Preparati di acido valproico. Titolare del certificato di registrazione

Compresse rivestite con film oblunghe, biconvesse, bianche o quasi Colore bianco con rischio. In sezione trasversale, il nucleo è bianco o quasi bianco.

Un farmaco antiepilettico che ha un effetto miorilassante centrale e sedativo.

Mostra attività antiepilettica in vari tipi epilessia.

Il principale meccanismo d'azione sembra essere associato ad un aumento del contenuto di acido gamma-aminobutirrico (GABA) nella parte centrale sistema nervoso(SNC) e attivazione della trasmissione GABAergica.

Assorbimento

La biodisponibilità del valproato di sodio e dell'acido valproico se assunti per via orale è prossima al %.

Quando si assume acido valproico a una dose di 1000 mg / die, la concentrazione plasmatica minima (C min) è 44,7 ± 9,8 μg / ml e la concentrazione plasmatica massima (C m ax) è 81,6 ± 15,8 μg / ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (T m ah) è di 6,58 ± 2,23 ore La concentrazione di equilibrio (C ss) viene raggiunta entro 3-4 giorni dalla regolare somministrazione del farmaco.

L'intervallo terapeutico medio delle concentrazioni sieriche di acido valproico è 50-100 mg/l. Se vi è una ragionevole necessità di raggiungere concentrazioni plasmatiche più elevate, è necessario soppesare attentamente il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio di insorgenza. effetti collaterali, in particolare dose-dipendente, tk. a concentrazioni superiori a 100 μg / ml, è previsto un aumento degli effetti collaterali fino allo sviluppo dell'avvelenamento. A concentrazioni plasmatiche superiori a 159 μg/ml, è necessaria una riduzione della dose.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'acido valproico dipende dall'età ed è solitamente di 0,13-0,23 l/kg di peso corporeo o, nei pazienti giovani, di 0,13-0,19 l/kg di peso corporeo. La comunicazione con le proteine ​​plasmatiche del sangue (principalmente con l'albumina) è elevata, raggiunge il 90-95%) ed è dose-dipendente e saturabile. Nei pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale ed epatica, la relazione con le proteine ​​plasmatiche del sangue diminuisce. Nell'insufficienza renale grave, la concentrazione della frazione terapeuticamente attiva (libera) dell'acido valproico può aumentare fino all'8,5-20%.

Con l'ipoproteinemia, la concentrazione totale di acido valproico (frazioni plasmatiche libere e legate alle proteine) può rimanere invariata o diminuire a causa di un aumento del metabolismo della frazione libera di acido valproico.

L'acido valproico penetra nel liquido cerebrospinale e nel tessuto cerebrale. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale è il 10% di quella nel siero del sangue.

L'acido valproico passa nel latte materno. Quando si raggiunge C ss, la concentrazione di acido valproico nel latte materno va dall'1 al 10% della sua concentrazione nel siero del sangue.

Metabolismo

Il metabolismo dell'acido valproico viene effettuato nel fegato dalla glucuronidazione, nonché dall'ossidazione di beta, omega e omega 1. Sono stati identificati più di 20 metaboliti. I metaboliti formati dopo l'ossidazione degli omega hanno un effetto epatotossico. non induce enzimi che fanno parte del sistema metabolico del citocromo P450: a differenza della maggior parte degli altri farmaci antiepilettici, non influisce sia sull'intensità del proprio metabolismo che sul grado di metabolismo di sostanze come estrogeni, progestinici e anticoagulanti indiretti.

allevamento

Dopo la coniugazione con acido glucuronico e beta-ossidazione, viene escreto principalmente dai reni. Meno del 5% dell'acido valproico viene escreto immodificato dai reni.

La clearance plasmatica dell'acido valproico nei pazienti con epilessia è di 12,7 ml/min.

L'emivita (T 1/2) è di 15-17 ore Durante l'assunzione di acido valproico con farmaci antiepilettici che inducono gli enzimi epatici microsomiali, la clearance plasmatica dell'acido valproico aumenta e la T 1/2 diminuisce, la gravità di questi cambiamenti dipende sul grado di induzione degli enzimi microsomiali del fegato con altri farmaci antiepilettici.

In caso di sovradosaggio, si osserva un'estensione di T 1/2 fino a 30 ore.

L'emodialisi è sottoposta solo alla frazione libera di acido valproico nel sangue 10%).

