Osteogenesis imperfecta: léčba a prognóza. Diagnostika nedokonalé osteogeneze a její léčba

Přední odborníci v oblasti genetiky:

prof. Kruglov Sergey Vladimirovich (vlevo), Kryuchkova Oksana Aleksandrovna (vpravo)

Editor stránky: Kryuchkova Oksana Aleksandrovna — traumatolog-ortoped

Amelina Svetlana Sergeevna - profesorka katedry genetiky a laboratorní genetiky, doktorka lékařských věd. Lékař genetik nejvyšší kvalifikační kategorie

Degtereva Elena Valentinovna - asistentka katedry v kurzu genetiky a laboratorní genetiky, genetička I. kategorie

Osteogenesis imperfecta je genetické onemocnění, vyznačující se tím, že na genetické úrovni dochází k narušení tvorby kostí, v důsledku čehož mají kosti, které se tvoří u dítěte, porézní strukturu (je pozorována osteoporóza), nadměrně zvýšený stupeň křehkosti.

Osteogenesis imperfecta: epidemiologie

V lékařská literatura koncept nedokonalé osteogeneze má několik různých názvů - jedná se o vrozenou křehkost kostí a vrozenou křivici, periostální dystrofii a Frolik-Lobshteinovu chorobu a vrozenou osteomalacii. Ale navzdory takové rozmanitosti jmen všechny odrážejí jeden patologický proces, který se vyskytuje v kostních strukturách.

Díky nadměrné křehkosti a křehkosti kostí jsou děti s tímto onemocněním náchylné k trvalým a hlavně mnohočetným zlomeninám kostí. Navíc dochází ke zlomeninám i při sebemenším nárazu, který zdravé děti nezpůsobuje žádné traumatická zranění. V souvislosti s tímto rysem se děti trpící touto patologií někdy nazývají „křišťálové děti“, čímž se zdůrazňuje rys kostních struktur, který je u nich pozorován.

Frekvence výskytu této patologie mezi světovou populací je 1:10 000 nebo 1:20 000 všech novorozenců.

Osteogenesis imperfecta se týká genetické patologie. A to znamená, že je nemožné úplně vyléčit pacienty, kterým byla tato diagnóza diagnostikována při narození, jako kterékoli jiné děti s genetickými problémy. Navzdory tomu však byla nyní vyvinuta řada metod, které pomáhají normalizovat život takových pacientů a zvyšují kvalitu jejich života.

Osteogenesis imperfecta: příčiny vývoje této patologie.

Pojďme tedy zjistit, co způsobuje tuto patologii jaké mechanismy v těle dítěte jsou „poškozeny“.

Vývoj této patologie je způsoben tím, že na genetické úrovni (v důsledku mutace) dochází k narušení metabolismu kolagenových proteinů prvního typu (proteiny pojivové tkáně). kvůli takové porušení je narušena tvorba kolagenových řetězců. V důsledku toho je zcela nebo částečně narušena tvorba kolagenových vláken z řetězců, které tvoří jak kosti, svaly, tak všechny ostatní pojivové tkáně. A právě toto porušení již vede k tomu, že se kostní struktury tvoří s defektem. Jak přesně je toto porušení vyjádřeno? Kost jakoby roste délkou jako obvykle, ale i přes to špatně osifikuje (narušeny jsou periostální, endosteální typy osifikace). Kost ve své struktuře se stává porézní - oddělené kostní ostrůvky a četné dutiny, které jsou vyplněny volnou pojivovou tkání. Kortikální vrstva, která pokrývá kost, je tenčí než obvykle. V důsledku všech dříve uvedených změn se i při sebemenším nárazu tvoří četné zlomeniny, které by za normálních okolností neměly být.

Dědičnost této patologie se může vyskytovat jak u autozomálně dominantního typu dědičnosti (až devadesát pět procent všech případů této patologie), tak u autozomálně recesivního typu (připadá na ni méně než pět procent všech registrovaných případů onemocnění). typ dědictví). Také manifestace tuto nemoc asi v padesáti procentech všech případů jde o spontánní mutaci.

Osteogenesis imperfecta: klasifikace

1) Osteogenesis imperfecta typu 1: dědí se autozomálně dominantním způsobem. Podle stupně proudění postupuje lehce a středně těžko. Tento typ se vyznačuje přítomností zlomenin, ale závažnost zlomenin je střední, dochází k osteoporóze. Kromě těchto projevů existují:

Modré zbarvení skléry

Vývoj časné ztráty sluchu u dítěte

· Porucha vývoje zubů

Pokud má pacient všechny tyto příznaky, pak se jedná o podtyp 1A. pokud pacient nemá žádné abnormality v chrupu, pak se jedná o podtyp 1B.

2) osteogenesis imperfecta typu 2. Dědí se autozomálně recesivním způsobem. Podle závažnosti průběhu probíhá formou těžké perinatálně-letální formy. V klinickém obraze je nedostatečná osifikace lebky, snížení kapacity hrudníku, změna strany žeber (mají podobu růžence), deformace dlouhých trubkovitých kostí. K výskytu zlomenin u tohoto typu dochází i v prenatálním období.

3) osteogenesis imperfecta typu 3. Dědí se autozomálně recesivním způsobem. V klinickém obrazu jsou:

o Deformace kostí. Má charakter progresivisty

o Dentinogenesis imperfecta

o Vývoj zlomenin. A objevují se v prvním roce života dítěte.

4) osteogenesis imperfecta typu 4. Typ dědičnosti je autozomálně dominantní. V klinickém obrazu:

Ø Malý vzrůst

Ø Deformace skeletu

Ø Nedokonalá dentinogeneze

Ø Zbarvení skléry je normální

Ø Zlomeniny kostí

Osteogenesis imperfecta: stadia vývoje onemocnění

§ Latentní stadium

§ Stádium patologických zlomenin

§ Stádium hluchoty

§ Stádium osteoporózy

Možná kombinace projevů nedokonalé osteogeneze s jinými dědičnými chorobami, jako je mikrocefalie, šedý zákal, vrozené kloubní kontraktury.

