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Test di leucemia mieloide cronica. Leucemia mieloide cronica: recensioni

Cronico leucemia mieloide(LMC)è al terzo posto tra tutte le leucemie. Rappresenta circa il 20% dei casi di cancro del sangue. Sul questo momento più di 3 mila pazienti sono registrati in Russia. Il più giovane ha solo 3 anni, il più anziano 90.

Incidenza di LMCè di 1-1,5 casi per 100.000 abitanti all'anno (15-20% di tutti i casi di emoblastosi negli adulti). Per lo più le persone di mezza età sono malate: il picco di incidenza si ha all'età di 30-50 anni, circa il 30% sono pazienti di età superiore ai 60 anni. Nei bambini, la LMC è rara e rappresenta non più del 2-5% di tutte le leucemie. Gli uomini si ammalano più spesso delle donne (rapporto 1:1.5).

Cosa provoca / Cause della leucemia mieloide cronica:

Come la stragrande maggioranza delle altre leucemie, leucemia mieloide cronica si verifica a seguito di un danno acquisito (cioè non congenito) all'apparato cromosomico di una singola cellula staminale del midollo osseo.

La causa esatta di questo cambiamento cromosomico nei pazienti con LMC è ancora sconosciuta. Molto probabilmente, c'è uno scambio casuale di materiale genetico tra i cromosomi, che in un certo stadio della vita cellulare si trovano in stretta vicinanza l'uno all'altro.

Resti questione controversa sull'impatto sull'incidenza della LMC di fattori quali basse dosi di radiazioni, radiazioni elettromagnetiche deboli, erbicidi, insetticidi, ecc. È stato dimostrato in modo affidabile un aumento dell'incidenza della LMC nelle persone esposte a radiazioni ionizzanti. Tra gli agenti chimici, solo il benzene e il gas mostarda sono stati associati alla comparsa della LMC.

Substrato di leucemia mieloide cronica costituiscono principalmente cellule mature e mature della serie granulocitica (metamielociti, granulociti pugnalati e segmentati).

Patogenesi (cosa succede?) durante la leucemia mieloide cronica:

Si ritiene che la traslocazione t(9;22), che porta alla formazione del gene chimerico BCR-ABL1, svolga un ruolo chiave nello sviluppo della leucemia mieloide cronica. In questo caso, l'esone 1 del gene ABL1 è sostituito da un diverso numero di esoni 5'-terminali del gene BCR. Le proteine chimeriche Bcr-Abl (una di queste, la proteina p210BCR-ABL1) contengono domini Bcr N-terminali e Domini C-terminale Abl1.

La capacità delle proteine chimeriche di indurre la trasformazione tumorale delle normali cellule staminali ematopoietiche è stata dimostrata in vitro.

L'oncogenicità della proteina p210BCR-ABL1 è evidenziata anche da esperimenti su topi che hanno ricevuto una dose letale di radiazioni. Quando sono stati trapiantati con cellule del midollo osseo che sono state infettate da un retrovirus portatore del gene BCR-ABL1, metà dei topi ha sviluppato una sindrome mieloproliferativa che assomigliava alla leucemia mieloide cronica.

Altre prove del ruolo della proteina p210BCR-ABL1 nello sviluppo della leucemia mieloide cronica provengono da esperimenti con oligonucleotidi antisenso complementari al trascritto del gene BCR-ABL1. È stato dimostrato che questi oligonucleotidi inibiscono la crescita delle colonie di cellule tumorali, mentre le normali colonie di granulociti e macrofagi continuano a crescere.

La fusione del gene BCR con il gene ABL1 porta ad un aumento dell'attività tirosin-chinasica della proteina Abl1, un indebolimento della sua capacità di legarsi al DNA e un aumento del legame con l'actina.

Allo stesso tempo, il meccanismo dettagliato di trasformazione delle normali cellule del midollo osseo in cellule tumorali è sconosciuto.

Anche il meccanismo di transizione della malattia dallo stadio avanzato alla crisi blastica non è chiaro. Il clone tumorale è caratterizzato dalla fragilità cromosomica: oltre alla traslocazione t (9; 22), nelle cellule tumorali possono comparire trisomia sull'8° cromosoma e una delezione in 17p. L'accumulo di mutazioni porta a un cambiamento nelle proprietà delle cellule tumorali. Secondo alcuni ricercatori, il tasso di sviluppo di una crisi blastica dipende dalla localizzazione del punto di rottura del gene BCR. Altri ricercatori confutano questi dati.

In un certo numero di pazienti, lo sviluppo di una crisi blastica è accompagnato da varie mutazioni nel gene TP53 e nel gene RB1. Le mutazioni nei geni RAS sono rare. Esistono segnalazioni isolate della comparsa della proteina p190BCR-ABL1 in pazienti con leucemia mieloide cronica (si trova spesso in pazienti con leucemia linfoblastica acuta e talvolta in pazienti con leucemia mieloide acuta), nonché mutazioni nel gene MYC.

Prima di una crisi blastica, la metilazione del DNA può verificarsi nel locus del gene BCR-ABL1.

Ci sono anche informazioni sulla partecipazione di IL-1beta alla progressione della leucemia mieloide cronica.

I dati presentati indicano che la progressione del tumore è dovuta a diversi meccanismi, ma il ruolo esatto di ciascuno di essi è sconosciuto.

I sintomi della leucemia mieloide cronica:

Il momento del verificarsi leucemia mieloide cronica, come qualsiasi altra leucemia, non ha sintomi e passa sempre inosservata. I sintomi si sviluppano quando il numero totale di cellule tumorali inizia a superare 1 chilogrammo. La maggior parte dei pazienti lamenta un malessere generale. Si stancano più rapidamente e possono avvertire mancanza di respiro durante il lavoro fisico. A causa dell'anemia, la pelle diventa pallida. I pazienti possono avvertire disagio nella parte sinistra dell'addome causato da un ingrossamento della milza. Spesso i pazienti perdono peso, notano aumento della sudorazione, perdita di peso e incapacità di tollerare il calore. All'esame clinico, il più delle volte l'unico segno patologicoè una milza ingrossata. Non si trova praticamente un aumento delle dimensioni del fegato e dei linfonodi nella fase iniziale della LMC. Circa un quarto dei pazienti con leucemia mieloide cronica viene scoperto quasi per caso, durante una visita medica di routine. A volte la diagnosi di LMC viene fatta già in una fase più aggressiva: accelerazione o crisi esplosiva.

La leucemia mieloide cronica (mielosi cronica) si verifica in due fasi.

Il primo stadio è benigno, dura diversi anni ed è caratterizzato da un ingrossamento della milza.

Il secondo stadio - maligno, dura 3-6 mesi. La milza, il fegato, i linfonodi sono ingrossati, compaiono infiltrazioni leucemiche della pelle, dei tronchi nervosi e delle meningi. Si sviluppa la sindrome emorragica.

Registrato frequentemente malattie infettive. Segni tipici di intossicazione sono debolezza, sudorazione. A volte il primo sintomo è un leggero dolore, pesantezza nell'ipocondrio sinistro, che è associato a un ingrossamento della milza, seguito da infarti della milza. Senza ragione apparente la temperatura aumenta, compaiono dolori alle ossa.

In un caso tipico, la leucocitosi neutrofila (un aumento del livello dei leucociti neutrofili) è caratteristica con la comparsa di forme giovani di neutrofili, accompagnata da un aumento del numero di piastrine, una diminuzione del contenuto di linfociti. Con il progredire della malattia, l'anemia e la trombocitopenia aumentano. Nei bambini, la forma giovanile della leucemia mieloide cronica è più spesso osservata senza un aumento del numero di piastrine, ma con alto contenuto monociti. Il numero di basofili aumenta spesso e c'è un aumento del livello di eosinofili. Nella prima fase benigna, le cellule del midollo osseo corrispondono alla norma sotto tutti gli aspetti. Nella seconda fase, nel midollo osseo e nel sangue compaiono forme esplosive, si verifica un rapido aumento del numero di leucociti nel sangue (fino a diversi milioni in 1 μl). Caratteristiche peculiari lo stadio finale è il rilevamento nel sangue di frammenti dei nuclei dei megacariociti, l'inibizione della normale emopoiesi.

La malattia è cronica con periodi di esacerbazione e remissioni. Aspettativa di vita media - 3-5 anni, ma nota singoli casi lungo decorso della leucemia mieloide cronica (fino a 10-20 anni). Il quadro clinico dipende dallo stadio della malattia.

Previsioneè ambiguo e dipende dallo stadio della malattia. Durante i primi due anni dopo la diagnosi, il 10% dei pazienti muore, ogni anno successivo, poco meno del 20%. La sopravvivenza mediana è di circa 4 anni.