Altri gruppi di pazienti

Valori T 1/2 nei bambini di età superiore a 2 anni un mese di vita vicino a quelli degli adulti.

Nei pazienti con manifestazioni di insufficienza epatica, aumenta la T 1/2 dell'acido valproico.

Con un aumento del volume di distribuzione dell'acido valproico in III trimestre gravidanza, la sua clearance renale ed epatica aumenta. Allo stesso tempo, durante l'assunzione del farmaco a una dose costante, è possibile una diminuzione delle concentrazioni sieriche di acido valproico. Durante la gravidanza, il rapporto dell'acido valproico con le proteine ​​plasmatiche può cambiare, il che può portare ad un aumento del contenuto della frazione terapeuticamente attiva (libera) di acido valproico nel siero del sangue.

Le compresse di acido valproico sotto forma di azione prolungata rispetto alla forma rivestita con rivestimento enterico, in dosi equivalenti, sono caratterizzate da:

Assenza di tempo di ritardo di assorbimento dopo l'ingestione;

Assorbimento prolungato;

identica biodisponibilità;

Un valore inferiore di C m ah (diminuzione di C m ah di circa il 25%), ma con una fase di plateau più stabile da 4 a 14 ore dopo l'ingestione;

Negli adulti:

Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali: convulsioni parziali con o senza generalizzazione secondaria (in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiepilettici);

Per il trattamento e la prevenzione dei disturbi affettivi bipolari.

Nei bambini

Per il trattamento delle crisi epilettiche generalizzate: cloniche, toniche, tonico-cloniche, assenze, miocloniche, atoniche; Sindrome di Lennox-Gastaut (in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici);

Per il trattamento delle crisi epilettiche parziali: crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria (in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiepilettici).

Ipersensibilità al sodio valproato, acido valproico, seminatrium valproato, valpromide o uno qualsiasi dei componenti del farmaco;

O epatite acuta;

X epatite cronica;

Grave malattia del fegato (soprattutto epatite farmaco-indotta) nell'anamnesi del paziente e/o dei suoi parenti stretti;

T grave danno epatico con esito fatale quando si utilizza acido valproico in parenti stretti del paziente;

T gravi violazioni del fegato o del pancreas;

porfiria epatica;

Malattie mitocondriali accertate causate da mutazioni nel gene nucleare che codifica per l'enzima mitocondriale γ-polimerasi (POLG), come la sindrome di Alpers-Huttenlocher, e malattie sospette dovute a difetti della γ-polimerasi nei bambini di età inferiore a 2 anni (rilevante per l'uso forme di dosaggio acido valproico, destinato all'uso da parte dei bambini) (vedere la sezione "Istruzioni speciali");

Pazienti con disturbi accertati del ciclo dell'urea (ciclo dell'urea) (vedere la sezione "Istruzioni speciali");

O ricevimento simultaneo con meflochina, con preparazioni di erba di San Giovanni;

Età da bambini fino a 6 anni (rischio di urtare la compressa Aeree quando ingerito).

Malattie del fegato e del pancreas nella storia;

Gravidanza;

Fermentopatia congenita;

Inibizione dell'emopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, anemia);

Insufficienza renale (è necessario un aggiustamento della dose);

Ipoproteinemia (vedere paragrafi "Farmacocinetica", "Modalità di applicazione e dose");

Uso simultaneo di più anticonvulsivanti (a causa di rischio aumentato danno al fegato);

Uso concomitante di farmaci che provocano convulsioni o abbassano la soglia convulsiva, come antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, derivati ​​della fenotiazine, derivati ​​del buterofenone (rischio di sviluppare convulsioni);

Uso simultaneo di antipsicotici, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), antidepressivi, benzodiazepine (possibilità di potenziarne gli effetti);

Uso concomitante di fenobarbital, primidone, fenitoina, lamotrigina, zidovudina, felbamato, acido acetilsalicilico, anticoagulanti indiretti, cimetidina, eritromicina, carbapenemi, rifampicina, nimodipina, rufinamide (soprattutto nei bambini), inibitori della proteasi (lopinavir, ritonavir), colestiramina (a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche a livello metabolico o a livello di comunicazione con il sangue proteine ​​plasmatiche, sono possibili variazioni delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci e/o dell'acido valproico (vedere paragrafo "Interazioni con altri medicinali");

Somministrazione simultanea di carbamazepina (aumento del rischio di sviluppare effetti tossici della carbamazepina e riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico);

Ricezione simultanea di topiramato o acetazalomide (rischio di sviluppare encefalopatia);

Deficit di palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II esistente (maggiore rischio di rabdomiolisi durante l'assunzione di acido valproico).

