грануломатозни заболявания. Първичен имунен дефицит

При хронична грануломатозна болест неутрофилите и моноцитите запазват способността си да абсорбират каталаза-положителни микроорганизми, но поради липсата на кислородни метаболити те не ги унищожават. Това заболяване е рядко (4-5:1000000) и се унаследява рецесивно. Причината са мутации в гените, кодиращи компонентите на NADP оксидазата (един на X хромозомата и три автозомни гена).

Генетика и патогенеза. Активирането на NADP оксидазата в неутрофилите изисква сглобяването на отделни субединици на ензима в клетъчната мембрана. Първо се получава фосфорилиране на катионния цитоплазмен протеин p47phox (протеинът "фагоцитна оксидаза" с молекулно тегло 47 kDa). Фосфорилираният p47phox, заедно с два други цитоплазмени компонента на оксидазата - p67phox и гуанозин трифосфатаза с ниско молекулно тегло (Rac-2) - се премества в клетъчната мембрана, където всички тези протеини взаимодействат с цитоплазмените домени на трансмембранния флавоцитохром b558, образувайки активна оксидаза (фиг. 185.5). Флавоцитохромът е хетеродимер, състоящ се от два пептида, p22phoxp и богат на въглехидрати gp91phox. Според настоящия модел, трите трансмембранни домена на N-терминалната част на флавопротеина съдържат хистидинови остатъци, които определят свързването на хема. Пептидът p22phox стабилизира gp91phox. Ролята на p40phox в активирането на оксидазата остава неясна. Пептидът gp91phox е необходим за електронен транспорт, включващ NADP-, флавин- и хем-свързващи домени. Пептидът p22pho не само стабилизира gp91phox, но също така съдържа места за свързване на цитоплазмените субединици на ензима.

Цитоплазмените p47phox, p67phox и Rac-2 изглежда играят регулаторна роля чрез активиране на цитохром b558.

Приблизително 2/3 от пациентите с хронична грануломатозна болест са мъже, наследяващи мутации на гена, кодиращ gp91phox, разположен на X хромозомата, и 1/3 от пациентите с автозомно рецесивно наследяване на гена, кодиращ p47phox (хромозома 7). Около 5% от пациентите наследяват автозомно-рецесивни дефекти в гените p67phox (хромозома 1) и p22phox (хромозома 16).

Нормалната фагоцитна функция на неутрофилите изисква активиране на NADP оксидазата. Електроните се прехвърлят от NADP-H към флавин, след това към хемовата простетична група на цитохром b558 и накрая към молекулярен кислород, което води до образуването на O2-. При неефективното функциониране на тази система O2- не се образува.

Нарушенията на окислителния метаболизъм в неутрофилите при хронична грануломатозна болест създават условия за оцеляване на микробите. Средата във вакуолите на фагоцитите остава кисела и бактериите не се усвояват (фиг. 188.2). Оцветяването на макрофаги на пациенти с хематоксилин-еозин разкрива златист пигмент, отразяващ натрупването на абсорбиран материал в клетките, което е в основата на дифузната грануломатоза, която е дала името на тази патология.

Клинични проявления. Съмнение за хронично грануломатозно заболяване при всеки пациент с рецидивиращ или необичаен лимфаденит, чернодробен абсцес, мултиплексен остеомиелит, фамилна анамнеза за чести инфекции или инфекции с каталаза-положителни микроби (напр. S. aureus).