Osteogenesis imperfecta: příznaky onemocnění

Klinické projevy, závažnost průběhu onemocnění závisí na genetickém typu.

v Nitroděložní forma. Děti se rodí mrtvé. Pokud se dítě narodilo živé, zemře v prvních týdnech - první měsíc po narození (až osmdesát procent všech případů). Kromě:

I. Intrakraniální poranění získaná v prenatálním období nebo při narození

II. Syndrom respirační tísně

III. Infekce často postihující dýchací systém

IV. Kůže těchto pacientů je tenká, bledá

V. Prakticky žádný podkožní tuk

VI. Hypotenze

VII. Mnohočetné zlomeniny (stehenní kost, bérce, předloktí, rameno, vzácně - klíční kost, hrudní kost, těla obratlů)

v Pozdní forma osteogenesis imperfecta.

Typická triáda příznaků:

A. Zvýšená křehkost kostí, zejména dolních končetin

b. Barvení skléry - modrá

C. Progresivní ztráta sluchu, přecházející v hluchotu.

Kromě toho se poznamenává:

i. Fontanely se ve srovnání se zdravými dětmi zavírají příliš pozdě

ii. Dítě zaostává ve fyzickém vývoji

iii. Klouby jsou uvolněné

iv. Svaly jsou atrofované

proti. V kloubech jsou dislokace / subluxace

vi. Zlomeniny. Vyskytují se i při snaze dítě zavinout, vykoupat nebo obléknout.

vii. Deformace končetiny, její zkrácení - vyvíjejí se v důsledku přítomnosti zlomenin a jejich nesprávného spojení.

viii. Deformace hrudníku

ix. Rachiocampsis

Pokud má dítě dentinogenesis imperfecta:

Zuby prořezávají mnohem později, než jsou stanovené lhůty (po dvou letech), skus má abnormální tvar, zuby jsou žluté barvy („jantarové zuby“), ztenčují se a stírají se příliš rychle, velmi snadno se ničí a trpí mnohočetnými kariézními lézemi.

Porucha osteogeneze může být kombinována s řadou onemocnění jako např

1. Prolaps mitrální chlopně

2. Mitrální insuficience

3. Pocení. Přehnaně vyjádřeno

4. Urolitiáza (ledvinové kameny) onemocnění

5. Kýla (inguinální, pupeční)

6. Krvácení. Převážně nosní

Osteogenesis imperfecta: diagnostická opatření

1. Prenatální diagnostika. Detekuje přítomnost patologie ve fázi těhotenství. Porodnický ultrazvuk se provádí po šestnáctém týdnu těhotenství. V případě potřeby, přísně podle předpisu genetika, se provádí chorionbiopsie a diagnostické studie DNA.

2. Rentgenové vyšetření kostí a kloubů. Rentgenové vyšetření odhalí přítomnost mnohočetných zlomenin, kostních deformit, osteoporotických změn a zmenšení tloušťky kortikální vrstvy.

3. Histomorfometrická studie. Provádí se při punkční biopsii křídla ilium, kožní biopsie.

4. Genetické analýzy

5. Konzultace specialistů (genetik, ortopedický traumatolog, dětský lékař, stomatolog, lékař ORL).

Osteogenesis imperfecta: léčba

1. Provádí se normalizace minerální hustoty kostí. Možná použití bisfosfonátů, léků, které snižují rychlost ničení kostní tkáně.

2. Prevence zlomenin, nárazů, traumatických poranění

3. Duševní, fyzická, sociální rehabilitace pacientů

4. Léčebná gymnastika

6. Vodoléčba

7. Fyzioterapeutická léčba - ultrafialová léčba, elektroforéza vápenatými solemi, magnetoterapie.

8. Vitamíny D

9. Multivitaminy

10. Léky obsahující soli fosforu a vápníku.

11. Somatotropin. Je předepsán ke stimulaci tvorby kolagenových vláken. Po ukončení léčby tímto lékem se používají léky, které urychlují mineralizaci kostí.

12. V případě zlomenin, uložení sádrových odlitků po vyrovnání zlomeniny.

13. Za přítomnosti deformací, které jsou extrémně výrazné, se provádí chirurgický zákrok za účelem jejich odstranění.

Osteogenesis imperfecta: prognóza onemocnění

Pokud mají pacienti vrozenou formu, smrt nastává v prvních měsících života novorozence. V přítomnosti pozdní forma- průběh onemocnění je příznivý, i když kvalita života je nízká. Nutné správná péče pro takové děti omezování traumatických poranění, vedení léčebných a rehabilitačních kurzů. Pokud už má rodina pacienta s stanovená diagnóza osteogenesis imperfecta, pak je rodinnému páru, který plánuje mít dítě, prokázáno genetické poradenství, po kterém následují testy.

Objednejte si schůzku s genetikem:

Vážení pacienti, nabízíme možnost domluvit si schůzku přímo navštívit lékaře, ke kterému chcete konzultaci. Zavolejte na číslo uvedené v horní části stránky, dostanete odpovědi na všechny otázky. Předem doporučujeme prostudovat sekci O nás.

Jak se objednat k lékaři?

1) Zavolejte na číslo 8-863-322-03-16 .

2) Služební lékař vám odpoví.

3) Mluvte o tom, co vás trápí. Buďte připraveni, že vás lékař požádá, abyste o svých potížích řekli co nejvíce, aby mohl určit specialistu potřebného pro konzultaci. Mějte po ruce všechny dostupné testy, zejména ty nedávno provedené!

4) Budete připojeni ke svému budoucnost ošetřující lékař (profesor, lékař, kandidát lékařských věd). Dále přímo s ním domluvíte místo a termín konzultace - s osobou, která Vás bude ošetřovat.

Inkompletní osteogeneze (OI) (osteogenesis imperfecta, Lobstein-on-Wrolickova choroba; kód MKN-10: Q78.0) je patologický stav, který je dědičný a projevuje se zvýšenou lámavostí kostí. Onemocnění je reprezentováno čtyřmi klinickými typy, které mají řadu podobných rysů, a postihuje stejně muže i ženy. Na 20-30 tisíc zdravých novorozenců připadá jeden pacient s OI.

