granulomatózní onemocnění. Primární imunodeficience

U chronické granulomatózní choroby si neutrofily a monocyty zachovávají schopnost absorbovat katalázu-pozitivní mikroorganismy, ale díky absenci kyslíkových metabolitů je neničí. Toto onemocnění je vzácné (4-5:1000000) a dědí se recesivně. Příčinou jsou mutace v genech kódujících složky NADP oxidázy (jedna na chromozomu X a tři autozomální geny).

Genetika a patogeneze. Aktivace NADP oxidázy v neutrofilech vyžaduje sestavení jednotlivých podjednotek enzymu v buněčné membráně. Nejprve dochází k fosforylaci kationtového cytoplazmatického proteinu p47phox (protein „fagocytární oxidázy“ s molekulovou hmotností 47 kDa). Fosforylovaný p47phox je spolu s dalšími dvěma cytoplazmatickými složkami oxidázy - p67phox a nízkomolekulární guanosintrifosfatázou (Rac-2) - translokován do buněčné membrány, kde všechny tyto proteiny interagují s cytoplazmatickými doménami transmembránového flavocytochromu b558 a tvoří aktivní oxidáza (obr. 185.5). Flavocytochrom je heterodimer sestávající ze dvou peptidů, p22phoxp a gp91phox bohatého na sacharidy. Podle současného modelu obsahují tři transmembránové domény N-koncové části flavoproteinu histidinové zbytky, které určují vazbu hemu. Peptid p22phox stabilizuje gp91phox. Úloha p40phox v aktivaci oxidázy zůstává nejasná. Peptid gp91phox je nutný pro transport elektronů zahrnující NADP-, flavin- a hem-vazebné domény. Peptid p22pho nejen stabilizuje gp91phox, ale obsahuje také vazebná místa pro cytoplazmatické podjednotky enzymu.

Zdá se, že cytoplazmatické p47phox, p67phox a Rac-2 hrají regulační roli aktivací cytochromu b558.

Přibližně 2/3 pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním jsou muži s dědičnými mutacemi genu kódujícího gp91phox lokalizovaného na chromozomu X a 1/3 pacientů s autozomálně recesivní dědičností genu kódujícího p47phox (chromozom 7). Asi 5 % pacientů zdědí autozomálně recesivní defekty v genech p67phox (chromozom 1) a p22phox (chromozom 16).

Normální fagocytární funkce neutrofilů vyžaduje aktivaci NADP oxidázy. Elektrony se přenášejí z NADP-H na flavin, poté na hemovou prostetickou skupinu cytochromu b558 a nakonec na molekulární kyslík, což vede ke vzniku O2-. Při neefektivním fungování tohoto systému se O2- netvoří.

Poruchy oxidačního metabolismu v neutrofilech při chronické granulomatózní nemoci vytvářejí podmínky pro přežití mikrobů. Prostředí ve vakuolách fagocytů zůstává kyselé a bakterie nejsou tráveny (obr. 188.2). Barvení makrofágů pacientů hematoxylinem-eosinem odhaluje zlatý pigment, odrážející akumulaci absorbovaného materiálu v buňkách, který je základem difuzní granulomatózy, která dala název této patologii.

Klinické projevy. Podezření na chronické granulomatózní onemocnění u jakéhokoli pacienta s recidivující nebo neobvyklou lymfadenitidou, jaterními abscesy, multiplexní osteomyelitidou, rodinnou anamnézou častých infekcí nebo infekcí katalázou-pozitivními mikroby (např. S. aureus).

Klinické příznaky a symptomy se mohou objevit jak v kojeneckém věku, tak v rané dospělosti. Výskyt a závažnost infekčních onemocnění jsou velmi variabilní. Původcem je obvykle S. aureus, i když je možná infekce jakýmkoli jiným organismem pozitivním na katalázu.Obvyklými infekčními agens jsou Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Aspergillus, Candida albicans a Salmonella. Obvykle se vyskytují pneumonie, lymfadenitida a kožní léze. Mezi komplikace chronických infekcí patří anémie, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, chronická hnisavá dermatitida, restriktivní poruchy, gingivitida, hydronefróza a pylorická stenóza. Na možnost chronického granulomatózního onemocnění poukazují také paraproktitida a opakované kožní infekce, včetně folikulitidy, granulomů a diskoidního lupus erythematodes. Granulomy a zánětlivé procesy, pokud způsobují stenózu pyloru, zúžení močové trubice nebo rektální píštěle, které připomínají Crohnovu chorobu, vyžadují okamžité potvrzení diagnózy.