I modelli prognostici vengono utilizzati per determinare lo stadio della malattia e il rischio di morte. Molto spesso si tratta di modelli basati su un'analisi multivariata delle più importanti caratteristiche prognostiche. Uno di questi - l'indice di Sokal - tiene conto della percentuale di blasti nel sangue, delle dimensioni della milza, del numero di piastrine, di ulteriori disturbi citogenetici e dell'età. Il modello Tour e il modello combinato di Kantarjan tengono conto del numero di segnali prognostici sfavorevoli. Queste caratteristiche includono: età pari o superiore a 60 anni; splenomegalia significativa (il polo inferiore della milza sporge dall'ipocondrio sinistro di 10 cm o più); il contenuto di blasti nel sangue o nel midollo osseo, rispettivamente pari o superiore al 3% e al 5%; il contenuto di basofili nel sangue o nel midollo osseo, rispettivamente pari o superiore al 7% e al 3%; conta piastrinica uguale o superiore a 700.000 1/µl, nonché tutti i segni della fase di accelerazione. In presenza di questi segni la prognosi è estremamente sfavorevole; il rischio di morte durante il primo anno di malattia è tre volte superiore al normale.

Diagnosi di leucemia mieloide cronica:

Immagine di sangue e midollo osseo In un caso tipico, la leucocitosi neutrofila è caratteristica con la comparsa di giovani forme di neutrofili, accompagnata da ipertrombocitosi, linfocitopenia. Con il progredire della malattia, l'anemia e la trombocitopenia aumentano. I bambini hanno spesso una forma giovanile di leucemia mieloide cronica senza ipertrombocitosi, ma con monocitosi elevata. Il numero di basofili aumenta spesso, si verifica l'eosinofilia. Nella prima fase benigna, le cellule del midollo osseo corrispondono alla norma sotto tutti gli aspetti. Nella seconda fase, nel midollo osseo e nel sangue compaiono forme esplosive, si verifica un rapido aumento del numero di leucociti nel sangue (fino a diversi milioni in 1 μl). Caratteristiche peculiari stadio terminaleè la rilevazione nel sangue di frammenti di nuclei di megacariociti, inibizione della normale emopoiesi.

La diagnosi di leucemia cronica viene stabilita sulla base di reclami, esame, esami del sangue, biopsia, analisi citogenetica. Aiutare a stabilire una diagnosi e simili metodi di supporto esami come PET-CT, CT, MRI.

La diagnosi si basa sul quadro del sangue. Di importanza decisiva è la puntura del midollo osseo. Diagnosi differenziale effettuato con linfogranulomatosi e linfosarcomatosi.

Trattamento per la leucemia mieloide cronica:

Nella fase avanzata della malattia vengono prescritte piccole dosi di mielosan, di solito per 20-40 giorni. Con un calo dei leucociti a 15.000-20.000 per 1 μl (15-20 G / l), passano alle dosi di mantenimento. Parallelamente al mielosan, viene utilizzata l'irradiazione della milza. Oltre al mielosan, è possibile prescrivere mielobromina, 6-mercaptopurina, esafosfamide, idrossiurea. Nella fase di una crisi esplosiva, una combinazione di farmaci dà un buon risultato: vincristina-prednisolone, citosar-rubomicina, citosartioguanina. Applicare il trapianto di midollo osseo.

Prevenzione della leucemia mieloide cronica:

Quali medici dovresti contattare se hai la leucemia mieloide cronica:

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La leucemia mieloide cronica è malattia oncologica sangue, che è caratterizzato da una diminuzione del livello di leucociti e dalla comparsa di un largo numero cellule immature - granulociti.

Secondo le statistiche, l'incidenza della leucemia mieloide è la stessa nelle donne e negli uomini, il più delle volte si verifica all'età di 30-40 anni.

Cause della leucemia mieloide cronica

Tra i principali fattori che provocano il cancro del sangue, possiamo distinguere:

Predisposizione ereditaria: i casi di cancro del sangue sono registrati nei parenti
Predisposizione genetica: la presenza di mutazioni cromosomiche congenite, come la sindrome di Down, aumenta la probabilità di sviluppare la malattia
Esposizione alle radiazioni
L'uso della chemioterapia e della radioterapia nel trattamento degli altri cancro può causare leucemia mieloide

Stadi della leucemia mieloide cronica

Lo sviluppo della leucemia mieloide cronica avviene in tre fasi successive:

stadio cronico

La fase più lunga, che di solito dura 3-4 anni. Molto spesso, è asintomatico o con un quadro clinico sfocato, che non causa il sospetto della natura tumorale della malattia, né nei medici né nei pazienti. La leucemia mieloide cronica viene rilevata, di regola, con un esame del sangue casuale.

Fase accelerativa

In questa fase, la malattia viene attivata, il livello dei globuli patologici aumenta rapidamente. La durata dell'accelerazione è di circa un anno.

In questa fase, con terapia corretta c'è la possibilità di riportare la leucemia allo stadio cronico.

stadio terminale

Più stadio acuto- dura non più di 6 mesi e termina in modo letale. In questa fase, le cellule del sangue vengono quasi completamente sostituite da granulociti patologici.

I sintomi della leucemia mieloide cronica

Le manifestazioni della malattia dipendono direttamente dallo stadio.

Sintomi della fase cronica:

Nella maggior parte dei casi è asintomatico. Alcuni pazienti si lamentano di debolezza, aumento della fatica, ma, di regola, non attribuiscono alcuna importanza a questo. In questa fase, la malattia viene rilevata durante il successivo esame del sangue.

In alcuni casi, possono verificarsi perdita di peso, perdita di appetito, sudorazione eccessiva, soprattutto durante il sonno notturno.

Con una milza ingrossata, può verificarsi dolore nella parte sinistra dell'addome, specialmente dopo aver mangiato.

In rari casi, si sviluppa una tendenza al sanguinamento a causa di una diminuzione dei livelli piastrinici. O, al contrario, quando aumentano, si formano coaguli di sangue, che è irto di infarto del miocardio, ictus, disturbi visivi e respiratori e mal di testa.

Sintomi della fase di accelerazione:

Di norma, è in questa fase che si avvertono le prime manifestazioni della malattia. I pazienti si lamentano brutta sensazione, grave debolezza, sudorazione eccessiva e dolori articolari e ossei. Preoccupato per l'aumento della temperatura corporea, l'aumento del sanguinamento e un aumento dell'addome dovuto alla crescita del tessuto tumorale nella milza.

Diagnosi di leucemia mieloide cronica

La leucemia mieloide cronica viene diagnosticata da un oncologo-ematologo.

Analisi del sangue

Il principale metodo di diagnosi. In base ad esso, non solo puoi fare una diagnosi, ma anche determinare lo stadio del processo patologico.

Allo stadio cronico analisi generale Nel sangue, c'è un aumento delle piastrine e la comparsa di granulociti sullo sfondo di una diminuzione del numero totale di leucociti.

Nella fase di accelerazione, i granulociti rappresentano già il 10-19% dei leucociti, la conta piastrinica può essere aumentata o, al contrario, ridotta.

Nella fase terminale, il numero di granulociti aumenta costantemente e il livello delle piastrine diminuisce.

Viene eseguito un esame del sangue biochimico per analizzare il funzionamento del fegato e della milza, che, di regola, soffrono di leucemia mieloide.

Biopsia del midollo osseo

Per questo studio, il midollo osseo viene prelevato con un ago sottile, dopodiché il materiale viene inviato al laboratorio per un'analisi dettagliata.

Molto spesso, il midollo osseo viene prelevato dalla testa del femore, tuttavia è possibile utilizzare il calcagno, lo sterno e le ali delle ossa pelviche.

Nel midollo osseo si osserva un'immagine simile a un esame del sangue: il numero di leucociti immaturi aumenta.

Ibridazione e PCR

Uno studio come l'ibridazione è necessario per identificare un cromosoma anormale e la PCR è un gene anormale.

Studio citochimico

L'essenza dello studio è che quando vengono aggiunti coloranti speciali ai campioni di sangue, si osservano determinate reazioni. Secondo loro, il medico può non solo determinare la presenza di un processo patologico, ma anche condurre una diagnosi differenziale tra la leucemia mieloide cronica e altre varianti del cancro del sangue.

In uno studio citochimico sulla leucemia mieloide cronica, si osserva una diminuzione della fosfatasi alcalina.

Studi citogenetici

Questo studio si basa sullo studio dei geni e dei cromosomi del paziente. Per questo, il sangue viene prelevato da una vena, che viene inviata per un'analisi speciale. Il risultato, di regola, è pronto solo dopo un mese.

Nella leucemia mieloide cronica si trova il cosiddetto cromosoma Philadelphia, il colpevole dello sviluppo della malattia.

Metodi di ricerca strumentale

L'ecografia, la risonanza magnetica e computerizzata sono necessarie per la diagnosi delle metastasi, dello stato del cervello e degli organi interni.