OI je způsobena mutacemi v genech kolagenu typu I, což vede k narušení endosteální a periostální osifikace, což se projevuje extrémní křehkostí kostí v důsledku snížení diferenciace osteoblastů, zhoršeným ukládáním solí vápníku a fosforu, sníženou tvorbou a opožděnou resorpcí kostí . Je známo asi osm druhů genetické vady takového druhu. Klinická rozmanitost příznaků OI je dána rozmanitostí mutací – bylo jich popsáno více než 160. Onemocnění může mít časnou klinickou formu (Vrolikova choroba: zlomeniny se vyskytují již in utero) a pozdní klinickou formu (Lobsteinova choroba: ke zlomeninám dochází, když dítě začíná chodit).

Příznaky neúplné osteogeneze

Klinické formy OI mají určité rozdíly v příznacích a průběhu.

raná forma:

• mrtvé narození;
• intrakraniální trauma během porodu;
• fatální respirační selhání;
• infekce dýchacích cest;
• bledost kůže;
• nedostatečně vyvinutá podkožní tuková vrstva;
• mnohočetné zlomeniny kostí při narození.

Prognóza této formy OI pro život je nepříznivá: každých 8 z 10 novorozenců s touto formou onemocnění zemře v prvním měsíci života a zbytek zemře do dvou let na infekční komplikace.

Pozdní forma:

• nadměrná křehkost kostí;
• spodina lebeční, páteř a hrudní kost se nelámou;
• zbarvení skléry je modré;
• ztráta sluchu;
• nestabilita kloubu;
• snížený svalový tonus;
• pozdní uzavření fontanely;
• deformované a zkrácené končetiny těla;
• deformace páteře;
• pozdní prořezávání zubů;
• zuby jantarová barva;
• hyperhidróza;
• kýla břišní stěna;
• krvácení z nosu.

U této formy OI je prognóza pro život celkem příznivá.

Diagnostika

Ověření je docela možné již na základě konkrétního klinického obrazu. Je doplněn o údaje rentgenového vyšetření kostí, při kterém lze zjistit:

• difuzní osteoporóza;
• výrazné ztenčení kortikální vrstvy;
• zmenšení průměru kosti;
• zakřivení kostí;
• vzor houbovité hmoty ve formě mřížky;
• platyspondylia;
• rozšíření lebečních stehů;
• četné kostní mozoly;

Dochází ke snížení renální reabsorpce fosfátů a vápníku. Prenatální diagnostika je možná pomocí DNA testování v biopsiích choriových klků. Ultrazvuk: pokud jsou zjištěny intrauterinní zlomeniny, porod se provádí císařským řezem.

Léčba neúplné osteogeneze

Předpokládá nejšetrnější životní styl, stravu se zvýšeným množstvím bílkovin, minerálů a vitamínů. Pro stimulaci syntézy kolagenu je somatotropin předepsán intramuskulárně 3krát týdně. 4 jednotky, 15 injekcí na kurz. Následně je mineralizace kostí stimulována přípravky kalcitrinu a oxidevitu a předepisovány antiresorbenty zpomalující úbytek kostní hmoty: kyselina etidronová a pamidronová. Vitamin D se používá v terapeutických dávkách. Jsou předepsány masáže, fyzioterapeutické procedury pro tubulární kosti. Ortopedická profylaxe patologických zlomenin kostí, chirurgická korekce jejich deformace.

Základní léky

Existují kontraindikace. Je nutná konzultace specialisty.

• Somatotropin (geneticky upravený růstový hormon). Dávkovací režim: v / m 3 r / týden. 4 jednotky, 15 injekcí na kurz. Celková doba léčby může být několik let.
• Kalcitrin (regulátor metabolismu vápníku a fosforu). Dávkovací režim: podává se intramuskulárně, s / c, 3-5 IU / kg / den denně (s přestávkou každý 7. den), v průběhu 25-40 injekcí. Maximální dávka je omezena výskytem nevolnosti nebo zvracení.
• Kyselina etidronová (

Osteogenesis imperfecta je genetické onemocnění spojené s poruchou tvorby kostí. Onemocnění se od narození projevuje patologickou křehkostí kostí, svalovou slabostí, narušeným růstem.

Podle klinické příznaky Existují čtyři hlavní typy onemocnění.

Léčba osteogenesis imperfecta je symptomatická, protože onemocnění je genetické povahy.

Příčiny osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta se dědí autozomálně dominantním způsobem, existují však i autozomálně recesivní formy onemocnění.

Příčinou nedokonalé osteogeneze je porušení metabolismu minerálů nebo bílkovin, zvýšení aktivity osteoklastů nebo snížení funkce osteoblastů. Při osteogenesis imperfecta dochází ke kvalitativnímu posunu ve funkční aktivitě těchto buněčných elementů. Velké množství osteoblastů, které mají vysokou proliferační aktivitu, produkují malé množství kostní substance a rychle se přeměňují na osteocyty.

Podle údajů současný výzkum, při nedokonalé osteogenezi se nevytváří dostatek kolagenu - vznikají především prekolagenová vlákna, která nepodléhají zrání, nebo speciální kvalitativní složení kolagenu.

Typy a příznaky osteogenesis imperfecta

Nemoc je rozdělena do čtyř hlavních typů. Nedávno byly také identifikovány typy V, VI, VII a VIII:

• I typ osteogenesis imperfecta. Je považována za nejlehčí formu onemocnění. Je charakterizována přítomností modré, modré nebo břidlicově šedé skléry u dítěte, časná ztráta sluchu, kostní změny střední závažnosti, mírné zakřivení zad, snížený svalový tonus, slabost vazivového aparátu, mírně vystouplé oči;
• Onemocnění typu II je charakterizováno tak silnou křehkostí kostí, že ke zlomeninám dochází již v prenatálním období vývoje, což často vede ke smrti plodu. Proto se tento typ nazývá také perinatálně-letální. Pokud se dítě narodí, pak nejčastěji zemře během prvního roku života na intrakraniální krvácení nebo respirační selhání;
• Typ III je charakterizován progresivními těžkými deformitami; dýchací problémy; nedokonalá dentinogeneze; malý vzrůst, zakřivení páteře; slabý svalový tonus a vazivový aparát; předčasné vypadávání vlasů. Tomuto typu se také říká typ progresivní deformity, kdy novorozenec vykazuje mírné příznaky onemocnění, které se s růstem dítěte zvyšují. Očekávaná délka života takových pacientů může být normální, ale s poměrně vážnými překážkami života;
• Typ IV je charakterizován mírnou křehkostí kostí (zejména před pubertou), kostní deformací, v rozsahu od mírné až střední; zakřivení páteře; sudová hruď; předčasné vypadávání vlasů.