Laboratorní výzkum. Nitromodrý tetrazoliový redukční test je stále široce používán v diagnostice chronického granulomatózního onemocnění, ale rychle jej nahrazuje průtoková cytometrie s dihydrorhodaminem 123. Tato metoda zjišťuje produkci oxidantů, protože oxidace dihydrorhodaminu 123 peroxidem vodíku zvyšuje fluorescenci.

Předpověď. Chronická granulomatózní nemoc každoročně zabije 2 ze 100 pacientů. Nejvyšší úmrtnost je pozorována u malých dětí. Za posledních 20 let se dlouhodobý výhled výrazně zlepšil. To lze přičíst lepšímu porozumění biologii onemocnění, vývoji účinných schémat pro prevenci a detekci infekcí a aktivnímu chirurgickému a konzervativní metody jejich léčbu.

Jedním z těžkých dědičných onemocnění je chronické granulomatózní onemocnění. Tato patologie postihuje hlavně děti. Mezi nimi je podíl nemocnosti u dívek asi 20 %.

Onemocnění je vyprovokováno geneticky naprogramovanými změnami ve struktuře, nedostatkem nebo úplnou absencí enzymu NADPH oxidázy, který při přechodu na superoxid katalyzuje proces obnovy kyslíkových složek na aktivní formu. Superoxid se nazývá hlavní složkou respirační exploze. Tento výbuch přispívá ke zničení všech mikroorganismů. Kvůli tomuto defektu v těle se zastaví smrt bakterií a plísní uvnitř buněk, které jsou schopny produkovat vlastní katalázu.

Odrůdy chronické granulomatózní choroby:

• absolutní absence schopnosti tvořit vazby (tzv. X-linked forma) je přítomna u 75 % pacientů;
• mírný nedostatek enzymu;
• konstrukční vada;
• třetí typ, což vede k narušení tvorby a fungování NADPH oxidázy.

V průběhu historie medicíny se také objevovaly varianty lokalizace a povahy přestaveb v genech, které se staly základem onemocnění. Studují se také klinické rysy těchto genových transformací. Onemocnění se projevuje 1krát na 1 000 000 lidí až 1krát na 250 000. Nejnáchylnější k onemocnění jsou chlapci.

Historie výskytu

V roce 1954 Janeway a jeho kolegové popsali anamnézy pěti dětí, které byly opakovaně vystaveny těžkým infekcím. Byli vyprovokováni

• stafylokoka;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Proteus.

Staphylococcus aureus

Byl zaznamenán rys: hladina sérových imunoglobulinů se u pacientů zvýšila. O tři roky později vědci popsali několik dalších dětí postižených:

• periodontitida;
• akutní plicní onemocnění;
• hypergamaglobulinémie;
• akutní plicní a kožní infekce.

Později byla zaznamenána velmi zvláštnost onemocnění: téměř všechny nemocné děti měly blízké mužské příbuzné s podobným syndromem. Tato skutečnost posloužila jako podnět k domněnce, že tato vada se přenáší v důsledku X-linkování chromozomů.

O několik let později, i přes pečlivou terapii, to bylo zaznamenáno vysoká úmrtnost mezi pacienty byl proto v roce 1959, po popsání četných kazuistik u miminek, syndrom rozpoznán jako „fatální granulomatóza dětství". Nyní se nazývá chronická granulomatózní nemoc nebo CGD.