Клиничните признаци и симптоми могат да се появят както в ранна детска възраст, така и в ранна зряла възраст. Честотата и тежестта на инфекциозните заболявания са силно променливи. Причинителят обикновено е S. aureus, въпреки че е възможна инфекция с всякакви други каталазо-положителни организми.Честите инфекциозни агенти включват Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Aspergillus, Candida albicans и Salmonella. Обикновено се появяват пневмонии, лимфаденити и кожни лезии. Усложненията на хроничните инфекции включват анемия, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, хроничен супуративен дерматит, рестриктивни нарушения, гингивит, хидронефроза и стеноза на пилора. Възможността за хронично грануломатозно заболяване също е показана от парапроктит и повтарящи се кожни инфекции, включително фоликулит, грануломи и дискоиден лупус еритематозус. Грануломите и възпалителните процеси, ако причиняват стеноза на пилора, стеснение на уретрата или ректални фистули, наподобяващи болестта на Crohn, изискват незабавно потвърждение на диагнозата.

Лабораторни изследвания. Тестът за редукция на нитросин тетразолий все още се използва широко при диагностицирането на хронична грануломатозна болест, но бързо се измества от поточна цитометрия с дихидрородамин 123. Този метод открива производството на оксиданти, тъй като окисляването на дихидрородамин 123 с водороден пероксид усилва флуоресценцията.

Прогноза. Хроничната грануломатозна болест убива 2 от 100 пациенти всяка година. Най-висока смъртност се наблюдава сред малките деца. През последните 20 години дългосрочната перспектива се подобри значително. Това може да се отдаде на по-доброто разбиране на биологията на заболяването, разработването на ефективни схеми за превенция и откриване на инфекции и активни хирургични и консервативни методитяхното лечение.

Едно от тежките наследствени заболявания е хроничната грануломатозна болест. Тази патология засяга предимно деца. Сред тях делът на заболеваемостта при момичетата е около 20%.

Заболяването се провокира от генетично програмирани промени в структурата, дефицит или пълна липса на ензима NADPH оксидаза, който катализира процеса на обновяване на кислородните компоненти до активна форма, когато преминава в супероксид. Супероксидът се нарича основният компонент на дихателната експлозия. Тази експлозия допринася за унищожаването на всички микроорганизми. Поради този дефект в тялото спира смъртта на бактерии и гъбички вътре в клетките, които са в състояние да произвеждат собствена каталаза.

Разновидности на хронична грануломатозна болест:

• абсолютната липса на способност за образуване на връзки (така наречената Х-свързана форма) е налице при 75% от пациентите;
• лека липса на ензим;
• структурен дефект;
• третият тип, което води до нарушаване на образуването и функционирането на NADPH оксидазата.

В историята на медицината се появяват и варианти на локализация и характер на пренареждания в гените, които са в основата на заболяването. Клиничните характеристики на тези генни трансформации също се изучават. Заболяването се проявява от 1 път на 1 000 000 души до 1 на 250 000. Момчетата са най-податливи на заболяването.

История на възникване

През 1954 г. Джейнуей и колегите му описват историите на пет деца, които многократно са били изложени на тежки инфекции. Те бяха провокирани

• стафилококи;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Протей.

Стафилококус ауреус

Беше отбелязана особеност: нивото на серумните имуноглобулини се повишава при пациентите. Три години по-късно учени описват още няколко бебета, засегнати от:

• пародонтоза;
• остри белодробни заболявания;
• хипергамаглобулинемия;
• остри белодробни и кожни инфекции.

По-късно се забелязва много особеност на болестта: почти всички болни деца имат близки роднини от мъжки пол с подобен синдром. Този факт послужи като тласък за предположението, че този дефект се предава поради Х-свързване на хромозоми.

Няколко години по-късно, въпреки внимателната терапия, беше отбелязано висока смъртностсред пациентите, следователно през 1959 г., след описване на многобройни истории на случаи сред бебета, синдромът е признат за „фатална грануломатоза детство". Сега се нарича хронична грануломатозна болест или CGD.