Existují dvě formy tohoto onemocnění: vrozené a pozdní.

Ó vrozená formaříkají, pokud se dítě narodilo s deformacemi končetin, které vznikly v důsledku nitroděložních zlomenin.

Pozdní forma osteogenesis imperfecta se vyskytuje ve vyšším věku.

Typické příznaky tohoto onemocnění jsou:

• Časté patologické zlomeniny. Nejcharakterističtější jsou zlomeniny páteře a dlouhých trubkovitých kostí. Jejich počet nezávisí na formě onemocnění;
• Časná hluchota. Hluchota u těchto pacientů se může objevit po dosažení věku 10 let;
• Oční projevy. Barva skléry u pacientů s osteogenesis imperfecta se může lišit od normální po mírně namodralou nebo od šedomodré po jasně modrou. Modrý odstín je spojen s průhledností nebo ztenčením kolagenových vláken skléry, přes kterou je viditelná cévnatka;
• Defekty v dentinogenezi. Zuby u tohoto onemocnění mají žlutohnědou, jantarovou nebo modrošedou průsvitnou barvu v důsledku abnormálního ukládání dentinu. Mléčné zuby jsou zpravidla menší než stoličky; konstanty mají základ a jsou jakoby špičaté. Zuby přitom prořezávají pozdě a bývají postiženy kazy.

Mnoho pacientů má také kožní a kloubní abnormality, kardiovaskulární poruchy, hypertermii a nadměrné pocení.

Diagnostika nedokonalé osteogeneze

Diagnostika tohoto onemocnění se opírá především o výsledky rentgenového vyšetření.

Při stanovení diagnózy je třeba vyloučit chondrodysprofii, na kterou je možné podezření kvůli symptomu mikromelie, který je společný pro obě onemocnění; křivice. Také se toto onemocnění odlišuje od nefrogenních osteopatií, u kterých dochází ke změně ukazatelů metabolismu fosforu a vápníku; Van der Hove syndrom.

Léčba osteogenesis imperfecta

U tohoto onemocnění není léčba účinná a redukuje se především na symptomatickou terapii.

cíl medikamentózní terapie je zvýšení syntézy kolagenu, aktivace chondrogeneze a procesu mineralizace kostní tkáně. Somatotropin se používá jako stimulátor syntézy proteinů.

Paralelně se provádí elektroforéza na tubulárních kostech s vápenatými solemi, předepisuje se magnetická a indukční terapie, vitamíny C, B1 a B6, cvičební terapie a masáže.

Zvláštní pozornost je věnována ortopedické a chirurgické léčbě osteogenesis imperfecta. Operace slouží ke korekci těžkých deformit končetin a obnovení jejich funkce. K tomu lze provést osteoklasii, osteotomii pomocí fixátorů a kovovou osteosyntézu; někdy použít distrakční-kompresní zařízení. Chirurgický zákrok lze provést až po dosažení věku 5 let dítěte. Indikací k operaci jsou těžké deformity končetin, které znesnadňují výběr ortopedických pomůcek, které pomáhají pacientovi pohybovat se. Při přípravě na operaci jsou pacientům zobrazeno výše konzervativní léčba.

Terapeutická cvičení pro takové pacienty se provádějí pečlivě. Rozšířené fyzická cvičení provádí v teplé vodě.

Masáž je založena na technikách hlazení a tření.

Před operací jsou pacienti podáváni fyzioterapie a masáž na posílení svalů, v pooperačním období jsou zobrazena izometrická cvičení.

Hlavním cílem léčby osteogenesis imperfecta je dosažení schopnosti pacienta stát v ortopedických pomůckách a rozvíjet v nich pohybové dovednosti.

Osteogenesis imperfecta je tedy závažné dědičné onemocnění, které vyžaduje využití širokého fyzioterapeutického programu, trvalé chirurgické intervence u deformit a zlomenin skeletu, ale i speciální edukaci a psychickou podporu pacienta a jeho příbuzných.

Osteogenesis imperfecta(osteogenesis imperfecta) - vrozená křehkost kostí. Toto komplexní onemocnění kostí a některých struktur pojivové tkáně, které má nejširší spektrum změn, je od starověku známé jako onemocnění s výrazným klinickým obrazem a různé formy zděděno. První zmínky o něm se objevily v 17. století. Na konci 18. století, tzn. Před 200 lety popsal Olaus Jacob Ekmann OI u členů jedné rodiny, N. Ekroth (1788) uvedl onemocnění, které se přenášelo na děti ve čtyřech rodinách a nazval ho osteomalacia congenita. Axmann (1831) nejen popsal křehkost kostí u sebe a svého bratra, ale také zjevně jako první zaznamenal tak důležitý příznak, jako je přítomnost modré skléry.

Lobstein (1833) popsal křehkost kostí u pacientů různého věku. Podle Vrolika (1849) ke zlomeninám u dětí docházelo buď in utero, nebo krátce po narození. E. Looser (1906) popsal tyto dvě formy jako osteogenesis imperfecta congenita und tarda.

Studii onemocnění provedlo mnoho lékařů, kteří popsali více než 20 různé příznaky, z nichž hlavní jsou:
změny ve struktuře kostry a snadno se vyskytující zlomeniny, často malého vzrůstu; modrá sklera; dentin opálového tvaru (dentinogenesis imperfecta); progresivní deformace páteře, hrudníku, lebky a dlouhých kostí; ztráta sluchu podle typu vedení; hyperextenze v kloubech a jejich deformace; změny na srdci a velkých cévách, krvácení z nosu atd.

