Cause e sintomi della leucemia mieloide cronica. Trattamento della leucemia mieloide cronica

- una malattia mieloproliferativa maligna caratterizzata da una lesione predominante del germe granulocitico. Forse per molto tempo essere asintomatico. Manifestato da una tendenza alla condizione subfebrilare, una sensazione di pienezza nell'addome, infezioni frequenti e ingrossamento della milza. Si osservano anemia e variazioni dei livelli piastrinici, accompagnati da debolezza, pallore e aumento del sanguinamento. Nella fase finale, febbre, linfoadenopatia e eruzione cutanea. La diagnosi si basa sull'anamnesi, sulla presentazione clinica e sui dati ricerca di laboratorio. Trattamento: chemioterapia, radioterapia, trapianto di midollo osseo.

Leucemia mieloide cronica - malattia oncologica risultante da una mutazione cromosomica con danno alle cellule staminali pluripotenti e successiva proliferazione incontrollata di granulociti maturi. Rappresenta il 15% del numero totale di emoblastosi negli adulti e il 9% del numero totale di leucemie in tutte le fasce di età. Di solito si sviluppa dopo 30 anni, il picco di incidenza della leucemia mieloide cronica si verifica all'età di 45-55 anni. I bambini sotto i 10 anni sono estremamente rari.

La leucemia mieloide cronica è ugualmente comune nelle donne e negli uomini. A causa di un decorso asintomatico o oligosintomatico, può diventare un reperto accidentale quando si esamina un esame del sangue eseguito in connessione con un'altra malattia o durante un esame di routine. In alcuni pazienti, negli stadi finali viene rilevata la leucemia mieloide cronica, che limita le possibilità terapeutiche e peggiora i tassi di sopravvivenza. Il trattamento viene effettuato da specialisti nel campo dell'oncologia e dell'ematologia.

Eziologia e patogenesi della leucemia mieloide cronica

La leucemia mieloide cronica è considerata la prima malattia in cui è stato stabilito in modo affidabile un legame tra lo sviluppo di una patologia e un determinato disturbo genetico. Nel 95% dei casi, una causa confermata leucemia mieloide cronicaè una traslocazione cromosomica nota come "cromosoma Filadelfia". L'essenza della traslocazione è la sostituzione reciproca delle sezioni dei cromosomi 9 e 22. Come risultato di questa sostituzione, si forma un frame di lettura aperto stabile. La formazione di una cornice provoca un'accelerazione della divisione cellulare e sopprime il meccanismo di riparazione del DNA, aumentando la probabilità di altre anomalie genetiche.

Tra i possibili fattori che contribuiscono alla comparsa del cromosoma Philadelphia in pazienti con leucemia mieloide cronica, radiazioni ionizzanti e contatto con alcuni composti chimici. La mutazione si traduce in una maggiore proliferazione delle cellule staminali pluripotenti. Nella leucemia mieloide cronica proliferano prevalentemente granulociti maturi, ma il clone anomalo comprende anche altre cellule del sangue: eritrociti, monociti, megacariociti, meno spesso linfociti B e T. Le cellule ematopoietiche ordinarie non scompaiono e, dopo la soppressione del clone anormale, possono fungere da base per la normale proliferazione delle cellule del sangue.

La leucemia mieloide cronica è caratterizzata da un decorso graduale. Nella prima fase, cronica (inattiva), si ha un graduale aggravamento delle alterazioni patologiche pur mantenendo un aspetto soddisfacente condizione generale. Nella seconda fase della leucemia mieloide cronica - la fase di accelerazione, i cambiamenti diventano evidenti, si sviluppano anemia progressiva e trombocitopenia. Lo stadio finale della leucemia mieloide cronica è una crisi blastica, accompagnata da una rapida proliferazione extramidollare dei blasti. I linfonodi, le ossa, la pelle, il sistema nervoso centrale, ecc. diventano la fonte di esplosioni Nella fase di una crisi blastica, le condizioni di un paziente con leucemia mieloide cronica peggiorano drasticamente, si sviluppano gravi complicazioni che culminano con la morte del paziente . In alcuni pazienti la fase di accelerazione è assente, la fase cronica è immediatamente sostituita da una crisi blastica.

I sintomi della leucemia mieloide cronica

Il quadro clinico è determinato dallo stadio della malattia. La fase cronica dura in media 2-3 anni, in alcuni casi fino a 10 anni. Questa fase della leucemia mieloide cronica è caratterizzata da un decorso asintomatico o dalla graduale comparsa di sintomi “lievi”: debolezza, qualche malessere, ridotta capacità di lavorare e sensazione di pienezza nell'addome. Un esame obiettivo di un paziente con leucemia mieloide cronica può rivelare un ingrossamento della milza. Secondo gli esami del sangue, viene rilevato un aumento del numero di granulociti fino a 50-200 mila / μl con corso asintomatico malattie e fino a 200-1000 mila / μl con segni "lievi".

Nelle fasi iniziali della leucemia mieloide cronica, è possibile una certa diminuzione dei livelli di emoglobina. Successivamente si sviluppa anemia normocitica normocromica. Quando si esamina uno striscio di sangue di pazienti con leucemia mieloide cronica, vi è una predominanza di giovani forme di granulociti: mielociti, promielociti, mieloblasti. Ci sono deviazioni dal normale livello di granularità in una direzione o nell'altra (abbondante o molto scarso). Il citoplasma delle cellule è immaturo, basofilo. L'anisocitosi è determinata. In assenza di trattamento, la fase cronica passa alla fase di accelerazione.

L'inizio della fase di accelerazione della leucemia mieloide cronica può essere indicato come un cambiamento indicatori di laboratorio e peggioramento delle condizioni del paziente. Forse un aumento della debolezza, un aumento del fegato e un progressivo ingrossamento della milza. I pazienti con leucemia mieloide cronica hanno Segni clinici anemia e trombocitopenia o trombocitosi: pallore, affaticamento, vertigini, petecchie, emorragia, aumento del sanguinamento. Nonostante il trattamento in corso, il numero di leucociti aumenta gradualmente nel sangue dei pazienti con leucemia mieloide cronica. Allo stesso tempo, c'è un aumento del livello di metamielociti e mielociti, è possibile la comparsa di singoli blasti.

La crisi esplosiva è accompagnata da forte deterioramento condizione di un paziente con leucemia mieloide cronica. Sorgono nuove anomalie cromosomiche, una neoplasia monoclonale si trasforma in una policlonale. Vi è un aumento dell'atipismo cellulare con l'inibizione dei normali germogli ematopoietici. Si osservano pronunciate anemia e trombocitopenia. Il numero totale di blasti e promielociti nel sangue periferico è superiore al 30%, nel midollo osseo - oltre il 50%. I pazienti con leucemia mieloide cronica perdono peso e appetito. Sono presenti focolai extramidollari di cellule immature (cloroma). Sanguinamento e grave complicazioni infettive.

Diagnosi di leucemia mieloide cronica

La diagnosi viene stabilita sulla base del quadro clinico e dei risultati degli esami di laboratorio. Il primo sospetto di leucemia mieloide cronica si verifica spesso con un aumento del livello di granulociti in analisi generale sangue, prescritto come esame preventivo o esame in connessione con un'altra malattia. Per chiarire la diagnosi possono essere utilizzati i dati di un esame istologico del materiale ottenuto mediante puntura sternale del midollo osseo, tuttavia, la diagnosi finale di leucemia mieloide cronica viene effettuata quando il cromosoma Philadelphia viene rilevato mediante PCR, ibridazione fluorescente o citogenetica studi.

La questione della possibilità di fare una diagnosi di leucemia mieloide cronica in assenza del cromosoma Philadelphia rimane discutibile. Molti ricercatori lo credono casi simili può essere spiegato da disordini cromosomici complessi, a causa dei quali l'identificazione di questa traslocazione diventa difficile. In alcuni casi, il cromosoma Philadelphia può essere rilevato utilizzando la PCR di trascrizione inversa. Con esito negativo del test e decorso atipico della malattia, di solito non si parla di leucemia mieloide cronica, ma di un disturbo mieloproliferativo/mielodisplastico indifferenziato.

Trattamento della leucemia mieloide cronica

Le tattiche di trattamento sono determinate in base alla fase della malattia e alla gravità delle manifestazioni cliniche. Nella fase cronica, con decorso asintomatico e lievi alterazioni di laboratorio, si limitano alle misure riparative. Si consiglia ai pazienti con leucemia mieloide cronica di osservare il regime di lavoro e riposo, mangiare, ricco di vitamine ecc. Con un aumento del livello dei leucociti, viene utilizzato il busulfano. Dopo la normalizzazione dei parametri di laboratorio e la riduzione della milza, ai pazienti con leucemia mieloide cronica viene prescritta una terapia di mantenimento o un corso di trattamento con busulfan. La radioterapia è comunemente usata per la leucocitosi associata a splenomegalia. Con una diminuzione del livello dei leucociti, viene fatta una pausa per almeno un mese, quindi si passa alla terapia di mantenimento con busulfan.

