Pripravki valprojske kisline. Imetnik potrdila o registraciji

Podolgovate, bikonveksne filmsko obložene tablete, bele ali skoraj bela barva s tveganjem. V prerezu je jedro belo ali skoraj belo.

Antiepileptično zdravilo, ki ima osrednji mišični relaksant in pomirjevalni učinek.

Izkazuje antiepileptično delovanje pri različne vrste epilepsija.

Zdi se, da je glavni mehanizem delovanja povezan s povečanjem vsebnosti gama-aminobutirične kisline (GABA) v osrednjem živčni sistem(CNS) in aktiviranje GABAergične transmisije.

Absorpcija

Biološka uporabnost natrijevega valproata in valprojske kisline pri peroralni uporabi je blizu %.

Pri jemanju valprojske kisline v odmerku 1000 mg / dan je najmanjša plazemska koncentracija (C min) 44,7 ± 9,8 μg / ml, najvišja plazemska koncentracija (C m ax) pa 81,6 ± 15,8 μg / ml. Čas za dosego največje plazemske koncentracije (T m ah) je 6,58 ± 2,23 ure Ravnotežna koncentracija (C ss) je dosežena v 3-4 dneh rednega dajanja zdravila.

Povprečno terapevtsko območje koncentracij valprojske kisline v serumu je 50-100 mg/l. Če obstaja razumna potreba po doseganju višjih plazemskih koncentracij, je treba natančno pretehtati razmerje med pričakovano koristjo in tveganjem za pojav. stranski učinki, zlasti odvisno od odmerka, tk. pri koncentracijah nad 100 μg / ml se pričakuje povečanje neželenih učinkov do razvoja zastrupitve. Pri koncentracijah v plazmi nad 159 μg / ml je potrebno zmanjšati odmerek.

Distribucija

Volumen porazdelitve valprojske kisline je odvisen od starosti in je običajno 0,13-0,23 l/kg telesne mase ali pri mladih bolnikih 0,13-0,19 l/kg telesne mase. Komunikacija z beljakovinami krvne plazme (predvsem z albuminom) je visoka, doseže 90-95 %) in je odvisna od odmerka in nasičena. Pri starejših bolnikih, bolnikih z ledvično in jetrno insuficienco se razmerje z beljakovinami v krvni plazmi zmanjša. Pri hudi odpovedi ledvic se lahko koncentracija terapevtsko aktivne (proste) frakcije valprojske kisline poveča na 8,5-20%.

Pri hipoproteinemiji lahko celotna koncentracija valprojske kisline (proste in na beljakovine vezane plazemske frakcije) ostane nespremenjena ali pa se zmanjša zaradi povečanja presnove proste frakcije valprojske kisline.

Valprojska kislina prodre v cerebrospinalno tekočino in v možgansko tkivo. Koncentracija valprojske kisline v cerebrospinalni tekočini je 10 % koncentracije v krvnem serumu.

Valprojska kislina prehaja v materino mleko. Ko je C ss dosežena, je koncentracija valprojske kisline v materinem mleku od 1 do 10 % njene koncentracije v krvnem serumu.

Presnova

Presnova valprojske kisline poteka v jetrih z glukuronidacijo, pa tudi z oksidacijo beta, omega in omega 1. Identificiranih je bilo več kot 20 metabolitov. Metaboliti, ki nastanejo po omega-oksidaciji, imajo hepatotoksični učinek. ne inducira encimov, ki so del presnovnega sistema citokroma P450: za razliko od večine drugih antiepileptikov ne vpliva tako na intenzivnost lastne presnove kot na stopnjo presnove snovi, kot so estrogeni, gestageni in posredni antikoagulanti.

vzreja

Po konjugaciji z glukuronsko kislino in beta-oksidaciji se izloča predvsem preko ledvic. Manj kot 5 % valprojske kisline se izloči skozi ledvice nespremenjene.

Plazemski očistek valprojske kisline pri bolnikih z epilepsijo je 12,7 ml/min.

Razpolovni čas (T 1/2) je 15-17 ur. Med jemanjem valprojske kisline z antiepileptiki, ki inducirajo mikrosomske jetrne encime, se plazemski očistek valprojske kisline poveča, T 1/2 pa zmanjša, resnost teh sprememb je odvisna o stopnji indukcije mikrosomskih encimov jeter z drugimi antiepileptičnimi zdravili.

V primeru prevelikega odmerjanja opazimo podaljšanje T 1/2 do 30 ur.

Hemodializa je podvržena le prosti frakciji valprojske kisline v krvi 10 %).