Klinické projevy onemocnění

Chronická granulomatózní nemoc se projevuje nejčastěji u dětí v prvních měsících života. Pacienti začínají trpět závažnými infekčními chorobami, které se s určitou frekvencí opakují. Infikují se ty části těla, které jsou v kontaktu s bakterií. Onemocnění se projevuje ve formě hnisavých útvarů na kůži nebo jako paradentóza:

• Části kůže kolem úst a nosu jsou pokryty ekzematózními lézemi, jak je vidět na fotografii, které jsou doprovázeny hnisavou adenitidou. Eliminace posledně jmenovaného vyžaduje chirurgický zákrok.
• Parodontitida je onemocnění, které je doprovázeno přechodem infekce (kazu) z vnějšího pláště zubu na kostní tkáň která je v kontaktu s kořenem zubu.

Takhle to vypadá pod mikroskopem

Parodontitida má několik klasifikací:

• v místě lokalizace (apikální nebo okrajové);
• podle historie původu může být parodontitida infekční, lékařská a traumatická;
• podle klinického průběhu (akutní nebo chronický).

Kromě všech druhů parodontitidy a ekzémů je manifestace CHB doprovázena rozvojem stafylokokových abscesů v játrech pacienta. K tomuto procesu se může připojit osteomyelitida v malých a tubulárních kostech. Gramnegativní mikroorganismy se objevují v lézích kostních tkání a v hnisavých ložiskách měkkých tkání.

Infekce, které se dostanou do těla, mohou vyvolat grampozitivní a gramnegativní bakterie. Takže lidé trpící touto nemocí jsou náchylní k infekci:

• Staphylococcus aureus;
• klebsiella;

Chronická granulomatózní nemoc je mnohem snazší, pokud se do těla dostal streptokok nebo pneumokok. Neobsahují katalázu a nezpůsobují těžké infekční léze. Tato vlastnost je způsobena tím, že mají schopnost produkovat peroxid vodíku.

Pacienti s granulomatózním onemocněním často trpí pneumonitidou. Pneumonitida je způsobena Staphylococcus aureus nebo Aspergillus. I přes pokračující antibiotickou terapii je v plicích pacientů s pneumonitidou po několik týdnů stabilní přítomnost infiltrátů. Detekce reziduálních změn na rentgenových snímcích hruď uloženy několik měsíců.

Granulomatózní léze mají tendenci se šířit do všech orgánů, jako je žaludek. Obstrukce antra žaludku je doprovázena prodlouženými záchvaty zvracení.

Příznaky manifestace onemocnění

Chronické granulomatózní onemocnění se nejčastěji projevuje jako recidivující abscesy v raného dětství. Někteří pacienti jsou náchylní k manifestaci tohoto onemocnění v dospívání. Syndrom je provázen závažnými infekčními chorobami, které ohrožují život. Původci infekcí jsou výše uvedené bakterie a houby.

Velké množství granulomatózních lézí lze zaznamenat v:

• lymfatické uzliny;
• plíce;
• játra;
• genitourinární systém;
• gastrointestinální trakt.

Existují hnisavé lymfadenitidy, zápaly plic a různé chronické infekce. Nemoc se také projevuje ve formě abscesů. kůže a lymfatické uzliny, plíce, perianální abscesy, stomatitida, periodontitida, osteomyelitida. Růst pacientů je narušen. Dochází ke zvýšení ESR, anémie, hypergamaglobulinémie.

Diagnostika a léčba

Upozornění: V žádném případě byste se neměli léčit sami! V případě příznaků onemocnění byste měli okamžitě vyhledat lékaře.

K boji proti infekcím jsou pacienti předepisováni antibiotická terapie. Pokud onemocnění způsobí komplikaci, pak antifungální a antibakteriální látky intravenózně.

Provádí se i transplantace kostní dřeně – nákladná a radikální metoda, který se používá jen zřídka kvůli vysoké pravděpodobnosti infekce.

Využívá se také genová terapie. Jde o zavedení normálního zdravého genu do kmenových buněk kostní dřeně. Existují informace, které někteří pacienti mají tento postup stal se zcela zdravým. Ale taková fakta jsou velmi vzácná, protože genová terapie má mnoho neprozkoumaných bodů. Medicína však brzy dosáhne výsledků ve studiu lidského genomu a tento typ terapie zcela zbaví pacienty granulomatózního onemocnění.