Nella fase progressiva della leucemia mieloide cronica, è possibile utilizzare un solo farmaco chemioterapico o polichemioterapico. Vengono utilizzati mitobronitolo, esafosfamide o cloroetilamminouracile. Come nella fase cronica, terapia intensiva fino alla stabilizzazione dei parametri di laboratorio, passare successivamente alle dosi di mantenimento. I corsi di polichemioterapia per la leucemia mieloide cronica vengono ripetuti 3-4 volte l'anno. Nelle crisi esplosive viene effettuato il trattamento con idrossicarbamide. Con l'inefficacia della terapia, viene utilizzata la leucocitaferesi. Con grave trombocitopenia, vengono eseguite anemia, trasfusioni di massa di tromboconcentrato ed eritrociti. Con i clorom viene prescritta la radioterapia.

Il trapianto di midollo osseo viene effettuato nella prima fase della leucemia mieloide cronica. La remissione a lungo termine può essere raggiunta nel 70% dei pazienti. Se indicato, viene eseguita la splenectomia. La splenectomia d'urgenza è indicata per rottura o minaccia di rottura della milza, pianificata - per crisi emolitiche, milza "errante", perisplenite ricorrente e splenomegalia pronunciata, accompagnata da disfunzione degli organi cavità addominale.

Prognosi della leucemia mieloide cronica

La prognosi della leucemia mieloide cronica dipende da molti fattori, il decisivo dei quali è il momento di inizio del trattamento (nella fase cronica, nella fase di attivazione o durante la crisi blastica). Come segni prognostici sfavorevoli di leucemia mieloide cronica, viene considerato un aumento significativo del fegato e della milza (il fegato sporge da sotto il bordo dell'arco costale di 6 cm o più, la milza - di 15 cm o più), leucocitosi oltre 100x10 9 /l, trombocitopenia inferiore a 150x10 9 /l , trombocitosi superiore a 500x10 9 /l, aumento del livello dei blasti nel sangue periferico fino all'1% o più, aumento del livello totale di promielociti e blasti nel sangue periferico fino al 30% o più.

La probabilità di un esito negativo nella leucemia mieloide cronica aumenta all'aumentare del numero dei sintomi. La causa della morte sono complicazioni infettive o gravi emorragie. L'aspettativa di vita media dei pazienti con leucemia mieloide cronica è di 2,5 anni, tuttavia, con l'inizio tempestivo della terapia e un decorso favorevole della malattia, questa cifra può aumentare fino a diversi decenni.

La leucemia mieloide cronica (leucemia mieloide cronica) è un'ematoblastosi formata dalle cellule dei primi precursori della mielopoiesi, differenziandosi in forme mature, il cui substrato morfologico è la maturazione dei granulociti (neutrofili).

Eziologia e patogenesi

L'eziologia e la patogenesi corrispondono a quelle di tutte le neoplasie ematologiche. Nel suo sviluppo, la malattia passa successivamente attraverso gli stadi monoclonali (benigni) e policlonali (maligni). Inoltre, la progressione illimitata del tumore si sviluppa principalmente nel germe granulocitico dell'ematopoiesi e talvolta (raramente) si combina con una maggiore generazione di megacariociti.

Nella maggior parte dei pazienti (95%), un cromosoma Philadelphia anormale (cromosoma Ph) che porta una traslocazione reciproca t (9; 22) viene rilevato nelle cellule precursori della granulopoiesi, nei granulociti, nei monociti, negli eritrocariociti e nei megacariociti. Caratteristica è la sua assenza nei linfociti.

Sull'esempio della leucemia mieloide cronica, è stata mostrata per la prima volta l'associazione di una malattia maligna con una specifica anomalia genetica. quando questa malattia un'anomalia così caratteristica è una traslocazione cromosomica, che si manifesta con la presenza nel cariotipo del cosiddetto cromosoma Philadelphia, descritto dai ricercatori P. Nowell (University of Pennsylvania) e D. Hungerford (Fox Chase Cancer Center) in 1960 a Filadelfia (Pennsylvania, USA).

Con questa traslocazione, le sezioni del 9° e 22° cromosoma vengono invertite. Di conseguenza, un frammento del gene BCR del cromosoma 22 e del gene ABL del cromosoma 9 si combinano per formare una fusione anormale BCR-ABL. I prodotti di questo gene anormale di fusione possono essere proteine ​​con peso molecolare di 210 (p210) o, più raramente, 185 kDa (p185). Poiché la proteina ABL contiene normalmente un dominio tirosin-chinasi e controlla la produzione dell'enzima tirosin-chinasi, anche il prodotto del gene mutante è una tirosin-chinasi, ma in modo errato.

La proteina BCR-ABL interagisce con una delle subunità del recettore cellulare per l'interleuchina 3. La trascrizione del gene BCR-ABL avviene continuamente e non ha bisogno di essere attivata da altre proteine. BCR-ABL attiva la cascata di segnalazione che controlla il ciclo cellulare, accelerando la divisione cellulare. Inoltre, la proteina BCR-ABL inibisce la riparazione del DNA, causando instabilità genomica e rendendo la cellula più suscettibile a ulteriori anomalie genetiche.

L'attività del BCR-ABL è la causa fisiopatologica della leucemia mieloide cronica. La produzione di tirosin-chinasi BCR-ABL-dipendente gioca un ruolo chiave nella trasformazione delle cellule leucemiche. L'elevata attività della tirosina chinasi costante porta alla proliferazione cellulare incontrollata, bloccandone l'invecchiamento e la morte programmati e aumentando il rilascio di cellule leucemiche dal midollo osseo nel sangue.

Poiché è stata studiata la natura della proteina BCR-ABL e la sua attività tirosin-chinasica, sono state sviluppate terapie mirate per inibire specificamente questa attività. Gli inibitori della tirosin-chinasi possono contribuire alla completa remissione della malattia, che conferma ancora una volta il ruolo guida del BCR-ABL nello sviluppo della malattia.

A differenza della leucemia mieloide acuta, la leucemia mieloide cronica produce il bianco maturo cellule del sangue e piastrine, che svolgono pienamente le loro funzioni. Questa importante differenza rispetto alla leucemia acuta spiega il decorso iniziale meno grave della leucemia mieloide cronica.

La causa immediata che causa la traslocazione di BCR-ABL è praticamente sconosciuta. Non è stata identificata l'influenza di eventuali fattori ambientali dannosi, ereditarietà o nutrienti sull'aumento dell'incidenza della malattia.

In alcuni pazienti, la causa di questa mutazione è l'esposizione a dosi molto elevate di radiazioni. Questo effetto è stato studiato in modo più approfondito nei sopravvissuti giapponesi a un bombardamento nucleare durante la seconda guerra mondiale. I sopravvissuti a un bombardamento nucleare hanno mostrato un aumento dell'incidenza della malattia di 30-50 volte e il picco di incidenza è stato osservato nel periodo da 5 a 12 anni dopo l'esposizione alle radiazioni. Un piccolo aumento del rischio si verifica anche in alcuni pazienti che hanno ricevuto alte dosi radioterapia per il trattamento di altri tipi di cancro.

Si presume che nella maggior parte dei casi la causa della leucemia mieloide cronica possa essere un'instabilità genetica interna.

Sintomi e diagnosi

Il quadro clinico ed ematologico della malattia comprende fasi avanzate (benigne) e terminali (maligne).

Il periodo iniziale della malattia

Il periodo iniziale della malattia è asintomatico. La leucemia mieloide cronica può essere sospettata in presenza di leucocitosi neutrofila (fino a 15x10 9 /l) con passaggio a singoli mielociti e metamielociti, che, di regola, è associata ad un moderato ingrossamento della milza, rilevato con esame ecografico. La milza in questi casi di solito non è palpabile. La diagnosi precoce della malattia è possibile rilevando il cromosoma Ph. La manifestazione clinica della malattia si verifica durante il periodo di generalizzazione del tumore nel midollo osseo con proliferazione mieloide in altri organi.

stadio avanzato della malattia

Nella fase avanzata della malattia, ci sono sintomi generali a causa di intossicazione: sudorazione, debolezza generale, febbre subfebrile, mancanza di respiro durante la deambulazione, affaticamento, graduale perdita di peso. Il dolore osseo, una sensazione di pesantezza e dolore nell'ipocondrio destro e sinistro sono associati a manifestazioni della sindrome mieloproliferativa.

L'ingrossamento del fegato e soprattutto della milza sono segni caratteristici della leucemia mieloide cronica. La splenomegalia si osserva nel 95% dei pazienti e, di regola, è correlata alla progressione della leucocitosi. A poco a poco la milza diventa densa, indolore, il suo bordo è arrotondato, su di essa l'incisura è chiaramente definita. La sindrome iperuricemica si sviluppa a causa dell'aumento del decadimento delle cellule tumorali ed è caratterizzata da un alto contenuto di acido urico nel sangue e dalla formazione di calcoli nei reni.