Клинични прояви на заболяването

Хроничната грануломатозна болест се проявява най-често при деца през първите месеци от живота. Пациентите започват да страдат от тежки инфекциозни заболявания, които се повтарят с известна честота. Тези части на тялото, които са в контакт с бактериите, се заразяват. Заболяването се проявява под формата на гнойни образувания по кожата или като пародонтит:

• Части от кожата около устата и носа са покрити с екзематозни лезии, както се вижда на снимката, които са придружени от гноен аденит. Елиминирането на последното изисква хирургическа намеса.
• Пародонтитът е заболяване, придружено от преминаване на инфекция (кариес) от външната обвивка на зъба към костна тъканкойто е в контакт с корена на зъба.

Ето как изглежда под микроскоп

Пародонтитът има няколко класификации:

• на мястото на локализация (апикална или маргинална);
• според историята на произхода пародонтитът може да бъде инфекциозен, медицински и травматичен;
• според клиничното протичане (остро или хронично).

В допълнение към всички видове пародонтит и екзема, проявата на CHB е придружена от развитие на стафилококови абсцеси в черния дроб на пациента. Към този процес може да се присъедини остеомиелит в малки и тръбни кости. Грам-отрицателни микроорганизми се появяват в лезиите на костните тъкани и в гнойните огнища на меките тъкани.

Инфекциите, които влизат в тялото, могат да провокират грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. И така, страдащите от това заболяване са податливи на инфекция:

• Стафилококус ауреус;
• клебсиела;

Хроничната грануломатозна болест протича много по-лесно, ако в тялото са попаднали стрептококи или пневмококи. Те не съдържат каталаза и не причиняват тежки инфекциозни лезии. Тази функция се дължи на факта, че те имат способността да произвеждат водороден прекис.

Пациентите с грануломатозна болест често страдат от пневмонит. Пневмонитът се причинява от Staphylococcus aureus или Aspergillus. Въпреки продължаващата антибиотична терапия, в белите дробове на пациенти с пневмонит в продължение на няколко седмици има стабилно наличие на инфилтрати. Откриване на остатъчни промени на рентгенови снимки гръден кошсъхранявани няколко месеца.

Грануломатозните лезии имат тенденция да се разпространяват във всички органи, като например стомаха. Запушването на антралната част на стомаха е придружено от продължителни пристъпи на повръщане.

Симптоми на проявата на заболяването

Хроничната грануломатозна болест най-често се проявява като повтарящи се абсцеси в ранно детство. Някои пациенти са податливи на проявата на това заболяване в юношеството. Синдромът е придружен от тежки инфекциозни заболявания, които застрашават живота.Причинителите на инфекциите са горните бактерии и гъбички.

Огромен брой грануломатозни лезии могат да бъдат отбелязани в:

• лимфни възли;
• бели дробове;
• черен дроб;
• пикочно-половата система;
• стомашно-чревния тракт.

Има гноен лимфаденит, пневмония и различни хронични инфекции. Заболяването се проявява и под формата на абсцеси. кожатаи лимфни възли, бели дробове, перианални абсцеси, стоматит, пародонтит, остеомиелит. Растежът на пациентите е нарушен. Има повишаване на ESR, анемия, хипергамаглобулинемия.

Диагностика и лечение

Моля, обърнете внимание: В никакъв случай не трябва да се самолекувате! В случай на симптоми на заболяването, трябва незабавно да се консултирате с лекар.

За борба с инфекциите се предписват пациенти антибиотична терапия. Ако заболяването даде усложнение, тогава противогъбични и антибактериални средстваинтравенозно.

Прави се и трансплантация на костен мозък - скъпа и радикален метод, който рядко се използва поради високата вероятност от инфекция.

Използва се и генна терапия. Това е въвеждането на нормален здрав ген в стволовите клетки на костния мозък. Има информация, че някои пациенти, които имат тази процедурастана напълно здрав. Но такива факти са много редки, тъй като генната терапия има много неизследвани моменти. Скоро обаче медицината ще постигне резултати в изследването на човешкия геном и този тип терапия напълно ще облекчи пациентите от грануломатозна болест.