Nedávné studie ukázaly, že osteogenesis imperfecta je heterogenní. dědičné onemocnění genetické povahy, která postihuje pojivovou tkáň a je vyjádřena osteopenií a výše uvedenými klinickými příznaky.

Místo dvou forem, respektive typů, v současnosti podle D.O. Silence klasifikace osteogenesis imperfecta s přihlédnutím ke klinickým, radiografickým a molekulárním změnám protein-genu kolagenu je rozdělena do 4 typů.

Typ I je mírná forma, dominantní dědičná osteogenesis imperfecta s křehkými kostmi a modrou sklérou.

Typ II - perinatálně-letální.

Typ III - progresivní deformace skeletu.

Typ IV - dominantní s normálním bělmem a mírnými deformitami.

P.A. Dawson a další (1999) identifikovali mutace typu I v genech pro kolagen jako příčinu všech čtyř typů osteogenesis imperfecta (OI). Rentgen prokázal sníženou hustotu kostí u 2 dětí bederní páteř a mnohočetné zlomeniny v celé páteři; tato patologie je způsobena změnami v proteinech, zejména kolagenu typu I. Enzymatické změny zahrnovaly jednu bazální mutaci (1715 GA) u těchto dětí. Taková mutace předpovídá nahrazení argininu glycinem v pozici n43b (C43bK) v a2 (I), otec dítěte měl DNA mutaci genu. Existence stejné heterozygotní mutace u 2 dětí naznačuje, že probandi plně odrážejí tento fenotyp. Klinické, biochemické a molekulární nálezy rozšiřují pochopení fenotypu spojeného s mutacemi kolagenu typu I. způsobující změnu v páteři, nanismus v dospívání.

Na základě literárních publikací z posledních let, jakož i údajů prezentovaných na 3. mezinárodní konferenci o Osteogenesis Imperfecta v roce 1985 a prací D.O. Citován je Silence (1985) a další stručný popis tyto 4 typy.

Typ I. Osteoporóza a zlomeniny kostí jsou častější v raném věku; po 10 letech se frekvence jejich výskytu snižuje a po 40 letech opět stoupá. Zlomeniny vedou k deformaci kostí. U 50 % pacientů dochází k mírnému nárůstu. Modrost skléry se zhoršuje předčasným výskytem senilního okraje. U některých pacientů se dentin nemění, zatímco v jiné části se nazývá opál. Dochází ke změnám aorty a mitrální srdeční choroby, krvácení z nosu. K prolapsu dochází u 20 % pacientů s OI typu I mitrální chlopeň. Takový pacient je popsán I.A. Shamov a Sh.M. Zakharyevsky v roce 1989. Tato forma je způsobena strukturálními mutacemi v pro-a helikální doméně, možnost dědičnosti je asi 7 %.

Typ II. Perinatálně-letální osteogenesis imperfecta. Klinicky a biochemicky se jedná o heterogenní skupinu pacientek, které se vyznačují intrauterinním nebo časným novorozeneckým úmrtím, multiplicitou a snadností zlomenin. Dělí se do tří skupin.

Skupina A. Křehkost útvarů pojivové tkáně je tak výrazná, že k poškození končetin a hlavy plodu dochází i během těhotenství; mozková lebka neúměrně velký, hrudník je malý, končetiny zkrácené a zkroucené, velmi těžké stupně kalcifikace stěn aorty a endokardu, velmi malý růst při narození (někdy 30-25 cm).

Často předčasné porody: v 15 % případů v provedení koncem pánevním se až 20 % narodí mrtvě, zbytek zemře buď v prvních dnech nebo ve 4. týdnu života. Rentgenové změny jsou stanoveny u plodu již před narozením: široké stehenní kosti s vlnitými okraji, krátký hrudník, žebra s korálky atd. Podle genetických údajů je většina těchto případů sporadická. Biochemické údaje naznačují, že pacienti skupiny A „...jsou heterogenní pro mutace, způsobující porušení npo-oci(I) kolagenové řetězce, což vede k defektní sekvestraci trojité helikální sestavy a inkorporaci do normální pojivové tkáně. Malý počet pacientů má heterozygotní mutace v npo-ai(I) kolagenovém řetězci, zatímco někteří další byli popsáni se substitucí jediné aminokyseliny, tzn. glycin na cystin, což vede k tvorbě disulfátových můstků mezi dvěma řetězci cti (I) a nadměrné akumulaci molekul kolagenu typu I. Vyšetření probandů ukazuje na možný molekulární defekt, který je kompatibilní s heterozygotností mutací v genu pro kolagen, který se projevuje znaky dědičnosti – autosomálně dominantní.

Skupina B fenotyp je podobný skupině A, nicméně porušení dýchací systém méně výrazné a pacienti žijí několik let. Trubkovité kosti jsou zkráceny a rozšířeny, žebra jsou změněna, ale jejich zlomeniny jsou vzácné. Předpokládá se autozomálně recesivní dědičnost v důsledku čerstvé mutace.

Skupina B je pozorován zřídka, často je zaznamenáno narození mrtvého plodu a úmrtnost během prvního měsíce života. Pacienti malého vzrůstu, tubulární kosti jsou tenké, zejména diafýza, nedochází k osifikace v kostech mozku a obličejové lebky. Předpokládá se autozomálně recesivní dědičnost.

Typ III je poměrně vzácná, tělo novorozenců je zkrácené, tělesná hmotnost může být normální, zlomeniny se objevují někdy při porodu a někdy i ve věku několika let. Tvoří se deformity končetin (tvar O), kyfoskolióza, progredující zejména v pubertě. Kosterní změny a kardiovaskulárního systému vést ke smrti 40-50 % pacientů. Osteoporóza je výrazná - je narušena osteopenie, osifikace a růst kostí do délky, v růstových zónách kostí - nerovnoměrná kalcifikace, vedoucí k tvorbě skvrn ("kukuřičných zrn").

Jak zdůrazňuje D.O Silence (1985), tento typ se vyznačuje autozomálně recesivní dědičností. Pouze u jednoho pacienta mohl konstatovat, že fenotyp byl způsoben homozygotností pro molekulární defekt kolagenu. Dědičnost čerstvá autozomální, dominantní mutace nebo autozomálně recesivní.