Una leucocitosi elevata (oltre 300x10 9 /l) può causare leucostasi e disturbi circolatori nel cervello, oltre che nelle pareti tratto gastrointestinale, che è spesso complicata da sanguinamento e DIC. I linfonodi durante questo periodo, di regola, non vengono modificati. A volte c'è un aumento moderato (fino a 1 cm).

Nel sangue periferico nella fase espansa, viene rilevata una leucocitosi neutrofila elevata (fino a 50x10 9 /lo più) con uno spostamento della formula dei leucociti in promielociti e metamielociti singoli. Caratteristica è la presenza di basofilia o eosinofilia, e talvolta un'associazione basofila-eosinofila, nel 25-30% dei pazienti viene rilevata trombocitosi (fino a 2000x10 9 /l), così come singoli eritrocariociti. L'anemia non è tipica per questa fase, il contenuto di emoglobina non è inferiore a 100 g/l.

Il puntato del midollo osseo nella fase espansa è ricco di elementi cellulari. I cambiamenti nel mielogramma sono caratterizzati dalla sostituzione della mielopoiesi normale con un clone granulocitico patologico, a seguito del quale il rapporto leucociti / eritrociti aumenta a 20/1. C'è anche iperplasia del germe megacariocitico, il cui grado è correlato alla trombocitosi nel sangue periferico.

Il quadro istologico della biopsia della trefina è caratterizzato da un pronunciato riassorbimento del tessuto osseo. Le cellule adipose sono sostituite da granulociti. Le cavità del midollo osseo sono riempite con elementi della serie granulocitica a vari stadi di maturazione con un gran numero di neutrofili. L'eritropoiesi è preservata. Il lignaggio megacariocitico è iperplastico.

L'analisi citochimica rivela un calo significativo dell'attività fosfatasi alcalina nei neutrofili maturi, che è segno distintivo leucemia mieloide cronica. L'attività mieloperossidasica è ridotta sia nei neutrofili maturi che nei promielociti e mielociti.

Nel puntato della milza si trova la proliferazione delle cellule mieloidi. Nell'analisi citogenetica, nel 95-96% dei casi, viene rilevato un cromosoma Ph anormale - t (22; 9).

Stadio terminale della malattia

La trasformazione dello stadio avanzato della malattia in quello terminale avviene in modo graduale, soprattutto nei pazienti sottoposti a terapia citostatica. I pazienti sviluppano una proliferazione mieloide totale del midollo osseo, del fegato, della milza, dei linfonodi e di altri organi e tessuti. Si osserva febbre persistente, la debolezza generale progredisce, il peso corporeo diminuisce. Viene rilevato un ulteriore ingrossamento del fegato e, a un ritmo più rapido, della milza, nonché dei linfonodi periferici.

tratto caratteristico stadio terminaleè la presenza di leucemidi nella pelle, che sono in grado di metastatizzare sia nella pelle che in altri organi. I leucemidi hanno un colore brunastro o rosa, leggermente rialzati sopra la pelle, hanno una consistenza densa, indolore alla palpazione.

Nel sangue periferico nella fase terminale si riscontrano anemia, trombocitopenia e talvolta leucocitopenia. Questi cambiamenti servono come "marcatori" affidabili dell'inizio del periodo terminale. Spesso è presente una significativa basofilia, rappresentata sia da forme mature che giovani (prima delle esplosioni). Una manifestazione naturale della fase terminale è un progressivo aumento della percentuale di forme esplosive nel sangue. Questo processo è spesso preceduto dal "ringiovanimento" della formula dei leucociti: aumenta la percentuale di promielociti e metamielociti.

Crisi esplosiva

Una significativa attivazione del processo di proliferazione mieloide porta al verificarsi di crisi blastiche, che dovrebbero essere considerate come un deterioramento clinico ed ematologico nel corso della fase terminale. Un primo segno di un'imminente crisi blastica è la formazione di resistenza alla terapia citostatica.

Clinicamente, la crisi blastica è caratterizzata da dolore intenso nelle ossa e nelle articolazioni, febbre alta senza segni di infezione, sindrome emorragica (manifestazioni cutanee, vari sanguinamenti), linfonodi ingrossati con focolai di crescita del sarcoma, che possono anche svilupparsi in qualsiasi organo e sono accompagnati da una violazione della loro funzione. C'è una progressiva perdita di peso, un rapido aumento della milza, in cui spesso si verificano focolai di infarti. In questo caso, l'organo diventa molto doloroso alla palpazione, su di esso si sente il rumore dell'attrito del peritoneo. La gravità della crisi è aggravata dalle infezioni, che è associata a una diminuzione dell'attività fagocitica dei neutrofili, al livello di lisozima e β-lisina nel siero del sangue.

L'emogramma nel periodo di crisi blastica è caratterizzato da un aumento significativo dei promielociti - oltre il 10%, mieloblasti - fino al 60% e oltre, tra i quali possono esserci linfoblasti (30%) e megacarioblasti (10%), che possono entrano nel sangue e dalla loro frazione "splenica".

Durante una crisi blastica, la maggior parte delle cellule del mielogramma è rappresentata da varie forme blasti: prevalentemente mieloblasti, o linfoblasti, o mielomonoblasti, o monoblasti, eritroblasti, megacarioblasti. La forma ematologica specifica della crisi blastica viene stabilita mediante analisi citochimiche e citogenetiche. Esistono tre tipi di crisi blastica: mieloblasta, eritroblastica e linfoblastica.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della leucemia mieloide cronica si effettua principalmente con le reazioni leucemoidi di tipo mieloide e con la mielosi subleucemica.

Le reazioni leucemoidi di tipo mieloide si verificano nella tubercolosi, nella sepsi, intossicazioni da droghe, tumori maligni con metastasi del midollo osseo, polmonite lobare. L'emogramma rivela leucocitosi di vari gradi con uno spostamento nella serie neutrofila a singoli promielociti e mielociti. A differenza della leucemia mieloide cronica, vi è una mancanza di associazione basofila-eosinofila e blastemia leucemica.

Nel mielogramma con una reazione leucemoide non c'è una proliferazione cellulare pronunciata, così come una trasformazione patologica dell'esplosione; nel cancro si possono rilevare cellule tumorali maligne. Le reazioni leucemoidi procedono senza focolai di ematopoiesi extramidollare e scompaiono dopo l'eliminazione del fattore causale.

La mielosi subleucemica si verifica nelle persone di età superiore ai 40 anni, ha opzioni per un decorso benigno (cronico) e maligno (acuto). La maggior parte dei pazienti ha una grave splenomegalia, il 50% - epatomegalia. Può sviluppare sindrome da ipertensione portale, anemia, sindrome emorragica, complicazioni infettive.

Nell'emogramma con mielosi subleucemica viene rilevata la leucocitosi neutrofila - 20-30x10 9 / l, con uno spostamento verso i mielociti, a volte ci sono singoli mieloblasti, nel 50% dei pazienti - trombocitosi, nella maggior parte dei pazienti - anemia normocromica, anisocitosi, poichilocitosi, eritrocariocitosi. L'attività della fosfatasi alcalina, contrariamente ai pazienti con leucemia mieloide cronica, non è ridotta nei neutrofili maturi.

L'aspirazione del midollo osseo è difficile. Nel mielogramma la percentuale di forme immature di neutrofili è aumentata; l'esame istologico rivela, contrariamente alla leucemia mieloide cronica, una massiccia proliferazione del tessuto osseo, una diminuzione del volume e delle cavità del midollo osseo riempite di tessuto fibroso. Alla radiografia delle ossa (bacino, vertebre, ossa tubolari) si perde la normale struttura trabecolare, si ispessisce lo strato corticale, cavità ossee cancellato. Nella leucemia mieloide cronica, questi cambiamenti non sono espressi.

Previsione e categorie di rischio

L'identificazione di gruppi con diverse categorie di rischio nella popolazione di pazienti con leucemia mieloide cronica è di grande importanza per valutare l'ulteriore decorso della malattia, per scegliere un'adeguata chemioterapia e prevederne i risultati.

Secondo ricerca moderna I fattori prognostici avversi più significativi (nel periodo della diagnosi) sono:

1. il contenuto di emoglobina negli eritrociti è inferiore a 100 g/l;
2. il livello di blastemia e blastosi del midollo osseo è superiore al 3%;
3. il grado di splenomegalia - 5 o più centimetri sotto il bordo dell'arco costale;
4. eosinofilia nel sangue superiore al 4%.

I pazienti che non presentano questi segni appartengono alla categoria a basso rischio, quelli con 1-2 fattori appartengono alla categoria di rischio intermedio e 3 o più fattori appartengono alla categoria ad alto rischio. L'aspettativa di vita media dei pazienti a rischio basso e intermedio è di 3-4 anni.

La principale causa di morte è una crisi blastica (90%), il secondo motivo è la rapida progressione della leucemia. Il pieno recupero è possibile solo in pazienti selezionati sottoposti a trapianto di midollo osseo.