Хронична грануломатозна болест - наследствено заболяване, причинено от дефект в системата за образуване на супероксиден анион в неутрофилите в отговор на стимулация от техните микроорганизми. Това заболяване се основава на генетично програмирани промени в структурата или дефицит на ензима NADPH оксидаза, който катализира редукцията на кислорода до неговата активна форма, супероксид. Супероксидът е основният компонент на респираторния взрив, водещ до унищожаване на микроорганизмите. Поради генетичен дефект, вътреклетъчната смърт на бактерии и гъбички, които могат да произвеждат своя собствена каталаза (каталаза-положителна - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.).В зависимост от тежестта на дефекта се разграничават 4 основни типа хронична грануломатозна болест: пълно отсъствиеобразувания (Х-свързана форма - 75% от случаите), частичен дефицит, структурен дефект, водещ до нарушена функция или регулация на образуването на NADPH оксидаза. Локализацията и природата на генните пренареждания в основата на заболяването са известни и клинични характеристикинастроики.

Честотата на хроничната грануломатозна болест е от 1:1 000 000 до 1:250 000 от населението (1 на 200 000-250 000 живородени). Боледуват предимно момчета, много по-рядко момичета.

История на хронична грануломатозна болест

Две години след описанието на Bruton през 1952 г. на aammaglo6ylinemia. Janeway и група колеги (1954) описват 5 деца с тежки повтарящи се животозастрашаващи инфекции, причинени от Staphylococcus aureus, Proteus или Pseudomonas aeruginosa. В същото време се наблюдава повишаване на нивото на серумните имуноглобулини. През 1957 г. два независими доклада (Landing и Shirkey и Good et al.), последвани от Berendes и Bridges през 1957 г., описват няколко момчета с гноен лимфаденит, хепатоспленомегалия, тежка белодробни заболявания, гнойни кожни лезии, хипергамаглобулинемия. Специфичният антитяло отговор е нормален и повишаването на концентрацията на гама глобулини съответства на тежестта инфекциозен процес. Ранната смъртност на всички деца, въпреки интензивно лечение, породи Bridges et at. през 1959 г., за да назове този синдром "фатална грануломатоза на детството". През 1967 г. Джонстън и Макмъри описват 5 момчета и обобщават 23 описани преди това пациенти с клиничен синдромхепатоспленомегалия, повтарящи се гнойни инфекции и хипергамаглобулинемия. Всички пациенти са момчета, 16 от тях имат брат или братя с подобно клинични симптоми, което показва Х-свързано унаследяване на болестта. Джонстън и Макмъри предлагат този синдром да се нарече "хронична фатална грануломатоза". През същата година Quie et al. описват нарушения на вътреклетъчното бактериално убиване в неутрофилите и оттогава се използва терминът "хронична грануломатозна болест". Интересното е, че на френски това заболяване се нарича "granulomatose septique chronique", което означава "хронична септична грануломатоза".

Патогенезата на хроничната грануломатозна болест

Хроничната грануломатозна болест се развива в резултат на дефект в ензима NADP-оксидаза, който катализира "респираторния взрив", който нормално придружава фагоцитозата във всички миелоидни клетки. „Дихателният изблик“ води до образуването на свободни кислородни радикали, които играят критична роля в вътреклетъчното унищожаване на патогенни бактерии и гъбички. Във връзка с нарушаването на храносмилането на микроорганизмите с тяхната запазена фагоцитоза възниква хематогенно разпространение на инфекция от неутрофили. В резултат на това пациентите с хронична грануломатозна болест страдат от тежки рецидивиращи инфекции, причинени от вътреклетъчни патогени. В допълнение, на този фон пациентите с хронична грануломатозна болест развиват дифузна грануломатоза. вътрешни органи(хранопровод, стомах, жлъчна система, уретер, пикочен мехур), което често е причина за обструктивни или болезнени симптоми.

