунната и възпалителна реактивност. Основните производители на цитокини са Т клетки и активирани макрофаги, както и в различна степен други видове левкоцити, ендотелни клетки на посткапилярни венули, тромбоцити и различни видове стромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и в реагиращите лимфоидни органи, като в крайна сметка изпълняват редица защитни функции.

Медиаторите в малки количества са в състояние да активират макрофагите и тромбоцитите, да стимулират освобождаването от ендотела

адхезионни молекули и производство на растежен хормон. Развиващата се остра фазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори: интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8; TNF, както и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10, IL-13, разтворими TNF рецептори, наречени противовъзпалителни медиатори. При нормални условия, чрез поддържане на баланса на взаимоотношенията между про- и противовъзпалителните медиатори, се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват:

O - стрес реактивност на невроендокринната система; o треска;

o освобождаване на неутрофили в кръвоносното легло от съдовото и костномозъчното депо;

повишена левкоцитопоеза в костния мозък; o свръхпроизводство на протеини от остра фаза в черния дроб;

❖ развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Нормалната концентрация на ключови провъзпалителни цитокини в кръвта обикновено не надвишава 5-10 pg/ml.

При тежко локално възпаление или недостатъчност на механизмите, които ограничават протичането му, някои от цитокините - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-(3, y-UT) - могат да влязат в системното кръвообращение , осигуряващи дългосрочни ефекти извън първичния фокус. В тези случаи съдържанието им в кръвта може да бъде десетки и дори стотици пъти по-високи от нормалните стойности.

Когато регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и другите медиатори започват да доминират, което води до нарушаване на пропускливостта и функцията на капилярния ендотел, отключване на ДВС, образуване на далечни огнища на системно възпаление и развитие на органна дисфункция. Вторичните хуморални фактори на системното възпаление включват почти всички известни ендогенни биологично активни вещества: ензими, хормони, метаболитни продукти и регулатори (общо повече от 200 биологично активни вещества).

Кумулативните ефекти на медиаторите формират синдрома на системния възпалителен отговор (SIR).

Започват да се разграничават три основни етапа в неговото развитие.

Етап 1. Локално производство на цитокини в отговор на инфекция

Специално място сред възпалителните медиатори заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на реализация на имунната и възпалителна реактивност. Основните производители на цитокини са Т-клетките и активираните макрофаги, както и други видове левкоцити, ендотелни клетки от посткапилярни венули (PCV), тромбоцити и различни видове стромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и на територията на реагиращите лимфоидни органи и в крайна сметка изпълняват редица защитни функции, като участват в процесите на заздравяване на рани и защитават клетките на тялото от патогенни микроорганизми.

Етап 2. Освобождаване на малко количество цитокини в системното кръвообращение

Малки количества медиатори са в състояние да активират макрофагите, тромбоцитите, освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон. Развиващата се остра фазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори (интерлевкини: IL-1, IL-6, IL-8; тумор некрозис фактор (TNF) и др.) и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL- 10, IL-13, разтворими рецептори за TNF и др., наречени противовъзпалителни медиатори. Чрез поддържане на баланс и контролирани взаимоотношения между про- и противовъзпалителните медиатори при нормални условия се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват стрес реактивност на невроендокринната система; треска освобождаване на неутрофили в кръвообращението от съдовите и костномозъчните депа; повишена левкоцитопоеза в костния мозък; свръхпроизводство на протеини от остра фаза в черния дроб; развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Етап 3. Генерализация на възпалителния отговор

При тежко възпаление или неговата системна недостатъчност някои видове цитокини: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, трансформиращ растежен фактор (3, IFN-y (при вирусни инфекции) могат да проникнат в системното кръвообращение, натрупват се там в Ако регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и другите медиатори започват да доминират, което води до нарушаване на пропускливостта и функцията на капилярния ендотел, задействане на DIC синдрома, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление, развитие на моно- и Изглежда, че всякакви нарушения в хомеостазата, които могат да бъдат възприети от имунната система като увреждащи или потенциално увреждащи, също могат да действат като фактори на системно увреждане.

На този етап от синдрома на SVR, от гледна точка на взаимодействието на про- и противовъзпалителните медиатори, е възможно условно да се разграничат два периода.

Първият, начален - период на хипервъзпаление, характеризиращ се с освобождаване на свръхвисоки концентрации на провъзпалителни цитокини, азотен оксид, което е придружено от развитие на шок и ранно образуване на синдром на полиорганна недостатъчност (MOS). Въпреки това, вече в момента има компенсаторно освобождаване на противовъзпалителни цитокини, скоростта на тяхната секреция, концентрацията в кръвта и тъканите постепенно се увеличава с паралелно намаляване на съдържанието на възпалителни медиатори. Развива се компенсаторен противовъзпалителен отговор, съчетан с намаляване на функционалната активност на имунокомпетентните клетки - период на "имунна парализа". При някои пациенти, поради генетична детерминация или реактивност, променена под въздействието на фактори на околната среда, веднага се регистрира образуването на стабилна противовъзпалителна реакция.

Основните разлики между системното възпаление и "класическото" възпаление се изразяват в развитието на системна реакция към първична промяна. В този случай провъзпалителните механизми губят защитната си функция за локализиране на факторите на увреждане и сами се превръщат в основна движеща сила на патологичния процес.

Натрупването на провъзпалителни медиатори в кръвта и произтичащите от това клинични промени се считат за SSVR. Формализирането на идеите за естеството на възпалението под формата на SSVR беше до известна степен случайно: концепцията за сепсисен синдром беше въведена в опит да се определи по-точно групата пациенти със сепсис по време на клинични проучвания. Следващата стъпка беше решаваща - докато се работи по проблема за дефинирането на сепсис, помирителната конференция от 1991 г. на Atepsand Collegge Sche$1 Pkusmat/Soae^u Critchca1 Sage Mesiste, започвайки от фундаментални изследвания в областта на възпалението, формулира концепцията за SSVR, подчертавайки неговата неспецифичност.

Клинични и лабораторни критерии за системно възпаление

Клиничните и лабораторни признаци на SSVR са неспецифични; неговите прояви се характеризират с доста прости диагностични параметри:

Хипер- или хипотермия на тялото;

тахипнея;

тахикардия;

Промяна в броя на левкоцитите в кръвта.

Диагнозата на синдрома на SIRS се основава на регистрирането на поне два от четирите клинични и лабораторни параметъра, изброени в Таблица 13-1.

Таблица 13-1. Критерии за диагностициране на сепсис и септичен шок Патологичен процес Клинични и лабораторни признаци SSVR - системна реакция на организма към въздействието на различни силни стимули (инфекция, травма, хирургия и др.) Притежава две или повече от следните характеристики телесна температура >38 С или 90/мин. дихателна честота >20/мин или хипервентилация (PaCO2 12x109/mL, или 10% Сепсис - SSVR за инвазия на микроорганизми Наличие на огнище на инфекция и 2 или повече характеристики на синдрома на системния възпалителен отговор тежък сепсис Сепсис, свързан с органна дисфункция, хипотония, нарушена тъканна перфузия. Прояви на последното, по-специално повишена концентрация на лактат, олигурия, остро нарушение на съзнанието Септичен шок Тежък сепсис с признаци на тъканна и органна хипоперфузия, артериална хипотония, която не може да бъде елиминирана с флуидна терапия Множествена органна дисфункция/синдром на неуспех (MOS) Дисфункция в 2 или повече системи Огнеупорен септичен шок Артериална хипотония, която продължава въпреки адекватната инфузия. използване на инотропна и вазопресорна подкрепа

Въпреки несъвършенството на критериите за SSVR (ниска специфичност), тяхната чувствителност достига 100%. Следователно, основното практическо значение на диагностицирането на синдрома SIRS е да се идентифицира група пациенти, които причиняват безпокойство на клинициста, което изисква преосмисляне на тактиката на лечение и правилно диагностично търсене, необходимо за навременна и адекватна терапия.

От обща биологична гледна точка, сепсисът е една от клиничните форми на SIRS, при която микроорганизмът действа като фактор, иницииращ увреждане.

По този начин сепсисът е патологичен процес, който се основава на реакцията на тялото под формата на генерализирано (системно) възпаление към инфекция от различно естество (бактериална, вирусна, гъбична).

Резултатът от клиничната интерпретация на този възглед за патогенезата на сепсиса беше класификацията и диагностичните критерии, предложени от помирителната конференция на Американския колеж по пулмолози и Обществото на специалистите по критична медицина (ACCP / 5CCM) (виж Таблица 13-1) .

Ниската специфичност на критериите на SSVR е причина за разработването на подходи за диференциална диагноза на синдрома на инфекциозния и неинфекциозния генезис. Към днешна дата най-добрият диагностичен тест за тази цел е да се определи съдържанието на прокалцитонин в кръвта с помощта на директно измерване или полуколичествен бърз тест.

Концентрацията на прокалцитонин в кръвта се увеличава с бактериалната или гъбичната природа на сепсиса.

Патогенезата на сепсиса

Образна дефиниция на патогенезата на сепсиса е формулирана от I.V. Давидовски през 30-те години на XX век: „Инфекциозната болест е вид отражение на двустранната дейност; няма нищо общо нито с банална интоксикация, нито с нападение на "агресор", използващ отровни вещества.

Причините за инфекцията трябва да се търсят във физиологията на организма, а не във физиологията на микроба.

През 21 век (2001) тази дефиниция е отразена в концепцията за PSO (PIRO), която предполага 4 връзки в патогенезата на сепсиса: Предразположение (PgesIspShop), което включва различни генетични фактори (генетичен полиморфизъм на To11-подобни рецептори, полиморфизъм на кодиращия IL-1 ген, TNF, SB14 и др.), наличие на съпътстващи заболявания, имуносупресия, възрастов фактор; Инфекция (In/ecHop), фактори на патогенност, локализация на огнището; Отговор (Ke$op$e) на организма към инфекция - SVR синдром и органна дисфункция (Or$an jus/ipsNop) (Таблица 13-2).

Експерименталните изследвания на патофизиологичните механизми на развитието на сепсис в края на 20-ти век доведоха до заключението, че дисфункцията на множество органи при сепсис е следствие от ранното и прекомерно производство на провъзпалителни цитокини („излишък SSVR“) в отговор. до инфекция, но неуспехът на терапията с антицитокини постави под съмнение тази концепция.

„Новата“ патофизиологична концепция („теория на хаоса“, Marshlan, 2000) предполага разнообразие от взаимодействащи про- и противовъзпалителни механизми: „Основата на системния възпалителен отговор е не само и не толкова действието на про- и противовъзпалителните механизми. противовъзпалителни медиатори, но осцилаторни мултисистемни взаимодействия, синдром на системен възпалителен отговор при сепсис не е монотонна реакция, а симфония на хаоса“, но „детерминантът за тежестта на сепсиса е дисбалансът на имунитета и депресията на всички ендогенни механизми на антиинфекциозна защита”.

Активирането на системното възпаление при сепсис започва с активиране на макрофагите. Медиаторът между макрофаг и микроорганизъм (инфекция) са така наречените TLR-подобни рецептори (TLR), всеки от подтиповете на които взаимодейства с факторите на патогенност на определена група патогени (например TLR от 2-ри тип взаимодействат с пептидогликан, липотейхоева киселина, клетъчна стена на гъбички и др.; TbK от 4-ти тип - с липополизахарид на грам-отрицателни бактерии).

Патогенезата на грам-отрицателния сепсис е най-добре проучена. Липополизахаридът на грам-отрицателната клетъчна стена на бактериите (LPS), когато се освободи в системната циркулация, свързва липополизахарид-свързващия протеин (LPS-BP), който прехвърля LPS към CD14 рецепторите на макрофагите, засилвайки отговора на макрофагите към LPS с 1000 пъти. CD14 рецепторът в комплекс с ThK4 и MB2 протеин чрез редица медиатори активира синтеза на ядрен фактор kappa B (NRKB), който засилва транскрипцията на гени, отговорни за синтеза на провъзпалителни цитокини – TNF и IL-1.