Trattamento

Obbiettivo terapia moderna- massima soppressione del clone tumorale Ph-positivo e ripristino della normale emopoiesi. Il raggiungimento di una risposta citogenetica completa e di una risposta molecolare ampia sono i primi segni prognostici favorevoli di sopravvivenza libera da progressione a lungo termine se continuata. terapia permanente. Il trattamento può essere effettuato in regime ambulatoriale.

La scelta dei metodi di terapia è determinata dallo stadio della malattia e dalla categoria di rischio prognostico. Attualmente, ci sono tre trattamenti che possono migliorare la prognosi della leucemia mieloide cronica:

1. terapia con inibitori della tirosin-chinasi (farmaci terapeutici mirati),
2. terapia con interferone-alfa,
3. trapianto di midollo osseo da donatore compatibile.

Prima dell'avvento delle terapie mirate, il trattamento principale era la chemioterapia con farmaci come idrossiurea, busulfano e citarabina. La chemioterapia ad alte dosi viene anche somministrata per uccidere le cellule del midollo osseo prima di un imminente trapianto.

Terapia con inibitori della tirosin-chinasi

Attualmente, il trattamento principale e più efficace per la leucemia mieloide cronica è la terapia mirata (mirata) con inibitori della tirosin-chinasi, che nella maggior parte dei pazienti consente di ottenere un controllo buono ea lungo termine della malattia. Il trattamento con inibitori della tirosin-chinasi ha modificato significativamente la prognosi di questa grave malattia, migliorando di più volte la sopravvivenza globale e rendendo possibile la prospettiva della massima soppressione del clone leucemico.

Imatinib (Gleevec) è un nuovo tipo di farmaco antitumorale che è una molecola che si inserisce nel sito della tirosin-chinasi ABL e interrompe la riproduzione incontrollata delle cellule leucemiche. Il farmaco blocca (inibisce) l'enzima tirosina chinasi, che provoca la proliferazione delle cellule staminali in leucociti patogeni. Attualmente, oltre al farmaco Imatinib, vengono utilizzati altri due farmaci di questo gruppo: Dasatinib (Sprycel) e Nilotinib (Tasigna).

L'efficacia di Imatinib è stata ripetutamente dimostrata in numerosi studi internazionali. Grande randomizzato test clinico L'IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib) ha mostrato che quando trattati con Imatinib in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto una terapia per la leucemia mieloide cronica, si ottiene una completa remissione clinica ed ematologica nel 95% dei pazienti, una completa remissione citogenetica - in 76 %. Dopo 54 mesi di follow-up, il 93% dei pazienti che hanno iniziato il trattamento con Imatinib nella fase cronica non ha mostrato segni di progressione e il tasso di sopravvivenza è stato del 90%. Nell'84% dei pazienti non vi erano segni di recidiva ematologica o citogenetica.

Imatinib è un farmaco di prima linea per il trattamento della leucemia mieloide cronica ed è disponibile per i pazienti russi per il trattamento gratuito nell'ambito del programma di benefici del farmaco. La terapia mirata con Imatinib viene somministrata immediatamente dopo la diagnosi di leucemia mieloide cronica. Questa innovazione terapeutica ha portato a rapidi e significativi progressi nel trattamento della malattia, nonché a importanti cambiamenti nella gestione del paziente.

Imatinib deve essere continuato anche se tutti i test indicano una remissione della malattia. Se la malattia è resistente a Imatinib fin dall'inizio del trattamento, o se si sviluppa resistenza durante l'assunzione del farmaco, il medico può considerare di passare il paziente a un altro farmaco dal gruppo di farmaci terapeutici mirati (Dasatinib, Nilotinib) o ad altri metodi di trattamento.

Interferone alfa terapia

Nel primo periodo (entro 12 mesi dopo la diagnosi), può essere prescritta una terapia con preparati di interferone alfa (interferone α). L'interferone alfa è prescritto dopo la normalizzazione preliminare della leucocitosi con idrossiurea. L'uso dell'interferone alfa, in caso di successo, rallenta significativamente lo sviluppo della malattia.

Durante il trattamento, la dose di interferone alfa aumenta: 1 settimana - 3 milioni UI al giorno, 2 settimane - 5 milioni UI al giorno, nei giorni successivi la dose del farmaco viene gradualmente aumentata fino al massimo tollerato (6-10 milioni UI). Il trattamento è a lungo termine, con il controllo dell'emogramma (1 volta a settimana), del mielogramma (1 volta ogni sei mesi) e con studi citogenetici. La completa remissione ematologica si ottiene nell'86% dei pazienti.

In gruppi di pazienti a rischio medio e alto, la monoterapia con interferone alfa è meno efficace e richiede la combinazione con un agente citostatico (citarabina, citosar). La terapia con interferone nella fase terminale è inefficace.

Il trattamento con interferone alfa può essere accompagnato da effetti collaterali: brividi, febbre, anoressia, che vengono prevenuti dall'assunzione di paracetamolo. Nelle fasi successive del trattamento, sono possibili la formazione di depressione, funzionalità epatica e renale compromessa e alopecia. Si correggono riducendo la dose del farmaco o annullandola temporaneamente.

Trapianto di midollo osseo

Trapianto di midollo osseo allogenico in esteso stadio cronico malattia garantisce lo sviluppo di una completa remissione clinica ed ematologica nel 70% dei pazienti di età inferiore ai 50 anni. Nei giovani pazienti nel primo periodo dello stadio avanzato, utilizzando questo metodo spesso è possibile ottenere una guarigione completa.

L'obiettivo di un trapianto di midollo osseo è di sostituire completamente il midollo osseo malato di un paziente con midollo osseo sano che non contiene cellule con la mutazione del cromosoma Philadelphia. La chemioterapia ad alte dosi viene somministrata prima di un trapianto di midollo osseo per distruggere completamente le cellule ematopoietiche nel midollo osseo. Le cellule staminali del donatore vengono quindi iniettate nel sangue del paziente. Le cellule staminali trapiantate danno origine a nuovi globuli sani.

I limiti significativi del trapianto di midollo osseo includono alta probabilità mortalità precoce (20 - 40%) per complicanze e assenza di un donatore istocompatibile (fino al 70%).

Trattamento con idrossiurea o busulfano

Per il trattamento di pazienti che non rispondono agli inibitori della tirosin-chinasi, terapia con interferone e non sono candidati al trapianto, vengono utilizzati idrossiurea (Hydrea) o busulfano (Myelosan, Mileran).

La dose di idrea è determinata dalla leucocitosi iniziale: ad un livello superiore a 100x10 9/l, è di 50 mg/kg al giorno per via orale, con leucocitosi 40-100x10 9/l - 40 mg/kg, con una conta leucocitaria di 5- 15x10 9/l - 20 mg/kg. Con un effetto positivo del trattamento, la leucocitosi diminuisce a 3-7x10 9 /l, la terapia di mantenimento viene eseguita con basse dosi (10 mg / kg al giorno) di idrea.

Il mielosan è prescritto per la leucocitosi 30-50x10 9 /l alla dose di 2-4 mg / die, con una conta leucocitaria di 60-150x10 9 / l - 6 mg / die, nei casi con leucocitosi superiore a 150x10 9 / l - 8 mg/giorno. La dose totale del corso del farmaco è di 250-300 mg. Nel regime di terapia di mantenimento, il mielosan viene utilizzato alla dose di 2-4 mg una volta alla settimana. Durante il trattamento si sviluppano spesso complicazioni: mielosoppressione prolungata, fibrosi polmonare e del midollo osseo, iperpigmentazione.

Radioterapia

La radioterapia (irradiazione della milza) viene utilizzata come trattamento primario per la leucemia mieloide cronica, quando il principale sintomo clinico è la splenomegalia e il numero di leucociti nel sangue supera 100x10 9 /l. L'irradiazione viene interrotta quando la leucocitosi diminuisce a 7-10x10 9 /l.

Intervento chirurgico

In alcuni casi, è necessario rimuovere la milza come parte di un trattamento completo per la leucemia mieloide cronica. La splenectomia, di regola, è una misura necessaria. Viene eseguito con una rottura della milza, con grave ipersplenismo con lo sviluppo anemia emolitica e trombocitopenia, così come nei casi ripetuti attacchi di cuore milza senza fenomeni di trasformazione blastica nel midollo osseo.

Trattamento nella fase terminale della malattia

Il trattamento nella fase terminale viene effettuato secondo le opzioni per le crisi esplosive. Nelle varianti mieloblastica ed eritroblastica della crisi, viene effettuato lo stesso trattamento della leucemia mieloide acuta. Nei pazienti con una variante linfoide della crisi vengono utilizzati programmi di trattamento della leucemia linfoblastica acuta, contenenti prednisolone, vincristina, daunorubicina, L-asparaginasi.

Come terapia di mantenimento vengono utilizzati i programmi COAP (ciclofosfamide, vincristina, citarabina, prednisolone) con una frequenza di 1 ciclo ogni 3 mesi e con un'assunzione costante tra i cicli di 6-mercaptopurina (giornaliera) e metotrexato (1 volta a settimana). Il trapianto di midollo osseo durante una crisi blastica è inefficace.