Trattamento della leucemia mieloide cronica

Il trapianto di midollo osseo offre una reale possibilità di guarigione per i pazienti con leucemia mieloide cronica.

Questa opzione di trattamento consiste in diverse fasi successive.

Trovare un donatore di midollo osseo. Il donatore più adatto per il trapianto sono i parenti stretti. Se tra loro non si trova un candidato idoneo, è necessario cercare tale persona in apposite banche di donatori.

Una volta trovato, vengono eseguiti vari test di compatibilità per assicurarsi che il materiale del donatore non venga percepito in modo aggressivo dal corpo del paziente.

Preparare il paziente per l'intervento chirurgico dura 1-1,5 settimane. In questo momento, il paziente è sottoposto a chemioterapia e radioterapia.

Trapianto di midollo osseo.

Durante la procedura, un catetere viene inserito nella vena del paziente, attraverso il quale le cellule staminali entrano nel flusso sanguigno. Si depositano nel midollo osseo e dopo un po' iniziano a lavorare lì. Per la prevenzione della principale complicanza - il rigetto - sono prescritti medicinali progettato per sopprimere il sistema immunitario e prevenire l'infiammazione.

Immunità ridotta. Dal momento dell'introduzione delle cellule staminali all'inizio del loro lavoro nel corpo del paziente, di norma, ci vuole circa un mese. In questo momento, sotto l'influenza di preparati speciali, l'immunità del paziente è ridotta, ciò è necessario per prevenire il rigetto. Tuttavia, d'altra parte, crea un alto rischio di infezione. Il paziente deve trascorrere questo periodo in ospedale, in un reparto speciale: è protetto dal contatto con una possibile infezione. Farmaci antimicotici e agenti antibatterici la temperatura corporea è costantemente monitorata.

Attecchimento di cellule. Il benessere del paziente inizia gradualmente a migliorare e tornare alla normalità.

Recupero della funzionalità del midollo osseo impiega diversi mesi. Durante questo periodo, il paziente è sotto la supervisione di un medico.

Chemioterapia

Nella leucemia mieloide cronica vengono utilizzati diversi gruppi di farmaci:

Preparati di idrossiurea che inibiscono la sintesi del DNA nelle cellule tumorali. Tra effetti collaterali possono verificarsi disturbi digestivi e allergie.

Da farmaci moderni Vengono spesso prescritti inibitori della proteina tirosin-chinasi. Questi farmaci inibiscono la crescita delle cellule patologiche, ne stimolano la morte e possono essere utilizzati in qualsiasi fase della malattia. Gli effetti collaterali possono includere crampi, dolori muscolari, diarrea e nausea.

L'interferone viene prescritto dopo la normalizzazione del numero di leucociti nel sangue per sopprimere la formazione e la crescita e ripristinare l'immunità del paziente.

Possibili effetti collaterali includono depressione, sbalzi d'umore, perdita di peso, patologie autoimmuni e nevrosi.

Radioterapia

La radioterapia per la leucemia mieloide cronica viene eseguita in assenza dell'effetto della chemioterapia o in preparazione al trapianto di midollo osseo.

L'irradiazione gamma della milza aiuta a rallentare la crescita del tumore.

splenectomia

In rari casi può essere prescritta l'asportazione della milza o, in termini medici, una splenectomia. Le indicazioni per questo sono una forte diminuzione delle piastrine o un forte dolore all'addome, un aumento significativo del corpo o la minaccia della sua rottura.

Leucocitoforesi

Può portare a un aumento significativo dei leucociti gravi complicazioni come microtrombosi ed edema retinico. Per prevenirli, il medico può prescrivere la leucocitoforesi.

Questa procedura è simile alla normale purificazione del sangue, solo in questo caso le cellule tumorali vengono rimosse da essa. Ciò migliora le condizioni del paziente e previene le complicanze. La leucocitoforesi può essere utilizzata anche in combinazione con la chemioterapia per migliorare l'effetto del trattamento.

La leucemia mieloide è una lesione maligna del sistema ematopoietico, a seguito della quale vengono prodotte intensamente cellule immature, inibendo la crescita dei globuli maturi. La malattia si sviluppa principalmente all'età di 30 - 50 anni.

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Cause della malattia

Molto spesso, la causa della malattia è una mutazione genetica, a causa della quale il normale processo di emopoiesi viene interrotto con la comparsa di forme giovani. Nonostante le moderne tecniche mediche, una cura completa per la malattia è quasi impossibile, tuttavia, interrompendo il processo in una fase iniziale, una persona può vivere a lungo senza deteriorare la qualità della vita.

Finora non sono state identificate le cause principali che provocano il fallimento dell'ematopoiesi. Ci sono solo presupposti che le anomalie nella composizione del set cromosomico svolgano un ruolo importante nel processo patologico.

I fattori predisponenti includono:

l'azione di agenti cancerogeni di origine chimica, ad esempio, durante l'assunzione di farmaci del gruppo citostatico oa causa dell'esposizione al benzene;
esposizione alle radiazioni in una diversa localizzazione del processo oncologico;
alcuni scienziati indicano la relazione tra agenti virali e questa malattia.

Indipendentemente dal fattore provocante, il processo maligno segue lo stesso percorso, causando la leucemia mieloide acuta o cronica.

Come si manifesta la leucemia mieloide?

Colpendo i germogli ematopoietici, la progressione della malattia procede in fasi avanzate e terminali. Nella fase iniziale, potrebbero esserci n manifestazioni cliniche. Il laboratorio nel sangue ha rivelato solo leucocitosi e la comparsa di forme giovani. Inoltre, vengono rilevati il cromosoma Philadelphia e uno squilibrio tra globuli rossi e globuli bianchi (leucociti) nel midollo osseo.

Questa fase può durare circa 4 anni. Dopo aver diagnosticato la patologia nella fase iniziale e iniziato trattamento necessario, una persona non avverte i sintomi della malattia da molto tempo.

Per quanto riguarda la fase terminale, qui il paziente lamenta ipertermia (febbre), intenso calo ponderale, grave debolezza e dolore osseo. La palpazione rivela un aumento delle dimensioni della milza e del fegato.

Durante la diagnosi, viene rilevato un numero maggiore di blasti, viene registrata l'inibizione dei germi ematopoietici e quindi il livello di leucociti, piastrine ed eritrociti diminuisce.

La leucemia mieloide ha una stadiazione:

fase cronica- durano fino a 3 anni, durante i quali possono non manifestarsi sintomi, ma i livelli di milza, leucociti e piastrine aumentano gradualmente. Alla fine dei 3 anni, nell'ipocondrio sinistro compaiono debolezza, sudorazione e disagio.

Fase di accelerazione clinicamente praticamente non differisce, tuttavia, in laboratorio viene rilevato un aumento dei basofili, vengono registrati mielociti, metamielociti, promielociti e blasti. Possono verificarsi prurito, diarrea e sensazione di calore. Se in questa fase, dopo un ciclo di chemioterapia, il numero di basofili non diminuisce, ciò indica una prognosi sfavorevole e una progressione della fase terminale.

Terminale - caratterizzato da grave debolezza, dolore articolare, osseo, febbre fino a 39 gradi, brividi, perdita di peso, splenomegalia ed epatomegalia. Tra le complicazioni, vale la pena notare l'infarto della milza, che si manifesta con dolore acuto nell'ipocondrio sinistro con diffusione alla schiena e ipertermia fino a 38 gradi.

I sintomi nell'ultima fase sono dovuti a cambiamenti nel sangue. Una diminuzione dei leucociti è accompagnata da un lavoro difettoso sistema immune, si intensifica patologia cronica, le malattie infettive progrediscono e i linfonodi si infiammano.

La trombocitopenia si manifesta con una violazione del sistema di coagulazione e lo sviluppo della sindrome emorragica. Un'eruzione cutanea può comparire sulla pelle e sulle mucose, il tempo di sanguinamento aumenta se c'è una ferita o durante le mestruazioni. Con anemia, sono possibili vertigini, debolezza, pallore della pelle e perdita di coscienza, poiché gli organi, incluso il cervello, non ne ricevono abbastanza nutrienti e ossigeno.

All'inizio dello sviluppo, si manifesta come un complesso di sintomi dell'influenza sotto forma di articolazioni doloranti, condizione subfebrilare, perdita di appetito, debolezza e mancanza di respiro. Questa forma è in rapido progresso e, nonostante il trattamento applicato, porta spesso alla morte (15-70%).

Trattamento della leucemia mieloide

Le tattiche di trattamento dipendono dallo stadio della patologia maligna. Spesso vengono utilizzati farmaci e chemioterapia. La terapia generale di rafforzamento, la terapia ormonale e immunostimolante è ampiamente prescritta, la dieta nutriente viene modificata e viene eseguita l'osservazione del dispensario.