В същото време, с голямо количество липополизахарид в кръвния поток, "провъзпалителните" медиатори между LPS и макрофагите играят противовъзпалителна роля, модулирайки имунния отговор ("теория на хаоса"). По този начин, LPS-SB свързва излишния LPS в кръвния поток, намалявайки предаването на информация към макрофагите, а разтворимият рецептор CD14 засилва трансфера на LPS, свързан с моноцитите към липопротеини, намалявайки възпалителния отговор.

Начините за модулиране на системното възпаление при сепсис са разнообразни и практически неизследвани, но всяка от „провъзпалителните” връзки в определени ситуации се превръща в „противовъзпалителна” връзка на този „хаос”.

Неспецифичен фактор на антиинфекциозната защита е активирането на системата на комплемента, докато освен класическите и алтернативни пътища на активиране на комплемента, през последните години се изолира лектинов път, в който маноза-свързващият лектин (MBb ) се свързва с микробна клетка в комбинация със серинови протеази (MBb / MA5P), чрез директно разцепване на C3, неспецифично активира системата на комплемента.

Увеличаването на концентрацията на TNF и IL-1 в кръвния поток става отправна точка, задействайки каскада от основните връзки в патогенезата на сепсиса: активиране на индуцируема NO синтаза с увеличаване на синтеза на азотен оксид (II), активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата, увреждане на колагеновия матрикс на белите дробове, повишаване на пропускливостта на ендотела и др.

Повишаването на концентрацията на IL-1, TNF в кръвта активира индуцируема NO синтаза, което води до увеличаване на синтеза на азотен оксид (II). Той е отговорен за развитието на органна дисфункция при сепсис поради следните ефекти: повишено освобождаване на свободни радикали, повишена пропускливост и шънт, промени в ензимната активност, инхибиране на митохондриалната функция, повишена апоптоза, инхибиране на адхезията на левкоцитите, адхезия и агрегация на тромбоцитите .

TNF и IL-1, както и наличието на хемоатрактанти във фокуса, води до миграция на левкоцити към огнището на възпалението, синтеза им на адхезионни фактори (интегрини, селектини), секреция на протеази, свободни радикали, левкотриени, ендотелини , ейкозаноиди. Това води до увреждане на ендотела, възпаление, хиперкоагулация, а тези ефекти от своя страна увеличават миграцията на левкоцитите, тяхната адхезия и дегранулация, затваряйки порочен кръг.

Нарушенията на лимфоцитната кръвна линия при SSVR се характеризират с: лимфопения, "предиференциране" на провъзпалителни Т-хелпери 1 в противовъзпалителни Т-хелпери 2, повишена апоптоза.

Нарушенията на хемостазната система при сепсис също се предизвикват от повишаване на концентрацията на TNF, IL-1,6 в кръвта, увреждане на капилярния ендотел с повишаване на тъканния фактор. IL-6 и тъканният фактор активират външния коагулационен механизъм чрез активиране на фактор VII; TNF инхибира естествените антикоагуланти (протеин С, антитромбин III и др.) и нарушава фибринолизата | (например, поради активиране на инхибитор на плазминогенен активатор-1 (PA1-1)).

По този начин в патогенезата на сепсиса се разграничават 3 ключови връзки в нарушенията на микроциркулацията: възпалителен отговор към инфекция (адхезия на неутрофилите към капилярния ендотел, капилярно "изтичане", увреждане на ендотела), активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата.

Системен възпалителен отговор и органна дисфункция

Локалното възпаление, сепсисът, тежък сепсис и PON са връзки в една и съща верига в отговора на тялото към възпаление, дължащо се на бактериална, вирусна или гъбична инфекция. Тежкият сепсис и септичният шок представляват съществена част от SSVR на организма за инфекция и се развиват в резултат на прогресиране на системно възпаление с дисфункция на органите и техните системи.

Като цяло, от гледна точка на съвременните познания, патогенезата на органната дисфункция включва 10 последователни стъпки.

Активиране на системно възпаление

SSVR се образува на фона на бактериална, вирусна или гъбична инвазия, шок от всякакво естество, феномен на исхемия/реперфузия, масивно увреждане на тъканите, транслокация на бактерии от червата.

Активиране на иницииращи фактори

Коагулационните протеини, тромбоцитите, мастоцитите, системите за контактно активиране (производство на брадикинин) и активирането на комплемента действат като системни активиращи фактори.

Промени в микроциркулационната система

Вазодилатация и повишена съдова пропускливост. При локално възпаление целта на тези промени е да се насърчи проникването на фагоцитите до мястото на нараняване. В случай на активиране на SA се наблюдава намаляване на системния съдов тонус и увреждане на съдовия ендотел на разстояние от първичния фокус.

Производство на хемокини и хемоатрактанти

Основните ефекти на хемокините и хемоатрактантите са:

® ръбове на неутрофилите;

® освобождаване на провъзпалителни цитокини (TNF-a; IL-1; IL-6) от моноцити, лимфоцити и някои други клетъчни популации;

® активиране на противовъзпалителния отговор (евентуално).

Маргинация ("адхезия") на неутрофилите към ендотела При локално възпаление градиентът на хемоатрактанта ориентира неутрофилите към центъра на лезията, докато при развитието на SV, активираните неутрофили дифузно инфилтрират периваскуларните пространства в различни органи и тъкани.

Системно активиране на моноцити/макрофаги Увреждане на микроваскулатурата

Стартирането на SW е придружено от активиране на свободните радикални окислителни процеси и увреждане на ендотела с локално активиране на тромбоцитите на мястото на увреждане.

Нарушения на тъканната перфузия

Поради увреждане на ендотела, появата на микротромбоза и намаляване на перфузията в някои области на микроциркулацията, кръвният поток може напълно да спре.

фокална некроза

Пълното спиране на притока на кръв в определени области на микроваскулатурата е причина за появата на локална некроза. Органите на спланхичния басейн са особено уязвими.

Реактивиране на възпалителни иницииращи фактори Тъканната некроза в резултат на SV от своя страна стимулира нейното реактивиране. Процесът става автокаталитичен, поддържащ се, дори при условия на радикално саниране на инфекциозния фокус, или спиране на кървенето, или елиминиране на друг първичен увреждащ фактор.

Септичният шок възниква в резултат на прекомерна вазодилатация, повишена съдова пропускливост и миокардна дисфункция поради инхибиране на активността (3- и α-адренергични рецептори на миокарда (ограничаване на инотропния и хронотропния отговор), депресивния ефект на NO върху кардиомиоцитите, повишаване на концентрацията на ендогенни катехоламини, но намаляване на тяхната ефективност поради окисляване от супероксидаза, намаляване на плътността на р-адренергичните рецептори, нарушен транспорт на Са2~, намаляване на чувствителността на миофибрилите към Са2+, прогресиращ септичен шок води до хипоперфузия на органи и тъкани, MOF и смърт.

Дисбалансът на медиаторната каскада при сепсис води до увреждане на ендотела и значителни хемодинамични нарушения:

® увеличаване на сърдечния дебит;

® намаляване на OPSS;

® преразпределение на органния кръвен поток;

Намален контрактилитет на миокарда.

24.1. ОСОБЕНОСТИ НА СИСТЕМНИ И ЛОКАЛНИ ИМУННИ РЕАКЦИИ ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ

- генерализирано активиране на основните механизми, които при класическото възпаление се локализират в огнището на възпалението;

- водеща роля на реакцията на микросъдовете във всички жизненоважни органи и тъкани;

- липса на биологична целесъобразност за организма като цяло;

- Системното възпаление има механизми за саморазвитие и е основната движеща сила зад патогенезата на критични усложнения, а именно шокови състояния от различен генезис и синдром на полиорганна недостатъчност, които са основните причини за смъртта.

XVIII. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НА ТУМОРНИЯ РАСТЕЖ

Във всяка наука има малък брой такива задачи и проблеми, които потенциално могат да бъдат решени, но това решение или не е намерено, или поради фатална стечение на обстоятелствата е загубено. В продължение на много векове тези проблеми привличат интереса на учените. Когато се опитват да ги решат, се правят изключителни открития, раждат се нови науки, преразглеждат се старите идеи, появяват се и умират нови теории. Примери за такива задачи и задачи са: в математиката - известната теорема на Ферма, във физиката - проблемът за намиране на елементарната структура на материята, в медицината - проблемът за туморния растеж. Този раздел е посветен на този проблем.

По-правилно е да говорим не за проблема с туморния растеж, а за проблемите с растежа на тумора, тъй като тук сме изправени пред няколко проблема.

Първо, туморът е биологичен проблем, тъй като това е единственото известно заболяване, което е толкова широко разпространено в природата и се среща в почти еднаква форма при всички видове животни, птици и насекоми, независимо от тяхното ниво на организация и местообитание . Тумори (остеоми) вече са открити при изкопаеми динозаври, живели преди 50 милиона години. Неоплазми се срещат и в растенията - под формата на коронови жлъчки по дърветата, картофен "рак" и т.н. Но има и друга страна: туморът се състои от клетките на самия орган, следователно, след като е разбрал законите на възникване и развитието на тумора, ние ще можем да разберем много биологични закони на растежа, деленето, възпроизвеждането и диференциацията на клетките. И накрая, има и трета страна: туморът

е автономна пролиферация на клетки, следователно при изследването на появата на тумори е невъзможно да се заобиколят законите на биологичната интеграция на клетките.

Второ, туморът е социален проблем, макар и само защото е заболяване на зряла и напреднала възраст: злокачествените тумори се появяват най-често на възраст 45-55 години. С други думи, висококвалифицирани работници, които все още са в периода на активна творческа дейност, умират от злокачествени новообразувания.

На трето място, туморът е икономически проблем, тъй като смъртта на онкологични пациенти обикновено се предшества от продължително и болезнено заболяване, следователно има нужда от специализирани медицински институции за голям брой пациенти, обучение на специализиран медицински персонал, създаване на сложно и скъпо оборудване, поддръжка на изследователски институции, поддръжка на трудноизлечими пациенти.

Четвърто, туморът е психологически проблем: появата на болен от рак значително променя психологическия климат в семейството и в екипа, в който работи.

Туморът накрая е и политически проблем, тъй като в победата над онкологичните заболявания, както и в опазването на света, в изследването на космоса, в решаването на проблема със сигурността заобикаляща средаи проблемите на суровините, всички хора на земята се интересуват, независимо от тяхната раса, цвят на кожата, социална и политическа структура в техните страни. Не е напразно, че практически всички страни, установявайки политически и научни контакти помежду си, винаги създават двустранни и многостранни програми за борба с рака.

За всеки тумор се използва един от следните гръцки или латински термини: тумор, бластома, неоплазма, онкос. Когато е необходимо да се подчертае, че говорим за злокачествено разрастване на тумор, тогава към един от изброените термини се добавя думата malignus, с доброкачествен растеж - думата benigus.

През 1853 г. е публикуван първият труд на R. Virchow, в който се излагат възгледите му за етиологията и патогенезата на туморите. От този момент клетъчното направление в онкологията заема доминираща позиция. „Omnis cellula ex cellula“. Туморната клетка, като всяка клетка в тялото, се образува само от клетки. С изказването си Р. Вирхов сложи край на всички теории за възникване на тумори от течности, лимфа, кръв, бласти, всякакви видове

стим хуморални теории. Сега фокусът е върху туморната клетка, а основната задача е да се изследват причините, които предизвикват трансформацията на нормална клетка в туморна клетка, и начините, по които се случва тази трансформация.

Второто голямо събитие в онкологията е публикуването през 1877 г. на M.A. Новински за магистърска степен по ветеринарни науки с описание на неговите експерименти за трансплантация на три микросаркома на кучета на други кучета. Авторът използва млади животни за тези експерименти и им присажда малки парченца не от разпад (както обикновено се правеше преди), а от живи части на кучешки тумори. Тази работа бележи, от една страна, появата на експерименталната онкология, а от друга страна, появата на метода за трансплантация на тумор, т.е. трансплантация на спонтанно възникнали и индуцирани тумори. Подобряването на този метод даде възможност да се определят основните условия за успешна ваксинация.