Insieme alla terapia di base, trattamento aggiuntivo finalizzato principalmente a correggere le complicanze: infettive ( agenti antibatterici), emorragico (massa piastrinica), anemico (trasfusione di massa di eritrociti). Inoltre, sono ampiamente utilizzati agenti disintossicanti e restitutivi.

Criteri per l'efficacia del trattamento

Remissione completa. Normalizzazione delle manifestazioni cliniche della malattia, il livello dei leucociti non è superiore a 9x10 9 / l, formula normale dei leucociti, livello normale emoglobina e piastrine. Cellule del midollo osseo con traslocazione t(9;22) a esame citologico mancante.

Remissione parziale. La scomparsa dei principali sintomi della malattia, splenomegalia moderata, il livello dei leucociti è superiore a 10x10 9 / l, il numero di piastrine è inferiore a 350x10 9 / l. In uno studio citologico di cellule del midollo osseo con una traslocazione t (9; 22) di circa il 35%, il loro aumento al 36 - 85% indica una risposta minima al trattamento.

Nessuna remissione. Splenomegalia, il livello dei leucociti è superiore a 20x10 9 /l, il numero di cellule nel midollo osseo con traslocazione t(9;22) è superiore all'86%.

Tipi di risposta alla terapia

1. La risposta ematologica è caratterizzata dall'inizio della normalizzazione della composizione del sangue e da una diminuzione delle dimensioni della milza. Raggiungere una risposta ematologica è importante, ma non garantisce che la malattia sia completamente controllata.
2. La risposta citogenetica è caratterizzata dalla scomparsa totale o parziale della traslocazione (assenza totale o parziale del cromosoma Philadelphia).
3. La risposta molecolare al trattamento determina il grado di scomparsa della proteina BCR-ABL.

Definizione. La leucemia mieloide cronica è una malattia mieloproliferativa con formazione di un clone del midollo osseo tumorale di cellule progenitrici in grado di differenziarsi in granulociti maturi di una serie prevalentemente neutrofila.

ICD10: C92.1 - Leucemia mieloide cronica.

Eziologia. Il fattore eziologico della malattia può essere un'infezione con un virus latente. Il fattore di partenza che rivela gli antigeni di un virus latente possono essere le radiazioni ionizzanti, gli effetti tossici. Appare un'aberrazione cromosomica, il cosiddetto cromosoma Philadelphia. È il risultato di una traslocazione reciproca di parte del braccio lungo del cromosoma 22 al cromosoma 9. Il cromosoma 9 contiene il proto-oncogene abl e il cromosoma 22 contiene il proto-oncogene c-sis, che è un omologo cellulare del virus del sarcoma delle scimmie (gene che trasforma il virus), nonché del gene bcr. Il cromosoma Philadelphia compare in tutte le cellule del sangue ad eccezione dei macrofagi e dei linfociti T.

Patogenesi. Come risultato dell'esposizione a fattori eziologici e scatenanti, nel midollo osseo compare un clone tumorale proveniente da una cellula progenitrice, in grado di differenziarsi in neutrofili maturi. Il clone tumorale si diffonde nel midollo osseo, spostando i normali germogli ematopoietici.

Un numero enorme di neutrofili appare nel sangue, paragonabile al numero di globuli rossi - leucemia. Una delle cause dell'iperleucocitosi è l'esclusione dei geni bcr e abl appartenenti al cromosoma Philadelphia, che provoca un ritardo nel completamento finale dello sviluppo dei neutrofili con l'espressione degli antigeni dell'apoptosi (morte naturale) sulla loro membrana. I macrofagi della milza fissi devono riconoscere questi antigeni e rimuovere le cellule vecchie e obsolete dal sangue.

La milza non è in grado di far fronte al tasso di distruzione dei neutrofili dal clone tumorale, provocando inizialmente la formazione di splenomegalia compensatoria.

In connessione con le metastasi, ci sono focolai di ematopoiesi tumorale nella pelle, in altri tessuti e organi. L'infiltrazione leucemica della milza contribuisce al suo aumento ancora maggiore. Nell'enorme milza vengono distrutti in modo intensivo eritrociti, leucociti e piastrine normali. Questa è una delle principali cause di anemia emolitica e porpora trombocitopenica.

Il tumore mieloproliferativo nel corso del suo sviluppo e metastasi subisce mutazioni e si trasforma da monoclonale a multiclonale. Ciò è evidenziato dalla comparsa nel sangue di cellule con aberrazioni del cromosoma Philadelphia diverse dal cariotipo. Di conseguenza, si forma un clone tumorale incontrollato di blasti. C'è la leucemia acuta. L'infiltrazione leucemica del cuore, dei polmoni, del fegato, dei reni, l'anemia progressiva, la trombocitopenia sono incompatibili con la vita e il paziente muore.

quadro clinico. La leucemia mieloide cronica attraversa 3 fasi del suo sviluppo clinico: iniziale, avanzata benigna (monoclonica) e terminale maligna (policlonale).

stato iniziale corrisponde all'iperplasia mieloide del midollo osseo in combinazione con piccole alterazioni del sangue periferico senza segni di intossicazione. La malattia in questa fase non mostra alcun sintomo clinico e spesso passa inosservata. Solo in casi isolati, i pazienti possono avvertire dolore sordo e doloroso alle ossa e talvolta all'ipocondrio sinistro. Leucemia mieloide cronica stato iniziale può essere riconosciuto dal rilevamento accidentale di leucocitosi "asintomatica" seguita da puntura sternale.

Un esame obiettivo nella fase iniziale può rivelare un leggero ingrossamento della milza.

Fase ampliata corrisponde al periodo di proliferazione del tumore monoclonale con metastasi moderate (infiltrazione leucemica) al di fuori del midollo osseo. È caratterizzato da reclami di pazienti su debolezza generale progressiva, sudorazione. Perdita di peso corporeo. C'è una tendenza al raffreddore prolungato. Disturbato dal dolore alle ossa, nella parte sinistra nella regione della milza, l'aumento in cui si notano i pazienti. In alcuni casi è possibile una condizione subfebbrile prolungata.

Un esame obiettivo ha rivelato una grave splenomegalia. L'organo può occupare fino a metà del volume della cavità addominale. La milza è densa, indolore e con splenomegalia estremamente pronunciata - sensibile. Con un infarto della milza, appare improvvisamente un dolore intenso nella metà sinistra dell'addome, il rumore dell'attrito peritoneale sulla zona dell'infarto, la temperatura corporea aumenta.

Quando si preme una mano sullo sterno, il paziente può avvertire un forte dolore.

Nella maggior parte dei casi, viene rilevata un'epatomegalia moderata a causa dell'infiltrazione leucemica dell'organo.

Possono comparire sintomi di danno ad altri organi: ulcera peptica dello stomaco e del duodeno, distrofia miocardica, pleurite, polmonite, infiltrazione leucemica e/o emorragie retiniche, disturbi mestruali nelle donne.

L'eccessiva formazione di acido urico durante la rottura dei nuclei dei neutrofili porta spesso alla formazione di calcoli di acido urico nel tratto urinario.

stadio terminale corrisponde al periodo di iperplasia policlonale del midollo osseo con metastasi multiple di vari cloni tumorali ad altri organi e tessuti. È suddiviso in fase di accelerazione mieloproliferativa e crisi blastica.

fase accelerazione mieloproliferativa può essere caratterizzato come una pronunciata esacerbazione della leucemia mieloide cronica. Tutti i sintomi soggettivi e oggettivi della malattia sono aggravati. Costantemente preoccupato per il forte dolore alle ossa, alle articolazioni, alla colonna vertebrale.

In connessione con l'infiltrazione leucemoide, si verificano gravi lesioni del cuore, dei polmoni, del fegato e dei reni.

Una milza ingrossata può occupare fino a 2/3 del volume della cavità addominale. I leucemidi compaiono sulla pelle: macchie rosa o marroni, leggermente in aumento sopra la superficie della pelle, dense, indolori. Si tratta di infiltrati tumorali costituiti da blasti e granulociti maturi.

Vengono rivelati linfonodi ingrossati, in cui si sviluppano tumori solidi come i sarcomi. Focolai di crescita sarcomatosa possono verificarsi non solo nei linfonodi ma anche in qualsiasi altro organo, le ossa, che è accompagnato da sintomi clinici appropriati.

C'è una tendenza alle emorragie sottocutanee - porpora trombocitopenica. Ci sono segni di anemia emolitica.

A causa di un forte aumento del contenuto di leucociti nel sangue, che spesso supera il livello di 1000 * 10 9 / l (vera "leucemia"), una sindrome clinica di iperleucocitosi con mancanza di respiro, cianosi, danno al sistema nervoso centrale , manifestato da disturbi mentali, disabilità visiva dovuta a edema del nervo ottico.

Crisi esplosivaè la più acuta esacerbazione della leucemia mieloide cronica e, secondo dati clinici e di laboratorio, è una leucemia acuta.