Fertilità

A causa della possibilità di sviluppo effetti indesiderati dal lato sistema endocrino e organi genitali nelle donne (come dismenorrea, amenorrea, ovaie policistiche, iperandrogenismo), è possibile una diminuzione della fertilità nelle donne (vedere paragrafo " Effetto collaterale").

Ridurre le concentrazioni plasmatiche di acido valproico. In caso di terapia combinata, è necessario un aggiustamento della dose di acido valproico in base alla risposta clinica dell'organismo e alla concentrazione di acido valproico nel plasma sanguigno. La concentrazione dei metaboliti dell'acido valproico nel plasma sanguigno può essere aumentata se usato contemporaneamente alla fenitoina o al fenobarbital. Pertanto, i pazienti trattati con questi due farmaci devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di iperammoniemia, come alcuni metaboliti dell'acido valproico possono inibire gli enzimi del ciclo dell'urea (ciclo dell'urea).

Vilbammato

Con la combinazione di felbamato e acido valproico, la clearance dell'acido valproico viene ridotta del 22-50% e, di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di acido valproico aumentano. Le concentrazioni plasmatiche di acido valproico devono essere monitorate.

meflochina

La meflochina accelera il metabolismo dell'acido valproico ed è essa stessa in grado di provocare convulsioni, pertanto, con il loro uso simultaneo, è possibile sviluppare attacco epilettico.

Preparazioni di Hypericum perforatum

Con l'uso simultaneo di acido valproico e preparati di erba di San Giovanni, è possibile una diminuzione dell'effetto anticonvulsivante dell'acido valproico.

Farmaci che hanno una connessione alta e forte con le proteine ​​del plasma sanguigno ()

Con l'uso simultaneo con acido valproico, è possibile un aumento della concentrazione della frazione libera di acido valproico.

Cimetidina, eritromicina

Le concentrazioni sieriche di acido valproico possono aumentare in caso di uso simultaneo di cimetidina ed eritromicina (come risultato del rallentamento del suo metabolismo epatico).

Anticoagulanti indiretti, inclusi altri derivati ​​cumarinici

Con l'uso simultaneo di acido valproico e anticoagulanti indiretti, è necessario un attento monitoraggio dell'indice di protrombina.

Di norma, il danno epatico si verifica durante i primi 6 mesi di trattamento, il più delle volte tra 2 e 12 settimane di trattamento e di solito si osserva con l'uso di acido valproico come parte di una terapia antiepilettica combinata. Una volta che i bambini raggiungono i 3 anni di età, il rischio di sviluppare danni al fegato si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'aumentare dell'età del paziente.

Sintomi indicativi di danno epatico

Per diagnosi precoce Il danno epatico richiede il monitoraggio clinico dei pazienti. In particolare, dovresti prestare attenzione alla comparsa dei seguenti sintomi, che possono precedere l'insorgenza dell'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio:

Sintomi non specifici, soprattutto quelli esorditi all'improvviso, come astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, che sono talvolta accompagnati da vomito ripetuto e dolore addominale;

Ricorrenza di convulsioni in pazienti con epilessia.

I pazienti oi loro familiari (quando usano il farmaco nei bambini) devono essere avvertiti che devono informare immediatamente il medico curante del verificarsi di uno qualsiasi dei suddetti sintomi. I pazienti devono essere immediatamente sottoposti a un esame clinico e ricerca di laboratorio indicatori di funzionalità epatica.