Druge skupine bolnikov

Vrednosti T 1/2 pri otrocih, starejših od 2 let star en mesec blizu tistim odraslih.

Pri bolnikih z znaki jetrne insuficience se T 1/2 valprojske kisline poveča.

S povečanjem volumna porazdelitve valprojske kisline v III trimesečje nosečnosti se poveča njegov ledvični in jetrni očistek. Hkrati je med jemanjem zdravila v stalnem odmerku možno zmanjšanje serumskih koncentracij valprojske kisline. Med nosečnostjo se lahko spremeni razmerje valprojske kisline s plazemskimi beljakovinami, kar lahko privede do povečanja vsebnosti terapevtsko aktivne (proste) frakcije valprojske kisline v krvnem serumu.

Za tablete valprojske kisline v obliki podaljšanega delovanja v primerjavi z obliko, prevlečeno z enterično prevleko, v enakovrednih odmerkih je značilno naslednje:

Odsotnost časa zakasnitve absorpcije po zaužitju;

Dolgotrajna absorpcija;

Identična biološka uporabnost;

Manjša vrednost C m ah (zmanjšanje C m ah za približno 25 %), vendar z stabilnejšo plato fazo od 4 do 14 ur po zaužitju;

Pri odraslih:

Za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov: delni napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili);

Za zdravljenje in preprečevanje bipolarnih afektivnih motenj.

Pri otrocih

Za zdravljenje generaliziranih epileptičnih napadov: kloničnih, toničnih, tonično-kloničnih, absence, miokloničnih, atoničnih; Lennox-Gastautov sindrom (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili);

Za zdravljenje parcialnih epileptičnih napadov: parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili).

Preobčutljivost za natrijev valproat, valprojsko kislino, seminatrijev valproat, valpromid ali katero koli sestavino zdravila;

O akutni hepatitis;

X kronični hepatitis;

Huda bolezen jeter (zlasti hepatitis, ki ga povzročajo zdravila) v anamnezi bolnika in / ali njegovih bližnjih krvnih sorodnikov;

T huda poškodba jeter s smrtnim izidom pri uporabi valprojske kisline pri bližnjih krvnih sorodnikih bolnika;

T hude okvare jeter ali trebušne slinavke;

jetrna porfirija;

Ugotovljene mitohondrijske bolezni, ki jih povzročajo mutacije v jedrskem genu, ki kodira mitohondrijski encim γ-polimerazo (POLG), kot je Alpers-Huttenlocherjev sindrom, in sum na bolezni zaradi okvar γ-polimeraze pri otrocih, mlajših od 2 let (pomembno za uporabo dozirne oblike valprojska kislina, ki je namenjena otrokom) (glejte poglavje "Posebna navodila");

Bolniki z ugotovljenimi motnjami cikla sečnine (cikel sečnine) (glejte poglavje "Posebna navodila");

O sočasni sprejem z meflokinom, s pripravki iz šentjanževke;

Starost otrok do 6 let (nevarnost zadetja tablete Dihalne poti pri zaužitju).

Bolezni jeter in trebušne slinavke v anamnezi;

Nosečnost;

prirojena fermentopatija;

Zaviranje hematopoeze kostnega mozga (levkopenija, trombocitopenija, anemija);

odpoved ledvic (potrebna je prilagoditev odmerka);

Hipoproteinemija (glejte poglavja "Farmakokinetika", "Način uporabe in odmerek");

Sočasna uporaba več antikonvulzivov (zaradi povečano tveganje poškodbe jeter);

Sočasna uporaba zdravil, ki izzovejo epileptične napade ali znižujejo epileptični prag, kot so triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, derivati ​​fenotiazina, derivati ​​buterofenona (tveganje za nastanek epileptičnih napadov);

Hkratna uporaba antipsihotikov, zaviralcev monoaminooksidaze (MAOI), antidepresivov, benzodiazepinov (možnost povečanja njihovih učinkov);

Sočasna uporaba fenobarbitala, primidona, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamata, acetilsalicilna kislina, posredni antikoagulanti, cimetidin, eritromicin, karbapenemi, rifampicin, nimodipin, rufinamid (zlasti pri otrocih), zaviralci proteaz (lopinavir, ritonavir), holestiramin (zaradi možnosti farmakokinetičnih interakcij s krvjo na ravni presnovne komunikacije ali beljakovine v plazmi, so možne spremembe plazemskih koncentracij teh zdravil in/ali valprojske kisline (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravila");

Sočasna uporaba karbamazepina (povečano tveganje za razvoj toksičnih učinkov karbamazepina in zmanjšanje plazemske koncentracije valprojske kisline);

Sočasna uporaba topiramata ali acetazalomida (tveganje za razvoj encefalopatije);

Obstoječe pomanjkanje palmitoiltransferaze (CPT) tipa II (večje tveganje za rabdomiolizo pri jemanju valprojske kisline).