Aver diagnosticato leucemia mieloide nella fase cronica e all'inizio del trattamento, il paziente ha elevate possibilità di una vita lunga e di una sua normale qualità, cosa che non si può dire della fase terminale e dell'accelerazione, quando il rischio di morte è molto alto.

20.10.2017

Con la sconfitta del germe granulocitico, viene diagnosticata la leucemia mieloide cronica. Appartiene alla categoria delle neoplasie mieloproliferative. Il suo decorso non è accompagnato da manifestazioni caratteristiche.

Prima si inizia un trattamento adeguato, migliore sarà la prognosi per la vita del paziente. Il trattamento è selezionato in base all'anamnesi e ai risultati diagnostici.

Cos'è?

Il mieloblasto cronico è una neoplasia maligna che si sviluppa dalle cellule mieloidi. La malattia si sviluppa in modo asintomatico. Una diagnosi definitiva richiede un esame del midollo osseo insieme a un esame del sangue.

Il primo sospetto è causato da un livello elevato nel sangue dei granulociti, una delle forme di leucociti. Il processo della loro formazione avviene nel midollo osseo, dopo di che si precipitano massicciamente nel sangue in uno stato immaturo.

Ragioni per lo sviluppo della malattia

La leucemia mieloide cronica, così come le cause che provocano il disturbo, non sono ben comprese.

Gli esperti di fattori provocatori chiamano questo:

l'effetto delle radiazioni in piccole quantità;
assunzione di farmaci, citostatici;
l'influenza di sostanze chimiche, radiazioni elettromagnetiche e virus;
malattie cromosomiche ereditarie.

Sullo sfondo delle violazioni della composizione cromosomica nelle cellule che compongono il midollo osseo rosso, si forma un nuovo DNA, che differisce in una struttura insolita. Quindi le cellule maligne sostituiscono quelle normali.

Entrano nel sangue senza avere il tempo di trasformarsi in leucociti a tutti gli effetti. In questo caso, i leucociti cessano di svolgere i loro compiti.

Patogenesi ed eziologia della malattia

Per la leucemia mieloide cronica, gli esperti hanno stabilito una relazione con malattie genetiche. In quasi tutti i casi, c'è una traslocazione cromosomica come causa dello sviluppo della malattia. Questo problema è noto come cromosoma Philadelphia.

Implica la sostituzione della 9a sezione dei cromosomi con la 22a e viceversa. Il risultato è la formazione di una cornice di lettura aperta con elevata stabilità. Ciò non solo aumenta la velocità dei processi di divisione cellulare, ma riduce anche i meccanismi di riparazione del DNA. Questo processo aumenta la probabilità di sviluppare anomalie genetiche.

Un altro fattore che gioca un ruolo nella formazione del cromosoma Philadelphia per i pazienti con diagnosi di leucemia mieloide cronica è la reazione con composti chimici, con radiazioni ionizzanti. Ciò porta alla mutazione, con conseguente formazione della proliferazione delle cellule staminali pluripotenti secondo un tipo potenziato. I granulociti maturi e i costituenti del sangue sono coinvolti nel processo.

Il processo patologico è caratterizzato da un corso graduale. Nella sua fase iniziale, i cambiamenti negativi esistenti sono aggravati, ma le condizioni generali della persona rimangono soddisfacenti. Nella fase successiva, il problema si manifesta, si formano disturbi come trombocitopenia, grave anemia.

Uno stadio grave è una crisi blastica, quando proliferano i blasti di tipo extramidollare. Sono forniti dagli organi e dai sistemi del corpo, compresa la pelle, le ossa, il sistema nervoso centrale e i linfonodi. In questa fase, ci sarà un deterioramento della condizione umana, si svilupperanno complicazioni, il paziente muore.

La sequenza delle fasi nello sviluppo della malattia è diversa. Questo vale per le situazioni in cui la fase cronica è sostituita da una crisi esplosiva finale, che aggira l'accelerazione.

Fasi dello sviluppo della malattia

Gli specialisti distinguono tre fasi nella leucemia mieloide:

cronico;
accelerando;
terminale (crisi esplosiva).

La durata della fase cronica è di circa 4 anni. La maggior parte dei pazienti in questa fase viene a conoscenza della propria malattia. È caratterizzato da costanza, manifestazioni minime della malattia.

Durante la donazione di sangue viene scoperto un problema: i risultati degli studi sono sospetti. Non prestano attenzione alle manifestazioni esterne.

La seconda fase sta accelerando. I processi patologici diventano evidenti e rapidi, aumenta il numero di leucociti in forma immatura. Ci vuole circa un anno e mezzo. Per aumentare la probabilità che le condizioni del paziente tornino allo stadio cronico, è necessario scegliere il trattamento giusto.

La fase acuta della malattia è una crisi blastica. La durata è di diversi mesi, dopodiché si verifica un esito fatale. In questa fase, le cellule maligne sostituiscono completamente i normali componenti del midollo osseo.

Sintomi caratteristici

I sintomi della leucemia mieloide cronica possono variare a seconda dello stadio e del grado del processo patologico. Gli esperti identificano alcune manifestazioni comuni.

La forma mieloide si manifesta con anoressia e letargia insieme a una grave perdita di peso. La milza e il fegato aumentano di dimensioni, si notano numerose manifestazioni emorragiche.

Le manifestazioni elencate includono:

iper sudorazione notturna;
dolore osseo;
sanguinamento evidente;
pallore della pelle.

Manifestazioni della malattia nella fase cronica

La forma mieloide nella fase cronica ha manifestazioni:

affaticamento cronico con un evidente deterioramento del benessere, accompagnato da perdita di peso e impotenza;
erezione insolita, forte dolore;
rapida saturazione dal cibo, che si spiega con la crescita della milza;
dolore nella parte sinistra dell'addome;
la formazione di trombi e la mancanza di respiro sono rari.

Manifestazioni della malattia allo stadio accelerato

In questa fase, i sintomi diventano più pronunciati, il processo patologico si aggrava.
Secondo i risultati ricerca di laboratorio il sangue mostra lo sviluppo di anemia, che non viene corretta dai farmaci. L'analisi consente di determinare l'aumento del numero di elementi del sangue dei leucociti.

Manifestazioni della malattia nella fase terminale
In questa fase si verifica una crisi esplosiva, le condizioni del paziente peggiorano. Questo si esprime in:

aumento dei sintomi emorragici simili alla leucemia, che si spiega con il sanguinamento attraverso le mucose dell'intestino;
un aumento delle dimensioni della milza, che è determinato dal sondaggio insieme a un forte dolore all'addome;
la comparsa di sintomi febbrili, un aumento della temperatura corporea;
debolezza, stato di esaurimento.

Sempre un finale letale.

Diagnosi della malattia

La leucemia mieloide cronica viene diagnosticata in base ai risultati degli esami di laboratorio, insieme alle caratteristiche del quadro clinico generale della malattia.
I metodi saranno rilevanti:

Studio del sangue. Consente di identificare l'emocromo e il loro rapporto. Sullo sfondo dello sviluppo della malattia, c'è un aumento dei globuli bianchi che sono in una forma immatura. Con il peggioramento del processo patologico, gli indici delle piastrine e degli eritrociti diminuiscono.
Studio biochimico dei parametri ematici. La tecnica consente di determinare le violazioni nel funzionamento della milza e del fegato, che iniziano a causa della penetrazione di leucociti immaturi.
Analisi citogenetica, che coinvolge lo studio dei cromosomi. Se la malattia inizia a svilupparsi, nelle cellule leucemiche è presente un cromosoma anomalo chiamato cromosoma Philadelphia, che si distingue per un aspetto troncato.
Aspirazione e biopsia del midollo osseo. Lo studio permette di ottenere il massimo delle informazioni. Idealmente, vengono eseguiti immediatamente, prelevando materiale per la ricerca dalla regione posteriore del femore.
Ibridazione finalizzata all'identificazione di cromosomi anormali.
Risonanza magnetica e TC.
Procedura ad ultrasuoni.

I segni primari della leucemia mieloide cronica sono determinati da un esame del sangue quando viene tracciato un alto livello di granulociti. Questo richiede ricerca aggiuntiva e diagnosi differenziata. È necessario un esame istologico.

La diagnosi è confermata o confutata dai risultati di uno studio citogenetico o PCR, che determina la presenza del cromosoma Philadelphia.

Opzioni di trattamento

Il trattamento è selezionato dallo stadio e dalle caratteristiche del processo patologico. Tra gli attuali metodi terapeutici, gli esperti distinguono:

chemioterapia e radioterapia;
splenectomia e trapianto di midollo osseo;

Nell'ambito della chemioterapia vengono prescritti i seguenti farmaci: Cytozar, Mielosan e altri. È anche possibile prescrivere farmaci che rappresentano ultima generazione sviluppi nell'industria farmaceutica, inclusi Gleevec o Sprycel.