Chronické granulomatózní onemocnění - dědičné onemocnění způsobené poruchou v systému tvorby superoxidového aniontu v neutrofilech v reakci na stimulaci jejich mikroorganismy. Toto onemocnění je založeno na geneticky naprogramovaných změnách struktury nebo nedostatku enzymu NADPH oxidázy, který katalyzuje redukci kyslíku na jeho aktivní formu, superoxid. Superoxid je hlavní složkou respiračního výbuchu vedoucího ke zničení mikroorganismů. V důsledku genetického defektu dochází k intracelulární smrti bakterií a hub, které mohou produkovat vlastní katalázu (kataláza-pozitivní - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). V závislosti na závažnosti defektu se rozlišují 4 hlavní typy chronické granulomatózní choroby: úplná absence formace (X-vázaná forma - 75 % případů), částečný deficit, strukturální defekt vedoucí k poruše funkce nebo regulace tvorby NADPH oxidázy. Lokalizace a povaha genových přestaveb, které jsou základem onemocnění, jsou známé a klinické příznaky možnosti.

Incidence chronické granulomatózní nemoci je od 1:1 000 000 do 1:250 000 populace (1 na 200 000-250 000 živě narozených). Většinou jsou nemocní chlapci, mnohem méně často dívky.

Chronické granulomatózní onemocnění v anamnéze

Dva roky po Brutonově popisu v roce 1952 aammaglo6ylinemie. Janeway a skupina kolegů (1954) popsali 5 dětí s těžkými recidivujícími život ohrožujícími infekcemi způsobenými Staphylococcus aureus, Proteus nebo Pseudomonas aeruginosa. Současně bylo zaznamenáno zvýšení hladiny sérových imunoglobulinů. V roce 1957 dvě nezávislé zprávy (Landing a Shirkey a Good et al.), následované Berendesem a Bridgesem v roce 1957, popsaly několik chlapců s purulentní lymfadenitidou, hepatosplenomegalií, těžkou plicní onemocnění, hnisavé kožní léze, hypergamaglobulinémie. Specifická protilátková odpověď byla normální a zvýšení koncentrace gama globulinů odpovídalo závažnosti infekční proces. Předčasná úmrtnost všech dětí navzdory intenzivní léčba, dal vzniknout Bridges et at. v roce 1959 pojmenovat tento syndrom „fatální granulomatóza dětství“. V roce 1967 popsali Jonston a McMurry 5 chlapců a shrnuli 23 dříve popsaných pacientů s klinický syndrom hepatosplenomegalie, opakované hnisavé infekce a hypergamaglobulinémie. Všichni pacienti byli chlapci, 16 z nich mělo bratra nebo bratry s podobným klinické příznaky, což indikovalo X-vázanou dědičnost onemocnění. Jonston a McMurry navrhli nazvat tento syndrom „chronickou fatální granulomatózou“. Ve stejném roce Quie a spol. popsal poruchy intracelulárního zabíjení bakterií v neutrofilech a od té doby se používá termín "chronické granulomatózní onemocnění". Zajímavé je, že francouzsky se tato nemoc nazývá „granulomatose septique chronique“, což znamená „chronická septická granulomatóza“.

Patogeneze chronické granulomatózní choroby

Chronické granulomatózní onemocnění se vyvíjí v důsledku defektu enzymu NADP-oxidázy, který katalyzuje „respirační vzplanutí“, které normálně doprovází fagocytózu ve všech myeloidních buňkách. "Respirační vzplanutí" má za následek tvorbu volných kyslíkových radikálů, které hrají zásadní roli při intracelulárním zabíjení patogenních bakterií a hub. V souvislosti s narušením trávení mikroorganismů s jejich zachovanou fagocytózou dochází k hematogennímu šíření infekce neutrofily. V důsledku toho trpí pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním těžkými recidivujícími infekcemi způsobenými intracelulárními patogeny. Navíc na tomto pozadí se u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním rozvine difuzní granulomatóza. vnitřní orgány(jícen, žaludek, žlučový systém, močovod, močový měchýř), což je často příčinou obstrukčních nebo bolestivých příznaků.