Plodnost

Zaradi možnosti razvoja neželeni učinki s strani endokrini sistem in spolnih organov pri ženskah (kot so dismenoreja, amenoreja, policistični jajčniki, hiperandrogenizem), je možno zmanjšanje plodnosti pri ženskah (glejte poglavje " Stranski učinek").

Zmanjšajte koncentracijo valprojske kisline v plazmi. V primeru kombiniranega zdravljenja je potrebna prilagoditev odmerka valprojske kisline glede na klinični odziv telesa in koncentracijo valprojske kisline v krvni plazmi. Koncentracija presnovkov valprojske kisline v krvni plazmi se lahko poveča, če se uporablja sočasno s fenitoinom ali fenobarbitalom. Zato je treba bolnike, ki se zdravijo s tema dvema zdraviloma, skrbno spremljati glede znakov in simptomov hiperamonemije, saj nekateri presnovki valprojske kisline lahko zavirajo encime cikla sečnine (cikel sečnine).

Felbamat

S kombinacijo felbamata in valprojske kisline se očistek valprojske kisline zmanjša za 22-50 % in se s tem poveča plazemska koncentracija valprojske kisline. Spremljati je treba koncentracijo valprojske kisline v plazmi.

meflokin

Meflokin pospešuje presnovo valprojske kisline in je sam sposoben povzročiti konvulzije, zato je ob hkratni uporabi možen razvoj epileptični napad.

Pripravki Hypericum perforatum

Ob hkratni uporabi valprojske kisline in pripravkov iz šentjanževke je možno zmanjšanje antikonvulzivnega učinka valprojske kisline.

Zdravila, ki imajo visoko in močno povezavo z beljakovinami v krvni plazmi ()

Ob sočasni uporabi z valprojsko kislino je možno povečanje koncentracije proste frakcije valprojske kisline.

Cimetidin, eritromicin

Koncentracije valprojske kisline v serumu se lahko povečajo v primeru sočasne uporabe cimetidina in eritromicina (zaradi upočasnitve njegove jetrne presnove).

Indirektni antikoagulanti, vključno z drugimi derivati ​​kumarina

Ob hkratni uporabi valprojske kisline in posrednih antikoagulantov je potrebno skrbno spremljanje protrombinskega indeksa.

Praviloma pride do okvare jeter v prvih 6 mesecih zdravljenja, najpogosteje med 2 in 12 tednom zdravljenja in se običajno opazi pri uporabi valprojske kisline kot del kombiniranega antiepileptičnega zdravljenja. Ko otroci dopolnijo 3 leta, se tveganje za nastanek okvar jeter znatno zmanjša in se postopoma zmanjšuje z naraščajočo starostjo bolnika.

Simptomi, ki kažejo na poškodbe jeter

Za zgodnja diagnoza Poškodbe jeter zahtevajo klinično spremljanje bolnikov. Še posebej bodite pozorni na pojav naslednjih simptomov, ki so lahko pred pojavom zlatenice, zlasti pri ogroženih bolnikih:

Nespecifični simptomi, zlasti tiste, ki so se začele nenadoma, kot so astenija, anoreksija, letargija, zaspanost, ki jih včasih spremljajo ponavljajoče se bruhanje in bolečine v trebuhu;

Ponovitev napadov pri bolnikih z epilepsijo.

Bolnike ali njihove družinske člane (pri uporabi zdravila pri otrocih) je treba opozoriti, da morajo o pojavu katerega od zgoraj navedenih simptomov nemudoma obvestiti lečečega zdravnika. Bolniki morajo nemudoma opraviti klinični pregled in laboratorijske raziskave indikatorji delovanja jeter.

Razkrivanje

Pred začetkom zdravljenja in nato periodično v prvih 6 mesecih zdravljenja je treba določiti teste delovanja jeter. Najbolj informativne so študije, ki odražajo stanje beljakovinsko-sintetične funkcije jeter, zlasti protrombinski indeks. Odstopanje od norme protrombinskega indeksa, zlasti v kombinaciji z odstopanji od norme drugih laboratorijski kazalniki(znatno zmanjšanje vsebnosti fibrinogena in faktorjev strjevanja krvi, povečanje koncentracije bilirubina in povečanje aktivnosti "jetrnih" transaminaz), pa tudi pojav drugih simptomov, ki kažejo na okvaro jeter (glejte zgoraj), zahteva prenehanje uporabe valprojske kisline. Če so bolniki sočasno prejemali salicilate, je treba iz previdnosti prekiniti tudi njihov vnos.

pankreatitis

Obstajajo registrirani redki primeri pojav hude oblike pankreatitis pri otrocih in odraslih, ki se razvija ne glede na starost in trajanje zdravljenja. Opazili so več primerov hemoragičnega pankreatitisa s hitrim napredovanjem bolezni od prvih simptomov do smrti.