1. За ваксинация трябва да се вземат живи клетки.

2. Броят на клетките може да варира. Има съобщения за успешна инокулация дори на една клетка, но все пак, колкото повече клетки се инжектират, толкова по-голяма е вероятността за успешно инокулиране на тумора.

3. Повтарящите се ваксинации са успешни по-рано и туморите достигат големи размери, т.е. ако отглеждате тумор на животно, вземете клетки от него и ги инокулирате в друго животно от същия вид, тогава те се вкореняват по-добре, отколкото при първото животно (първия собственик).

4. Най-добре се извършва автоложна трансплантация, т.е. трансплантация на тумор на същия гостоприемник, но на ново място. Сингенната трансплантация също е ефективна; присаждане на тумора върху животни от същата инбредна линия като оригиналното животно. Туморите се вкореняват по-лошо при животни от същия вид, но от различна линия (алогенна трансплантация), а туморните клетки се вкореняват много лошо, когато се трансплантират в животно от друг вид (ксеногенна трансплантация).

Наред с туморната трансплантация, методът на експлантацията също е от голямо значение за разбирането на особеностите на злокачествения растеж; култивиране на туморни клетки извън тялото. Още през 1907 г. Р. Г. Харисън показва възможността за отглеждане на клетки върху изкуствени хранителни среди, а скоро, през 1910 г., А. Карел и М. Бъроуз публикуват данни за възможността за ин витро култивиране на злокачествени тъкани. Този метод направи възможно изследването на туморни клетки на различни животни.

и дори човек. Последните включват щама Hela (от epic

дермоиден рак на шийката на матката), Hep-1 (получен също от шийката на матката), Hep-2 (рак на ларинкса) и др.

И двата метода не са лишени от недостатъци, сред които най-значимите са следните:

при многократни ваксинации и посев в културата свойствата на клетките се променят;

нарушава се съотношението и взаимодействието на туморните клетки със стромални и съдови елементи, които също са част от тумора, растящ в тялото;

регулаторното влияние на организма върху тумора се отстранява (когато туморната тъкан се култивира in vitro).

С помощта на описаните методи все още можем да изучаваме свойствата на туморните клетки, особеностите на техния метаболизъм и влиянието на различни химични и лечебни вещества върху тях.

Появата на тумори е свързана с действието върху тялото на различни фактори.

1. Йонизиращи лъчения. През 1902 г. А. Фрибен в Хамбург описва рак на кожата на гърба на ръката у служител във фабрика за производство на рентгенови тръби. Този работник прекара четири години в проверка на качеството на тръбите, като гледа през собствената си ръка.

2. Вируси. В експериментите на Ellerman и Bang (C. Ellerman, O. Bang)

в 1908 г. и P. Rous през 1911 г. установяват вирусната етиология на левкемията и саркома. Въпреки това, по това време левкемията не се счита за неопластично заболяване. И въпреки че тези учени са създали нова, много обещаваща посока в изследването на рака, тяхната работа дълго времебяха игнорирани и подценявани. Едва през 1966 г., 50 години след откритието, П. Раус е удостоен с Нобелова награда.

Наред с многобройните вируси, които причиняват тумори при животните, са изолирани вируси, които действат като етиологичен фактор за индуциране на тумори при хора. От РНК-съдържащите ретровируси, те включват вируса HTLV-I (англ. human T-cell lymphotropic virus type I), който причинява развитието на един от видовете човешка Т-клетъчна левкемия. По редица свойства той е подобен на човешкия имунодефицитен вирус (ХИВ), който причинява развитието на синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН). ДНК-съдържащите вируси, чието участие в развитието на човешки тумори е доказано, включват човешки папиломен вирус (рак на маточната шийка), вируси на хепатит B и C (рак на черния дроб), Epstein-Barr вирус (в допълнение към инфекциозната мононуклеоза, е етиологичен фактор за лимфома Бъркит и назофарингеален карцином).

3. Химикали. През 1915 г. е публикувана работата на Ямагива и Ичикава (K. Yamagiwa и K. Ichikawa) „Експериментално изследване на атипичната епителна пролиферация“, която описва развитието на злокачествен тумор при зайци под въздействието на дълготрайно смазване на кожата от вътрешната повърхност на ухото с каменовъглен катран. По-късно подобен ефект се получава при намазване на гърбовете на мишките с тази смола. Несъмнено това наблюдение е революция в експерименталната онкология, тъй като туморът е индуциран в тялото на опитно животно. Така се появи методът на туморна индукция. Но в същото време възникна въпросът: какъв е активният принцип, кое от многото вещества, съставляващи смолата, служи като канцероген?

Следващите години на развитие на експерименталната и клиничната онкология се характеризират с натрупване на фактически данни, които от началото на 60-те години. 20-ти век започнаха да се обобщават в повече или по-малко последователни теории. Въпреки това дори днес можем да кажем, че знаем доста за туморния растеж, но все още не разбираме всичко за него и все още сме далеч от окончателното решение на онкологичните проблеми. Но какво знаем днес?

Тумор, неоплазма– патологична клетъчна пролиферация, неконтролирана от организма с относителна автономия на метаболизма и значителни различия в структурата и свойствата.

Туморът е клонинг на клетки, които произхождат от същата родителска клетка и имат същите или подобни свойства. Академик Р.Е. Kavetsky предложи да се разграничат три етапа в развитието на тумора: иницииране, стимулация и прогресия.

Етап на иницииране

Превръщането на нормална клетка в туморна се характеризира с това, че придобива нови свойства. Тези "нови" свойства на туморната клетка трябва да бъдат свързани с промените в генетичния апарат на клетката, които са тригери за канцерогенеза.

Физическа канцерогенеза. Промените в структурата на ДНК, водещи до развитие на тумор, могат да бъдат причинени от различни физически фактори и тук на първо място трябва да се постави йонизиращото лъчение. Под въздействието на радиоактивни вещества възникват генни мутации, някои от които могат да доведат до развитие на тумор. Що се отнася до други физични фактори, като механично дразнене, термични ефекти (хронични изгаряния), полимерни вещества (метално фолио, синтетично фолио),

те стимулират (или активират) растежа на вече предизвиканото, т.е. вече съществуващ тумор.

химическа канцерогенеза.Промените в структурата на ДНК могат да бъдат причинени и от различни химикали, които послужиха като основа за създаването на теории за химическата канцерогенеза. За първи път възможната роля на химикалите в индуцирането на тумор е посочена през 1775 г. от английския лекар Пърсивал Пот, който описва рак на скротума при коминочистачи и свързва появата на този тумор с излагане на сажди от комините на английски език. къщи. Но едва през 1915 г. това предположение е експериментално потвърдено в трудовете на японските изследователи Ямагива и Ичикава (К. Ямагива и К. Ичикава), които причиняват злокачествен тумор при зайци с въглищен катран.

По искане на английския изследовател Дж. У. Кук през 1930 г. 2 тона смола са подложени на фракционна дестилация в газова инсталация. След многократна дестилация, кристализация и получаване на характерни производни се изолират 50 g някакво неизвестно съединение. Това беше 3,4-бензпирен, който, както беше установено от биологични тестове, се оказа доста подходящ за изследване като канцероген. Но 3,4-бензпиренът не е сред първите чисти канцерогени. Още по-рано (1929 г.) Кук вече е синтезирал 1,2,5,6-дибензатрацен, който също се оказва активен канцероген. И двете съединения, 3,4-бензпирен и 1,2,5,6 дибензоатрацен, принадлежат към класа на полицикличните въглеводороди. Представителите на този клас съдържат бензолови пръстени като основен градивен елемент, които могат да бъдат комбинирани в множество системи от пръстени в различни комбинации. По-късно са идентифицирани и други групи канцерогенни вещества, като ароматни амини и амиди, химически багрила, широко използвани в индустрията в много страни; нитрозо съединенията са алифатни циклични съединения, които задължително имат аминогрупа в структурата си (диметилнитрозамин, диетилнитрозамин, нитрозометилкарбамид и др.); афлатоксини и други продукти на жизнената дейност на растенията и гъбите (циказин, сафрол, алкалоиди на амброзия и др.); хетероциклични ароматни въглеводороди (1,2,5,6-дибензакридин, 1,2,5,6 и 3,4,5,6-дибензкарбазол и др.). Следователно канцерогените се различават един от друг по химическа структура, но въпреки това всички те имат редица общи свойства.

1. От момента на действие на канцерогенно вещество до появата на тумор минава определен латентен период.

2. Действието на химичен канцероген се характеризира със сумиращ ефект.

3. Влиянието на канцерогените върху клетката е необратимо.

4. Няма подпрагови дози за канцерогени, т.е. всякакви, дори много малка дозаканцерогенът причинява тумори. Въпреки това, при много ниски дози канцероген, латентният период може да надхвърли продължителността на живота на човек или животно и организмът умира от причина, различна от тумор. Това може да обясни и високата честота на туморните заболявания при възрастните хора (човек е изложен на ниски концентрации на канцерогени, следователно латентният период е дълъг и туморът се развива само в напреднала възраст).

5. Канцерогенезата е ускорен процес, тоест започвайки под въздействието на канцероген, той няма да спре и прекратяването на действието на канцерогена върху тялото не спира развитието на тумор.

6. По същество всички канцерогени са токсични; способен да убие клетката. Това означава, че при особено високи дневни дози канцерогени клетките умират. С други думи, канцерогенът пречи на себе си: при високи дневни дози е необходимо по-голямо количество от веществото за образуване на тумор, отколкото при ниски.

7. Токсичният ефект на канцерогена е насочен предимно срещу нормални клетки, в резултат на което „резистентните“ туморни клетки получават предимства при селекцията, когато са изложени на канцероген.

8. Канцерогенните вещества могат да се заменят взаимно (феноменът синкарциногенеза).

Има два варианта за появата на канцерогени в организма: прием отвън (екзогенни канцерогени) и образуване в самия организъм (ендогенни канцерогени).

Екзогенни канцерогени. Само няколко от известните екзогенни канцерогени са способни да предизвикат образуване на тумори, без да променят химичната си структура, т.е. първоначално са канцерогенни. Сред полицикличните въглеводороди самият бензол, нафталинът, антраценът и фенантраценът не са канцерогенни. Може би най-канцерогенните са 3,4-бензпиренът и 1,2,5,6-дибензантраценът, докато 3,4-бензпиренът играе специална роля в човешката среда. Маслени остатъци, изгорели газове, уличен прах, прясна пръст в полето, цигарен дим и дори пушени продукти съдържат в някои случаи значително количество от този канцерогенен въглеводород. Самите ароматни амини изобщо не са канцерогенни, което е доказано от директни експерименти (Georgiana

Бонсер). Следователно по-голямата част от канцерогенните вещества трябва да се образуват в тялото на животно и човек от вещества, идващи отвън. Има няколко механизма за образуване на канцерогени в организма.

Първо, веществата, които са неактивни по отношение на канцерогенността, могат да се активират в тялото по време на химични трансформации. В същото време някои клетки са способни да активират канцерогенни вещества, докато други не. Като изключение трябва да се считат канцерогените, които могат да минат без активиране и които не трябва да преминават през метаболитни процеси в клетката, за да проявят разрушителните си свойства. Понякога активиращите реакции се наричат ​​процес на токсикация, тъй като в тялото се образуват истински токсини.