Enzym NADPH oxidáza se skládá ze 4 podjednotek: gp91-phox a p22-phox, které tvoří cytochrom b558, a 2 cytosolických složek, p47-phox a p67-phox. Příčinou chronického granulomatózního onemocnění může být defekt kterékoli z těchto složek. Mutace v genu gp91-phox, který je lokalizován na krátkém raménku chromozomu X (Xp21.1), vede k rozvoji X-vázané varianty onemocnění a nachází se u 65 % všech pacientů s chronickou granulomatózní onemocnění. Zbývajících 35 % případů chronického granulomatózního onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem (AR). Gen kódující podjednotku p47-phox je lokalizován na chromozomu 7 až.23 (25 % CGD AR), p67-phox je lokalizován na chromozomu lq25 (5 % CGD AR) a p22-px je lokalizován na chromozomu 16q24 (5 % CGD AR).).

Příznaky chronické granulomatózní choroby

Klinické projevy chronické onemocnění ledviny – zpravidla během prvních 2 let života se u dětí vyvinou závažné opakované bakteriální popř plísňové infekce. Frekvence a závažnost se liší v závislosti na variantě chronického granulomatózního onemocnění. Dívky onemocní ve vyšším věku, průběh onemocnění je středně těžký a mírný. Hlavní klinické znamení- tvorba granulomů. Postiženy jsou především plíce, kůže, sliznice a lymfatické uzliny. Charakteristické jsou jaterní a subhepatální abscesy, osteomyelitida, perianální abscesy a píštěle. Může být meningitida, stomatitida, sepse. Pneumonie způsobená B. cepatia, běžet ostře, vysoká pravděpodobnost smrt při nesprávné zacházení antibiotika; plísňové infekce, zejména aspergilóza, jsou také extrémně nebezpečné, mají dlouhou chronický průběh s lymfadenitidou, hepatosplenomegalií, kolitidou, poškozením ledvin, Měchýř, jícen.

Diagnostika chronického granulomatózního onemocnění

Hlavní diagnostické kritérium chronické granulomatózní onemocnění - NBT test (NitroBlue Tetrazolium - test s tetrazoliovým nitrosinem) nebo studie chemiluminiscence neutrofilů. Techniky jsou vysoce citlivé, ale vyžadují pečlivé studium a interpretaci jejich výsledků, aby se zabránilo diagnostickým chybám. U vzácnějších variant onemocnění se v extraktech neutrofilů vyšetřuje obsah cytochromu b 55 8 imunoblotem nebo pomocí spektrální analýzy. Nejpřesnější, ale hůře dostupné, jsou molekulárně biologické metody diagnostiky chronické granulomatózní choroby s určením strukturálních defektů v odpovídajících genech.