I pazienti sono in condizioni gravi, emaciati, con difficoltà a girarsi a letto. Sono disturbati da forti dolori alle ossa, alla colonna vertebrale, febbre debilitante, forte sudorazione. La pelle è cianotica pallida con lividi multicolori (porpora trombocitopenica), focolai rosa o marroni di leucemidi. C'è un ittero evidente della sclera. La sindrome di Sweet può formare: dermatosi neutrofila acuta con febbre alta. La dermatosi è caratterizzata da sigilli dolorosi, a volte grandi nodi sulla pelle del viso, delle braccia, del busto.

I linfonodi periferici sono ingrossati, densità pietrosa. La milza e il fegato sono stati ingranditi alla massima dimensione possibile.

Come risultato dell'infiltrazione leucemica, si verificano gravi lesioni del cuore, dei reni e dei polmoni con sintomi di insufficienza cardiaca, renale e polmonare, che porta il paziente alla morte.

Diagnostica.

Nella fase iniziale della malattia:

Emocromo completo: il numero di eritrociti ed emoglobina è normale o leggermente ridotto. Leucocitosi fino a 15-30*10 9 /l con spostamento della formula dei leucociti a sinistra verso mielociti e promielociti. Si notano basofilia, eosinofilia, trombocitosi moderata.

Esame del sangue biochimico: elevato livello di acido urico.

Puntato sternale: aumento del contenuto di cellule della linea granulocitica con predominanza di forme giovani. Il numero di esplosioni non supera il limite superiore della norma. Il numero di megacariociti è aumentato.

Nella fase avanzata della malattia:

Esame del sangue generale: il contenuto di eritrociti, l'emoglobina è moderatamente ridotta, l'indice di colore è di circa uno. Vengono rilevati reticolociti, singoli eritrocariociti. Leucocitosi da 30 a 300*10 9 /l e oltre. Un brusco spostamento della formula dei leucociti a sinistra verso i mielociti e i mieloblasti. Il numero di eosinofili e basofili è aumentato (associazione eosinofilico-basofili). Il contenuto assoluto di linfociti è ridotto. Trombocitosi, raggiungendo 600-1000 * 10 9 /l.

Esame istochimico dei leucociti: nei neutrofili il contenuto di fosfatasi alcalina è fortemente ridotto.

Esame del sangue biochimico: livelli elevati di acido urico, calcio, colesterolo ridotto, aumento dell'attività LDH. Il livello di bilirubina può aumentare a causa dell'emolisi dei globuli rossi nella milza.

Puntato sternale: cervello ad alto contenuto di cellule. Il numero di cellule delle linee granulocitiche è stato significativamente aumentato. Esplosioni non più del 10%. Molti megacariociti. Il numero di eritrocariociti è moderatamente ridotto.

Analisi citogenetica: nelle cellule mieloidi del sangue, del midollo osseo, della milza, viene rilevato il cromosoma Philadelphia. Questo marcatore è assente nei linfociti T e nei macrofagi.

Nella fase terminale della malattia nella fase di accelerazione mieloproliferativa:

Emocromo completo: una significativa diminuzione dell'emoglobina e degli eritrociti in combinazione con anisocromia, anisocitosi, poichilocitosi. Possono essere visti singoli reticolociti. Leucocitosi neutrofila, che raggiunge 500-1000 * 10 9 /l. Un brusco spostamento della formula dei leucociti a sinistra per le esplosioni. Il numero di esplosioni può raggiungere il 15%, ma non c'è calo leucemico. Il contenuto di basofili (fino al 20%) ed eosinofili è notevolmente aumentato. Diminuzione della conta piastrinica. Le megapiastrine funzionalmente difettose, i frammenti di nuclei di megacariociti sono rivelati.

Puntato sternale: il germe eritrocitario viene soppresso in modo più significativo rispetto allo stadio avanzato, il contenuto di cellule mieloblastiche, eosinofili e basofili è aumentato. Numero ridotto di megacariociti.

Analisi citogenetica: nelle cellule mieloidi viene rilevato un marker specifico di leucemia mieloide cronica, il cromosoma Philadelphia. Compaiono altre aberrazioni cromosomiche, che indicano l'emergere di nuovi cloni di cellule tumorali.

I risultati dell'esame istochimico dei granulociti, i parametri biochimici del sangue sono gli stessi dello stadio avanzato della malattia.

Nella fase terminale della malattia nella fase della crisi blastica:

Emocromo completo: un profondo calo del contenuto di eritrociti ed emoglobina con una completa assenza di reticolociti. Leggera leucocitosi o leucopenia. Neutropenia. A volte basofilia. Molte esplosioni (oltre il 30%). Insufficienza leucemica: nello striscio sono presenti neutrofili e blasti maturi e non ci sono forme intermedie di maturazione. trombocitopenia.

Puntato sternale: ridotto numero di granulociti maturi, cellule di eritrociti e linee megacariocitiche. Il numero di blasti è aumentato, compresi quelli anormali con nuclei ingrossati e deformati.

Nelle preparazioni istologiche dei leucemidi cutanei vengono rilevati i blasti.

Criteri generalizzati per la diagnosi clinica e di laboratorio della leucemia mieloide cronica:

Leucocitosi neutrofila nel sangue periferico superiore a 20*10 9 /l.

Presenza in formula dei leucociti granulociti proliferanti (mielociti, promielociti) e in maturazione (mielociti, metamielociti).

Associazione eosinofila-basofila.

Iperplasia mieloide del midollo osseo.

Diminuzione dell'attività della fosfatasi alcalina neutrofila.

Rilevazione del cromosoma Philadelphia nelle cellule del sangue.

splenomegalia.

Criteri clinici e di laboratorio per la valutazione dei gruppi di rischio necessari per la scelta della tattica ottimale per il trattamento di uno stadio avanzato della leucemia mieloide cronica.

Nel sangue periferico: leucocitosi superiore a 200*10 9 /l, blasti inferiore al 3%, somma di blasti e promielociti superiore al 20%, basofili superiore al 10%.

Trombocitosi superiore a 500*10 9 /l o trombocitopenia inferiore a 100*10 9 /l.

L'emoglobina è inferiore a 90 g/l.

Splenomegalia - il polo inferiore della milza 10 cm sotto l'arco costale sinistro.

Epatomegalia - il bordo anteriore del fegato sotto l'arco costale destro di 5 cm o più.

Basso rischio: la presenza di uno dei segni. Rischio intermedio - 2-3 segni. Alto rischio - 4-5 segni.

diagnosi differenziale. Viene effettuato con reazioni leucemoidi, leucemia acuta. La differenza fondamentale tra leucemia mieloide cronica e malattie simili è il rilevamento del cromosoma Philadelphia nelle cellule del sangue, un contenuto ridotto di fosfatasi alcalina nei neutrofili e un'associazione eosinofila-basofila.

Piano di indagine.

Analisi del sangue generale.

Studio istochimico del contenuto di fosfatasi alcalina nei neutrofili.

Analisi citogenetica del cariotipo dei globuli.

Chimica del sangue: acido urico, colesterolo, calcio, LDH, bilirubina.

Puntura sternale e/o trepanobiopsia dell'ala iliaca.

Trattamento. Nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide cronica, vengono utilizzati i seguenti metodi:

Terapia con citostatici.

Introduzione dell'interferone alfa-2.

Citoferesi.

Radioterapia.

splenectomia.

Trapianto di midollo osseo.

La terapia con citostatici inizia nella fase avanzata della malattia. A basso e medio rischio viene utilizzata la monoterapia con un singolo agente citostatico. Ad alto rischio e nella fase terminale della malattia viene prescritta la polichemioterapia con diversi citostatici.

Il farmaco di prima scelta nel trattamento della leucemia mieloide cronica è l'idrossiurea, che ha la capacità di sopprimere la mitosi nelle cellule leucemiche. Inizia con 20-30 mg/kg/giorno per os alla volta. La dose viene aggiustata settimanalmente in base alle variazioni del quadro ematico.

In assenza di effetto, il mielosan viene utilizzato a 2-4 mg al giorno. Se il livello di leucociti nel sangue periferico si riduce della metà, anche la dose del farmaco viene dimezzata. Quando la leucocitosi scende a 20*10^9/l, il mielosan viene temporaneamente annullato. Quindi passano a una dose di mantenimento - 2 mg 1-2 volte a settimana.

Oltre al mielosan, il mielobromolo può essere utilizzato a 0,125-0,25 una volta al giorno per 3 settimane, quindi il trattamento di mantenimento a 0,125-0,25 una volta ogni 5-7-10 giorni.

La polichemioterapia può essere eseguita secondo il programma AVAMP, che include la somministrazione di citosar, metotrexato, vincristina, 6-mercaptopurina, prednisolone. Esistono altri schemi di terapia multicomponente con citostatici.