Typ IV. Nejčastěji se vyskytují změny skeletu. Velká variabilita je v osteopenii, věku, počtu zlomenin kostí, zmodrání skléry (u dospělých může mít skléra normální barvu). S věkem počet zlomenin klesá normální vzdělání mozol, ve věku nad 30 let u pacientů V3, sluch je narušen. Pacienti s tímto typem osteogenesis imperfecta se dělí do dvou skupin: s ostře změněnými opálovými zuby a beze změn na chrupu. Převaha autozomálně dominantní dědičnosti je vyjádřena ostře kvůli absenci fenotypového markeru (jako modrá skléra).

V současnosti se má za to, že osteogenesis imperfecta je způsobena kvalitativními a kvantitativními změnami v syntéze kolagenu I. typu. U typu I osteogenesis imperfecta je syntéza strukturně normálního kolagenu snížena, zatímco u typu II a IV je syntéza takového kolagenu normální, ale v důsledku snížené stability je sníženo celkové množství kolagenu. Podle D.O. Silence (1985), počet kolagenových molekul produkovaných při osteogenesis imperfecta se rychle a neustále zvyšuje, ale stále nedosahuje normy. Domnívá se proto, že v tomto případě nejde o prosté porušení syntézy kolagenu v důsledku změny 4. chromozomu, ale o narušení vlastností pojivové tkáně způsobené změnou syntézy proteoglykanů i genového kolagenu.

D.H. Colin a R.N. Byers (1991) zjistil, že u 4 pacientů ze 60 buněk byla syntetizována populace řetězce a2(I) s cystinovými zbytky v trojité šroubovici a klinické rozdíly a heterogenita v lokalizaci cystinových zbytků naznačují, že poloha a místa náhrady v rámci samotného řetězce jsou důležité při určování klinického fenotypu. To podporuje názor, že pacienti s neletální osteogenesis imperfecta mohou mít často defekty v genech COL A1 nebo COL 1A2, což naznačuje, že mnoho z těchto defektů je nahrazeno glycinovými zbytky v trojšroubovicovém prostoru oa(I).

L. Cohen-Solal a další (1991) ukázali, že typ II a typ III může se objevit nedokonalá osteogeneze v důsledku gonadální mozaiky. což je velmi důležité pro genetické poradenství při určování vhodného fenotypu onemocnění.

Analýzy prokolagenu typu I molekul syntetizovaných dermálními fibroblasty kultivovanými od pacientů s osteogenesis imperfecta odhalily dvě široké biochemické skupiny: 1) pacienty, jejichž fibroblasty syntetizovaly a účinně vylučovaly přibližně polovinu očekávaného množství strukturně normálního prokolagenu typu I; 2) pacienti, jejichž fibroblasty produkovaly normální a abnormální populace molekul a poté je vylučovaly.

R.J. Wenstrup et al.(1990) uvedli, že provedli podobné studie u 224 pacientů a porovnali získaná biochemická data s klinickým obrazem. Ukázalo se, že v 1. skupině, kde došlo k poklesu množství normálního prokolagenu I. klinické projevy byly malé a ve 2. skupině, kde byla zjištěna syntéza normálních molekul a abnormálního prokolagenu I. typu, se fenotyp pohyboval od středně deformujících kostí a s mírně zkrácenou postavou až po onemocnění, které prudce deformuje kostru se středně nebo ostře zkráceným postava. Tyto a další studie umožňují prenatální diagnostiku. Podle R.J. Wenstup et al., (1990), biochemické defekty je třeba brát v úvahu při léčbě.

L.M. Mikhailova (1971) při ultramikroskopickém vyšetření kostní tkáně pacientů s nedokonalou osteogenezí v mnoha osteoblastech zaznamenala redukci prvků granulárního endoplazmatického retikula, což způsobilo porušení fibrilogeneze; Ukázalo se také, že změněné jsou mitochondrie, v jejichž matrici se nahromadily krystaly (samozřejmě hydroxyapatit), které podle jejího názoru naznačovaly porušení vápníkových a fosfátových iontů. Podle M.V. Volkov a N.N. Nefedeva (1974), u pacientů je prudce zvýšený obsah hexóz, glykoproteinů, hexosaminů, sialoproteinů v krevním séru a vylučovaných močí. zvýšené množství mukopolysacharidy. Patologické změny u pacientů s nedokonalou osteogenezí jsou velmi různorodé.

Pseudosarkomy. Po zlomenině vzniká velký nebo obrovský kalus (obr. 5.1), ostře porotický, postupně, v průběhu řady let či desetiletí, narůstající, který je třeba odlišit od sarkomu, zejména proto, že v literatuře existují náznaky vývoje osteogenního sarkomu u pacientů s OI. Vývoj pseudosarkomu je doprovázen poměrně silným bolestivé pocity, tkáňové napětí, lokální hyperémie.

Vývoj kalusu velké velikosti, podle T.P. Vinogradova (1973) je mechanismus, který kompenzuje nedostatečnou pevnost svých struktur. Po splynutí fragmentů tyto nádorovité mozoly zmizí. Velmi zřídka však u pacientů s OI mozoly nevymizí, ale zůstávají neobvykle velké (jak byly původně) nebo pomalu dále rostou, takže je již nelze brát jako projev kompenzačního procesu. Neexistují žádné uspokojivé hypotézy o jejich původu. Pozorovali jsme 3 pacienty s rozvojem „pseudosarkomu“, z nichž u 2 dosáhli gigantické velikosti.

Rýže. 5.1. Kostní mozol, který způsobil zvětšení prav stehenní kost, - pseudosarkom.

Operovali jsme jednoho pacienta. Kostní tkáň vypadala jako spongióza s tenkými přepážkami a velkými mezerami tukové kostní dřeně.

Zdálo se, že růst kostní dřeně vede ke zvětšení objemu kosti, kostní lakuny a reaktivní kostní formace je schopna tvořit pouze tenké přepážky a dutiny, ale není schopna proces zastavit, a proto je normální nemůže se vytvořit kortikální vrstva.