Informace o onemocnění "Primární imunodeficience. Chronické granulomatózní onemocnění" (CGD). Primární imunodeficience jsou poruchy spojené s genetickými defekty ve vývoji imunitní systém.Nejčastěji se příznaky objevují v prvních měsících života, v některých případech se první projevy objevují v dospívání nebo vzácněji u dospělých. Dnes je v Mezinárodní klasifikaci nemocí jednoznačně identifikováno 36 primárních imunodeficiencí jako nozologické jednotky. Přitom podle literatury je jich popsáno asi 80 a u mnoha z nich molekulárně genetické defekt, který je základem dysfunkce imunitního systému. Chronické granulomatózní onemocnění (CGD) je primární imunodeficience, při které fagocyty nejsou schopny generovat reaktivní formy kyslíku a je narušeno „vybuzení kyslíku“ potřebné k usmrcení bakterií a hub. Vývoj CGD je způsoben defekty v těchto molekulách. Morfologie neutrofilů a monocytů se nemění, specifická humorální a buněčná imunita zůstává normální. Převládající typ dědičnosti je X-vázaný (80 % pacientů jsou muži), dívky tvoří přibližně 20 %. Patogeneze. Proces bakteriálního uchycení a fagocytózy u chronické granulomatózní choroby probíhá normálně, nicméně mikroorganismy zachycené v procesu fagocytózy nejsou dále ničeny. Rozmnožování bakterií je potlačeno, ale zachovávají si schopnost přežít uvnitř buňky, což podporuje přetrvávání infekčního procesu. Infekce jsou způsobeny řadou grampozitivních a gramnegativních bakterií. Z grampozitivních převažují Staphylococcus aureus, gramnegativní jsou často zastoupeny druhy Serratla marcescens a Klebsiella. Nekatalázové organismy, jako je H. influenzae pneumococcus a streptokok, vzácně způsobují závažné infekce u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním kvůli skutečnosti, že produkují peroxid vodíku, takže jsou náchylné k destrukci i méněcennými fagocyty. Klinická charakteristika. Onemocnění se projevuje v raném dětství výrazným zvýšením v lymfatické uzliny, zejména cervikální; ekzematózní dermatitida, hnisavé destruktivní infekce dýchací trakt; hepatosplenomegalie s jaterním abscesem; septická horečka; osteomyelitida (obvykle malé kosti rukou a nohou); zánět spojivek, rýma, ulcerózní stomatitida, chronický průjem, paraproktitida, perikarditida. Hojení abscesů na kůži a sliznicích je prudce zpomaleno. Neutrofilní leukocytóza, zvýšená ESR, anémie, zvýšená koncentrace sérové ​​imunoglobuliny. 1/3 pacientů zemře do 7 let. Klinické projevy se mohou objevit i u dětí v nízký věk(1-1,5 roku). Někdy se vyvinou adolescenti hnisavé léze kůže (vředy, karbunky, abscesy s pomalou progresí). Onemocnění se zpravidla projevuje ve formě recidivujících infekčních onemocnění postihujících dýchací orgány, kůži, lymfatické uzliny, játra, ledviny atd. Charakteristický je výskyt lymfadenitidy, BCG. Navíc u 80-100% pacientů jsou detekovány abscesy jater, plic, pararektální abscesy. Existuje hepatosplenomegalie. Infekční choroby zažívací trakt jsou závažné au 25 % dětí může být salmonelóza smrtelná. Při chronické granulomatózní chorobě se u 15–30 % pacientů rozvine osteomyelitida malých kůstek na rukou a nohou a artróza způsobená stafylokokem nebo aspergilem. Často granulomatózní proces vede ke ztluštění kostí, což jim dává vzhled "nafouknuté". Hnisavá lymfadenitida s převládající lézí krčních a axilárních lymfatických uzlin je detekována v 75–100 % případů CGD. Diagnostika. Pro imunodiagnostiku CGD se používají testy, které pomáhají identifikovat poruchy fagocytózy, zejména s nitrosin tetrazoliem. Imunogram odhaluje snížení uvolňování superoxidu ze stimulovaných fagocytů na 3-30 % normy. Kromě fagocytárních poruch má většina pacientů zvýšená hladina sérové ​​imunoglobuliny (IgA, IgM, IgG). Léčba. Pro prevenci a kontrolu infekčních onemocnění vyžadují pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním neustálou antibiotickou terapii. U závažných komplikací, intravenózní podání antifungální léky a antibiotika. Transplantace kostní dřeně je radikální, ale zřídka používaná metoda léčby onemocnění, vzhledem k vysoké pravděpodobnosti infekčních onemocnění. Genová terapie je zavedení normálního genu gp91phox do kmenových buněk kostní dřeně. Existují údaje o úspěšných důsledcích této operace a úplné vyléčení z chronického granulomatózního onemocnění. Ale bohužel statistiky ukazují, že takové případy jsou poměrně vzácné. Kromě toho se objevují zprávy o různých komplikacích v důsledku použití genové terapie. Technologie a znalosti v oblasti lidského genomu se neustále zlepšují a lze doufat, že genová terapie v léčbě chronické granulomatózní choroby bude v budoucnu úspěšnější.

Granulomatózní zánět je založen na poruchách imunity - především typem hypersenzitivity opožděného typu, alergických a cytotoxických reakcí. Podle A.A. Yarilina (1999), vývoj granulomu, zpravidla slouží jako indikátor neefektivity imunitní ochrana. Výskyt granulomů během zánětlivého procesu je často spojen se selháním mononukleárních fagocytů, které nemohou trávit patogen, a také s přetrváváním patogenu v tkáních.