Il trattamento è integrato con preparati a base di idrourea.
Per garantire il recupero di un paziente con diagnosi di leucemia mieloide cronica, è necessario il trapianto di midollo osseo. Il donatore del materiale deve essere prelevato da parenti, anche se in rari casi, se c'è compatibilità, ci sarà un utilizzo di materiale da altre persone.

Quando gli specialisti prescrivono il trapianto di midollo osseo, il paziente viene osservato in ospedale per un lungo periodo di tempo.

All'inizio, il corpo del paziente è privato delle proprietà protettive. Quando le cellule ricevute dal donatore attecchiranno nel corpo del paziente, le sue condizioni si normalizzeranno e inizierà il recupero.

Nei casi in cui l'uso della chemioterapia è inefficace, viene prescritta la radioterapia. Si basa sull'uso dei raggi gamma, che devono agire sulla milza. La manipolazione consente di distruggere le cellule anormali esistenti e interromperne la produzione.

Nei casi difficili, viene prescritta la rimozione della milza. Questo è vero nella fase della crisi esplosiva. Ciò consente di aumentare l'efficacia della terapia e di stabilizzare il corso del processo distruttivo.

Per i casi in cui la presenza di leucociti raggiunge un livello critico, è necessaria una manipolazione, come la leucoferesi. Questo è simile alla plasmaferesi. La procedura può essere accompagnata da una complessa terapia farmacologica.

previsione di vita

La prognosi per ogni paziente è individuale. Dipende dallo stadio in cui è stata diagnosticata la malattia. Secondo le statistiche, la maggior parte dei pazienti muore nella fase terminale dello sviluppo del processo patologico. Per il 10%, la morte si verifica nei prossimi 2 anni. Se la malattia ha raggiunto una crisi esplosiva, l'aspettativa di vita non supera i sei mesi.

Quando gli sforzi compiuti dai medici hanno assicurato il passaggio della malattia allo stadio di remissione, l'aspettativa di vita del paziente aumenta di un altro anno. Per i pazienti con diagnosi di leucemia o con leucemia, come per la leucemia mieloide, la prognosi è positiva.

Leucemia mieloide cronica (LMC)è una malattia clonale neoplastica di una cellula staminale ematopoietica multipotente che coinvolge prevalentemente la linea cellulare granulocitica.

La malattia fu descritta per la prima volta da R. Virchow a metà del XIX secolo con il nome di "leucemia splenica". La LMC rappresenta circa il 20% di tutte le leucemie in Europa.

È più comune negli adulti di mezza età e negli anziani con un'età media di circa 50 anni, sebbene la LMC possa svilupparsi a qualsiasi età.

Non vi è alcuna dipendenza nell'incidenza dal genere e dall'etnia.

L'eziologia della LMC è sconosciuta. Tra i sopravvissuti ai bombardamenti atomici in Giappone, è stato osservato un aumento dell'incidenza della LMC dopo un periodo di latenza di tre anni, con un picco dopo 7 anni. In un gruppo britannico di pazienti trattati con radioterapia per spondilite anchilosante, si è verificato un aumento dell'incidenza di leucemia mieloide cronica dopo un periodo di latenza di 13 anni.

In generale, l'esposizione a radiazioni ionizzanti è stata rilevata nell'anamnesi in meno del 5% dei pazienti con LMC. Il contatto con agenti mielotossici è stato rilevato in casi isolati. Sebbene nella LMC sia stato notato un aumento della frequenza di espressione degli antigeni HLA-Cw3 e HLA-Cw4, non ci sono segnalazioni di casi di LMC familiare. L'incidenza della leucemia mieloide cronica è di 1,5 per 100.000 abitanti.

Nel 1960, G. Nowell e D. Hungerford trovarono in pazienti con LMC un accorciamento del braccio lungo di un cromosoma (Xp), come credevano, la 21a coppia. Hanno chiamato questo cromosoma il cromosoma Philadelphia o Ph.

Tuttavia, nel 1970 T.Caspersson et al. ha scoperto che nella leucemia mieloide cronica c'è una delezione di una delle coppie di Xp 22. Nel 1973, J. Rowley dimostrò che la formazione del cromosoma Ph è dovuta alla traslocazione reciproca (trasferimento reciproco di parte del materiale genetico) tra Xp9 e Xp22. Questo cromosoma alterato proviene dalla 22a coppia con un braccio lungo accorciato ed è designato come cromosoma Ph.

IN periodo iniziale Gli studi citogenetici della LMC hanno descritto due varianti: Ph+ e Ph-. Tuttavia, ora si deve riconoscere che la Ph-LMC non esiste e che i casi riportati appartenevano probabilmente a condizioni mielodisplastiche. Il cromosoma Ph, t (9; 22) (q34; q11) si trova nel 95-100% dei pazienti con LMC.

In altri casi, sono possibili le seguenti opzioni di traslocazione:

Traslocazioni complesse che coinvolgono Xp9, 22 e qualche terzo cromosoma
- traslocazioni mascherate con gli stessi cambiamenti molecolari, ma non rilevate dai metodi citogenetici convenzionali,
- la presenza di t (9; 22) senza trasferire il sito da Xp22 a Xp9.

Pertanto, in tutti i casi di LMC, ci sono cambiamenti in Xp9 e Xp22 con lo stesso riarrangiamento genico in una certa regione di Xp22 (2).

Il proto-oncogene ABL (Abelson) è localizzato sul braccio lungo di Xp9 (q34), che codifica, attraverso la sintesi di mRNA specifico, la formazione della proteina p145 appartenente alla famiglia tirosina chinasi (TK)- enzimi che catalizzano i processi di fosforilazione degli aminoacidi nel ciclo cellulare. La regione M-BCR (Major breakpoint cluster region) si trova sul braccio lungo di Xp22 (q 11).

Il gene situato in questa regione viene chiamato gene BCR. Codifica la formazione della proteina p160BCR, che è coinvolta nella regolazione di diverse funzioni dei neutrofili. Come risultato della traslocazione t(9;22)(q34;q11), il proto-oncogene c-acr viene trasferito nella regione bcr Xp22.

Tipicamente, la rottura del gene BCR si verifica tra gli esoni b2 e b3 o gli esoni b3 e b4, e l'esone 2 del gene ABL si fonde con la restante parte del gene BCR su Xp22 (con l'esone b2 o b3). Di conseguenza, si forma un gene chimerico BCR-ABL, che codifica per 8,5 kb anormali acido ribonucleico (mRNA), che produce la proteina di fusione p210BCR-ABL con attività tirosin-chinasica.

A volte il punto di interruzione del gene BCR si trova nella m-BCR (regione del cluster del punto di interruzione minore), mentre la produzione del gene chimerico è di 7,5 kb di mRNA che codifica per la proteina p190BCR-ABL. Questo tipo di traslocazione è associato al coinvolgimento delle cellule linfoidi nel processo e spesso provoca lo sviluppo di Ph+ Leucemia linfoblastica acuta (TUTTI).

A causa dell'attivazione del gene ABL risultante dalla sua fusione con il gene BCR, la proteina p210BCR-ABL ha un'attività tirosina chinasi significativamente più pronunciata rispetto al suo normale prototipo p145ABL. Le MC fosforilano la tirosina nelle proteine che regolano la crescita e la differenziazione delle cellule, comprese quelle ematopoietiche.

Le mutazioni delle tirosin-chinasi con un aumento della loro attività portano a una fosforilazione non regolata della tirosina e, di conseguenza, all'interruzione dei processi di crescita e differenziazione cellulare. Tuttavia, questo non è l'unico e non il principale meccanismo nella patogenesi dei sintomi della LMC.

L'effetto biologico del gene chimerico BCR-ABL è ridotto ai seguenti principali disturbi nella vita della cellula:

Un aumento dell'attività mitogenica dovuto all'aumento della trasmissione del segnale di proliferazione attivando i recettori delle cellule ematopoietiche a causa dell'aumento della fosforilazione. Ciò non solo migliora la proliferazione, indipendentemente dall'influenza regolatoria dei fattori di crescita, ma interrompe anche la differenziazione delle cellule progenitrici;

Violazione dell'adesione cellulare allo stroma, che porta ad una diminuzione del tempo di interazione delle cellule stroma/ematopoietiche. La conseguenza di ciò è che la normale sequenza di proliferazione/maturazione viene interrotta, quindi le cellule progenitrici rimangono più a lungo nella fase proliferativa del progenitore tardivo prima della differenziazione. Ciò porta ad un aumento del tempo di proliferazione e circolazione delle cellule progenitrici e alla comparsa di focolai di ematopoiesi extramidollare;

Inibizione dell'apoptosi dovuta all'effetto protettivo della proteina p210 e all'attivazione del gene MYC, che è un inibitore dell'apoptosi, nonché alla sovraespressione del gene BCL-2. Di conseguenza, i leucociti nella LMC vivono più a lungo delle cellule normali. tratto caratteristico La proteina p210BCR-ABL è la capacità di autofosforilare, portando all'attività cellulare autonoma e alla sua quasi completa indipendenza dai meccanismi regolatori esterni;

L'emergere di un genoma cellulare instabile a causa di una diminuzione della funzione del gene ABL, poiché il suo ruolo di soppressore della crescita tumorale diminuisce con la sua eliminazione. Di conseguenza, la proliferazione cellulare non si ferma. Inoltre, durante la proliferazione vengono attivati altri oncogeni cellulari, il che porta ad un ulteriore aumento della proliferazione cellulare.