На второ място, нарушението на реакциите на детоксикация, по време на което се неутрализират токсините, включително канцерогените, също ще допринесе за канцерогенезата. Но дори и да не са нарушени, тези реакции могат да допринесат за канцерогенеза. Например, канцерогените (особено ароматните амини) се превръщат в естери (гликозиди) на глюкуроновата киселина и след това се екскретират от бъбреците през уретера в пикочния мехур. А урината съдържа глюкуронидаза, която, като унищожава глюкуроновата киселина, насърчава освобождаването на канцерогени. Очевидно този механизъм играе важна роля в появата на рак. Пикочен мехурпод въздействието на ароматни амини. Глюкуронидазата е открита в урината на хора и кучета, но не се открива при мишки и плъхове и в резултат на това хората и кучетата са предразположени към рак на пикочния мехур, а мишките и плъховете

Ендогенни канцерогени. В човешкото и животинското тяло има много различни "суровини" за появата на вещества, които могат да имат канцерогенна активност - това са жлъчни киселини, витамин D, холестерол и редица стероидни хормони, по-специално половите. хормони. Всичко това са обикновени компоненти на животинския организъм, в който се синтезират, претърпяват значителни химични промени и се оползотворяват от тъканите, което е придружено от промяна в тяхната химична структура и елиминиране на остатъците от метаболизма им от тялото. В същото време, в резултат на това или онова метаболитно нарушение, вместо нормален, физиологичен продукт, да речем, стероидна структура, възниква някакъв много близък, но все пак различен продукт, с различен ефект върху тъканите - ето как ендогенно възникват канцерогенни вещества. Както знаете, хората боледуват от рак най-често на 40-60 години. Тази възраст има

биологични особености - това е възрастта на менопаузата в най-широкия смисъл на това понятие. През този период се наблюдава не толкова спиране на функцията на половите жлези, колкото тяхната дисфункция, водеща до развитие на хормонозависими тумори. Терапевтичните мерки с употребата на хормони заслужават специално внимание. Случаи на развитие злокачествени туморимлечна жлеза с неумерено назначаване на естествени и синтетични естрогени, не само при жени (с инфантилизъм), но и при мъже. От това изобщо не следва, че естрогените изобщо не трябва да се предписват, но показанията за употребата им в необходимите случаи и особено дозите на прилаганите лекарства трябва да бъдат добре обмислени.

Механизмът на действие на канцерогените . Сега е установено, че при около 37°C (т.е. телесна температура) непрекъснато се случват разкъсвания на ДНК. Тези процеси протичат с доста висока скорост. Следователно съществуването на клетка, дори при благоприятни условия, е възможно само защото системата за възстановяване (поправка) на ДНК обикновено има време да елиминира такова увреждане. Но при определени условия на клетката и преди всичко по време на нейното стареене се нарушава балансът между процесите на увреждане и възстановяване на ДНК, което е молекулярно-генетичната основа за увеличаване на честотата на туморните заболявания с възрастта. Химическите канцерогени могат да ускорят развитието на процеса на спонтанно (спонтанно) увреждане на ДНК поради увеличаване на скоростта на образуване на ДНК счупвания, потискат активността на механизмите, които възстановяват нормалната структура на ДНК, а също така променят вторичната структура на ДНК и естеството на нейното опаковане в ядрото.

Има два механизма на вирусна канцерогенеза.

Първият е индуцирана вирусна канцерогенеза. Същността на този механизъм е, че вирусът, който съществува извън тялото, навлиза в клетката и причинява туморна трансформация.

Втората е "естествената" вирусна канцерогенеза. Вирусът, който причинява туморна трансформация, влиза в клетката не отвън, а е продукт на самата клетка.

индуцирана вирусна канцерогенеза. В момента са известни повече от 150 онкогенни вируса, които са разделени на две големи групи: ДНК иРНК-съдържащи. Основното им общо свойство е способността да трансформират нормалните клетки в туморни.РНК-съдържащи онковирусите (онкорнавирусите) представляват по-голяма уникална група.

Когато вирусът навлезе в клетката, са възможни различни варианти на тяхното взаимодействие и взаимоотношения между тях.

1. Пълно унищожаване на вируса в клетката - в този случай няма да има инфекция.

2. Пълно възпроизвеждане на вирусни частици в клетката, т.е. репликация на вируса в клетката. Това явление се нарича продуктивна инфекция и най-често се среща от специалисти по инфекциозни заболявания. Животински вид, в който вирусът циркулира при нормални условия, като се предава от едно животно на друго, се нарича естествен гостоприемник. Естествените клетки гостоприемници, заразени с вирус и продуктивно синтезиращи вируси, се наричат ​​пермисивни клетки.

3. В резултат на действието на защитните клетъчни механизми върху вируса, той не се възпроизвежда напълно; клетката не е в състояние да унищожи напълно вируса и вирусът не може напълно да осигури възпроизвеждането на вирусни частици и да унищожи клетката. Това често се случва, когато вирусът навлезе в клетките на неестествен гостоприемник, но на животно от друг вид. Такива клетки се наричат ​​неразрешителни. Следователно клетъчният геном и част от вирусния геном едновременно съществуват и взаимодействат в клетката, което води до промяна в свойствата на клетката и може да доведе до нейната туморна трансформация. Установено е, че продуктивна инфекция и клетъчна трансформация под действието наДНК-съдържащите онковируси обикновено се изключват взаимно: клетките на естествения гостоприемник се заразяват главно продуктивно (пермисивни клетки), докато клетките от друг вид се трансформират по-често (не-разрешителни клетки).

AT сега е общоприето, че абортивната инфекция, т.е. прекъсвам пълен цикълвъзпроизвеждането на онковирус на всеки етап е задължителен фактор, причиняващ тумор

клетъчна трансформация. Такова прекъсване на цикъла може да възникне, когато пълен инфекциозен вирус инфектира генетично устойчиви клетки, когато дефектен вирус инфектира разрешителни клетки и накрая, когато пълен вирус инфектира чувствителни клетки при необичайни (непозволителни) условия, например при високи температура (42°C).

Клетките, трансформирани с ДНК-съдържащи онковируси, по правило не репликират (не възпроизвеждат) инфекциозния вирус, но в такива неопластично променени клетки постоянно се изпълнява определена функция на вирусния геном. Оказа се, че именно тази абортивна форма на връзката между вируса и клетката създава благоприятни условия за вграждане, включително и на вирусния геном в клетката. За да се реши въпросът за естеството на включване на вирусния геном в ДНК на клетката, е необходимо да се отговори на следните въпроси: кога, къде и как се осъществява тази интеграция?

Първият въпрос е кога? – се отнася до фазата на клетъчния цикъл, през която е възможен процесът на интеграция. Това е възможно в S фазата на клетъчния цикъл, тъй като през този период се синтезират отделни ДНК фрагменти, които след това се комбинират в единична верига с помощта на ензима ДНК лигаза. Ако сред такива фрагменти от клетъчна ДНК има и фрагменти от ДНК, съдържащи онковирус, то те също могат да бъдат включени в новосинтезираната ДНК молекула и тя ще има нови свойства, които променят свойствата на клетката и водят до нейната туморна трансформация. Възможно е ДНК на онковирус, проникнала в нормална клетка, която не е в S-фазата, първо да е в състояние на "покой" в очакване на S-фазата, когато се смесва с фрагменти от синтезираната клетъчна ДНК , за да се включи след това в клетъчната ДНК с помощта на ДНК-лигази.

Вторият въпрос е къде? – се отнася до мястото, където ДНК на онкогенния вирус е включена в клетъчния геном. Експериментите показват, че се среща в регулаторни гени. Включването на генома на онковируса в структурните гени е малко вероятно.

Третият въпрос е как върви интеграцията?

следва логично от предишното. Минималната структурна единица на ДНК, от която се чете информацията, транскриптонът, е представена от регулаторни и структурни зони. Разчитането на информация от ДНК-зависимата РНК полимераза започва от регулаторната зона и продължава към структурната зона. Точката, от която започва процесът, се нарича промотор. Ако ДНК вирус е включен в транскрипция, той съдържа два

двигателите са клетъчни и вирусни, а четенето на информация започва от вирусния промотор.

AT случай на интегриране на онковирусна ДНК между регулаторните

и структурни зониРНК полимеразата започва транскрипция от вирусния промотор, заобикаляйки клетъчния промотор. В резултат на това се образува хетерогенна химерна информационна РНК, част от която съответства на вирусните гени (започвайки от вирусния промотор), а другата част съответства на структурния ген на клетката. Следователно, структурният ген на клетката е напълно извън контрол на нейните регулаторни гени; регулацията се губи. Ако в регулаторната зона е включен онкогенен ДНК вирус, тогава част от регулаторната зона все още ще бъде преведена и тогава загубата на регулация ще бъде частична. Но във всеки случай образуването на химерна РНК, която служи като основа за синтеза на ензимния протеин, води до промяна в свойствата на клетките. Според наличните данни, до 6-7 вирусни генома могат да се интегрират с клетъчната ДНК. Всичко по-горе се отнася до ДНК-съдържащи онкогенни вируси, чиито гени са директно включени в ДНК на клетката. Но те причиняват малък брой тумори. Много повече тумори се причиняват от РНК-съдържащи вируси и техният брой е по-голям от този на ДНК-съдържащите. В същото време е добре известно, че РНК не може да бъде включена в ДНК сама по себе си; следователно, канцерогенезата, причинена от РНК-съдържащи вируси, трябва да има редица характеристики. Изхождайки от химическата невъзможност за включване на вирусната РНК на онкорнавирусите в клетъчната ДНК, американският изследовател Х. М. Темин, носител на Нобелова награда през 1975 г., въз основа на своите експериментални данни, предполага, че онкорнавирусите синтезират своя собствена вирусна ДНК, която е включена в клетъчната ДНК в по същия начин, както в случая на ДНК-съдържащи вируси. Темин нарече тази форма на ДНК, синтезирана от вирусна РНК, провирус. Тук вероятно е уместно да припомним, че провирусната хипотеза на Темин се появява през 1964 г., когато централната позиция на молекулярната биология, че трансферът на генетични

информацията върви по схемата ДНК РНК протеин. Хипотезата на Темин въведе принципно нов етап в тази схема - ДНК РНК. Тази теория, посрещната от мнозинството изследователи с очевидно недоверие и ирония, въпреки това беше в добро съгласие с основната позиция на вирогенетичната теория за интеграцията на клетъчния и вирусния геном и, най-важното, я обясни.

Отне шест години, докато хипотезата на Темин получи експериментално потвърждение, благодарение на откриването на

мент, осъществяващ синтеза на ДНК върху РНК, - обратна транскриптаза. Този ензим е открит в много клетки и също е открит в РНК вируси. Установено е, че обратната транскриптаза на РНК съдържащи туморни вируси се различава от конвенционалните ДНК полимерази; информацията за неговия синтез е кодирана във вирусния геном; присъства само в клетките, заразени с вирус; е открита обратна транскриптаза в човешки туморни клетки; той е необходим само за туморна трансформация на клетката и не е необходим за поддържане на туморния растеж. Когато вирусът навлезе в клетката, неговата обратна транскриптаза започва да работи и се получава синтеза на пълно копие на вирусния геном – копие на ДНК, което е провирус. След това синтезираният провирус се включва в генома на клетката гостоприемник и след това процесът се развива по същия начин, както в случая на ДНК-съдържащи вируси. В този случай провирусът може да бъде включен изцяло в едно ДНК място или, след като се разложи на няколко фрагмента, може да бъде включен в различни части на клетъчната ДНК. Сега, когато синтезът на клетъчната ДНК се активира, синтезът на вируси винаги ще се активира.

В тялото на естествения гостоприемник пълното копиране на вирусния геном и синтезът на пълния вирус се осъществява от провируса. В неестествен организъм провирусът се губи частично и само 30–50% от пълния вирусен геном се транскрибира, което допринася за трансформацията на туморни клетки. Следователно, в случай на РНК-съдържащи вируси, туморната трансформация е свързана с абортивна (прекъсната) инфекция.

Досега ние разглеждахме вирусната канцерогенеза от гледна точка на класическата вирусология, т.е. те изхождаха от факта, че вирусът не е нормален компонент на клетката, а влиза в нея отвън и предизвиква нейната туморна трансформация, т.е. индуцира образуване на тумор; следователно, такава канцерогенеза се нарича индуцирана вирусна канцерогенеза.

продукти на нормална клетка (или, както се наричат, ендогенни вируси). Тези вирусни частици имат всички характеристики, характерни за онкорнавирусите. В същото време тези ендогенни вируси по правило са апатогенни за организма и често дори изобщо не са инфекциозни (т.е. не се предават на други животни), само някои от тях имат слаби онкогенни свойства.