Ензимът NADPH оксидаза се състои от 4 субединици: gp91-phox и p22-phox, които изграждат цитохром b558, и 2 цитозолни компонента, p47-phox и p67-phox. Причината за хронично грануломатозно заболяване може да бъде дефект в някой от тези компоненти. Мутация в гена gp91-phox, който е локализиран на късото рамо на X хромозомата (Xp21.1), води до развитие на Х-свързан вариант на заболяването и се открива при 65% от всички пациенти с хронична грануломатозна болест. Останалите 35% от случаите на хронична грануломатозна болест се унаследяват по автозомно-рецесивен начин (AR). Генът, кодиращ субединицата p47-phox, е разположен на хромозома 7 до.23 (25% CGD AR), p67-phox е разположен на хромозома lq25 (5% CGD AR), а p22-px е разположен на хромозома 16q24 (5% CGD AR).

Симптоми на хронична грануломатозна болест

Клинични проявления хронично заболяванебъбреци - като правило през първите 2 години от живота децата развиват тежки повтарящи се бактериални или гъбични инфекции. Честотата и тежестта варират в зависимост от варианта на хроничната грануломатозна болест. Момичетата боледуват в по-напреднала възраст, протичането на заболяването е умерено и леко. Основен клиничен признак- образуване на грануломи. Засягат се предимно белите дробове, кожата, лигавиците и лимфните възли. Характерни са чернодробни и субхепатални абсцеси, остеомиелит, перианални абсцеси и фистули. Може да има менингит, стоматит, сепсис. Пневмония, причинена от B. cepatia,бягам рязко, голяма вероятностсмърт при неправилно лечениеантибиотици; гъбични инфекции, особено аспергилоза, също са изключително опасни, имат дълъг хроничен ходс лимфаденит, хепатоспленомегалия, колит, увреждане на бъбреците, Пикочен мехур, хранопровод.

Диагностика на хронична грануломатозна болест

Основен диагностичен критерийхронична грануломатозна болест - NBT тест (NitroBlue тетразолий -тест с тетразолиум нитрозин) или изследване на неутрофилна хемилуминесценция. Техниките са много чувствителни, но изискват внимателно проучване и интерпретация на резултатите, за да се избегнат диагностични грешки. При по-редки варианти на заболяването неутрофилните екстракти се изследват за съдържание на цитохром b 55 8 чрез имуноблотинг или чрез спектрален анализ. Най-точните, но по-малко достъпни са молекулярно-биологичните методи за диагностициране на хронична грануломатозна болест с определяне на структурни дефекти в съответните гени.