Povezane hude konvulzije nevrološke motnje in stalna antikonvulzivna terapija sta lahko dejavnika tveganja za pankreatitis. Odpoved jeter v kombinaciji s pankreatitisom poveča tveganje za smrt.

Otroci imajo povečano tveganje za razvoj pankreatitisa, vendar se s staranjem to tveganje zmanjšuje.

Bolniki, ki doživljajo huda bolečina v trebuhu je treba nemudoma raziskati slabost, bruhanje in/ali anoreksijo. Če je potrjen pankreatitis, zlasti z povečana aktivnost encimov trebušne slinavke v krvi, je treba uporabo valprojske kisline prekiniti in predpisati ustrezno zdravljenje.

Samomorilne misli in poskusi

Pri bolnikih, ki so jemali antiepileptična zdravila za nekatere indikacije, so poročali o samomorilnih mislih in poskusih.

Metaanaliza randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanj uporabe antiepileptikov je pokazala, da se med jemanjem zdravil pri bolnikih poveča tveganje za samomorilne misli in poskuse za 0,19 % (vključno s povečanjem za 0,24 % pri bolnikih, ki jemljejo antiepileptična zdravila za epilepsijo) v primerjavi z njihovo pogostnostjo pri bolnikih, ki jemljejo placebo. Mehanizem tega učinka ni znan.

Bolnike, ki jemljejo valprojsko kislino, je treba nenehno spremljati glede samomorilnih misli ali poskusov, in če se pojavijo, je treba izvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki in njihovi skrbniki se morajo nemudoma obrniti na svojega zdravnika, če imajo samomorilne misli ali poskuse.

Ženske v rodni dobi, nosečnice

Zdravila se ne sme uporabljati pri ženskah in mladostnikih, ženskah v rodni dobi in nosečnicah, razen če so alternativna zdravila neučinkovita ali jih ne prenašajo. Ta omejitev je povezana z velikim tveganjem za teratogenost in duševno in telesni razvoj pri otrocih, ki so bili v maternici izpostavljeni valprojski kislini.

Razmerje med koristmi in tveganji je treba skrbno ponovno oceniti v naslednjih primerih: ob rednem pregledu zdravljenja, ko deklica doseže puberteto in v nujno, v primeru načrtovanja ali nosečnosti pri ženskah, ki jemljejo valprojsko kislino.

Med zdravljenjem z valprojsko kislino morajo ženske v rodni dobi uporabljati zanesljive metode kontracepcije in jih poučiti o tveganjih, povezanih z jemanjem zdravila med nosečnostjo (glejte poglavje "Uporaba med nosečnostjo in med dojenje"). Da bi bolniku pomagali razumeti ta tveganja, mora zdravnik, ki ji predpisuje valprojsko kislino, zagotoviti informacije o tveganjih, povezanih z jemanjem zdravila med nosečnostjo.

Zlasti mora zdravnik, ki predpisuje valprojsko kislino, zagotoviti, da bolnik razume:

Narava in obseg tveganj, povezanih z uporabo valprojske kisline med nosečnostjo, zlasti tveganja teratogenih učinkov, pa tudi tveganja motenj duševnega in telesnega razvoja otroka;

Potreba po uporabi učinkovita kontracepcija;

Potreba po rednem pregledu zdravljenja;

Potreba po nujnem posvetovanju z zdravnikom, če sumi, da je noseča, ali kadar sumi na možnost nosečnosti. Ženska, ki načrtuje nosečnost, mora vsekakor poskusiti, če je mogoče, prenesti na alternativno zdravljenje preden poskuša zanositi (glejte poglavje "Uporaba med nosečnostjo in dojenjem").

Zdravljenje z valprojsko kislino je treba nadaljevati šele po tem, ko zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju epilepsije in bipolarne motnje ponovno oceni razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja zanjo.