L'uso dell'interferone alfa (reaferon, introne A) è giustificato dalla sua capacità di stimolare l'immunità antitumorale e antivirale. Sebbene il farmaco non abbia un effetto citostatico, contribuisce comunque alla leucopenia e alla trombocitopenia. L'alfa-interferone è prescritto come iniezioni sottocutanee di 3-4 milioni U/m 2 2 volte a settimana per sei mesi.

La citoferesi riduce il contenuto di leucociti nel sangue periferico. Un'indicazione diretta per l'uso di questo metodo è la resistenza alla chemioterapia. I pazienti con la sindrome di iperleucocitosi e ipertrombocitosi con una lesione primaria del cervello e della retina necessitano di una citoferesi urgente. Le sessioni di citoferesi vengono eseguite da 4-5 volte a settimana a 4-5 volte al mese.

L'indicazione per la radioterapia locale è la splenomegalia gigante con perisplenite, leucemidi simil-tumorali. La dose di esposizione ai raggi gamma alla milza è di circa 1 Gy.

La splenectomia viene utilizzata per minacciare la rottura della milza, trombocitopenia profonda, grave emolisi dei globuli rossi.

Il trapianto di midollo osseo dà buoni risultati. Nel 60% dei pazienti sottoposti a questa procedura si ottiene una remissione completa.

Previsione. L'aspettativa di vita media dei pazienti con leucemia mieloide cronica con decorso naturale senza trattamento è di 2-3,5 anni. L'uso di citostatici aumenta l'aspettativa di vita fino a 3,8-4,5 anni. Dopo il trapianto di midollo osseo è possibile un allungamento più significativo dell'aspettativa di vita dei pazienti.

I processi tumorali abbastanza spesso intaccano non solo organi interni umano, ma anche il sistema ematopoietico. Una di queste patologie è la leucemia mieloide cronica. Questa è una malattia cancerosa del sangue, in cui gli elementi formati iniziano a moltiplicarsi in modo casuale. Di solito si sviluppa negli adulti, è raro nei bambini.

La leucemia cronica è un processo tumorale, che è formato dalle prime forme di cellule mieloidi. Costituisce un decimo di tutte le emoblastosi. I medici devono tenere conto del fatto che la stragrande maggioranza dei casi di decorso della malattia nelle fasi iniziali è asintomatica. I principali segni di cancro cronico del sistema sanguigno si sviluppano nella fase di scompenso delle condizioni del paziente, lo sviluppo di una crisi esplosiva.

Il quadro del sangue risponde con un aumento dei granulociti, che sono classificati come una delle varietà di leucociti. La loro formazione avviene nella materia rossa del midollo osseo; durante la leucemia, un gran numero di essi entra nella circolazione sistemica. Ciò porta ad una diminuzione della concentrazione di cellule sane normali.

Le ragioni

I fattori scatenanti per la leucemia mieloide cronica non sono completamente compresi, il che provoca molte domande. Tuttavia, ci sono alcuni meccanismi che provocano lo sviluppo della patologia.

1. Radiazione. La prova di questa teoria è il fatto che i casi della malattia sono diventati più frequenti tra i giapponesi e gli ucraini.
2. Frequente malattie infettive, invasioni virali.
3. Alcuni sostanze chimiche innescano mutazioni nel midollo osseo rosso.
4. Eredità.
5. Applicazione medicinali- citostatici, così come la nomina della radioterapia. Tale terapia è utilizzata per tumori di altre localizzazioni, ma può causare alterazioni patologiche altri organi e apparati.

Mutazioni e cambiamenti nella struttura dei cromosomi nel midollo osseo rosso portano alla formazione di catene di DNA insolite per l'uomo. La conseguenza di ciò è lo sviluppo di cloni di cellule anormali. A loro volta, sostituiscono quelli sani e il risultato è la prevalenza di cellule mutate. Questo porta a una crisi esplosiva.

Le cellule anormali tendono a moltiplicarsi in modo incontrollabile, c'è una chiara analogia con il processo del cancro. È importante notare che la loro apoptosi, la morte naturale, non si verifica.

Nella circolazione sistemica, le cellule giovani e immature non sono in grado di svolgere il lavoro necessario, il che porta a una pronunciata diminuzione dell'immunità, frequente processi infettivi, reazioni allergiche e ci sono altre complicazioni.

Patogenesi

La leucemia mielocitica, una variante cronica del decorso, si sviluppa a causa della traslocazione nei cromosomi 9 e 22. Il risultato è la formazione di geni che codificano per proteine ​​chimeriche. Questo fatto è confermato da esperimenti su animali da laboratorio, che sono stati prima irradiati e poi impiantati con cellule del midollo osseo con cromosomi traslocati. Dopo il trapianto, gli animali hanno sviluppato una malattia simile alla leucemia mieloide cronica.

È anche importante considerare che l'intera catena patogenetica non è completamente compresa. Rimane una domanda e come lo stadio avanzato della malattia passi alla crisi esplosiva.

Altre mutazioni includono la trisomia 8, la delezione del braccio 17. Tutti questi cambiamenti portano alla comparsa di cellule tumorali, cambiamenti nelle loro proprietà. I dati ottenuti suggeriscono che la malignità del sistema ematopoietico è dovuta a un gran numero di fattori e meccanismi, ma il ruolo di ciascuno di essi non è stato completamente studiato.

Sintomi

L'esordio della malattia è sempre asintomatico. La stessa situazione si verifica con altri tipi di leucemia. Il quadro clinico si sviluppa quando il numero di cellule tumorali raggiunge il 20% del numero totale di elementi formati. La debolezza generale è considerata il primo segno. Le persone si stancano più velocemente attività fisica porta alla mancanza di respiro. Pelle acquisire un colore pallido.

Uno dei principali segni della patologia del sistema sanguigno è un aumento del fegato e della milza, che si manifestano tirando dolori nell'ipocondria. I pazienti perdono peso, si lamentano di sudorazione. È importante notare il fatto che è la milza che aumenta per prima, l'epatomegalia si verifica in fasi leggermente successive del processo.

stadio cronico

Lo stadio cronico rende difficile riconoscere la leucemia mieloide, i cui sintomi non sono pronunciati:

• deterioramento del benessere;
• rapida soddisfazione della fame, dolore dell'ipocondrio sinistro dovuto alla splenomegalia;
• mal di testa, perdita di memoria, concentrazione;
• priapismo negli uomini o erezioni dolorose prolungate.

Accelerativo

Durante l'accelerazione, i sintomi diventano più pronunciati. In questa fase della malattia, aumentano l'anemia e la resistenza al trattamento precedentemente prescritto. Anche piastrine e leucociti aumentano.

terminale

Al suo interno, questa è una crisi esplosiva. Non è caratterizzato da un aumento del numero di piastrine o altri elementi formati e il quadro clinico peggiora in modo significativo. Si nota la comparsa di blasti nel sangue periferico. I pazienti hanno la febbre, si notano le candele per la temperatura. Sviluppare sintomi emorragici, e la milza è ingrossata a tal punto che il suo polo inferiore è nel piccolo bacino. La fase terminale termina con la morte.

Crisi monocitica nella leucemia mieloide

La crisi mielomonocitica è una rara variante del decorso della malattia. È caratterizzato dalla comparsa di monociti atipici, che possono essere maturi, giovani o atipici.

Uno dei suoi segni è l'apparizione nel sangue di frammenti dei nuclei di megacariociti, eritrocariociti. Anche l'emopoiesi normale è inibita qui, la milza è notevolmente ingrandita. La puntura dell'organo mostra la presenza di esplosioni, che è un'indicazione diretta per la sua rimozione.

Quale medico dovrebbe essere contattato

La leucemia mieloide cronica viene diagnosticata da un ematologo. È anche possibile confermare la presenza della malattia con un oncologo. Sono loro che conducono l'esame iniziale, prescrivono esami del sangue, ecografia degli organi addominali. Potrebbe essere necessario perforare il midollo osseo con una biopsia, condurre test citogenetici.

Il quadro del sangue in questi pazienti è tipico.

1. Lo stadio cronico è caratterizzato da un aumento dei mieloblasti nel midollo osseo puntato fino al 20% e basofili al di sopra di questo segno.
2. Lo stadio terminale porta ad un aumento di questa soglia da parte delle cellule, nonché alla comparsa di blasti e dei loro cluster.
3. Nel sangue periferico, in questo caso è caratteristica la leucocitosi neutrofila.

Come viene trattata la leucemia mieloide?

La terapia della malattia dipende da quale forma di leucemia mieloide cronica si osserva nel paziente. Solitamente applicato:

• chemioterapia;
• trapianto di midollo osseo;
• sul diverse fasi svolgere radioterapia;
• leucoferesi;
• splenectomia;
• trattamento sintomatico.

Trattamento farmacologico

Il trattamento farmacologico per la leucemia mieloide cronica comprende chemioterapia e trattamento sintomatico. Gli agenti chimici includono preparazioni classiche- mielosan, citosar, mercaptopurina, glivec, metotrexato. Un altro gruppo sono i derivati ​​dell'idrossiurea: idrea, idrossiurea. Gli interferoni sono anche prescritti per stimolare il sistema immunitario. Trattamento sintomatico dipende dalla correzione di quali organi e sistemi sono necessari al momento.