Rivelando

La determinazione dei test di funzionalità epatica deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento e poi periodicamente durante i primi 6 mesi di trattamento. I più informativi sono gli studi che riflettono lo stato della funzione sintetica proteica del fegato, in particolare indice di protrombina. Deviazione dalla norma dell'indice di protrombina, specialmente in combinazione con deviazioni dalla norma degli altri indicatori di laboratorio(una significativa diminuzione del contenuto di fibrinogeno e fattori di coagulazione del sangue, un aumento della concentrazione di bilirubina e un aumento dell'attività delle transaminasi del "fegato"), nonché la comparsa di altri sintomi che indicano danno epatico (vedi sopra), richiede l'interruzione dell'uso di acido valproico. Per precauzione, se i pazienti hanno ricevuto salicilati contemporaneamente, anche la loro assunzione deve essere interrotta.

pancreatite

Ci sono registrati casi rari occorrenza forme gravi pancreatite nei bambini e negli adulti, che si sviluppa indipendentemente dall'età e dalla durata del trattamento. Sono stati osservati diversi casi di pancreatite emorragica con rapida progressione della malattia dai primi sintomi alla morte.

Convulsioni gravi associate disordini neurologici e la terapia anticonvulsivante in corso possono essere fattori di rischio per la pancreatite. L'insufficienza epatica in combinazione con la pancreatite aumenta il rischio di morte.

I bambini corrono un rischio maggiore di sviluppare pancreatite, ma questo rischio diminuisce con l'età del bambino.

Pazienti che sperimentano dolore intenso nell'addome, è necessario indagare immediatamente su nausea, vomito e/o anoressia. Se la pancreatite è confermata, in particolare con maggiore attività enzimi pancreatici nel sangue, l'uso di acido valproico deve essere interrotto e deve essere prescritto un trattamento appropriato.

Pensieri e tentativi suicidi

Sono stati segnalati pensieri e tentativi di suicidio in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per alcune indicazioni.

Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo sull'uso di farmaci antiepilettici ha mostrato che durante l'assunzione di farmaci nei pazienti vi è un aumento del rischio di pensieri e tentativi di suicidio dello 0,19% (compreso un aumento dello 0,24% nei pazienti che assumono farmaci antiepilettici per l'epilessia), rispetto alla loro frequenza nei pazienti che assumevano placebo. Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto.

I pazienti che assumono acido valproico devono essere costantemente monitorati per eventuali pensieri o tentativi suicidi e, se si verificano, deve essere effettuato un trattamento appropriato. I pazienti e i loro caregiver devono contattare immediatamente il proprio medico se sperimentano pensieri o tentativi di suicidio.

Donne in età fertile, donne in gravidanza

Il farmaco non deve essere utilizzato in bambine e adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi non siano inefficaci o non tollerati. Questa limitazione è associata ad un alto rischio di teratogenicità e mentale e sviluppo fisico nei bambini che sono stati esposti all'acido valproico in utero.

Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente rivalutato nei seguenti casi: al momento della regolare revisione del trattamento, quando la ragazza raggiunge la pubertà e, in urgentemente, in caso di pianificazione o gravidanza in una donna che assume acido valproico.

Durante il trattamento con acido valproico, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili e devono essere informate dei rischi associati all'assunzione del farmaco durante la gravidanza (vedere paragrafo "Uso durante la gravidanza e durante allattamento al seno"). Per aiutare la paziente a comprendere questi rischi, il medico che le prescrive acido valproico dovrebbe fornire alla paziente informazioni sui rischi associati all'assunzione del farmaco durante la gravidanza.

In particolare, il medico che prescrive l'acido valproico deve assicurarsi che il paziente comprenda:

La natura e l'entità dei rischi associati all'uso dell'acido valproico durante la gravidanza, in particolare i rischi di effetti teratogeni, nonché i rischi di uno sviluppo mentale e fisico compromesso del bambino;

La necessità di usare contraccezione efficace;

La necessità di una revisione regolare del trattamento;

La necessità di un consulto urgente con il suo medico se sospetta di essere incinta o quando sospetta la possibilità di una gravidanza. Una donna che sta pianificando una gravidanza dovrebbe assolutamente provare, se possibile, a trasferirsi trattamento alternativo prima che tenti di concepire (vedere la sezione "Uso durante la gravidanza e l'allattamento").

Il trattamento con acido valproico deve essere continuato solo dopo che un medico esperto nel trattamento dell'epilessia e del disturbo bipolare ha rivalutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento per esso.

Carbapenemi

L'uso simultaneo di carbapenemi non è raccomandato (vedi la sezione "L'interazione con altri farmaci").