Karbapenemi

Sočasna uporaba karbapenemov ni priporočljiva (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Bolniki z ugotovljeno mitohondrijsko boleznijo ali sumom nanjo

Valprojska kislina lahko sproži ali poslabša manifestacije bolnikovih mitohondrijskih bolezni, ki jih povzročajo mutacije v mitohondrijski DNK, pa tudi v jedrskem genu, ki kodira mitohondrijski encim γ-polimerazo (POLG). Zlasti pri bolnikih s prirojenimi nevrometabolnimi sindromi, ki jih povzročajo mutacije v genu, ki kodira γ-polimerazo (POLG); na primer, pri bolnikih z Alpers-Huttendocherjevim sindromom je bila valprojska kislina povezana z večjo incidenco akutne odpovedi jeter in smrti zaradi jeter. Bolezni zaradi okvar γ-polimeraze se lahko sumi pri bolnikih z družinsko anamnezo takšnih bolezni ali simptomi, ki kažejo na njihovo prisotnost, vključno z nepojasnjeno encefalopatijo, refraktorno epilepsijo (žariščno, mioklonično), epileptičnim statusom, duševno in telesno zaostalostjo, psihomotorično regresijo, aksonalno senzomotorična nevropatija, miopatija, oftalmoplegija ali zapletena migrena z vidom (okcipitalna aura) ipd. V skladu s sodobno klinično prakso za diagnosticiranje takšnih bolezni je treba opraviti testiranje za mutacije gena y-polimeraze (POLG) (glejte poglavje "Kontraindikacije").

odpoved ledvic

V primeru ledvične insuficience bo morda treba zmanjšati odmerek valprojske kisline zaradi povečanja koncentracije njene proste frakcije v krvni plazmi. Če ni mogoče spremljati plazemske koncentracije valprojske kisline, je treba odmerek zdravila prilagoditi na podlagi kliničnega opazovanja bolnika.

Pomanjkanje encimov karbamidnega cikla (cikel sečnine)

Če sumite na pomanjkanje encimov karbamidnega cikla, je uporaba valprojske kisline kontraindicirana. Pri takih bolnikih je opisanih več primerov hiperamonemije, ki jo spremlja stupor ali koma. V teh primerih je treba pred začetkom zdravljenja z valprojsko kislino izvesti presnovne študije (glejte poglavje "Kontraindikacije").

Pri otrocih z nepojasnjenim gastrointestinalni simptomi(anoreksija, bruhanje, primeri citolize), anamneza letargije ali kome, duševna zaostalost ali družinska anamneza smrti novorojenčka ali otroka, pred začetkom zdravljenja z valprojsko kislino je treba izvesti presnovne študije, zlasti določanje amonemije (prisotnost amoniaka in njegovih spojin v krvi) na prazen želodec in po obroku (glejte poglavje "Kontraindikacije").

Bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom

Čeprav je bilo dokazano, da je med zdravljenjem z valprojsko kislino disfunkcija imunski sistem so izjemno redki, je treba pretehtati morebitne koristi njegove uporabe potencialno tveganje pri predpisovanju valprojske kisline bolnikom s sistemskim eritematoznim lupusom.

Povečanje telesne mase

Bolnike je treba na začetku zdravljenja opozoriti na tveganje povečanja telesne mase in sprejeti ukrepe, predvsem dietne, za zmanjšanje tega pojava.

Bolniki s sladkorno boleznijo

Glede na možnost neželenih učinkov valprojske kisline na trebušno slinavko je treba pri uporabi zdravila pri bolnikih s sladkorno boleznijo skrbno spremljati koncentracijo glukoze v krvi. Pri študiji urina na prisotnost ketonskih teles pri bolnikih s sladkorno boleznijo je mogoče dobiti lažno pozitivne rezultate, saj se izloča skozi ledvice, deloma v obliki ketonskih teles.

Bolniki, okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV)

V raziskavah in vitro je bilo ugotovljeno, da pod določenimi pogoji spodbuja razmnoževanje HIV. Klinični pomen tega dejstva ni znan. Poleg tega pomen teh podatkov za bolnike, ki prejemajo maksimalno supresivno protiretrovirusno zdravljenje, ni bil ugotovljen. Vendar je treba te podatke upoštevati pri razlagi rezultatov stalnega spremljanja virusne obremenitve pri bolnikih, okuženih s HIV, ki jemljejo valprojsko kislino.

Bolniki z že obstoječim pomanjkanjem palmitoiltransferaze (CPT) tipa II

Bolnike z obstoječim pomanjkanjem CBT tipa II je treba opozoriti na večje tveganje za razvoj rabdomiolize med jemanjem valprojske kisline.

etanol

Med zdravljenjem z valprojsko kislino uporaba etanola ni priporočljiva.

Drugo Posebna navodila

Inertna matrika zdravila s podaljšanim delovanjem zaradi svoje narave pomožne snovi se ne absorbira v prebavnem traktu; po sproščanju aktivnih snovi se inertni matriks izloči z blatom.