Към днешна дата ендогенни вируси са изолирани от нормални клетки на почти всички видове птици и всички миши щамове, както и от плъхове, хамстери, морски свинчета, котки, прасета и маймуни. Установено е, че всяка клетка на практика може да бъде вирусопроизводител; такава клетка съдържа необходимата информация за синтеза на ендогенен вирус. Частта от нормалния клетъчен геном, кодираща структурните компоненти на вируса, се нарича вироген (вирогени).

Две основни свойства на вирогените са присъщи на всички ендогенни вируси: 1) повсеместно разпространение – освен това една нормална клетка може да съдържа информация за производството на два или повече ендогенни вируси, които се различават един от друг; 2) вертикално наследствено предаване, т.е. от майка към потомство. Вирогенът може да бъде включен в клетъчния геном не само като единичен блок, но и отделни гени или техните групи, които съставляват вирогена като цяло, могат да бъдат включени в различни хромозоми. Не е трудно да си представим (тъй като няма единна функционираща структура), че в повечето случаи нормалните клетки, съдържащи вироген в състава си, не образуват пълен ендогенен вирус, въпреки че могат да синтезират отделните му компоненти в различни количества. Всички функции на ендогенните вируси при физиологични условия все още не са напълно изяснени, но е известно, че те се използват за пренос на информация от клетка на клетка.

Участието на ендогенните вируси в канцерогенезата се медиира от различни механизми. В съответствие с концепцията на R.J. Huebner и Y.J. Вирогенът Todaro (Hubner - Todaro) съдържа ген (или гени), отговорен за туморната трансформация на клетката. Този ген се нарича онкоген. При нормални условия онкогенът е в неактивно (потиснато) състояние, тъй като неговата активност е блокирана от репресорни протеини. Канцерогенните агенти (химични съединения, радиация и др.) водят до дерепресия (активиране) на съответната генетична информация, което води до образуването на вириони от вирусния предшественик, съдържащ се в хромозомата, което може да причини трансформация на нормална клетка в тумор клетка. H.M. Temin въз основа на подробни туморни изследвания

Изследването на клетъчната трансформация от вируса на саркома на Rous постулира, че вирогенът не съдържа онкогени; гени, които определят трансформацията на нормална клетка в туморна клетка. Тези гени възникват в резултат на мутации в определени области на клетъчната ДНК (протовируси) и последващо прехвърляне на генетична информация по път, който включва обратна транскрипция (ДНК РНК ДНК). Въз основа на съвременните концепции за молекулярните механизми на канцерогенезата, може да се твърди, че мутацията на проонкоген не е единственият начин за трансформацията му в онкоген. Включването (вмъкването) на промотор (ДНК регионът, който РНК полимеразата се свързва, за да инициира генна транскрипция) близо до протоонкогена може да доведе до същия ефект. В този случай ролята на промотор се играе или от ДНК копия на определени участъци от онкорновируси, или от мобилни генетични структури или „скачащи“ гени, т.е. ДНК сегменти, които могат да се движат и интегрират в различни части на клетъчния геном. Трансформацията на протоонкоген в онкоген може да се дължи и на амплификация (lat.amplificatio - разпределение, увеличаване

- това е увеличаване на броя на протоонкогените, които нормално имат малка следова активност, в резултат на което общата активност на протоонкогените се увеличава значително) или транслокация (преместване) на протоонкоген към локус с функциониращ промотор. За изследване на тези механизми Нобеловата награда през 1989г.

получила Й.М. Епископ и Н.Пр. Вармус.

Така, теорията за естествената онкогенеза разглежда вирусните онкогени като гени на нормална клетка. В този смисъл закачливият афоризъм на Дарлингтън (C.D. Darlington) „Вирусът е откачен ген“ най-точно отразява същността на естествената онкогенеза.

Оказа се, че вирусните онкогени, чието съществуване е посочено от Л.А. Silber, кодират протеини, които са регулатори на клетъчния цикъл, процесите на клетъчна пролиферация и диференциация и апоптоза. Понастоящем са известни повече от сто онкогени, които кодират компоненти на вътреклетъчните сигнални пътища: тирозин и серин/треонин протеин кинази, GTP-свързващи протеини на Ras-MAPK сигналния път, регулаторни протеини на ядрената транскрипция, както и растежни фактори и техните рецептори .

Протеиновият продукт на v-src гена на вируса на саркома на Rous функционира като тирозин протеин киназа, чиято ензимна активност определя онкогенните свойства на v-src. Протеиновите продукти на пет други вирусни онкогена (fes/fpc, да, ros, abl, fgr) също се оказаха тирозин нови протеин кинази. Тирозин протеин киназите са ензими, които фосфорилират различни протеини (ензими, регулаторни

хромозомни протеини, мембранни протеини и др.) от тирозинови остатъци. Тирозин протеин киназите понастоящем се считат за най-важните молекули, които осигуряват трансдукцията (предаване) на външен регулаторен сигнал към вътреклетъчния метаболизъм; по-специално важната роля на тези ензими в активирането и по-нататъшното задействане на пролиферацията и диференциацията на Т- и В-лимфоцити чрез техните антиген-разпознаващи рецептори е доказано. Създава се впечатлението, че тези ензими и сигналните каскади, задействани от тях, са тясно включени в регулацията на клетъчния цикъл, процесите на пролиферация и диференциация на всякакви клетки.

Оказа се, че нормалните, не-инфектирани с ретровирус клетки съдържат нормални клетъчни гени, свързани с вирусни онкогени. Тази връзка първоначално е установена в резултат на откриването на хомология в нуклеотидните последователности на онкогена v-src на трансформиращия саркома на Rous (вирусен src) и нормалния пилешки c-src ген (клетъчен src). Очевидно вирусът на саркома на Rous е резултат от рекомбинации между c-src и древния стандартен птичи ретровирус. Този механизъм, рекомбинация между вирусния ген и гена гостоприемник, е очевидно обяснение за образуването на трансформиращи се вируси. Поради тази причина функциите на нормалните гени и тяхната роля в невирусните неоплазми представляват голям интерес за изследователите. В природата нормалните форми на онкогените са много консервативни. За всеки от тях има човешки хомолози, някои от тях присъстват във всички еукариотни организми до и включително безгръбначни и дрожди. Такъв консерватизъм показва, че тези гени изпълняват жизненоважни функции в нормалните клетки, а онкогенният потенциал се придобива от гените само след функционално значими промени (като тези, които възникват при рекомбинация с ретровирус). Тези гени се наричат ​​протоонкогени.

Някои от тези гени, групирани в ras семейството на клетъчни онкогени, са открити чрез клетъчна трансфекция с ДНК, взета от човешки туморни клетки. Активирането на ras гени е често срещано при някои химически индуцирани епителни карциноми на гризачи, което предполага активиране на тези гени от химически канцерогени. Доказана е важната роля на ras гените в регулирането на активирането, пролиферацията и диференциацията на нормални, нетуморни клетки, по-специално Т-лимфоцити. Идентифицирани са и други човешки протоонкогени, които изпълняват най-важните функции в нормалните нетуморни клетки. Изследване на протеините, кодирани от вируса

онкогени и техните нормални клетъчни хомолози, изяснява механизмите на функциониране на тези гени. Протеините, кодирани от ras протоонкогена, са свързани с вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. Тяхната функционална активност, която се състои в GTP свързване, е проява на функционалната активност на GTP-свързващите или G-протеини. Гените ras са филогенетично древни; присъстват не само в клетките на бозайници и други животни, но и в дрождите. Основната функция на техните продукти е да задействат митоген-активиран сигнален път, който участва пряко в регулирането на клетъчната пролиферация и включва последователно каскадно активиране на MAPKKK (киназа, която фосфорилира MAPKK; при гръбначни животни, серин-треонин протеин киназа Raf), MAPKK (киназа, която фосфорилира MAPK; при гръбначни животни - протеин киназа MEK; от английски mitogen-activated and extracellularly activated kinase) и MAPK (от английски mitogen-activated protein kinase; при гръбначните - протеин киназа ERK; от английски extracellular signal-regulated киназа) протеин кинази. Следователно може да се окаже, че трансформиращите Ras протеини принадлежат към класа на променените G протеини, които предават конститутивен сигнал за растеж.

Протеините, кодирани от три други онкогена - myb, myc, fos - се намират в клетъчното ядро. В някои, но не във всички клетки, нормалният хомолог на myb се експресира по време на Gl фазата на клетъчния цикъл. Функционирането на другите два гена изглежда е тясно свързано с механизмите на действие на растежния фактор. Когато спрените в растежа фибробласти са изложени на растежен фактор, получен от тромбоцити, започва да се експресира експресия на специфичен набор от гени (оценен на 10 до 30), включително c-fos и c-myc протоонкогени и клетъчната иРНК нивата на тези гени се повишават. Експресията на c-myc също се стимулира в покой Т- и В-лимфоцити след излагане на съответните митогени. След като клетката навлезе в цикъла на растеж, експресията на c-myc остава почти постоянна. След като клетката загуби способността си да се дели (например в случай на постмитотично диференцирани клетки), експресията на c-myc спира.

Пример за протоонкогени, които функционират като рецептори на растежен фактор, са гените, кодиращи рецепторите на епидермалния растежен фактор. При хората тези рецептори са представени от 4 протеина, обозначени като HER1, HER2, HER3 и HER4 (от английския човешки епидермален растежен фактор). Всички рецепторни варианти имат подобна структура и се състоят от три домена: извънклетъчен лиганд-свързващ, трансмембранен липофилен и вътреклетъчен

th, който има активността на тирозин протеин киназа и участва в сигналната трансдукция в клетката. Рязко повишена експресия на HER2 е установена при рак на гърдата. Епидермалните растежни фактори стимулират пролиферацията, предотвратяват развитието на апоптоза и стимулират ангиогенезата и туморните метастази. Доказана е високата терапевтична ефикасност на моноклоналните антитела срещу извънклетъчния домен на HER2 (лекарство трастузумаб, преминало клинични изпитвания в САЩ) при лечението на рак на гърдата.

Следователно, протоонкогените могат нормално да функционират като регулатори на "активирането" на клетъчния растеж и диференциация и да служат като ядрени мишени за сигнали, генерирани от растежни фактори. Когато са променени или дерегулирани, те могат да осигурят определящ стимул за нерегулиран клетъчен растеж и анормална диференциация, което е характерно за неопластичните състояния. Обсъдените по-горе данни показват най-важната роля на протоонкогените във функционирането на нормалните клетки и в регулирането на тяхната пролиферация и диференциация. „Разрушаването” на тези механизми на вътреклетъчната регулация (в резултат на действието на ретровируси, химически канцерогени, радиация и др.) може да доведе до злокачествена трансформация на клетката.

В допълнение към протоонкогените, които контролират клетъчната пролиферация, увреждането на инхибиращите растежа туморни супресорни гени играе важна роля в туморната трансформация.

(eng. grow-inhibiting raka-supressor genes), изпълняващи функцията на антионкогени. По-специално, много тумори имат мутации в гена, кодиращ синтеза на протеина p53 (p53 тумор супресорен протеин), който задейства сигнални пътища в нормалните клетки, които участват в регулирането на клетъчния цикъл (спиране на прехода от G1 фаза към S фазата на клетъчния цикъл), индукция на апоптозни процеси, инхибиране на ангиогенезата. В туморни клетки на ретинобластом, остеосаркоми и дребноклетъчен рак на белия дроб няма синтез на ретинобластомния протеин (pRB протеин) поради мутация на RB гена, кодиращ този протеин. Този протеин участва в регулирането на G1 фазата на клетъчния цикъл. Важна роля в развитието на тумори играе и мутацията на bcl-2 гените (английски антиапоптотичен протеин В-клетъчен лимфом 2),

което води до инхибиране на апоптозата.