Považujeme za přijatelné předpokládat, že u OI je pozorovaná osteopenie důsledkem zaprvé určitého snížení počtu „aktivních růstových buněk kostní tkáně“, což podle teorie vyvinuté N.M. Frost a kol., definují kostní modelování; za druhé důsledek změn v kolagenových strukturách a za třetí zjevně důsledek metabolických poruch ve „třetím typu tukové tkáně“. Podle A.A. Zavarzin (1985), takovou odrůdou je tuková tkáň kostní dřeně, jejíž tukové buňky obsahují speciální lipidy, které se v metabolismu lipidů obvykle nepoužívají. Rychlá proliferace pojivové tkáně pozorovaná při zlomeninách a rozvoji pseudosarkomu přispívá k tvorbě velkých mezer a tím ke spongizaci kosti: v oblastech, kde se pseudosarkom vyvíjí, někdy není kortikální vrstva jako taková definována.

A.N. Chernyaev a G.A. Gribanov (1982) ukázal, že prodloužené podávání kalcitoninu podporuje zvýšení syntézy fibroblastů nejen kolagenu, glykosaminoglykanů, ale i lipidů. Přirozeně je nutné pečlivě studovat dynamiku hladiny produkce kalcitoninu u pacientů s pseudosarkomatózními formami osteogenesis imperfecta. Pacientku s výraznou formou pseudosarkomatózní formy osteogenesis imperfecta jsme museli sledovat 30 let. Neprobíhá rovnoměrně, ale po etapách, období pomalého klidného toku je nahrazeno obdobím rychlého vývoje, objevují se bolesti v té či oné kosti, teplota lokálně stoupá, což je doprovázeno výskytem oblastí hyperémie bez jasného hranice, hladina alkalické fosfatázy prudce stoupá.

Pacientka A. byla u nás pozorována od 33 do 61 let. Narodila se jako normální dítě v roce 1933, chodila samostatně až do 1 roku 9 měsíců, kdy měla zlomeninu pravé stehenní kosti. O rok později - opakovaná zlomenina pravé stehenní kosti, ve věku 6 let - zlomenina kostí pravé nohy, poté levé stehenní kosti, celkem 7 zlomenin. Pacient byl konzultován známými specialisty: G.S. Bohm, P.A. Herzen (řekl - „nebude žít déle než rok“), S.M. Spasokukotsky, T.P. Krasnobaev („tato nemoc nemá jméno“), I.G. Lagunová, M.K. Klimov. V roce 1970 se přihlásila na CITO a byla hospitalizována s diagnózou osteogenesis imperfecta, pseudosarkomatózní forma.

Pacient je velmi nízké postavy (107 cm), téměř nechodí o berlích, preferuje pohyb na nosítkách. Stížnosti na neustále se zvětšující objem pravého stehna, což byl poněkud protáhlý „meloun“, nahoře přecházející do pánve a dole končící v koleni. byly také zvětšeny holenní kost a levé stehno. pohyby vpravo kyčelní kloub prakticky neexistovalo a pacient nemohl vyrobit záchod perinea a při močení moč padala na vnitřní povrch stehna. Provedli jsme subtrochanterickou osteotomii pravé stehenní kosti, která nevyžadovala kladivo, ale dláto, které se pod tlakem ruky snadno zanořilo do kosti, která představovala tukovou kostní dřeň, oddělenou tenkými kostními přepážkami. Produkovaná osteotomie 3/4 průměru femuru, po které je noha zatažena ven a fixována sádrovou dlahou. Klinicky patologicky změněná kost působila dojmem proliferujícího tuku kostní dřeně a osteoporoticky ztenčené kostní tkáně: vzácné atrofické kostní trámčiny.

Během 25 let nedošlo k žádným významným změnám ve stavu pacienta. V roce 1995 došlo ke zlomenině stehenní kosti, po které se její objem začal rychle zvětšovat, stejně jako objem levé nohy, pacient se téměř nemohl převrátit na lůžko. Při vyšetření v roce 1997 došlo k prudkému zvětšení objemu stehen a bérců. Zvětšené jsou i všechny pánevní kosti na obou stranách, stav pacientky je vážný. O měsíc později mi bylo telefonicky sděleno, že má zlomeninu několika žeber, jdou ji dát do nemocnice. Spojení bylo přerušeno.

Léčba. V současné době je obecně přijímáno, že u všech forem OI je indikována léčba osteoporózy vitaminem D3, komplexony (xydiphon aj.), bisfosfonáty, glukonátem vápenatým, glycerofosfátem, hořečnatými a draselnými solemi. Méně často používané léčby byly rybí tuk, vitamín D2, anabolické hormony, ultrafialové záření[Volkov M.B., Nefedeva N.N., 1974]. Léčba vyvinutá v roce 1984 N.A. poskytla větší distribuci a účinek. Belova ve formě schématu a určené na 12 měsíců (somatotropní hormon 4 IU 3x týdně 1. a 9. měsíc; kalcitrin 3-7,5 IU denně 2. a 10. měsíc; vitamin D2 - 9. a 12. měsíc; oxidevit (vitamín D3) 1 - 1,5 mcg denně - 3., 4. a 11., 12. měsíc, festal, panzinorm, glukonát vápenatý, fytin, citrátová směs, vitamíny A, E, elektroforéza s vápenatými solemi, masáže, cvičení). Podle A.P. Berezhny a kol. (1988), tato konzervativní léčba umožnila získat pozitivní výsledky: u řady pacientů ustaly zlomeniny dlouhých tubulárních kostí a léčba prováděná v předoperačním období zlepšila výsledky operací. Konzervativní léčba vitaminem D3 a dalšími léky by tedy měla být prováděna u všech pacientů s OI.

Konzervativní léčba zlomenin kostí u této skupiny pacientů je poměrně obtížný úkol, protože někteří z nich mají zlomeniny často, někdy i mnohočetné. Je nutné použít všechny dostupné metody léčby a někdy dát indikace k chirurgické intervenci.

Vzhledem ke zvýšené křehkosti kostí provedli někteří ortopedi osteoklasaci na vrcholu deformity ke korekci deformity, korigovali deformitu a fixovali končetinu sádrovým obvazem nebo trakcí.