Glede na jemanje valprojske kisline je treba bolnike opozoriti na možnost razvoja zaspanosti, zlasti v primeru kombiniranega zdravljenja z antikonvulzivi ali pri kombiniranju valprojske kisline z benzodiazepini (glejte poglavje "Interakcija z drugimi zdravili"). V zvezi z navedenim morajo biti bolniki še posebej previdni v situacijah, ko je lahko potrebna hitra psihomotorična reakcija.

Filmsko obložene tablete s podaljšanim sproščanjem, 300 mg in 500 mg.

10 tablet v pretisnem omotu.

20, 30, 40, 50 ali 100 tablet v polimernem kozarcu za zdravila s kontrolo prvega odpiranja, zaprtih s silikagelnim pokrovom.

1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 10 pretisnih omotov s folijo iz polivinilklorida/polivinilidenklorida in tiskano lakirano aluminijasto folijo skupaj z navodili za uporabo v kartonskem pakiranju.

1 pločevinka skupaj z navodili za uporabo v škatli iz kartona.

Na mestu, zaščitenem pred svetlobo, pri temperaturi, ki ne presega 25 ° C.

Hranite izven dosega otrok.

Ne uporabljajte po izteku roka uporabnosti, ki je naveden na embalaži.

Bel fin kristalinični prah, lahko topen v vodi in etanolu.
farmakološki učinek

Antiepileptično sredstvo, ima osrednji mišični relaksant in pomirjevalni učinek. Mehanizem delovanja je povezan s povečanjem vsebnosti GABA v centralnem živčnem sistemu (zaradi zaviranja GABA transferaze in zmanjšanja ponovnega privzema GABA v možganih), kar povzroči zmanjšanje razdražljivosti in konvulzivne pripravljenosti. motorična področja možganov. Po drugi hipotezi deluje na mesta postsinaptičnih receptorjev in posnema ali krepi zaviralni učinek GABA. Možen neposredni učinek na aktivnost membrane je povezan s spremembami prevodnosti K+. Izboljša duševno stanje in razpoloženje bolnikov, ima antiaritmično aktivnost.
Farmakokinetika

Absorpcija - visoka, hrana nekoliko zmanjša stopnjo absorpcije; biološka uporabnost - 100%. TCmax kapsule in sirup - 1-4 ure, tablete - 3-4 ure, tablete z nadzorovanim sproščanjem - 2-8 ur, z intravenskim dajanjem - do konca 1 ure infundiranja. Css se doseže 2-4 dni po sprejemu (odvisno od intervalov med odmerki). Terapevtske koncentracije v plazmi se gibljejo od 50-150 mg/l. Farmakološki in terapevtski učinki pri uporabi oblik z nadzorovanim sproščanjem niso vedno odvisni od koncentracije v plazmi. Volumen porazdelitve je 0,2 l / kg. Komunikacija s plazemskimi beljakovinami - 90-95% (pri plazemskih koncentracijah do 50 mg / l), pri koncentraciji 50-100 mg / l se zmanjša na 80-85%; z uremijo, hipoproteinemijo in cirozo jeter se zmanjša tudi vezava na plazemske beljakovine.

Prodre skozi placentno pregrado in BBB; izloča se v materino mleko (koncentracija v materinem mleku je 1-10 % koncentracije v materini plazmi). Vsebnost v CSF je v korelaciji z velikostjo frakcije, ki ni vezana na beljakovine. Presnova se z glukuronidacijo in oksidacijo v jetrih, T1/2 - 8-22 ur.

Valprojska kislina (1-3%) in njeni presnovki (v obliki konjugatov, oksidacijskih produktov, vključno s ketometaboliti) se izločajo skozi ledvice; majhne količine se izločijo z blatom in izdihanim zrakom.

V kombinaciji z drugimi zdravili je T1/2 lahko zaradi indukcije presnovnih encimov 6-8 ur, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter, starejših bolnikih in otrocih, mlajših od 18 mesecev, pa je lahko veliko daljši.

Za podaljšano obliko je značilna odsotnost latentnega časa absorpcije, počasna absorpcija, nižja (za 25 %), vendar relativno stabilnejša plazemska koncentracija med 4 in 14 urami.
Indikacije za uporabo

Epilepsija različnega izvora.

Epileptični napadi (vključno z generaliziranimi in parcialnimi napadi, pa tudi v ozadju organskih možganskih bolezni).

Spremembe značaja in vedenja (zaradi epilepsije).

Febrilne konvulzije (pri otrocih), otroški tik.