Информация за заболяването "Първичен имунен дефицит. Хронична грануломатозна болест" (ХГБ). Първичните имунодефицити са нарушения, свързани с генетични дефекти в развитието имунна система.Най-често симптомите се появяват през първите месеци от живота, в някои случаи първите прояви се появяват в юношествотоили по-рядко при възрастни. Днес в Международната класификация на болестите 36 първични имунодефицити са ясно определени като нозологични единици. В същото време според литературата са описани около 80 от тях, а за много от тях молекулярно-генетичендефект, който е в основата на дисфункцията на имунната система. Хроничната грануломатозна болест (CGD) е първичен имунен дефицит, при който фагоцитите не са в състояние да генерират реактивни кислородни видове и "кислородният изблик", необходим за унищожаване на бактерии и гъбички, е нарушен. Развитието на CGD се дължи на дефекти в тези молекули. Морфологията на неутрофилите и моноцитите не се променя, специфичният хуморален и клетъчен имунитет остава нормален. Преобладаващият тип унаследяване е Х-свързан (80% от пациентите са мъже), момичетата съставляват приблизително 20%. Патогенеза. Процесът на бактериално прикрепване и фагоцитоза при хронична грануломатозна болест протича нормално, но микроорганизмите, уловени в процеса на фагоцитоза, не се унищожават допълнително. Размножаването на бактериите е потиснато, но те запазват способността си да оцеляват вътре в клетката, което подпомага персистирането на инфекциозния процес. Инфекциите се причиняват от различни грам-положителни и грам-отрицателни бактерии. От грам-положителните преобладават Стафилококус ауреус, грам-отрицателни често са представени от видовете Serratla marcescens и Klebsiella. Некаталазни организми, като H. influenzae пневмококи и стрептококи, рядко причиняват тежки инфекции при пациенти с хронична грануломатозна болест поради факта, че произвеждат водороден прекис, което ги прави податливи на унищожаване дори от дефектни фагоцити. Клинична характеристика. Заболяването се проявява в ранна детска възраст със значително увеличаване на лимфни възли, особено цервикален; екзематозен дерматит, гнойни деструктивни инфекции респираторен тракт; хепатоспленомегалия с чернодробен абсцес; септична треска; остеомиелит (обикновено малки кости на ръцете и краката); конюнктивит, ринит, улцерозен стоматит, хронична диария, парапроктит, перикардит. Заздравяването на абсцеси по кожата и лигавиците рязко се забавя. Неутрофилна левкоцитоза, повишена ESR, анемия, повишена концентрациясерумни имуноглобулини. 1/3 от пациентите умират преди 7 години. Клинични прояви могат да се появят и при деца в ранна възраст(1-1,5 години). Понякога се развиват юноши гнойни лезиикожа (циреи, карбункули, абсцеси с бавна прогресия). Заболяването, като правило, се проявява под формата на повтарящи се инфекциозни заболявания, засягащи дихателните органи, кожата, лимфните възли, черния дроб, бъбреците и др. Характерно е появата на лимфаденит, BCG. В допълнение, при 80-100% от пациентите се откриват абсцеси на черния дроб, белите дробове, параректалните абсцеси. Има хепатоспленомегалия. Инфекциозни заболявания храносмилателен трактса тежки и при 25% от децата салмонелозата може да бъде фатална. При хронична грануломатозна болест 15-30% от пациентите развиват остеомиелит на малките кости на пръстите на ръцете и краката и остеоартрит, причинени от staphylococcus aureus или aspergillus. Често грануломатозният процес води до удебеляване на костите, придавайки им вид на "подути". Гноен лимфаденит с преобладаваща лезия на цервикалните и аксиларните лимфни възли се открива в 75-100% от случаите на CGD. Диагностика. За имунодиагностиката на CGD се използват тестове, които помагат за идентифициране на нарушения на фагоцитозата, по-специално с нитрозин тетразолий. Имунограмата показва намаляване на освобождаването на супероксид от стимулирани фагоцити до 3-30% от нормата. В допълнение към фагоцитните нарушения, повечето пациенти имат повишено нивосерумни имуноглобулини (IgA, IgM, IgG). Лечение. За профилактика и контрол на инфекциозни заболявания пациентите с хронична грануломатозна болест се нуждаят от постоянна антибиотична терапия. При тежки усложнения, венозно приложение противогъбични лекарстваи антибиотици. Трансплантацията на костен мозък е радикален, но рядко използван метод за лечение на заболяването, поради високата вероятност от инфекциозни заболявания. Генната терапия е въвеждането на нормалния ген gp91phox в стволовите клетки на костния мозък. Има данни за успешните последици от тази операция и пълно излекуванеот хронична грануломатозна болест. Но, за съжаление, статистиката показва, че такива случаи са доста редки. Освен това има съобщения за различни усложнения, дължащи се на използването на генна терапия. Технологията и знанията в областта на човешкия геном непрекъснато се подобряват и се надяваме, че генната терапия при лечението на хронична грануломатозна болест ще бъде по-успешна в бъдеще.

Грануломатозното възпаление се основава на имунни нарушения - главно от типа на свръхчувствителност от забавен тип, алергични и цитотоксични реакции. Според А.А. Yarilina (1999), развитието на гранулом, като правило, служи като индикатор за неефективност имунна защита. Появата на грануломи по време на възпалителния процес често се свързва с провала на мононуклеарните фагоцити, които не могат да усвоят патогена, както и с персистирането на последния в тъканите.