Trapianto di midollo osseo

Il trapianto di midollo osseo consente il completo recupero. L'operazione deve essere eseguita rigorosamente durante la remissione. Il miglioramento persistente è notato entro 5 anni. La procedura si svolge in più fasi.

1. Cerca un donatore.
2. Preparazione del ricevente, durante la quale viene eseguita la chemioterapia, viene eseguita la radioterapia per eliminare il numero massimo di cellule mutate e prevenire il rigetto del tessuto donatore.
3. Trapianto.
4. Immunosoppressione. È necessario mettere il paziente in "quarantena" per evitare possibili infezioni. Abbastanza spesso, i medici supportano il corpo con agenti antibatterici, antivirali e antimicotici. È importante capire che questo è il periodo più difficile dopo il trapianto, dura fino a un mese.
5. Quindi le cellule del donatore iniziano a mettere radici, il paziente si sente meglio.
6. Recupero del corpo.

Radioterapia

Questo procedura medica necessario quando non vi è alcun effetto desiderato dalla nomina di citostatici e chemioterapia. Un'altra indicazione per la sua attuazione è un persistente ingrossamento del fegato e della milza. È anche il mezzo d'elezione nello sviluppo del localizzato processo oncologico. I medici di solito ricorrono alle radiazioni durante la fase avanzata della malattia.

La leucemia mieloide cronica viene trattata con i raggi gamma, che distruggono o rallentano significativamente la crescita delle cellule tumorali. Il dosaggio e la durata della terapia sono determinati dal medico.

Rimozione della splenectomia della milza

Questo intervento chirurgico viene eseguito rigorosamente secondo le indicazioni:

• infarto d'organo;
• grave carenza piastrinica;
• significativo ingrossamento della milza;
• rottura o minaccia di rottura d'organo.

Molto spesso, la splenectomia viene eseguita nella fase terminale. Ciò consente di eliminare non solo l'organo stesso, ma anche molte cellule tumorali, migliorando così le condizioni del paziente.

Pulizia del sangue dai globuli bianchi in eccesso

Quando il livello dei leucociti supera 500 * 10 9, è necessario eliminare il loro eccesso dal flusso sanguigno per prevenire l'edema retinico, la trombosi, il priapismo. Viene in soccorso la leucoaferesi, che è molto simile alla plasmaferesi. Di solito, la procedura viene eseguita durante la fase avanzata della malattia, può fungere da aggiunta al trattamento medico.

Complicazioni da terapia

Le principali complicanze del trattamento della leucemia mieloide cronica sono il danno epatico tossico, che può causare epatite o cirrosi. Sindrome emorragica, si sviluppano anche manifestazioni di intossicazione, a causa di un calo dell'immunità, è possibile un'infezione secondaria, nonché invasioni virali e fungine.

DIC

I medici devono tenere conto del fatto che questa malattia è uno dei meccanismi per innescare la sindrome della coagulazione intravascolare disseminata. Pertanto, il sistema emostatico del paziente deve essere regolarmente esaminato per diagnosticare la CID nelle sue fasi iniziali o prevenirla del tutto.

sindrome dei retinoidi

La sindrome dei retinoidi è una complicanza reversibile dell'uso della tretionina. Questa è una condizione pericolosa che può causare la morte. La patologia si manifesta con un aumento della temperatura, sensazioni dolorose in il petto, insufficienza renale, idrotorace, ascite, versamento pericardico, ipotensione. I pazienti devono immettere rapidamente dosi elevate di ormoni steroidei.

La leucocitosi è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo della condizione. Se il paziente è stato trattato solo con tretionina, una persona su quattro svilupperà la sindrome dei retinoidi. L'uso di citostatici riduce la probabilità che si verifichi del 10% e la nomina di desametasone riduce la mortalità al 5%.

Trattamento della leucemia mieloide cronica a Mosca

A Mosca ci sono un gran numero di cliniche che si occupano del trattamento di questo problema. Più migliori risultati mostra ospedali dotati di moderne attrezzature per la diagnosi e il trattamento del processo. Le recensioni dei pazienti su Internet suggeriscono che è meglio contattare centri specializzati basati su ospedale clinico nel passaggio di Botkinsky o sull'autostrada Pyatnitsky, dove opera un servizio oncologico interdisciplinare.

Previsione dell'aspettativa di vita

La prognosi è tutt'altro che sempre favorevole, a causa della natura oncologica della malattia. Se la leucemia mieloide cronica è complicata da una leucemia grave, l'aspettativa di vita è generalmente ridotta. La maggior parte dei pazienti muore all'inizio della fase accelerata o terminale. Ogni decimo paziente con leucemia mieloide cronica muore nei primi due anni dopo la diagnosi. Dopo l'inizio di una crisi esplosiva, la morte si verifica circa sei mesi dopo. Se i medici sono stati in grado di ottenere la remissione della malattia, la prognosi diventa favorevole fino alla successiva esacerbazione.

La leucemia mieloide cronica (leucemia mieloide cronica) è una forma di leucemia (leucemia) caratterizzata dalla proliferazione non regolata e accelerata (riproduzione per divisione) delle cellule mieloidi nel midollo osseo con il loro successivo accumulo nel sangue. La leucemia mieloide cronica (LMC) è più comune negli adulti che nei bambini.

Cause

La comparsa della LMC è associata ad un'anomalia genetica, che è rappresentata da una traslocazione cromosomica, manifestata dalla presenza del cromosoma Ph "(cromosoma Philadelphia) nel cariotipo.

I sintomi della leucemia mieloide cronica

Nella fase cronica della LMC, i sintomi possono essere completamente assenti o lievi. Forse una violazione delle condizioni generali: comparsa di malessere e debolezza, diminuzione dell'appetito, graduale perdita di peso, aumento della sudorazione notturna. Con un aumento delle dimensioni della milza (splenomegalia), il paziente può notare la comparsa di pesantezza o dolore nella parte sinistra dell'addome.

Nella fase di accelerazione, c'è un aumento della gravità dei sintomi della fase cronica. A volte è in questa fase che compaiono i primi segni evidenti della malattia, costringendo una persona a vedere un medico per la prima volta.

I sintomi della LMC allo stadio terminale includono un deterioramento significativo benessere generale, grave debolezza, aumento del sanguinamento, comparsa di emorragie sul corpo, rapida perdita di peso, comparsa di sudorazione pesante, dolore prolungato alle articolazioni e alle ossa di natura dolorosa (in alcuni casi, questi dolori diventano molto forti). È anche possibile un aumento irragionevole periodico della temperatura corporea fino a 38 - 39⁰C con forti brividi. Caratteristico è il rapido aumento delle dimensioni della milza.

Diagnostica

I test diagnostici per CML includono:

Classificazione

Esistono 3 varianti del decorso della leucemia mieloide cronica.

• fase cronica - è una fase di relativa stabilità. Il paziente in questa fase può essere disturbato da sintomi minimi.
• fase di accelerazione - caratterizzata dall'attivazione del processo patologico. Nella fase di accelerazione, il numero di forme immature di leucociti nel sangue inizia ad aumentare rapidamente. Questa fase può essere chiamato transitorio da cronico a terminale.
• fase terminale(crisi blastica) è lo stadio finale della leucemia mieloide cronica. Questa fase procede come la leucemia acuta ed è caratterizzata da rapida progressione e bassa sopravvivenza.

Le azioni del paziente

Le prime fasi della leucemia mieloide cronica di solito sono nascosti. Tuttavia, ce ne sono ancora alcuni segni non specifici, che consentono di sospettare la CML.

Le caratteristiche somatiche di CML includono:

Naturalmente, la presenza di uno o anche più dei suddetti segni in una persona non indica affatto che sia malato di leucemia mieloide cronica. . Questi sintomi sono solo possibili manifestazioni di questa malattia. Inoltre, questi segni non sono specifici, cioè possono apparire quando enorme quantità altre malattie, sia gravi che lievi. Tuttavia, se una persona presenta la maggior parte di questi sintomi, questo può essere un motivo per chiedere il parere di un medico (ematologo).

Trattamento della leucemia mieloide cronica

Le misure terapeutiche per la leucemia mieloide cronica mirano a ridurre la crescita delle cellule tumorali e a ridurre le dimensioni della milza. I principali trattamenti per la LMC comprendono la chemioterapia, la splenectomia (asportazione della milza), la radioterapia, il trapianto di midollo osseo.

Complicazioni

Le complicanze caratteristiche della LMC sono la sindrome emorragica, l'infezione e il danno al sistema respiratorio. Viene spesso notato lo sviluppo di processi infettivi e infiammatori (ad esempio polmonite, bronchite). Di regola, ci sono complicazioni infettive eziologia batterica tuttavia sono possibili infezioni fungine e virali.

Prevenzione della leucemia mieloide cronica

Non è stata sviluppata una prevenzione efficace della leucemia mieloide cronica, poiché non sono state identificate le cause esatte di questa patologia.