Pertanto, un aumento dell'attività proliferativa, una diminuzione della sensibilità all'apoptosi, una violazione dei processi di differenziazione, una maggiore capacità delle cellule progenitrici ematopoietiche immature di uscire dal midollo osseo nel sangue periferico sono le caratteristiche principali delle cellule leucemiche nella leucemia mieloide cronica.

Leucemia mieloide cronica: fasi di sviluppo, criteri per i gruppi di rischio

CML attraversa tre fasi nel suo sviluppo: fase cronica (PC), fase di accelerazione (FA) e fase crisi esplosiva (BC).

La fase cronica (CP) della malattia nella maggior parte dei casi è quasi o completamente asintomatica. Reclami di stanchezza, debolezza, a volte pesantezza nell'epigastrio. L'esame può rivelare un ingrossamento della milza e, molto raramente, del fegato.

Il quadro clinico ed ematologico può essere asintomatico, il numero di leucociti e piastrine può essere normale o leggermente aumentato; nella formula dei leucociti si può osservare un moderato spostamento a sinistra: singoli metamielociti e mielociti, a volte un leggero aumento del numero di basofili. In esame citologico solo il cromosoma Ph viene rilevato senza ulteriori modifiche da altri cromosomi.

Nella fase di accelerazione, i pazienti notano un aumento della fatica durante l'esecuzione del lavoro abituale, disagio nell'ipocondrio sinistro; la perdita di peso, gli aumenti periodici “immotivati” della temperatura corporea riflettono la presenza di ipercatabolismo. Di norma, viene determinata una milza ingrossata e nel 20-40% dei casi un fegato ingrossato.

Il principale segno del passaggio della malattia all'AF sono i cambiamenti negli esami del sangue: la leucocitosi non controllata dai farmaci citostatici aumenta con una predominanza quantitativa di forme immature di leucociti, aumenta il numero di basofili, meno spesso aumenta il numero di eosinofili o monociti.

Il numero delle piastrine può aumentare con lo sviluppo di complicanze trombotiche all'inizio dell'AF, seguite dallo sviluppo di trombocitopenia con manifestazioni di sindrome emorragica nel tipo petecchiale. Nel midollo osseo, FA mostra un leggero aumento del numero di blasti (solitamente inferiore al 20%) e un aumento del contenuto di promielociti e mielociti. Uno studio citogenetico dell'AF, oltre alla presenza del cromosoma Ph, può rivelare ulteriori cambiamenti in altri cromosomi, che indicano l'emergere di un clone cellulare più maligno.

Nella fase della crisi blastica, c'è una forte debolezza generale, ossalgia pronunciata dovuta all'infiltrazione sottoperiostale da parte dei blasti, febbre periodica, sudorazione e una pronunciata diminuzione del peso corporeo. Epatosplenomegalia in crescita. Di norma, c'è una pronunciata diatesi emorragica. Le manifestazioni ematologiche sono caratterizzate da un aumento del numero di blasti nel sangue periferico e/o nel midollo osseo superiore al 20% con un numero variabile di leucociti.

La variante predominante di CD è la variante mieloide - circa il 50% di tutti i casi; varianti linfoblastiche e indifferenziate - circa il 25% dei casi ciascuna. La CD linfoblastica ha una natura estremamente maligna, che è associata a cambiamenti nei cloni blastici e, quindi, a resistenza alla terapia in corso.

A volte il CD è caratterizzato da un forte aumento del numero di basofili di vari gradi di maturità nel sangue periferico e nel midollo osseo senza un gran numero di blasti. In alcuni casi, la basofilia è sostituita dalla monocitosi.

Di solito, in uno striscio di sangue sono presenti anemia normocromica e trombocitopenia di gravità variabile, normoblastosi e frammenti di megacariociti. Circa il 10-15% dei pazienti in fase CD sviluppa infiltrati blastici extramidollari.

Meno comunemente, si osservano lesioni del sistema nervoso centrale con sintomi di neuroleucemia o danni ai nervi periferici. Alcuni pazienti con MC presentano leucemidi cutanei o priapismo a causa di leucostasi e infiltrazione leucemica dei corpi cavernosi. Va notato che in alcuni casi, in presenza di focolai extramidollari di infiltrazione blastica, l'immagine del sangue periferico e del midollo osseo potrebbe non mostrare segni di transizione della LMC alla fase CD.

Secondo la classificazione dell'OMS (2002), sono stati identificati i seguenti criteri per FA e CD.

La fase di accelerazione in presenza di uno o più segni:

Esplode il 10-19% nel sangue periferico o nel midollo osseo,
- basofili inferiori al 20% nel sangue periferico,
- trombocitopenia persistente (inferiore a 100,0x10 9 /l) o trombocitosi persistente superiore a 1000,0x10 9 /l, nonostante la terapia in corso,
- un aumento delle dimensioni della milza e un aumento del livello dei leucociti, nonostante la terapia in corso,
- evidenza citogenetica a favore dell'evoluzione clonale (oltre alle anomalie citogenetiche individuate al momento della diagnosi di LMC da SC),
- proliferazione megacariocitica sotto forma di grappoli in combinazione con significativa fibrosi di reticolina e collagene e/o grave displasia granulocitica.

Fase di crisi di alimentazione in presenza di uno o più dei seguenti elementi:

Esplode il 20% o più nel sangue periferico o nel midollo osseo,
- proliferazione extramidollare di blasti,
- grandi accumuli o gruppi di blasti nel midollo osseo durante la biopsia della trefina.

La fase cronica della LMC si stabilisce in assenza dei criteri AF e della fase CD.

La splenomegalia e l'epatomegalia di qualsiasi dimensione non sono segni di FA e CCMLD.

È importante determinare non solo la fase della LMC, ma anche il gruppo di rischio per la progressione della malattia all'inizio della malattia, tenendo conto dei dati dell'esame iniziale del paziente. J.E.Sokal et al. nel 1987 hanno proposto un modello prognostico che tenesse conto di quattro caratteristiche: l'età del paziente al momento della diagnosi, le dimensioni della milza, il numero di piastrine e il numero di blasti nel sangue. Questo modello è il più utilizzato ed è utilizzato nella maggior parte degli studi.

Il calcolo dell'indice prognostico viene effettuato secondo la formula:

Sokal index = exp(0,0116(età - 43,4) + 0,0345(dimensione della milza - 7,51) + 0,188[(conta piastrinica: 700)2 - 0,563] + 0,0887(conta ematica - 2,10)).

Exp (esponente) -2.718 è elevato alla potenza del numero che appare tra parentesi graffe.

Se l'indice è inferiore a 0,8 - gruppo a basso rischio; con un indice di 0,8-1,2 - un gruppo di rischio medio; con un indice superiore a 1,2 - un gruppo ad alto rischio.

Metodi per la diagnosi della leucemia mieloide cronica

Diagnosi differenziale La LMC deve essere eseguita con reazioni leucemoidi di tipo mieloide e con malattie che rappresentano neoplasie mieloproliferative croniche.

I metodi obbligatori di esame dei pazienti per stabilire la diagnosi di LMC includono:

Esame morfologico del sangue periferico con calcolo della formula dei leucociti e del numero di piastrine,
- studio morfologico del midollo osseo puntato,

Poiché l'unico criterio affidabile per la diagnosi di leucemia mieloide cronica è la presenza del cromosoma Ph, è necessario uno studio citogenetico del midollo osseo con l'analisi di almeno 20 placche metafase; con risposta negativa - l'assenza di t (9; 22) (q34; q11) - con un'elevata possibilità di diagnosi di LMC, è necessario utilizzare tecniche di genetica molecolare - FISH (ibridazione in situ fluorescente) o reazione a catena della polimerasi (PCR),
- palpazione e determinazione ecografica delle dimensioni della milza, del fegato, dei linfonodi. Poiché la splenomegalia o l'epatomegalia di qualsiasi dimensione non sono criteri per AF o una fase di MC, una lesione specifica di qualsiasi altro organo e tessuto dovrebbe essere considerata un segno della trasformazione della malattia in MC,

Digitazione HLA per potenziali candidati trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) indicato per i pazienti con LMC in AF e BC che non hanno controindicazioni all'uso di questo metodo di trattamento,
- I pazienti nella fase CD della LMC determinano il tipo di blasti mediante esame citochimico e immunofenotipizzazione.