За появата на тумор не по-малко важно от факторите, които го причиняват, е селективната чувствителност на клетките към тези фактори. Установено е, че незаменима предпоставка за появата на тумор е наличието в началната тъкан на популация от делящи се

движещи се клетки. Вероятно затова зрелите мозъчни неврони в зрял организъм, които напълно са загубили способността си да се делят, никога не образуват тумор, за разлика от глиалните елементи на мозъка. Следователно е ясно, че всички фактори, които насърчават тъканната пролиферация, също допринасят за появата на неоплазми. Първото поколение делящи се клетки на силно диференцирани тъкани не е точно копие на родителски, високоспециализирани клетки, а се оказва като „крачка назад“ в смисъл, че се характеризира с по-ниско ниво на диференциация и някои ембрионални характеристики . По-късно, в процеса на делене, те се диференцират в строго определена посока, „узряват“ до фенотипа, присъщ на дадената тъкан. Тези клетки имат по-малко твърда програма на поведение от клетките с пълен фенотип; в допълнение, те могат да бъдат некомпетентни към някои регулаторни влияния. Естествено, генетичният апарат на тези клетки по-лесно преминава към пътя на туморната трансформация,

и те служат като директни мишени за онкогенни фактори. След като се превърнаха в неоплазмени елементи, те запазват някои характеристики, които характеризират етапа на онтогенетично развитие, в който са били уловени от прехода към ново състояние. От тези позиции става ясна повишената чувствителност към онкогенните фактори на ембрионалната тъкан, състояща се изцяло от незрели, разделящи се

и диференциращи елементи. То също до голяма степен определя явлениетотрансплацентарна бластомогенеза:дози бластогенни химически съединения, безвредни за бременната женска, действат върху ембриона, което води до появата на тумори в малките след раждането.

Етап на стимулиране на туморния растеж

Етапът на иницииране е последван от етапа на стимулиране на туморния растеж. В началния етап една клетка се дегенерира в туморна клетка, но все още са необходими цяла серия от клетъчни деления, за да продължи растежа на тумора. При тези многократни деления се образуват клетки с различни способности за автономен растеж. Клетките, които се подчиняват на регулаторните влияния на тялото, се унищожават, а клетките, които са най-податливи на автономен растеж, придобиват предимства в растежа. Има селекция или селекция на най-автономните клетки, а оттам и на най-злокачествените. Растежът и развитието на тези клетки се влияят от различни фактори - някои от тях ускоряват процеса, докато други, напротив, го инхибират, като по този начин предотвратяват развитието на тумор. Фактори, които сами по себе си

не са в състояние да инициират тумор, не са в състояние да предизвикат туморна трансформация, но стимулират растежа на туморни клетки, които вече са възникнали, се наричат ​​коканцерогени. Те включват преди всичко фактори, които причиняват пролиферация, регенерация или възпаление. Това са фенол, карболов етер, хормони, терпентин, заздравяващи рани, механични фактори, митогени, клетъчна регенерация и др. Тези фактори причиняват туморен растеж само след или в комбинация с канцероген, например рак на лигавицата на устните при пушачи на лула ( кокарциногенен механичен фактор), рак на хранопровода и стомаха (механични и термични фактори), рак на пикочния мехур (резултат от инфекция и дразнене), първичен чернодробен карцином (най-често на базата на чернодробна цироза), рак на белия дроб (в цигарен дим, с изключение на канцерогени - бензпирен и нитрозамин, съдържат феноли, действащи като коканцерогени). концепция ко канцерогенезане трябва да се бърка с концепцията синкарциногенеза, за което говорихме по-рано. Синергичното действие на канцерогените се разбира като синкарциногенеза, т.е. вещества, които могат да причинят, индуцират тумор. Тези вещества са способни да се заменят взаимно при туморна индукция. Кокарциногенезата се отнася до фактори, които допринасят за канцерогенезата, но не са канцерогенни сами по себе си.

Етап на прогресия на тумора

След започване и стимулация започва етапът на туморна прогресия. Прогресията е постоянно увеличаване на злокачествените свойства на тумора по време на растежа му в организма на гостоприемника. Тъй като туморът е клонинг на клетки, произхождащи от една родителска клетка, следователно и растежът, и прогресията на тумора се подчиняват на общите биологични модели на клоновия растеж. На първо място, няколко клетъчни групи или няколко групи клетки могат да бъдат разграничени в тумора: пул от стволови клетки, пул от пролифериращи клетки, пул от непролифериращи клетки и пул от изгубени клетки.

Басейн със стволови клетки. Тази популация от туморни клетки има три свойства: 1) способност за самоподдържане, т.е. способността да се персистира неограничено при липса на клетъчно снабдяване: 2) способността да се произвеждат диференцирани клетки; 3) способността за възстановяване на нормалния брой клетки след увреждане. Само стволовите клетки имат неограничен пролиферативен потенциал, докато нестволовите пролифериращи клетки неизбежно умират след серия от деления. Sle

Следователно стволовите клетки в туморите могат да бъдат определени като клетки, способни на неограничена пролиферация и възобновяване на туморния растеж след нараняване, метастази и инокулация в други животни.

Набор от пролифериращи клетки. Пролиферативният пул (или фракцията на растеж) е делът на клетките, участващи в момента в пролиферацията, т.е. в митотичния цикъл. Концепцията за пролиферативен пул в тумори стана широко разпространена през последните години. Той е от голямо значение във връзка с проблема за лечение на тумори. Това се дължи на факта, че много активни противотуморни средства действат главно върху делящите се клетки, а размерът на пролиферативния пул може да бъде един от факторите, определящи развитието на схемите за лечение на тумори. При изследване на пролиферативната активност на туморните клетки се оказа, че продължителността на цикъла в такива клетки е по-кратка, а пролиферативният пул от клетки е по-голям, отколкото в нормалната тъкан, но в същото време и двата показателя никога не достигат до стойности, характерни за регенериращата или стимулирана нормална тъкан. Нямаме право да говорим за рязко повишаване на пролиферативната активност на туморните клетки, тъй като нормалната тъкан може да пролиферира и пролиферира по време на регенерация по-интензивно, отколкото туморът расте.

Набор от непролифериращи клетки . Представен от два вида клетки. От една страна, това са клетки, които са способни да се делят, но са излезли от клетъчния цикъл и са влезли в G стадия. 0 , или фаза, в която. Основният фактор, определящ появата на тези клетки в тумори, е недостатъчното кръвоснабдяване, което води до хипоксия. Стромата на туморите расте по-бавно от паренхима. Тъй като туморите растат, те надрастват собственото си кръвоснабдяване, което води до намаляване на пролиферативния пул. От друга страна, групата от непролифериращи клетки е представена от зреещи клетки; някои от туморните клетки са способни на узряване и узряване до зрели клетъчни форми. Въпреки това, по време на нормална пролиферация в възрастен организъм при липса на регенерация, има равновесие между делящите се и зреещите клетки. В това състояние 50% от клетките, образувани по време на деленето, се диференцират, което означава, че губят способността си да се възпроизвеждат. При туморите съвкупността от зреещи клетки намалява; по-малко от 50% от клетките се диференцират, което е предпоставка за прогресивен растеж. Механизмът на това нарушение остава неясен.

Басейнът от изгубени клетки.Феноменът на клетъчна загуба при тумори е известен отдавна, той се определя от три различни процеса: клетъчна смърт, метастази, узряване и отлепване на клетките (по-характерно за тумори на стомашно-чревния тракт и кожата). Очевидно за повечето тумори основният механизъм на клетъчна загуба е клетъчната смърт. При туморите може да протича по два начина: 1) при наличие на зона на некроза клетките непрекъснато умират на границата на тази зона, което води до увеличаване на количеството некротичен материал; 2) смърт на изолирани клетки далеч от зоната на некроза. Четири основни механизма могат да доведат до клетъчна смърт:

1) вътрешни дефекти на туморните клетки, т.е. дефекти на клетъчната ДНК;

2) съзряване на клетките в резултат на запазване в тумори на процес, характерен за нормалните тъкани; 3) недостатъчност на кръвоснабдяването в резултат на изоставането на съдовия растеж от туморния растеж (най-важният механизъм на клетъчна смърт при тумори); 4) имунна деструкция на туморни клетки.

Състоянието на горните групи от клетки, които изграждат тумора, определя прогресията на тумора. Законите на тази туморна прогресия са формулирани през 1949 г. от L. Foulds като шест правила за развитие на необратими качествени изменения в тумора, водещи до натрупване на злокачествено заболяване (злокачествено заболяване).

Правило 1. Туморите възникват независимо един от друг (процесите на злокачествено заболяване протичат независимо един от друг при различни тумори при едно и също животно).

Правило 2. Прогресията при този тумор не зависи от динамиката на процеса при други тумори на същия организъм.

Правило 3. Процесите на злокачествено заболяване не зависят от туморния растеж.

бележки:

а) по време на първичната проява туморът може да бъде в различен стадий на злокачествено заболяване; б) необратими качествени промени, които настъпват в

туморите не зависят от размера на тумора.

Правило 4. Прогресирането на тумора може да се извърши както постепенно, така и рязко, внезапно.

Правило 5. Прогресията на тумора (или промяната в свойствата на тумора) върви в една (алтернативна) посока.

Правило 6. Прогресията на тумора не винаги достига крайната си точка на развитие по време на живота на гостоприемника.

От гореизложеното следва, че туморната прогресия е свързана с непрекъснатото делене на туморните клетки, в процеса на

След това се появяват клетки, които се различават по своите свойства от оригиналните туморни клетки. На първо място, това се отнася до биохимичните промени в туморната клетка: в тумора възникват не толкова нови биохимични реакции или процеси, а има промяна в съотношението между процесите, протичащи в клетките на нормалната, непроменена тъкан.

В туморните клетки се наблюдава намаляване на дихателните процеси (според Otto Warburg, 1955 г. дихателната недостатъчност е в основата на трансформацията на туморните клетки). Липсата на енергия в резултат на намаляване на дишането принуждава клетката по някакъв начин да компенсира енергийните загуби. Това води до активиране на аеробна и анаеробна гликолиза. Причините за повишаване на интензивността на гликолизата са повишаване на активността на хексокиназата и липсата на цитоплазмена глицерофосфат дехидрогеназа. Смята се, че около 50% от енергийните нужди на туморните клетки се покриват от гликолиза. Образуването на продукти на гликолиза (млечна киселина) в туморната тъкан причинява ацидоза. Разграждането на глюкозата в клетката също протича по пътя на пентозофосфата. От окислителните реакции в клетката се извършва разграждането на мастни киселини и аминокиселини. В тумора рязко се повишава активността на анаболните ензими на метаболизма на нуклеиновите киселини, което показва увеличаване на техния синтез.

Повечето туморни клетки пролиферират. Поради повишената клетъчна пролиферация, протеиновият синтез се засилва. Въпреки това, в туморната клетка, в допълнение към обичайните клетъчни протеини, започват да се синтезират нови протеини, които липсват в нормалната оригинална тъкан, това е следствие от дедиференциациятуморни клетки, по своите свойства те започват да се доближават до ембрионалните клетки и прогениторните клетки. Тумор-специфичните протеини са подобни на ембрионалните протеини. Тяхното определяне е важно за ранната диагностика на злокачествените новообразувания. Като пример Ю.С. Татаринов и G.I. Абелев е фетопротеин, който не се открива в кръвния серум на здрави възрастни, но се открива с голямо постоянство при някои форми на рак на черния дроб, както и при прекомерна регенерация на черния дроб при условия на увреждане. Ефективността на предложената от тях реакция беше потвърдена от проверката на СЗО. Друг протеин, изолиран от Yu.S. Татаринов, е трофобластен 1-гликопротеин, засилване на синтеза на който се наблюдава при тумори и бременност. Важна диагностична стойност е определянето на карциноембрионални протеини.

ков с различно молекулно тегло, раков ембрионален антиген и др.

В същото време увреждането на структурата на ДНК води до факта, че клетката губи способността си да синтезира някои протеини, които е синтезирала при нормални условия. И тъй като ензимите са протеини, клетката губи редица специфични ензими и в резултат на това редица специфични функции. От своя страна това води до изравняване или изравняване на ензимния спектър на различни клетки, които съставляват тумора. Туморните клетки имат относително еднакъв ензимен спектър, което отразява тяхната дедиференциация.

Могат да се разграничат редица свойства, специфични за туморите и съставните им клетки.