Manično-depresivna psihoza z bipolarnim potekom, ki je ni mogoče zdraviti z zdravili Li + ali drugimi zdravili.

Specifični sindromi (West, Lennox-Gastaut).
Kontraindikacije

preobčutljivost, odpoved jeter, oster in kronični hepatitis, disfunkcija trebušne slinavke, porfirija, hemoragična diateza, huda trombocitopenija, dojenje.
Previdno

Zaviranje hematopoeze kostnega mozga (levkopenija, trombocitopenija, anemija), organske bolezni možganov, bolezni jeter in trebušne slinavke v anamnezi; hipoproteinemija, duševna zaostalost pri otrocih, prirojena fermentopatija, odpoved ledvic, nosečnost, otroštvo do 3 leta.
Režim odmerjanja

V notranjosti, med obroki ali takoj po obroku, brez žvečenja, pijte majhno količino vode 2-3 krat na dan. Sirup lahko zmešamo s katero koli tekočino ali dodamo majhni količini hrane.

Začetni odmerek za monoterapijo za odrasle in otroke, ki tehtajo več kot 25 kg, je 5-15 mg / kg / dan, nato se ta odmerek postopoma povečuje za 5-10 mg / kg / teden. Največji odmerek je 30 mg / kg / dan (lahko se poveča, če je mogoče nadzorovati plazemske koncentracije do 60 mg / kg / dan).

Pri kombiniranem zdravljenju pri odraslih - 10-30 mg / kg / dan, čemur sledi povečanje odmerka za 5-10 mg / kg / teden.

Za otroke, ki tehtajo manj kot 25 kg, povprečje dnevni odmerek z monoterapijo - 15-45 mg / kg, največ - 50 mg / kg. Odvisno od starosti: novorojenčki - 30 mg / kg, od 3 do 10 let - 30-40 mg / kg / dan, do 1 leta - v 2 odmerkih, pri starejših - v 3 odmerkih. V kombiniranem zdravljenju - 30-100 mg / kg / dan.

Otroci, ki tehtajo manj kot 20 kg, ne smejo uporabljati tablet z nadzorovanim sproščanjem.

V / v curku, 400-800 mg ali in / v kapljično, s hitrostjo 25 mg / kg 24, 36, 48 ur Ko se odločite za prehod na / v uvedbi po peroralnem dajanju, je prva uporaba izvaja se v odmerku 0,5-1 mg / kg / h 4-6 ur po zadnjem peroralnem dajanju.
Stranski učinek

S strani centralnega živčnega sistema: tremor; redko - spremembe v vedenju, razpoloženju ali duševnem stanju (depresija, utrujenost, halucinacije, agresivnost, hiperaktivnost, psihoza, nenavadna vznemirjenost, nemir ali razdražljivost), ataksija, omotica, zaspanost, glavobol, encefalopatija, dizartrija, enureza, omamljenost, impacioznost koma.

Iz čutil: diplopija, nistagmus, utripajoče "muhe" pred očmi.

S strani prebavni sistem: slabost, bruhanje, gastralgija, zmanjšan ali povečan apetit, driska, hepatitis; redko - zaprtje, pankreatitis, do hudih poškodb s smrtnim izidom (v prvih 6 mesecih zdravljenja, pogosteje 2-12 tednov).

Na strani hematopoetskih organov in hemostaznega sistema: zaviranje hematopoeze kostnega mozga (anemija, levkopenija); trombocitopenija, zmanjšanje vsebnosti fibrinogena in agregacije trombocitov, kar vodi do razvoja hipokoagulacije (spremlja jo podaljšanje časa krvavitve, petehialne krvavitve, modrice, hematomi, krvavitve itd.).

S strani presnove: zmanjšanje ali povečanje telesne mase.

Alergijske reakcije: kožni izpuščaj, urtikarija, angioedem, fotosenzitivnost, maligni eksudativni eritem(Stevens-Johnsonov sindrom).

Laboratorijski kazalniki: hiperkreatininemija, hiperamonemija, hiperglicinemija, hiperbilirubinemija, rahlo povečanje aktivnosti "jetrnih" transaminaz, LDH (odvisno od odmerka).

Iz endokrinega sistema: dismenoreja, sekundarna amenoreja, povečanje prsi, galaktoreja.

Drugo: periferni edem, alopecija.
Preveliko odmerjanje

Simptomi: slabost, bruhanje, omotica, driska, motnje dihanja, mišična hipotenzija, hiporefleksija, mioza, koma.