Във връзка с особеностите на реакцията на организма към определен агент, грануломатозното възпаление се нарича още специфично. Характеризира се със специфичен патоген, промяна и полиморфизъм на тъканните реакции в съответствие със състоянието на имунната система на организма, хроничен вълнообразен ход, преобладаване на продуктивна реакция с грануломатозен характер и развитие на коагулативна некроза в огнищата на възпалението . Да се инфекциозни заболявания, характеризиращи се със специфичността на реакцията, включват туберкулоза, сифилис, проказа, склерома. Възпалителен процеспри тези заболявания, както обикновено, има всички компоненти: промяна, ексудация и пролиферация, но в допълнение редица определени морфологични особеностипод формата на гранулом - доста ясно ограничено натрупване на хистиоцити или епителни клетки в дермата на фона на хронична възпалителна инфилтрация, често с примес на гигантски многоядрени клетки.

Епителиоидните клетки са вид макрофаги, съдържат гранулиран ендоплазмен ретикулум, синтезират РНК, но не са много способни на фагоцитоза, но показват способността за пиноцитоза на малки частици. Тези клетки имат неравна повърхност поради големия брой микровили в близък контакт с микровилите на съседни клетки, в резултат на което те са плътно съседни една на друга в гранулома. Смята се, че гигантските клетки се образуват от няколко епителни клетки поради сливането на тяхната цитоплазма.

Класификацията на грануломатозното възпаление е изключително трудна. По правило те се основават на патогенетични, имунологични и морфологични критерии. W.L. Epstein (1983) разделя всички кожни грануломи, в зависимост от етиопатогенетичния фактор, на следните типове: гранулом на чуждо тяло, инфекциозен, имунен, свързан с първично тъканно увреждане и несвързан с тъканно увреждане. O. Reyes-Flores (1986) класифицира грануломатозното възпаление в зависимост от имунния статус на организма. Той прави разлика между имунокомпетентно грануломатозно възпаление, грануломатозно възпаление с нестабилен имунитет и имунодефицит.

ИИ Струков и О.Я. Kaufman (1989) разделя всички грануломи на 3 групи: по етиология (инфекциозни, неинфекциозни, лекарствени, прахови, грануломи около чужди тела, неизвестна етиология); хистология (грануломи от зрели макрофаги, с/без епителиоидни, или гигантски, многоядрени клетки, с некроза, фиброзни изменения и др.) и патогенеза (имунно свръхчувствителни грануломи, неимунни грануломи и др.).

пр.н.е. Хирш и W.C. Johnson (1984) предлага морфологична класификация, която отчита тежестта на тъканната реакция и преобладаването на един или друг тип клетки в този процес, наличието на нагнояване, некротични промени и чужди тела или инфекциозни агенти. Авторите разграничават пет вида грануломи: туберкулоидни (епителиоидно-клетъчни), саркоидни (хистиоцитни), тип чуждо тяло, некробиотични (палисадни) и смесени.

Туберкулоидните (епителиоидноклетъчни грануломи) се срещат главно в хронични инфекции(туберкулоза, късно вторичен сифилис, актиномикоза, лайшманиоза, риносклерома и др.). Те се образуват от епителиоидни и гигантски многоядрени клетки, като сред последните преобладават клетките на Пирогов-Лангханс, но има и клетки на чужди тела. Този тип гранулом се характеризира с наличието на широка зона на инфилтрация с лимфоцитни елементи около клъстери от епителни клетки.

Саркоидният (хистиоцитен) гранулом е тъканна реакция, характеризираща се с преобладаване на хистиоцити и многоядрени гигантски клетки в инфилтрата. В типичните случаи отделните грануломи не са склонни да се сливат един с друг и са заобиколени от венче от много малък брой лимфоцити и фибробласти, които не се откриват в самите грануломи. Грануломи от този тип се развиват със саркоидоза, въвеждане на цирконий, с татуировка.