V souvislosti se zvláštnostmi reakce těla na konkrétní činidlo se granulomatózní zánět také nazývá specifický. Vyznačuje se specifickým patogenem, změnou a polymorfismem tkáňových reakcí v souladu se stavem imunitního systému organismu, chronickým vlnitým průběhem, převahou produktivní reakce granulomatózního charakteru a rozvojem koagulační nekrózy v ložiskách zánětu. . NA infekční choroby, vyznačující se specifičností reakce, zahrnují tuberkulózu, syfilis, lepru, sklerom. Zánětlivý proces u těchto nemocí má jako obvykle všechny složky: alteraci, exsudaci a proliferaci, ale navíc řadu určitých morfologické znaky ve formě granulomu - dosti jasně ohraničené akumulace histiocytů nebo epiteloidních buněk v dermis na pozadí chronické zánětlivé infiltrace, často s příměsí obřích mnohojaderných buněk.

Epiteloidní buňky jsou typem makrofágů, obsahují granulární endoplazmatické retikulum, syntetizují RNA, ale nejsou příliš schopné fagocytózy, nicméně vykazují schopnost pinocytózy malých částic. Tyto buňky mají nerovný povrch v důsledku velkého počtu mikroklků v těsném kontaktu s mikroklky sousedních buněk, v důsledku čehož k sobě v granulomu těsně přiléhají. Předpokládá se, že obří buňky se tvoří z několika epiteloidních buněk v důsledku fúze jejich cytoplazmy.

Klasifikace granulomatózního zánětu je extrémně obtížná. Zpravidla jsou založeny na patogenetických, imunologických a morfologických kritériích. W.L. Epstein (1983) rozděluje všechny kožní granulomy v závislosti na etiopatogenetickém faktoru na následující typy: granulom z cizího tělesa, infekční, imunitní, spojený s primárním poškozením tkáně a nesouvisející s poškozením tkáně. O. Reyes-Flores (1986) klasifikuje granulomatózní zánět v závislosti na imunitním stavu organismu. Rozlišuje imunokompetentní granulomatózní zánět, granulomatózní zánět s nestabilní imunitou a imunodeficienci.

A.I. Strukov a O.Ya. Kaufman (1989) rozdělil všechny granulomy do 3 skupin: podle etiologie (infekční, neinfekční, medikamentózní, prachové, granulomy kolem cizí těla, neznámá etiologie); histologie (granulomy ze zralých makrofágů, s/bez epiteloidních, nebo obřích, mnohojaderných buněk, s nekrózou, fibrotickými změnami apod.) a patogeneze (imunitní hypersenzitivní granulomy, neimunní granulomy aj.).

PŘED NAŠÍM LETOPOČTEM. Hirsh a W.C. Johnson (1984) navrhl morfologickou klasifikaci, která zohledňuje závažnost tkáňové reakce a převahu toho či onoho buněčného typu v tomto procesu, přítomnost hnisání, nekrotické změny a cizí tělesa popř. infekční agens. Autoři rozlišují pět typů granulomů: tuberkuloidní (epitelio-buněčné), sarkoidní (histiocytární), typ s cizím tělesem, nekrobiotické (palisádovité) a smíšené.

Tuberkuloidní (epitelioidní buněčné granulomy) se nacházejí především v chronické infekce(tuberkulóza, pozdní sekundární syfilis, aktinomykóza, leishmanióza, rinosklerom atd.). Jsou tvořeny epiteloidními a obřími mnohojadernými buňkami, mezi posledně jmenovanými převládají buňky Pirogov-Langhans, ale jsou zde i buňky cizích těles. Tento typ granulomu je charakterizován přítomností široké zóny infiltrace s lymfocytárními elementy kolem shluků epiteloidních buněk.