I metodi di esame opzionali includono:

Trepanobiopsia per valutare la presenza e l'estensione della fibrosi nel midollo osseo,
- metodi strumentali esami - procedura ecografica(ultrasuoni), risonanza magnetica (MRI), puntura lombare per determinare la presenza di focolai extramidollari di ematopoiesi,
- prima di iniziare la terapia inibitori della tirosin-chinasi (TKI) si consiglia di eseguire la PCR per determinare il livello iniziale di espressione del gene BCR-ABL.

Terapia per la leucemia mieloide cronica

Per diversi decenni, la terapia con LMC è rimasta palliativa. Trattamento idrossiurea (HU), busulfan (mielosan, mileran) ha migliorato la qualità della vita dei pazienti, ma non ha aumentato la sopravvivenza globale.

La terapia standard per Ph+ CML, raccomandata dagli esperti dell'American Hematological Society nel 1998, comprendeva HU, interferone ricombinante a (rINF) senza o in combinazione con citosar a basso dosaggio (LDAC), TKI (inibitori della tirosin-chinasi) - imatinib mesilato e allo-HSCT. La combinazione di rINF + LDAC è risultata superiore a HU; vantaggio di utilizzare IM alla dose di 400 mg/die rispetto a rINF+LDAC.

L'allo-HSCT standard ha causato la remissione o il recupero molecolare a lungo termine nel 50% dei pazienti con una differenza significativa se si considerano i gruppi a rischio. Nei paesi in cui è disponibile la terapia TKI e viene implementato allo-HSCT, le due strategie non si escludono a vicenda, sebbene dall'introduzione della TKI nella pratica clinica si sia verificata una notevole diminuzione del numero annuale di allo-HSCT negli ultimi 7 anni.

L'efficacia della terapia è determinata dai seguenti criteri:

1. La presenza di remissione ematologica: dati da esami del sangue:

- remissione clinica ed ematologica completa (CHR):
- piastrine inferiori a 450,0x10%,
- globuli bianchi inferiori a 10,0x10%,
- nel leucogramma i blasti sono inferiori al 5%, non sono presenti granulociti immaturi.

2. La presenza di remissione citogenetica: la presenza di cromosomi Ph:

Pieno - 0%,
- parziale - 1-35%,
- piccolo - 36-65%,
- minimo - 66-95%.

3. Presenza di remissione molecolare: presenza di trascritto BCR-ABL:

Completo: la trascrizione non è determinata,
- grande - 0,1%.

Citogenetica completa (CCyR) e remissione citogenetica parziale (PCyR) in combinazione può essere considerato come remissione citogenetica maggiore (MCyR). Remissione molecolare maggiore (MMolR)è l'equivalente di una riduzione di 1000 volte rispetto alla linea di base del 100%.

Remissione molecolare completa (CMolR) si afferma se il trascritto BCR-ABL non è determinato dal metodo RQ-PCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale).

Opzioni di trattamento per la leucemia mieloide cronica

Attualmente, l'uso dell'idrossiurea (HU) può essere raccomandato:

Per ottenere la citoriduzione,
- durante la gravidanza per mantenere una risposta ematologica,
- nei casi di resistenza e/o intolleranza a preparati a base di interferone o TKI,
- se è impossibile eseguire allo-HSCT,
- quando è impossibile fornire ai pazienti con LMC una quantità sufficiente di TKI.

La terapia abituale per l'HU consiste nel prescrivere questo farmaco alla dose di 2-3,0 grammi al giorno in combinazione con l'assunzione di allopurinolo in dose giornaliera 600-800 mg se adeguatamente idratato. La dose viene corretta in base al grado di diminuzione del livello dei leucociti, quando scendono al di sotto di 10,0x10 9 /l, passano a una dose di mantenimento di 0,5 g / die con o senza allopurinolo. È auspicabile mantenere il numero di leucociti a un livello non superiore a 6-8,0x10 9 /l.

In caso di diminuzione del numero di leucociti al di sotto di 3,0x10 9 /l, il farmaco viene temporaneamente sospeso. La tollerabilità del farmaco è abbastanza buona, ma con l'uso prolungato è possibile la formazione di ulcere allo stomaco.

L'introduzione nella pratica dei preparati rINF ha permesso di ottenere in alcuni pazienti con LMC non solo una remissione clinica ed ematologica a lungo termine, ma anche citogenetica, sebbene la frequenza risposta citogenetica completa (CCyR) era basso - 1015%. La combinazione di farmaci rINF+LDAC ha leggermente aumentato la frequenza di CCyR (25-30%), ma prima o poi la malattia è progredita in quasi tutti i pazienti di questo gruppo.

Metodo di trattamento con farmaci rINF

Inizialmente, ai pazienti viene prescritta HU per ridurre il numero di leucociti a 10,0x10 9 /l, dopo di che rINF viene prescritto nel seguente dosaggio:

1a settimana: 3 milioni U / m2 per via sottocutanea al giorno,
- 2a e 3a settimana: 5 milioni U/m per via sottocutanea al giorno,
- in futuro, il farmaco viene prescritto a 5 milioni U / m per via sottocutanea ogni giorno o 3 volte a settimana.

Il farmaco può causare reazioni allergiche, febbre, prurito cutaneo, dolore muscolare (di solito all'inizio dell'uso). La terapia di solito continua per 2 anni, poi c'è un ritiro dal controllo del farmaco.

Con la combinazione di rINF+LDAC (cytosar 20 g/m2 s.c. due volte al giorno per 10 giorni al mese), la risposta citogenetica era maggiore rispetto al solo rINF, ma non vi era alcuna differenza nella sopravvivenza globale.

Un confronto dei risultati dell'uso di rINF a una dose di 3 milioni di U/m 3 volte a settimana ea una dose di 5 milioni di U/m al giorno ha mostrato che le basse dosi erano efficaci quanto le alte dosi, ma meglio tollerate. Tuttavia, in tutti i pazienti sottoposti a tale terapia, è stata determinata la presenza di una malattia residua minima, che suggerisce l'inevitabilità di una ricaduta.

Nella pratica clinica di routine, l'uso sequenziale o combinato di IM o di nuovi TKI con preparazioni rINF non è ancora raccomandato, poiché i risultati degli studi clinici in corso sono sconosciuti. Attualmente, l'uso di rINF può essere raccomandato negli stessi casi in cui è raccomandata la terapia con idrossiurea.

La conduzione dell'allo-HSCT come terapia di prima linea in presenza di un donatore compatibile con HLA, così come l'età del paziente al di sotto dei 50-55 anni, è diventata una raccomandazione standard per i pazienti con LMC inizialmente diagnosticata dall'inizio degli anni '90. Allo-HSCT è considerato l'unico metodo in grado di eliminare completamente il clone leucemico delle cellule dal corpo.

Tuttavia, ci sono diversi problemi che ne limitano l'uso diffuso nei pazienti con LMC:

Predominanza nella popolazione dei pazienti con LMC fascia di età 50-60 anni
- l'impossibilità per la maggior parte dei pazienti di trovare un donatore correlato o non correlato compatibile con HLA,
- mortalità fino al 20% nel primo periodo post-trapianto per complicanze polichemioterapia (PCT) o malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).

In FA, la decisione di condurre allo-HSCT dovrebbe essere presa tenendo conto dei seguenti dati:

Valutazione del rischio di progressione della leucemia mieloide cronica (secondo l'indice Sokal),
- determinazione dell'efficacia di TKI tenendo conto dei dati citogenetici e PCR,
- valutazione del rischio di complicanze del trapianto e post-trapianto,
- disponibilità di un donatore disponibile.

Secondo le raccomandazioni dell'EBMT, in CML, allo-HSCT in HF, in AF o in late CP è indicato da un donatore compatibile imparentato o non imparentato, non da un donatore incompatibile non imparentato; il problema dell'esecuzione dell'auto-HSCT è in fase di sviluppo. Nella fase CD, allo- o auto-HSCT non è indicato.

Se si decide di eseguire allo-HSCT, sorge la domanda su quale regime di condizionamento offrire al paziente: mieloablativo o non mieloablativo. Uno dei regimi mieloablativi per allo-HSCT nei pazienti con LMC è BuCy: busulfan alla dose di 4 mg/kg di peso corporeo al giorno e ciclofosfamide 30 mg/kg di peso corporeo al giorno per 4 giorni prima dell'allo-HSCT.

Il regime non mieloablativo (ridotto) di Bu-Flu-ATG consiste in una singola dose di una combinazione di busulfan alla dose di 8 mg/kg di peso corporeo, fludarabina 150 mg/m2 e globulina antitimocitaria di coniglio alla dose di 40 mg. Tuttavia, a causa della mancanza di studi randomizzati, questa opzione non è raccomandata come standard di cura.