Некробиотичните (с форма на палисада) грануломи се срещат при гранулом ануларе, некробиоза липоидис, ревматични възли, болест на котешка драскотина и лимфогранулома венереум. Некробиотичните грануломи могат да бъдат с различен произход, някои от тях са придружени от дълбоки съдови промени, често от първичен характер (грануломатоза на Wegener). Грануломът на чуждото тяло отразява реакцията на кожата към чуждо тяло (екзогенно или ендогенно), характеризира се с натрупвания на макрофаги и гигантски клетки от чужди тела около него. Смесените грануломи, както подсказва името, съчетават характеристиките различни видовегрануломи.

Хистогенезата на грануломатозното възпаление е описана подробно от D.O. Адамс. Експериментално този автор показа, че развитието на гранулома зависи от природата на причинителя и състоянието на организма. В началните фази на процеса се появява масивен инфилтрат от млади мононуклеарни фагоцити, хистологично наподобяващ картина на хронично неспецифично възпаление. След няколко дни този инфилтрат се превръща в зрял гранулом, а агрегатите от зрели макрофаги са компактни, превръщат се в епителиоидни и след това в гигантски клетки. Този процес е придружен от ултраструктурни и хистохимични промени в мононуклеарните фагоцити. По този начин младите мононуклеарни фагоцити са сравнително малки клетки, имат плътни хетерохроматични ядра и оскъдна цитоплазма, която съдържа няколко органели: митохондрии, комплекс Голджи, гранулиран и гладък ендоплазмен ретикулум и лизозоми. Епителните клетки са по-големи, имат ексцентрично разположено еухроматично ядро ​​и изобилна цитоплазма, която обикновено съдържа голям бройорганели.

Хистохимичното изследване в мононуклеарните фагоцити в началото на тяхното развитие разкрива пероксидаза-положителни гранули, наподобяващи тези в моноцитите, в етпелоидните клетки има прогресивно разтваряне на първичните пероксидаза-положителни гранули и увеличаване на броя на пероксизомите. С прогресирането на процеса в тях се появяват лизозомни ензими, като бета-галактозидаза. Промените в ядрата на грануломните клетки от малки хетерохроматични до големи еухроматични обикновено се придружават от синтеза на РНК и ДНК.

В допълнение към елементите на гранулома, описани по-горе, той съдържа различни количества неутрофилни и еозинофилни гранулоцити, плазмени клетки, Т- и В-лимфоцити. При грануломите много често се наблюдава некроза, особено в случаи на висока токсичност на агенти, които причиняват грануломатозно възпаление, като стрептококи, силиций, микобактериална туберкулоза, хистоплазма. Патогенезата на некрозата в грануломите не е точно известна, но има индикации за влиянието на фактори като киселинни хидролази, неутрални протеази и различни медиатори. Освен това те отдават значение на лимфокините, влиянието на еластазата и колагеназата, както и на вазоспазма. Некрозата може да бъде фибриноидна, казеозна, понякога придружена от размекване или гнойно сливане (образуване на абсцес). Чужд материал или патоген в грануломи. се разграждат, но могат да предизвикат имунен отговор. Ако вредни веществанапълно инактивиран, грануломът регресира с образуването на повърхностен белег.

Ако това не се случи, тогава тези вещества могат да бъдат вътре в макрофагите и да бъдат отделени от околните тъкани чрез фиброзна капсула или изолирани.

Образуването на грануломатозно възпаление се контролира от Т-лимфоцити, които разпознават антигена, превръщат се в бластни клетки, които могат да информират други клетки и лимфоидни органи, участват в процеса на пролиферация поради производството на биологично активни вещества(интерлевкин-2, лимфокини), наречени макрофагоактивни хемотаксични фактори.