Pazienti con malattie mitocondriali accertate o sospette

L'acido valproico può avviare o esacerbare le manifestazioni delle malattie mitocondriali del paziente causate da mutazioni nel DNA mitocondriale, nonché nel gene nucleare che codifica per l'enzima mitocondriale γ-polimerasi (POLG). In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche congenite causate da mutazioni del gene codificante la γ-polimerasi (POLG); per esempio, nei pazienti con sindrome di Alpers-Huttendocher, l'acido valproico è stato associato a una maggiore incidenza di insufficienza epatica acuta e decessi correlati al fegato. Malattie dovute a difetti della γ-polimerasi possono essere sospettate in pazienti con una storia familiare di tali malattie o sintomi indicativi della loro presenza, tra cui encefalopatia inspiegabile, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico, ritardo mentale e fisico, regressione psicomotoria, neuropatia sensomotoria, miopatia, oftalmoplegia o emicrania complicata con vista (aura occipitale), ecc. Secondo la moderna pratica clinica per diagnosticare tali malattie, è necessario eseguire test per le mutazioni nel gene della polimerasi y (POLG) (vedere la sezione "Controindicazioni").

insufficienza renale

In caso di insufficienza renale, può essere necessario ridurre la dose di acido valproico a causa dell'aumento della concentrazione della sua frazione libera nel plasma sanguigno. Se non è possibile monitorare le concentrazioni plasmatiche di acido valproico, la dose del farmaco deve essere aggiustata in base all'osservazione clinica del paziente.

Carenza di enzimi del ciclo della carbammide (ciclo dell'urea)

Se si sospetta una carenza negli enzimi del ciclo carbammidico, l'uso di acido valproico è controindicato. In tali pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia accompagnata da stupore o coma. In questi casi, gli studi metabolici devono essere effettuati prima di iniziare la terapia con acido valproico (vedere paragrafo "Controindicazioni").

Nei bambini con inspiegabile sintomi gastrointestinali(anoressia, vomito, casi di citolisi), una storia di letargia o coma, ritardo mentale, o una storia familiare di morte di un neonato o di un bambino, prima di iniziare la terapia con acido valproico, devono essere effettuati studi metabolici, in particolare, il determinazione dell'ammonemia (la presenza di ammoniaca e dei suoi composti nel sangue) a stomaco vuoto e dopo un pasto (vedere la sezione "Controindicazioni").

Pazienti con lupus eritematoso sistemico

Sebbene sia stato dimostrato che durante il trattamento con acido valproico, la disfunzione sistema immune sono estremamente rari, è necessario soppesare il potenziale beneficio del suo utilizzo Potenziale rischio quando si prescrive acido valproico a pazienti con lupus eritematoso sistemico.

Aumento di peso

I pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento di peso all'inizio del trattamento e devono essere adottate misure, principalmente dietetiche, per ridurre al minimo questo fenomeno.

Pazienti con diabete

Data la possibilità di effetti avversi dell'acido valproico sul pancreas, quando si utilizza il farmaco in pazienti con diabete mellito, le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorate. Nello studio dell'urina per la presenza di corpi chetonici in pazienti diabetici è possibile ottenere risultati falsi positivi, in quanto viene escreta dai reni, in parte sotto forma di corpi chetonici.

Pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

Nella ricerca in vitroè stato scoperto che stimola la replicazione dell'HIV in determinate condizioni. Il significato clinico di questo fatto è sconosciuto. Inoltre, non è stato stabilito il significato di questi dati per i pazienti che ricevono la massima terapia antiretrovirale soppressiva. Tuttavia, questi dati devono essere presi in considerazione quando si interpretano i risultati del monitoraggio continuo della carica virale nei pazienti con infezione da HIV che assumono acido valproico.

Pazienti con deficit preesistente di palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II

I pazienti con deficit esistente di CBT di tipo II devono essere avvertiti del rischio maggiore di sviluppare rabdomiolisi durante l'assunzione di acido valproico.

etanolo

Durante il trattamento con acido valproico, l'uso di etanolo non è raccomandato.

Altro istruzioni speciali

Matrice inerte del farmaco ad azione prolungata per sua natura eccipienti non assorbito nel tratto gastrointestinale; dopo il rilascio dei principi attivi, la matrice inerte viene escreta con le feci.