Consapevolezza del ruolo attività tirosin-chinasica (TKA) La proteina BCR-ABL durante la mieloproliferazione ha portato alla sintesi di una nuova serie di farmaci mirati alle proteine codificate da BCR-ABL. L'inibizione della TKA porta all'interruzione dei segnali che controllano il fenotipo leucemico. Il primo degli inibitori della TKA, imatinib mesilato (IM), ha un'attività biochimica elevata e relativamente specifica nella LMC, che ha portato alla sua rapida introduzione nella pratica clinica.

Con l'avvento di TKI, le indicazioni per allo-HSCT sono cambiate radicalmente. Nella LMC in fase iniziale, l'allo-HSCT è indicato nello sviluppo di resistenza o intolleranza alla TKI, quindi la sua implementazione nei pazienti adulti come terapia di prima linea non è oggi raccomandata.

Tuttavia, ci sono due eccezioni a questa regola:

Nella pratica pediatrica, è preferibile utilizzare allo-HSCT come terapia primaria in presenza di un donatore correlato HLA compatibile,
- se il costo del trattamento proposto per TKI supera significativamente il costo dell'allo-HSCT.

In generale, la maggior parte dei pazienti con LMC in SC deve essere trattata con un infarto miocardico iniziale, se possibile.

Imatinib mesilato (IM)- glivec, che è un inibitore della tirosin-chinasi, è stato utilizzato in clinica nel 1995. IM (2-fenilamminopirimidina) blocca efficacemente l'attività chinasica della proteina BCR-ABL e può bloccare altre proteine con attività protein-chinasica necessaria per la normale sopravvivenza cellulare.

Gli studi hanno dimostrato che l'IM inibisce selettivamente la proliferazione cellulare nella leucemia mieloide cronica. Il farmaco viene eliminato principalmente dal fegato, una diminuzione del 50% della sua concentrazione plasmatica è di circa 18 ore. La dose iniziale raccomandata del farmaco è di 400 mg / die, che consente di raggiungere Premissione clinica ed ematologica completa (CHR) nel 95% e CCyR nel 76% dei casi. Nel gruppo di pazienti con CCyR remissione molecolare maggiore (MMolR)è stata determinata solo nel 57% dei casi.

L'uso dell'IM nella CP "tardiva" allo stesso dosaggio consente di ottenere CCyR nel 41-64% con sopravvivenza libera da progressione nel 69% dei pazienti. Con l'uso di IM in FA alla dose di 600 mg/die, la CHR è stata raggiunta nel 37%, CCyR nel 19% dei casi e PFS a tre anni nel 40% dei pazienti. Con l'uso dell'IM alla stessa dose nella leucemia mieloide cronica, la CHR è stata raggiunta nel 25%, la PFS è stata inferiore a 10 mesi, la sopravvivenza globale a 3 anni è stata nel 7% dei casi.

Poiché la frequenza di CCyR è molto alta nei pazienti trattati per infarto miocardico, è necessario misurare il livello del trascritto BCR-ABL per determinarne la presenza malattia minima residua (MRD). La frequenza dell'assenza di questo trascritto è considerata come CMolR, è molto variabile e varia dal 4 al 34% È stato dimostrato che le cellule staminali Ph+ sono meno sensibili all'IM rispetto ai progenitori Ph+ tardivi.

In caso di effetto subottimale dall'uso dell'IM nella PC alla dose di 400 mg/die, si propone di aumentare la dose del farmaco a 600-800 mg/die, a condizione che la resistenza all'IM non sia associata a BCR aggiuntivo - Mutazioni ABL. L'assunzione di MI alla dose di 600 mg al giorno è significativamente più efficace in FA e BC. Nei pazienti con PC con resistenza ematologica e citogenetica all'IM alla dose di 400 mg/die, l'aumento della dose di IM a 800 mg al giorno ha causato CHR nel 65% e CCyR nel 18% dei pazienti.

Quando si utilizza MI, si possono osservare alcune complicazioni:

Anemia e/o pancitopenia
- edema infraorbitale, raramente - edema generalizzato,
- dolore alle ossa e alle articolazioni,

- diminuzione del livello di calcio e fosforo nel sangue,
- prurito della pelle.

Ad oggi, ci sono due farmaci del gruppo TKI che sono registrati per l'uso come farmaci di 2a linea per il trattamento della LMC nei casi di sviluppo di resistenza all'IM: dasatinib e nilotinib.

Dasatinib (Sprycel) è un inibitore delle chinasi ABL (inibisce circa 50 chinasi in totale) e differisce da IM in quanto può legare sia le conformazioni attive che inattive (aperte e chiuse) del dominio delle chinasi ABL e inibisce anche la famiglia Src di chinasi, tra cui Srk e Lyn.

Può essere considerato un doppio inibitore. Dasatinib è 300 volte più potente dell'IM ed è anche attivo contro la maggior parte dei subcloni mutanti resistenti all'IM, ad eccezione del clone T315I e probabilmente del clone mutante F317L. Il farmaco è usato per trattare i pazienti con LMC con resistenza o intolleranza all'IM. La remissione è stata osservata nella stessa misura nei pazienti con e senza mutazioni della chinasi, ad eccezione delle mutazioni T315I.

Il farmaco può causare complicazioni sotto forma di neutropenia, trombocitopenia, vomito, diarrea, sanguinamento gastrointestinale, edema generalizzato, eruzioni cutanee, ipertensione, BPCO. In singoli pazienti si può osservare versamento pleurico e pericardico. Per correggere le complicazioni, dovresti fare una pausa nell'assunzione del farmaco, prescrivere diuretici, corticosteroidi e, se necessario, toracentesi.

La dose di 100 mg una volta al giorno è paragonabile in efficacia a 70 mg due volte al giorno ma è meglio tollerata.

Nilotinib (Tasigna) è un derivato aminopirimidinico, ad es. derivato modificato di IM, che spiega il loro spettro di inibizione simile (inibisce quattro TC). Il farmaco ha una maggiore capacità di legare la regione ATP dell'oncoproteina BCR-ABL. È 20-50 volte più efficace dell'IM contro le cellule leucemiche sensibili all'IM ed è anche attivo contro tutte le linee cellulari resistenti all'IM con mutazioni nel dominio della chinasi ABL, ad eccezione della mutazione T315I e, probabilmente, del mutante Y253H clone.

Nel gruppo di pazienti con LMC in PC resistente all'IM, la CHR è stata raggiunta nel 71% e la CCyR nel 48% dei pazienti. La sopravvivenza globale a 2 anni in questo gruppo è stata del 95%. Non ci sono state differenze nel numero di remissioni nei pazienti con o senza una mutazione nel dominio della chinasi ABL. Quando si utilizza il farmaco in AF, un mese dopo l'inizio della terapia, la CHR è stata registrata nel 55% dei casi, la sopravvivenza globale dopo 12 mesi è stata dell'82%. Nella fase CD, a 12 mesi di terapia, la sopravvivenza globale è stata del 47%.

prurito della pelle,
- stipsi,
- aumento dei livelli di enzimi epatici,
- aumento del livello di bilirubina indiretta,
- eruzioni cutanee.

Per dasatinib, una riduzione del 50% dei livelli plasmatici è di 3-5 ore, per nilotinib e infarto miocardico 15-18 ore. Per dasatinib, l'inibizione a lungo termine della proteina BCR-ABL non significa necessariamente l'eliminazione delle cellule leucemiche nella leucemia mieloide cronica. Pertanto, il postulato sulla prevalenza dell'efficacia dell'inibizione a lungo termine delle chinasi nel trattamento della LMC non è applicabile a dasatinib.

In generale, dasatinib e nilotinib hanno una potenza approssimativamente uguale nei pazienti senza risposta alla terapia con infarto miocardico. Tuttavia, nessuno di questi è raccomandato per l'uso in pazienti con il clone mutante N315I.

Bosutinib, che inibisce sia le chinasi ABL che Srk ed è quindi un inibitore della doppia chinasi, è in fase di sperimentazione clinica. È attivo contro le linee cellulari che portano mutazioni in tre dei quattro domini della chinasi. Tuttavia, va tenuto presente che l'uso dei suddetti farmaci non fornisce cura completa.

Dopo l'uso di imatinib, in caso di sviluppo di resistenza al farmaco, con sua intolleranza o gravi complicanze, ai pazienti dovrebbe essere offerta la terapia TKI della 2a linea di terapia;
- la scelta del farmaco deve essere determinata dal grado della sua tossicità.

Allo-HSCT è offerto per:

La presenza di mutazioni T315I e altre mutazioni
- nessun effetto nel trattamento di TKI in FA e BC,
- nessun effetto nel trattamento della TKI della 2a linea di terapia.

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