1. Неконтролирана клетъчна пролиферация. Това свойство е съществена характеристика на всеки тумор. Туморът се развива за сметка на ресурсите на организма и с прякото участие на хуморалните фактори. организъм гостоприемник, но този растеж не е причинен или обусловен от неговите нужди; напротив, развитието на тумор не само не поддържа хомеостазата на организма, но и има постоянна тенденция да я нарушава. Това означава, че под неконтролиран растеж разбират растеж, който не се дължи на нуждите на тялото. В същото време локалните и системни ограничаващи фактори могат да повлияят на тумора като цяло, да забавят скоростта на растеж и да определят броя на клетките, пролифериращи в него. Забавянето на растежа на тумора може също да продължи по пътя на повишено разрушаване на туморни клетки (както например при хепатоми на мишки и плъхове, които губят до 90% от разделените клетки по време на всеки митотичен цикъл). Днес вече нямаме право да говорим, както направиха нашите предшественици 10–20 преди години, че туморните клетки по принцип не са чувствителни към регулаторни стимули и влияния. Така доскоро се смяташе, че туморните клетки напълно губят способността си да контактуват инхибиране; не са податливи на инхибиране на деленето от влиянието на съседни клетки (деляща се клетка, при контакт със съседна клетка, при нормални условия, спира да се дели). Оказа се, че туморната клетка все още запазва способността за контактно инхибиране, само ефектът настъпва при по-висока концентрация на клетки от нормалната и при контакт на туморната клетка с нормалните клетки.

Туморната клетка също се подчинява на инхибиторното действие на пролиферацията на инхибиторите на пролиферацията, образувани от зрели клетки (например, цитокини и регулатори с ниско молекулно тегло). Влияят на туморния растеж и cAMP, cGMP, простагландини: cGMP

стимулира клетъчната пролиферация, докато cAMP я инхибира. В тумора балансът се измества към cGMP. Простагландините влияят върху пролиферацията на туморните клетки чрез промяна в концентрацията на цикличните нуклеотиди в клетката. И накрая, растежът в тумора може да бъде повлиян от серумни растежни фактори, които се наричат ​​поетини, различни метаболити, доставяни на тумора от кръвта.

Клетките и междуклетъчното вещество, които формират основата на туморната микросреда, оказват голямо влияние върху пролиферацията на туморните клетки. Така тумор, който расте бавно на едно място в тялото, като бъде трансплантиран на друго място, започва да расте бързо. Например, доброкачествен папилом на заек Shoup, който се трансплантира в същото животно, но в други части на тялото (мускулите, черния дроб, далака, стомаха, под кожата), се превръща в силно злокачествен тумор, който, инфилтрирайки и унищожавайки съседни тъкани , бързо води до смърт на организма.

При човешката патология има етапи, когато клетките на лигавицата навлизат в хранопровода и се вкореняват в него. Такава "дистопична" тъкан има тенденция да образува тумори.

Туморните клетки обаче губят горната „граница“ на броя на своите деления (т.нар. граница на Хейфлик). Нормалните клетки се делят до определена максимална граница (при бозайници в условия на клетъчна култура, до 30–50 деления), след което умират. Туморните клетки придобиват способността за безкрайно делене. Резултатът от това явление е обезсмъртяването („безсмъртието“) на даден клетъчен клонинг (с ограничена продължителност на живота на всяка отделна клетка, нейния компонент).

Следователно нерегулираният растеж трябва да се счита за основна характеристика на всеки тумор, докато всички следващи характеристики, които ще бъдат обсъдени, са вторични - резултат от туморната прогресия.

2. Анаплазия (от гръцки ana – противоположност, противоположност и plasis – образуване), катаплазия. Много автори смятат, че анаплазията или намаляването на нивото на тъканна диференциация (морфологични и биохимични характеристики) след нейната неопластична трансформация е характерна особеност на злокачествен тумор. Туморните клетки губят свойството, което е характерно за нормалните клетки, да образуват специфични тъканни структури и да произвеждат специфични вещества. Катаплазията е сложно явление и не може да се обясни само със запазването на признаци на незрялост, съответстващи на етапа на клетъчната онтогенеза, в който тя е била изпреварена от непластична трансформация. Този процес включва тумор

клетките не са в еднаква степен, което често води до образуването на клетки, които нямат аналози в нормалната тъкан. В такива клетки има мозайка от запазени и изгубени характеристики на клетки с дадено ниво на зрялост.

3. Атипизъм. Анаплазията се свързва с атипизъм (от гръцки a – отрицание и typicos – примерен, типичен) на туморните клетки. Има няколко вида атипия.

Атипизъм на репродукцията, дължащ се на нерегулирания растеж на клетките, споменати по-рано и загубата на горната граница или „предела“ на броя на техните деления.

Атипизъм на диференциацията, проявяващ се в частично или пълно инхибиране на клетъчното съзряване.

Морфологичен атипизъм, който се разделя на клетъчен и тъканен. При злокачествените клетки има значителна вариабилност в размера и формата на клетките, размера и броя на отделните клетъчни органели, съдържанието на ДНК в клетките, формата

и брой хромозоми. При злокачествените тумори, наред с клетъчния атипизъм, има тъканен атипизъм, който се изразява във факта, че в сравнение с нормалните тъкани злокачествените тумори имат различна форма и размер на тъканните структури. Например, размерът и формата на жлезистите клетки в туморите на жлезистите аденокарциноми се различават рязко от оригиналните нормални тъкани. Тъканният атипизъм без клетъчен атипизъм е характерен само за доброкачествените тумори.

Метаболитен и енергиен атипизъм, който включва: интензивен синтез на онкопротеини ("туморни" или "туморни" протеини); намаляване на синтеза и съдържанието на хистони (транскрипционни супресорни протеини); образование, нехарактерно за зрелите

клетки на ембрионални протеини (включително -фетопротеин); промяна в метода на ресинтеза на АТФ; появата на субстратни „капани“, които се проявяват чрез повишено усвояване и потребление на глюкоза за производство на енергия, аминокиселини за изграждане на цитоплазмата, холестерол за изграждане на клетъчни мембрани, както и α-токоферол и други антиоксиданти за защита срещу свободните радикали и стабилизиране на мембраните; намаляване на концентрацията на вътреклетъчния пратеник сАМР в клетката.

Физикохимичен атипизъм, който се свежда до увеличаване на съдържанието на вода и калиеви йони в туморните клетки на фона на намаляване на концентрацията на калциеви и магнезиеви йони. В същото време увеличаването на водното съдържание улеснява дифузията на метаболитните субстрати

вътре в клетките и нейните продукти навън; Намаляването на съдържанието на Са2+ намалява междуклетъчната адхезия, а увеличаването на концентрацията на К+ предотвратява развитието на вътреклетъчна ацидоза, причинена от повишена гликолиза и натрупване на млечна киселина в нарастващата периферна зона на тумора, тъй като има интензивно излизане от разлагащите се структури на К+ и протеина.

Функционален атипизъм, характеризиращ се с пълна или частична загуба на способността на туморните клетки да произвеждат специфични продукти (хормони, секрети, фибри); или неадекватно, неподходящо засилване на това производство (например, увеличаване на синтеза на инсулин от инсулом, тумор от клетките на панкреатичните острови на Лангерханс); или "перверзия" на отбелязаната функция (синтез от туморни клетки при рак на гърдата на хормона на щитовидната жлеза - калцитонин или синтез от туморни клетки на рак на белия дроб на хормоните на предната хипофизна жлеза - адренокортикотропен хормон, антидиуретичен хормон и др.). Функционалният атипизъм обикновено се свързва с биохимичен атипизъм.

Антигенен атипизъм, който се проявява в антигенно опростяване или, обратно, в появата на нови антигени. В първия случай туморните клетки губят антигените, които са присъствали в оригиналните нормални клетки (например загубата на специфичния за органа чернодробен h-антиген от туморни хепатоцити), а в

вторият е появата на нови антигени (например -фетопротеин).

Атипизъм на "взаимодействието" на туморните клетки с тялото, което се състои във факта, че клетките не участват в координираната взаимосвързана дейност на органите и тъканите на тялото, а, напротив, нарушават тази хармония. Например, комбинация от имуносупресия, намаляване на антитуморната резистентност и потенциране на туморния растеж от имунната система води до бягство на туморните клетки от имунната система за наблюдение. Секреция на хормони и други биологично активни вещества от туморните клетки, лишаване на организма от незаменими аминокиселини и антиоксиданти, ефект на туморен стрес и др. влошават ситуацията.

4. Инвазивност и деструктивен растеж. Способността на туморните клетки да растат (инвазивност) в околните здрави тъкани (разрушителен растеж) и да ги унищожават - характерни свойствавсички тумори. Туморът индуцира растежа на съединителната тъкан и това води до образуването на основната туморна строма, като че ли, "матрица", без която развитието на тумора е невъзможно. Неоплазмени клетки

Ваната на съединителната тъкан от своя страна стимулира размножаването на туморните клетки, които врастват в нея, освобождавайки някои биологично активни вещества. Свойствата на инвазивността са, строго погледнато, неспецифични за злокачествените тумори. Подобни процеси могат да се наблюдават при обикновени възпалителни реакции.

Инфилтриращият туморен растеж води до разрушаване на нормалните тъкани, съседни на тумора. Механизмът му е свързан с освобождаването на протеолитични ензими (колагеназа, катепсин В и др.), освобождаване на токсични вещества, конкуренция с нормалните клетки за енергия и пластичен материал (по-специално за глюкоза).

5. Хромозомни аномалии. Те често се срещат в туморни клетки и могат да бъдат един от механизмите на туморна прогресия.

6. Метастази(от гръцки meta - средно, statis - положение). Разпространението на туморните клетки чрез отделяне от основния фокус е основният признак на злокачествени тумори. Обикновено дейността на туморната клетка не завършва в първичния тумор, рано или късно туморните клетки мигрират от компактната маса на първичния тумор, пренасят се от кръвта или лимфата и се установяват някъде в лимфния възел или в друг тъкан. Има редица причини за миграция.

Важна причина за заселването е простата липса на пространство (пренаселеността води до миграция): вътрешното налягане в първичния тумор продължава да нараства, докато клетките не започнат да се изтласкват от него.

Клетките, влизащи в митоза, стават закръглени и до голяма степен губят връзките си с околните клетки, отчасти поради нарушаване на нормалната експресия на молекулите на клетъчната адхезия. Тъй като значителен брой клетки се делят в тумора едновременно, техните контакти в тази малка област са отслабени и такива клетки могат по-лесно да изпаднат от общата маса, отколкото нормалните.

В хода на прогресията туморните клетки все повече придобиват способността да растат автономно, в резултат на което се откъсват от тумора.

Има следните начини за метастазиране: лимфогенен, хематогенен, хематолимфогенен, "кухина" (пренасяне на туморни клетки чрез течности в телесните кухини, например цереброспинална течност), имплантиране (директен преход на туморни клетки от повърхността на тумора към повърхността на тъкан или орган).

Дали туморът ще метастазира и ако да, кога се определя от свойствата на туморните клетки и непосредствената им среда. Къде обаче освободената клетка ще мигрира, къде ще се установи и когато от нея се образува зрял тумор, значителна роля принадлежи на организма гостоприемник. Клиницисти и експериментатори отдавна отбелязват, че метастазите в тялото се разпространяват неравномерно, очевидно отдавайки предпочитание на определени тъкани. Така далакът почти винаги избягва тази съдба, докато черният дроб, белите дробове и лимфните възли са любими места за установяване на метастазиращи клетки. Пристрастяването на някои туморни клетки към определени органи понякога достига изключително изражение. Например, миши меланом е описан с особен афинитет към белодробната тъкан. По време на трансплантацията на такъв миши меланом, в лапата на който преди това е имплантирана белодробната тъкан, меланомът нараства само в белодробната тъкан, както в имплантираната област, така и в нормалния бял дроб на животното.

В някои случаи туморните метастази започват толкова рано и с такъв първичен тумор, че изпреварва растежа си и всички симптоми на заболяването се дължат на метастази. Дори при аутопсия понякога е невъзможно да се намери основният източник на метастази сред многото туморни огнища.