Sullo sfondo dell'assunzione di acido valproico, i pazienti devono essere avvertiti del potenziale sviluppo di sonnolenza, specialmente in caso di terapia anticonvulsivante combinata o quando l'acido valproico è combinato con benzodiazepine (vedere paragrafo "Interazione con altri farmaci"). In relazione a quanto sopra, i pazienti devono prestare particolare attenzione nelle situazioni in cui può essere richiesta una rapida reazione psicomotoria.

Compresse rivestite con film a rilascio prolungato, 300 mg e 500 mg.

10 compresse in blister.

20, 30, 40, 50 o 100 compresse in vasetto polimerico per farmaci con controllo di prima apertura, sigillato con un coperchio in gel di silice.

1, 2, 3, 4, 5, 6 o 10 blister di pellicola di polivinilcloruro/polivinilidene cloruro e foglio di alluminio laccato stampato insieme alle istruzioni per l'uso in una confezione di cartone.

1 lattina insieme alle istruzioni per l'uso in una confezione di cartone.

In luogo protetto dalla luce, a temperatura non superiore a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Polvere cristallina fine bianca, facilmente solubile in acqua ed etanolo.
effetto farmacologico

Agente antiepilettico, ha un effetto miorilassante centrale e sedativo. Il meccanismo d'azione è associato a un aumento del contenuto di GABA nel sistema nervoso centrale (dovuto all'inibizione della GABA transferasi, nonché a una diminuzione della ricaptazione del GABA nel cervello), con conseguente diminuzione dell'eccitabilità e prontezza convulsiva di le aree motorie del cervello. Secondo un'altra ipotesi, agisce sui siti dei recettori postsinaptici, imitando o potenziando l'effetto inibitorio del GABA. Un possibile effetto diretto sull'attività della membrana è associato a cambiamenti nella conduttività del K+. Migliora lo stato mentale e l'umore dei pazienti, ha attività antiaritmica.
Farmacocinetica

Assorbimento: alto, il cibo riduce leggermente il tasso di assorbimento; biodisponibilità - 100%. Capsule e sciroppo TCmax - 1-4 ore, compresse - 3-4 ore, compresse a rilascio controllato - 2-8 ore, con somministrazione endovenosa - entro la fine di 1 ora di infusione. Css si ottiene in 2-4 giorni dall'ammissione (a seconda degli intervalli tra le dosi). Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche variano da 50 a 150 mg/l. Gli effetti farmacologici e terapeutici quando si utilizzano forme a rilascio controllato non dipendono sempre dalla concentrazione plasmatica. Il volume di distribuzione è di 0,2 l / kg. Comunicazione con le proteine ​​plasmatiche - 90-95% (a concentrazioni plasmatiche fino a 50 mg / l), a una concentrazione di 50-100 mg / l diminuisce all'80-85%; con uremia, ipoproteinemia e cirrosi epatica, anche il legame con le proteine ​​plasmatiche è ridotto.

Penetra attraverso la barriera placentare e BBB; escreto nel latte materno (la concentrazione nel latte materno è 1-10% della concentrazione nel plasma materno). Il contenuto nel liquido cerebrospinale è correlato alla dimensione della frazione non legata alle proteine. Metabolizzato per glucuronidazione e ossidazione nel fegato, T1/2 - 8-22 ore.

L'acido valproico (1-3%) e i suoi metaboliti (sotto forma di coniugati, prodotti di ossidazione, compresi i chetometaboliti) vengono escreti dai reni; piccole quantità vengono escrete nelle feci e nell'aria espirata.

Se combinato con altri farmaci, T1 / 2 può durare 6-8 ore a causa dell'induzione di enzimi metabolici, in pazienti con funzionalità epatica compromessa, pazienti anziani e bambini di età inferiore a 18 mesi, può essere molto più lungo.

La forma prolungata è caratterizzata dall'assenza di tempo di assorbimento latente, assorbimento lento, concentrazione plasmatica inferiore (del 25%), ma relativamente più stabile tra 4 e 14 ore.
Indicazioni per l'uso

Epilessia di varia origine.

Convulsioni epilettiche (comprese convulsioni generalizzate e parziali, nonché sullo sfondo di malattie organiche del cervello).

Cambiamenti nel carattere e nel comportamento (dovuti all'epilessia).

Convulsioni febbrili (nei bambini), tic infantile.

Psicosi maniaco-depressiva con decorso bipolare, non suscettibile di trattamento con farmaci Li + o altri farmaci.

Sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).
Controindicazioni

ipersensibilità, insufficienza epatica, acuto e epatite cronica, disfunzione pancreatica, porfiria, diatesi emorragica, grave trombocitopenia, allattamento.
Con attenzione

Inibizione dell'emopoiesi del midollo osseo (leucopenia, trombocitopenia, anemia), malattie organiche del cervello, malattie del fegato e del pancreas nella storia; ipoproteinemia, ritardo mentale nei bambini, fermentopatia congenita, insufficienza renale, gravidanza, infanzia fino a 3 anni.
Regime di dosaggio

Dentro, durante i pasti o subito dopo i pasti, senza masticare, bevendo poca acqua, 2-3 volte al giorno. Lo sciroppo può essere miscelato con qualsiasi liquido o aggiunto a una piccola quantità di cibo.

La dose iniziale per la monoterapia per adulti e bambini di peso superiore a 25 kg è di 5-15 mg/kg/die, quindi questa dose viene gradualmente aumentata di 5-10 mg/kg/settimana. La dose massima è di 30 mg/kg/die (può essere aumentata se è possibile controllare le concentrazioni plasmatiche fino a 60 mg/kg/die).

Nella terapia di combinazione negli adulti - 10-30 mg / kg / giorno, seguito da un aumento della dose di 5-10 mg / kg / settimana.

Per i bambini di peso inferiore a 25 kg, la media dose giornaliera con monoterapia - 15-45 mg / kg, massimo - 50 mg / kg. A seconda dell'età: neonati - 30 mg/kg, da 3 a 10 anni - 30-40 mg/kg/giorno, fino a 1 anno - in 2 dosi, nei più grandicelli - in 3 dosi. In terapia combinata - 30-100 mg / kg / giorno.

I bambini di peso inferiore a 20 kg non devono utilizzare compresse a rilascio controllato.

In/nel flusso, 400-800 mg o in/nella flebo, alla velocità di 25 mg/kg per 24, 36, 48 ore Quando si decide di passare a/nell'introduzione dopo somministrazione orale, la prima somministrazione è effettuato alla dose di 0,5-1 mg/kg/h 4-6 ore dopo l'ultima somministrazione orale.
Effetto collaterale

Dal lato del sistema nervoso centrale: tremore; raramente - cambiamenti nel comportamento, nell'umore o nello stato mentale (depressione, affaticamento, allucinazioni, aggressività, iperattività, psicosi, agitazione insolita, irrequietezza o irritabilità), atassia, vertigini, sonnolenza, mal di testa, encefalopatia, disartria, enuresi, stupore, alterazione della coscienza, coma.

Dai sensi: diplopia, nistagmo, tremolanti "mosche" davanti agli occhi.

Dal lato apparato digerente: nausea, vomito, gastralgia, diminuzione dell'appetito o aumento dell'appetito, diarrea, epatite; raramente - costipazione, pancreatite, fino a lesioni gravi con esito fatale (nei primi 6 mesi di trattamento, più spesso per 2-12 settimane).

Da parte degli organi ematopoietici e del sistema emostatico: inibizione dell'emopoiesi midollare (anemia, leucopenia); trombocitopenia, una diminuzione del contenuto di fibrinogeno e aggregazione piastrinica, che porta allo sviluppo di ipocoagulazione (accompagnata da prolungamento del tempo di sanguinamento, emorragie petecchiali, lividi, ematomi, sanguinamento, ecc.).

Dal lato del metabolismo: diminuzione o aumento del peso corporeo.

Reazioni allergiche: eruzione cutanea, orticaria, angioedema, fotosensibilità, maligno eritema essudativo(Sindrome di Stevens-Johnson).

Indicatori di laboratorio: ipercreatininemia, iperammoniemia, iperglicinemia, iperbilirubinemia, un leggero aumento dell'attività delle transaminasi "epatiche", LDH (dose-dipendente).

Dal sistema endocrino: dismenorrea, amenorrea secondaria, ingrossamento del seno, galattorrea.

Altri: edema periferico, alopecia.
Overdose

Sintomi: nausea, vomito, vertigini, diarrea, ridotta funzionalità respiratoria, ipotensione muscolare, iporeflessia, miosi, coma.