Sarkoidní (histiocytární) granulom je tkáňová reakce charakterizovaná převahou histiocytů a mnohojaderných obrovských buněk v infiltrátu. V typických případech jednotlivé granulomy nemají tendenci se vzájemně slučovat a jsou obklopeny korunkou z velmi malého počtu lymfocytů a fibroblastů, které nejsou detekovány v samotných granulomech. Granulomy tohoto typu se vyvíjejí se sarkoidózou, zavedením zirkonia, s tetováním.

Nekrobiotické (palisádovité) granulomy se nacházejí u granuloma annulare, necrobiosis lipoidis, revmatických uzlin, onemocnění z kočičího škrábnutí a lymfogranuloma venereum. Nekrobiotické granulomy mohou být různého původu, některé jsou provázeny hlubokými cévními změnami, často primárního charakteru (Wegenerova granulomatóza). Granulom cizího tělesa odráží reakci kůže na cizí těleso (exogenní nebo endogenní), je charakterizován akumulací makrofágů a obrovských buněk cizích těles kolem něj. Smíšené granulomy, jak název napovídá, kombinují vlastnosti odlišné typy granulomy.

Histogenezi granulomatózního zánětu podrobně popisuje D.O. Adams. Experimentálně tento autor ukázal, že vznik granulomu závisí na povaze původce a stavu organismu. V počátečních fázích procesu se objevuje masivní infiltrát mladých mononukleárních fagocytů, histologicky připomínající obraz chronického nespecifického zánětu. Po několika dnech se tento infiltrát změní ve zralý granulom a agregáty zralých makrofágů jsou kompaktní, mění se v epiteloidní a poté v obří buňky. Tento proces je doprovázen ultrastrukturálními a histochemickými změnami v mononukleárních fagocytech. Mladé mononukleární fagocyty jsou tedy relativně malé buňky, mají hustá heterochromatická jádra a malou cytoplazmu, která obsahuje několik organel: mitochondrie, Golgiho komplex, granulární a hladké endoplazmatické retikulum a lysozomy. Epiteloidní buňky jsou větší, mají excentricky umístěné euchromatické jádro a bohatou cytoplazmu, která obvykle obsahuje velký počet organely.

Histochemické vyšetření v mononukleárních fagocytech na počátku jejich vývoje odhalí peroxidáza-pozitivní granula podobná těm v monocytech, v etpeloidních buňkách je zaznamenáno progresivní rozpouštění primárních peroxidáza-pozitivních granulí a zvýšení počtu peroxisomů. S progresí procesu se v nich objevují lysozomální enzymy, jako je beta-galaktosidáza. Změny v jádrech granulomových buněk z malých heterochromatických na velké euchromatické jsou obvykle doprovázeny syntézou RNA a DNA.

Kromě výše popsaných prvků granulomu obsahuje různé množství neutrofilních a eozinofilních granulocytů, plazmatických buněk, T- a B-lymfocytů. U granulomů je velmi často pozorována nekróza, zejména v případech vysoké toxicity agens, které vyvolaly granulomatózní zánět, jako jsou streptokoky, křemík, mycobacterium tuberculosis, histoplazma. Patogeneze nekrózy u granulomů není přesně známa, ale existují náznaky vlivu faktorů, jako jsou kyselé hydrolázy, neutrální proteázy a různé mediátory. Kromě toho přikládají význam lymfokinům, vlivu elastázy a kolagenázy a také vazospasmům. Nekróza může být fibrinoidní, kaseózní, někdy doprovázená měknutím nebo hnisavým splynutím (tvorba abscesu). Cizí materiál nebo patogen v granulomech. jsou degradovány, ale mohou vyvolat imunitní reakci. Li škodlivé látky zcela inaktivován, granulom regreduje s tvorbou povrchové jizvy.

Pokud se tak nestane, pak mohou být tyto látky uvnitř makrofágů a jsou odděleny od okolních tkání vláknitým pouzdrem nebo sekvestrovány.

Vznik granulomatózního zánětu je řízen T-lymfocyty, které rozpoznávají antigen, mění se v blastické buňky, které mohou informovat ostatní buňky a lymfoidní orgány, účastní se procesu proliferace v důsledku produkce biologicky účinné látky(interleukin-2, lymfokiny), nazývané makrofágově aktivní chemotaktické faktory.