Самият факт на наличието на туморни клетки в лимфните и кръвоносните съдове не предопределя развитието на метастази. Известни са множество случаи, когато на определен етап от хода на заболяването, най-често под влияние на лечението, те изчезват от кръвта и не се развиват метастази. Повечето от туморните клетки, циркулиращи в съдовото легло, умират след определен период от време. Друга част от клетките умират под действието на антитела, лимфоцити и макрофаги. И само най-незначителната част от тях намира благоприятни условия за тяхното съществуване и размножаване.

Разграничаване на интраорганични, регионални и отдалечени метастази. Вътреорганичните метастази са отделени туморни клетки, които са фиксирани в тъканите на същия орган, в който е нараснал туморът, и са дали вторичен растеж. Най-често такива метастази се появяват по лимфогенен път. Наричат ​​се регионални метастази, които се намират в лимфните възли, съседни на органа, в който е нараснал туморът. В началните етапи на растежа на тумора лимфните възли реагират с нарастваща хиперплазия на лимфоидната тъкан и ретикуларните клетъчни елементи. С напредването на тумора сенсибилизираните лимфоидни клетки мигрират от регионалния лимфен възел към по-отдалечените.

С развитието на метастази в лимфните възли намаляват пролиферативните и хиперпластичните процеси в тях, възниква дистрофия на клетъчните елементи на лимфния възел и възпроизвеждането на туморни клетки. Лимфните възли са увеличени. Отдалечените метастази бележат дисеминацията или генерализацията на туморния процес и са извън обхвата на радикално терапевтично действие.

7. Рецидив(от лат. recedivas - връщане; повторно развитие на болестта). Основава се на: а) непълно отстраняване на туморни клетки по време на лечението, б) имплантиране на туморни клетки в околната нормална тъкан, в) трансфер на онкогени в нормални клетки.

Изброените свойства на туморите определят особеностите на туморния растеж, особеностите на хода на туморното заболяване. В клиниката е обичайно да се разграничават два вида туморен растеж: доброкачествен и злокачествен, които имат следните свойства.

За доброкачествен растежтипичен, като правило, е бавен туморен растеж с тъканно разширяване, липса на метастази, запазване на структурата на оригиналната тъкан, ниска митотична активност на клетките и разпространение на тъканен атипизъм.

За злокачествен растежобикновено са бърз растежс разрушаване на оригиналната тъкан и дълбоко проникване в околните тъкани, чести метастази, значителна загуба на структурата на оригиналната тъкан, висока митотична и амитотична активност на клетките, преобладаване на клетъчния атипизъм.

Простото изброяване на характеристиките на доброкачествения и злокачествения растеж показва конвенционалността на такова разделение на туморите. Тумор, характеризиращ се с доброкачествен растеж, локализиран в жизненоважни органи, представлява не по-малка, ако не и по-голяма опасност за организма от злокачествен тумор, локализиран далеч от жизненоважни органи. Освен това доброкачествените тумори, особено тези от епителен произход, могат да станат злокачествени. Често е възможно да се проследи злокачествеността на доброкачествените образувания при хората.

От гледна точка на механизмите на туморна прогресия, доброкачественият растеж (т.е. доброкачествен тумор) е етап от тази прогресия. Не може да се твърди, че доброкачественият тумор във всички случаи е задължителен етап от развитието на злокачествен тумор, но несъмненият факт, че това често е така, оправдава идеята за доброкачествен тумор като една от началните фази на прогресия . Известно е, че туморите

през целия живот на организма не стават злокачествени. По правило това са много бавно растящи тумори и е възможно злокачествеността им да отнеме повече време от продължителността на живота на организма.

Принципи на класификация на туморите

Според клиничното протичане всички тумори се делят на доброкачествени и злокачествени.

Според хистогенетичния принцип, който се основава на определяне дали туморът принадлежи към специфичен тъканен източник на развитие, туморите се разграничават:

епителна тъкан;

съединителната тъкан;

мускулна тъкан;

меланин-образуваща тъкан;

нервна система и мембрани на мозъка;

кръвоносни системи;

тератома.

Според хистологичния принцип, който се основава на тежестта на атипията, се разграничават зрели тумори (с преобладаване на тъканния атипизъм) и незрели (с преобладаване на клетъчния атипизъм).

Според онкологичния принцип туморите се характеризират според Международната класификация на болестите.

Според разпространението на процеса се вземат предвид характеристиките на първичния фокус, метастазите в лимфните възли и отдалечените метастази. Използва се международната TNM система, където T (тумор)

– характеристики на тумора, N (нодус) – наличие на метастази в лимфните възли, M (метастази) – наличие на далечни метастази.

Имунната система и туморния растеж

Туморните клетки променят своя антигенен състав, което многократно е показано (по-специално в трудовете на академик L.A. Zilber, който основа първата научна лаборатория по туморна имунология у нас през 50-те години на миналия век). Следователно процесът неизбежно трябва да включва имунната система, една от най-важните функции на която е цензурата, т.е. откриване и унищожаване на „чуждото” в тялото. Туморните клетки, които са променили антигенния си състав, представляват това „чуждо” подлежащо на унищожаване.

niyu. Туморната трансформация се случва постоянно и относително често през живота, но имунните механизми елиминират или потискат възпроизвеждането на туморни клетки.

Имунохистохимичният анализ на тъканни участъци от различни човешки и животински тумори показва, че те често са инфилтрирани с клетки на имунната система. Установено е, че при наличие на Т-лимфоцити, NK-клетки или миелоидни дендритни клетки в тумора, прогнозата е много по-добра. Например, честотата на петгодишна преживяемост при пациенти с рак на яйчниците в случай на откриване на Т-лимфоцити в тумор, отстранен по време на операция, е 38%, а при липса на Т-лимфоцитна инфилтрация на тумора, само 4,5%. При пациенти с рак на стомаха същият показател с туморна инфилтрация от NK клетки или дендритни клетки е съответно 75% и 78%, а при ниска инфилтрация от тези клетки съответно 50% и 43%.

Обикновено се разграничават две групи механизми на противотуморен имунитет: естествена резистентност и развитие на имунен отговор.

Водеща роля в механизмите на естествената резистентност принадлежи на NK клетките, както и на активираните макрофаги и гранулоцити. Тези клетки имат естествена и зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност спрямо туморните клетки. Поради факта, че проявата на това действие не изисква продължителна диференциация и антиген-зависима пролиферация на съответните клетки, механизмите на естествената резистентност формират първия ешелон на противотуморната защита на организма, тъй като те винаги са включени в веднага.

Основната роля в елиминирането на туморните клетки по време на развитието на имунния отговор играят ефекторните Т-лимфоцити, които образуват втория отбранителен ешелон. Трябва да се подчертае, че развитието на имунен отговор, завършващ с увеличаване на броя на цитотоксичните Т-лимфоцити (синоним: Т-убийци) и Т-ефекторите на свръхчувствителност от забавен тип (синоним: активирани про-възпалителни Th1-лимфоцити) изисква от 4 до 12 дни. Това се дължи на процесите на активиране, пролиферация и диференциация на клетките на съответните клонове на Т-лимфоцити. Въпреки продължителността на развитието на имунния отговор, той е този, който осигурява втория ешелон на защитата на тялото. Последното, поради високата специфичност на антиген-разпознаващите рецептори на Т-лимфоцитите, значително увеличение (с хиляди или стотици хиляди пъти) на броя на клетките на съответните клонове в резултат на пролиферация и диференциация

предшественици, е много по-селективен и ефективен. По аналогия с настоящите оръжейни системи на армиите на различни страни, механизмите на естествена съпротива могат да бъдат сравнени с танковите армии, а ефекторните Т-лимфоцити с високопрецизни космически оръжия.

Наред с увеличаването на броя на ефекторните Т лимфоцити и тяхното активиране, развитието на имунен отговор към туморни антигени в резултат на взаимодействието на Т и В лимфоцитите води до клонално активиране, пролиферация и диференциация на В лимфоцити в плазмени клетки произвеждащи антитела. Последните в повечето случаи не инхибират растежа на туморите, а напротив, могат да засилят растежа им (феноменът на имунологично усилване, свързан с „екранирането“ на туморните антигени). В същото време антителата могат да участват в антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Туморните клетки с фиксирани IgG антитела се разпознават от NK клетките чрез рецептора за IgG Fc фрагмента (Fc RIII, CD16). При липса на сигнал от инхибиторния рецептор на убиеца (в случай на едновременно намаляване на експресията на клас I молекули на хистосъвместимост от туморни клетки в резултат на тяхната трансформация), NK клетките лизират целевата клетка, покрита с антитела. Антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност може също да включва естествени антитела, които присъстват в тялото в нисък титър преди контакт със съответния антиген, т.е. преди развитието на имунен отговор. Образуването на естествени антитела е следствие от спонтанната диференциация на съответните клонове на В-лимфоцити.

Развитието на клетъчно-медииран имунен отговор изисква пълно представяне на антигенни пептиди в комбинация с молекули от основния комплекс за хистосъвместимост I (за цитотоксични Т-лимфоцити) и клас II (за Th1-лимфоцити) и допълнителни костимулаторни сигнали (по-специално, сигнали, включващи CD80/CD86). Този набор от сигнали се получава от Т-лимфоцитите при взаимодействие с професионални антиген-представящи клетки (дендритни клетки и макрофаги). Следователно развитието на имунен отговор изисква инфилтрация на тумора не само от Т-лимфоцити, но и от дендритни и NK клетки. Активираните NK клетки лизират туморни клетки, които експресират лиганди за рецептори, активиращи убиеца, и имат намалена експресия на молекули от основен комплекс за хистосъвместимост от клас I (последните действат като лиганд за рецептори, инхибиращи убиец). Активирането на NK клетките също води до секреция на IFN-, TNF-,

гранулоцит-моноцит колониестимулиращ фактор (GM-CSF), хемокини. От своя страна тези цитокини активират дендритните клетки, които мигрират към регионалните лимфни възли и предизвикват развитието на имунен отговор.

При нормалното функциониране на имунната система, вероятността за оцеляване на единични трансформирани клетки в тялото е много ниска. Увеличава се при някои вродени имунодефицитни заболявания, свързани с нарушена функция на ефекторите на естествената резистентност, излагане на имуносупресори и стареене. Влияния, които потискат имунната система, допринасят за появата на тумори и обратно. Самият тумор има изразен имуносупресивен ефект, рязко инхибира имуногенезата. Това действие се осъществява чрез синтеза на цитокини (IL-10, трансформиращ растежен фактор-), медиатори с ниско молекулно тегло (простагландини), активиране на CD4+ CD25+ FOXP3+ регулаторни Т-лимфоцити. Експериментално е доказана възможността за директен цитотоксичен ефект на туморните клетки върху клетките на имунната система. С оглед на изложеното, нормализирането на функциите на имунната система при тумори е необходим компонент в комплексното патогенетично лечение.

Лечението, в зависимост от вида на тумора, неговия размер, разпространение, наличие или липса на метастази, включва операция, химиотерапия и лъчева терапия, които сами по себе си могат да имат имуносупресивен ефект. Корекцията на функциите на имунната система с имуномодулатори трябва да се извършва само след края на лъчевата терапия и/или химиотерапията (рискът от развитие на лекарствено-индуцирана имунологична толерантност към туморни антигени в резултат на унищожаването на антитуморни клонове на Т- лимфоцити, когато тяхната пролиферация се активира преди назначаването на цитостатици). При липса на последваща химиотерапия или лъчева терапия, използването на имуномодулатори в ранния следоперативен период (например миелопиден лимфотропен, имунофан, полиоксидоний) може значително да намали броя на следоперативните усложнения.

В момента интензивно се разработват подходи за имунотерапия на неоплазми. Тестват се методи за активна специфична имунотерапия (въвеждане на ваксини от туморни клетки, техни екстракти, пречистени или рекомбинантни туморни антигени); активна неспецифична имунотерапия (прилагане на BCG ваксина, ваксини на базата на Corynebacterium parvum и други микроорганизми за получаване на адювантен ефект и превключване