Zdravljenje: izpiranje želodca (najpozneje 10-12 ur), sprejem aktivno oglje, prisilna diureza, vzdrževanje vitalnih funkcij, hemodializa.
Interakcija

Valprojska kislina krepi učinke, vklj. neželeni učinki, druga antiepileptična zdravila (fenitoin, lamotrigin), antidepresivi, antipsihotiki (nevroleptiki), anksiolitiki, barbiturati, zaviralci MAO, timoleptiki, etanol. Dodatek valprojske kisline klonazepamu v osamljeni primeri lahko privede do povečanja resnosti statusa odsotnosti.

Ob hkratni uporabi valprojske kisline z barbiturati ali primidonom se opazi povečanje koncentracije slednjega v plazmi.

Poveča T1/2 lamotrigina (zavira jetrne encime, povzroči upočasnitev presnove lamotrigina, zaradi česar se T1/2 podaljša na 70 ur pri odraslih in na 45-55 ur pri otrocih).

Zmanjša očistek zidovudina za 38%, medtem ko se njegov T1/2 ne spremeni.

Triciklični antidepresivi, zaviralci MAO, antipsihotiki (nevroleptiki) itd. Zdravila, ki znižujejo epileptični prag, zmanjšajo učinkovitost valprojske kisline.

V kombinaciji s salicilati se povečajo učinki valprojske kisline (izpodrivanje povezave s plazemskimi beljakovinami), poveča se učinek antiagregacijskih učinkovin (ASA) in posrednih antikoagulantov.

V kombinaciji s fenobarbitalom, fenitoinom, karbamazepinom, meflokinom se vsebnost valprojske kisline v krvnem serumu zmanjša (pospešitev metabolizma).

Felbamat poveča koncentracijo valprojske kisline v plazmi za 35-50 % (potrebna je prilagoditev odmerka).

Ob hkratni uporabi valprojske kisline z etanolom in drugimi zdravili, ki zavirajo centralni živčni sistem (triciklični antidepresivi, zaviralci MAO in antipsihotiki), je možno povečati depresijo centralnega živčnega sistema.

Etanol in druga hepatotoksična zdravila povečajo verjetnost poškodb jeter.

Valprojska kislina ne povzroča indukcije mikrosomskih jetrnih encimov in ne zmanjšuje učinkovitosti peroralnih kontraceptivov.

Mielotoksična zdravila - povečano tveganje za zaviranje hematopoeze kostnega mozga.
Posebna navodila

Med zdravljenjem je priporočljivo spremljati aktivnost "jetrnih" transaminaz, koncentracijo bilirubina, vzorce periferne krvi, trombocitov, stanje koagulacijskega sistema, aktivnost amilaze (vsake 3 mesece, zlasti v kombinaciji z drugimi antiepileptičnimi zdravili).

Pri bolnikih, ki prejemajo druga antiepileptična zdravila, je treba prehod na valprojsko kislino izvajati postopoma, klinično učinkovit odmerek pa dosežemo po 2 tednih, nato pa je mogoče postopoma ukiniti druga antiepileptična zdravila. Pri bolnikih, ki niso bili zdravljeni z drugimi antiepileptičnimi zdravili, je treba klinično učinkovit odmerek doseči po 1 tednu.

Tveganje za nastanek neželenih učinkov iz jeter se poveča med kombinirano antikonvulzivno terapijo, pa tudi pri otrocih.

Pijače, ki vsebujejo etanol, niso dovoljene.

Pred operacijo je potrebna splošno analizo kri (vključno s številom trombocitov), ​​določitev časa krvavitve, parametri koagulograma.

Če se med zdravljenjem pred začetkom pojavijo simptomi "akutnega" trebuha kirurški poseg priporočljivo je določiti aktivnost amilaze v krvi za izključitev akutnega pankreatitisa.

Med zdravljenjem je treba upoštevati morebitno izkrivljanje rezultatov preiskav urina, ko sladkorna bolezen(zaradi povečanja vsebnosti ketonskih teles), indikatorji delovanja ščitnice.

Z razvojem kakršnih koli akutnih resnih neželenih učinkov se je treba nemudoma posvetovati z zdravnikom o smotrnosti nadaljevanja ali prekinitve zdravljenja.

Da bi zmanjšali tveganje za nastanek dispeptičnih motenj, je mogoče jemati antispazmodike in zdravila za ovojnico.

Nenadna prekinitev valprojske kisline lahko povzroči povečanje epileptičnih napadov.

Med obdobjem zdravljenja je treba paziti pri vožnji in ukvarjanju z drugimi potencialnimi nevarne vrste dejavnosti, ki zahtevajo povečana koncentracija pozornost in hitrost psihomotoričnih reakcij.