Trattamento: lavanda gastrica (non oltre 10-12 ore), ricevimento carbone attivo, diuresi forzata, mantenimento delle funzioni vitali, emodialisi.
Interazione

L'acido valproico migliora gli effetti, incl. effetti collaterali, altri farmaci antiepilettici (fenitoina, lamotrigina), antidepressivi, farmaci antipsicotici (neurolettici), ansiolitici, barbiturici, inibitori delle MAO, timolettici, etanolo. Aggiunta di acido valproico al clonazepam casi isolati può portare ad un aumento della gravità dello stato di assenza.

Con l'uso simultaneo di acido valproico con barbiturici o primidone, si nota un aumento della concentrazione di quest'ultimo nel plasma.

Aumenta il T1/2 della lamotrigina (sopprime gli enzimi epatici, provoca un rallentamento del metabolismo della lamotrigina, per cui il T1/2 viene esteso a 70 ore negli adulti e fino a 45-55 ore nei bambini).

Riduce la clearance della zidovudina del 38%, mentre il suo T1 / 2 non cambia.

Antidepressivi triciclici, inibitori MAO, farmaci antipsicotici (neurolettici), ecc. I farmaci che abbassano la soglia convulsiva riducono l'efficacia dell'acido valproico.

Quando combinato con salicilati, aumenta l'effetto dell'acido valproico (spostamento dalla connessione con le proteine ​​plasmatiche), aumenta l'effetto degli agenti antipiastrinici (ASA) e degli anticoagulanti indiretti.

In combinazione con fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, meflochina, il contenuto di acido valproico nel siero del sangue diminuisce (accelerazione del metabolismo).

Felbamato aumenta la concentrazione di acido valproico nel plasma del 35-50% (è necessario un aggiustamento della dose).

Con l'uso simultaneo di acido valproico con etanolo e altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (antidepressivi triciclici, inibitori MAO e farmaci antipsicotici), è possibile aumentare la depressione del sistema nervoso centrale.

L'etanolo e altri farmaci epatotossici aumentano la probabilità di danni al fegato.

L'acido valproico non provoca l'induzione degli enzimi epatici microsomiali e non riduce l'efficacia dei contraccettivi orali.

Farmaci mielotossici: aumento del rischio di inibizione dell'emopoiesi del midollo osseo.
istruzioni speciali

Durante il trattamento è opportuno monitorare l'attività delle transaminasi "epatiche", le concentrazioni di bilirubina, i pattern del sangue periferico, le piastrine, lo stato del sistema di coagulazione del sangue, l'attività dell'amilasi (ogni 3 mesi, soprattutto se in associazione con altri farmaci antiepilettici).

Per i pazienti che ricevono altri farmaci antiepilettici, il passaggio all'acido valproico deve essere effettuato gradualmente, raggiungendo una dose clinicamente efficace dopo 2 settimane, dopodiché è possibile annullare gradualmente altri farmaci antiepilettici. Nei pazienti che non hanno ricevuto un trattamento con altri farmaci antiepilettici, deve essere raggiunta una dose clinicamente efficace dopo 1 settimana.

Il rischio di sviluppare effetti collaterali dal fegato è aumentato durante la terapia anticonvulsivante combinata, così come nei bambini.

Non sono ammesse bevande contenenti etanolo.

Prima che sia necessario un intervento chirurgico analisi generale sangue (compresa la conta piastrinica), determinazione del tempo di sanguinamento, parametri del coagulogramma.

Se si verificano sintomi di un addome "acuto" durante il trattamento prima dell'inizio Intervento chirurgico si raccomanda di determinare l'attività dell'amilasi nel sangue per escludere la pancreatite acuta.

Durante il trattamento, si dovrebbe tenere conto della possibile distorsione dei risultati dei test delle urine quando diabete(a causa di un aumento del contenuto di corpi chetonici), indicatori della funzione tiroidea.

Con lo sviluppo di effetti collaterali gravi acuti, è necessario discutere immediatamente con il medico dell'opportunità di continuare o interrompere il trattamento.

Per ridurre il rischio di sviluppare disturbi dispeptici, è possibile assumere antispastici e farmaci avvolgenti.

L'interruzione improvvisa dell'acido valproico può portare ad un aumento delle crisi epilettiche.

Durante il periodo di trattamento, è necessario prestare attenzione quando si guida e ci si impegna in altri potenzialmente specie pericolose attività che richiedono maggiore concentrazione attenzione e velocità delle reazioni psicomotorie.