Chirurgická léčba ve 40-50 letech byla prováděna u jednotlivých pacientů. F.R. Bogdanov (1945) prováděl segmentální osteotomie a pro nitrodřeňovou fixaci používal jím navržený čep. T.S. Zatsepin používal kolíky vyrobené z heterobonu a kovu. V roce 1964 M.V. Volkov navrhl alogenní štěpy jako intramedulární fixátor a poté vyvinul techniku, která zahrnuje dekortikaci deformované kosti, segmentální osteotomii a plastiku pomocí aloštěpů jako „hromadu štětin“. Tato technika se ukázala jako velmi účinná, zatímco alogenní štěpy jsou pájeny s osteogenní tkání a postupně přestavovány.

Na našem oddělení byla operační léčba provedena u 43 takových pacientů, kterých bylo celkem 91 chirurgický zákrok. Ortopedi, kteří cvičí chirurgická léčba pacientů s OI je nutné zohlednit změny na skeletu pacienta a v závislosti na tom stanovit operační úkoly, vypracovat plán a zvolit léčebné metody. Pozorovali jsme různé klinické formy a navrhnout je rozdělit do následujících skupin.

S.T. Zatsepin
Patologie kostí Dospělí

Existuje několik různých syndromů osteogenesis imperfecta. Nemoci jsou charakterizovány poškozením kostí, očí, zubů, uší a kardiovaskulárního systému. Jejich klasifikace je založena na typu dědičnosti a klinických projevech.

Osteogenesis imperfecta typ 1

Tento typ je nejběžnější. Dědí se autozomálně dominantním způsobem a vyznačuje se výraznou intrafamiliární variabilitou. Pacient může být nízkého vzrůstu, mají časté zlomeniny a výrazné postižení, zatímco jeho blízký příbuzný se stejným postižením může žít plný život. Příčinou tohoto syndromu mohou být defekty prokolagenu alfa 1(0) i alfa 2(1). Často se objevují mutace modrá barva skléra, malého vzrůstu.

Osteogenesis imperfecta typ 2

Typ 2 kombinuje klasické vrozené varianty, kdy téměř všechny pacientky umírají v dětství nebo in utero). Mnoho případů je výsledkem nové mutace (dominantně přenosný fenotyp, pokud pacient přežije a zachová si reprodukční funkce) v prokolagenu alfa 1(1) nebo alfa 2(1). „dominantně-negativní“ model vysvětluje závažný fenotyp vyplývající z heterozygotní mutace. Někdy mají sestry a bratři nemocných stejné příznaky u zdravých rodičů. V některých případech byly nalezeny mutace v gonádách v lokusech s nízká úroveň výraz, což je riziko, že budete mít několik nemocných dětí.

Osteogenesis imperfecta typ 3

Typ 3 se projevuje těžkou deformací skeletu, kyfoskoliózou, malým vzrůstem a častými zlomeninami. odlišná lokalizace. Obvykle se vyvíjí sporadicky, což znamená výskyt nových mutací nebo autozomálně recesivní způsob dědičnosti.

Osteogenesis imperfecta typ 4

Typ 4 je fenotypově a geneticky podobný typu 1, je méně častý, nevyskytuje se modrá skléra a je spojen s menším počtem zlomenin.

Příznaky

Anamnéza zlomenin je obvykle podobná. "Křehké kosti" jsou univerzálním projevem. Občas dochází ke zlomeninám in utero, zejména u typu 2, což umožňuje prenatální rentgenovou diagnostiku. V takových případech jsou při narození končetiny krátké a zakřivené, mnohočetné zlomeniny žeber dávají na rentgenových snímcích obraz "růžence". Pacienti s typem 1 nebo 4 mají obvykle málo zlomenin, a to navzdory skutečnosti, že modrá skléra, opalescentní zubní sklovina nebo ztráta sluchu naznačují přítomnost mutantního genu. Křehkost a deformovatelnost jsou důsledkem defektu kolagenové matrice kostí. Proto jsou kostní projevy osteogenesis imperfecta dědičnou formou osteoporózy. U starších pacientů s věkem souvisejícími nebo postmenopauzálními změnami nebo u mladých pacientů na pozadí dlouhodobé imobilizace po zlomeninách nebo ortopedických operacích se objevují „rybí obratle“ (prohlubně a ulcerace na hladkém horním a spodní okraje obratle v důsledku tlaku roztažitelné meziobratlové ploténky) nebo ploché obratle.

Výskyt zlomenin klesá s puberta u pacientů s onemocněním 1., 3. a 4. typu. Někdy po zlomenině dochází k tvorbě falešných kloubů. U pacientů se také poměrně často tvoří hypertrofický kalus, od kterého je obtížné odlišit. Otázka zvýšeného rizika osteosarkomu na pozadí osteogenesis imperfecta zůstává kontroverzní, nicméně riziko je stále nízké, ale pokud se objeví bolest při absenci zlomeniny, zejména u starších pacientů, je vždy nutné vyloučit osteosarkom. Uvolnění vazivového aparátu kloubů je nejvýraznější u osteogenesis imperfecta 1. typu. Dislokace jsou výsledkem deformace na pozadí opakovaných zlomenin, relaxace vazů nebo ruptury šlach.

Diagnostika

Diferenciální diagnostika osteogenesis imperfecta zahrnuje idiopatickou juvenilní osteoporózu, Hajdu-Chineyův syndrom (osteoporóza, mnohočetné interkalární kosti lebky, akroosteolýza), pyknodysostóza (trpasličí růst, lámavost kostí, nedostatek větví mandibula, neuzavírání fontanel, akroosteolýza) a hypofosfatázie. V jedné rodině byl sklon k osteoporóze způsoben mutací kolagenu typu I. To zdůrazňuje skutečnost, že detekce mutací to vždy neusnadňuje klinická diagnóza. Navíc projevy, které nesouvisejí s žádnými syndromy, mohou být výsledkem defektů v jedné nebo více složkách extracelulární matrix.

Léčba

V současné době bylo navrženo několik hormonálních a farmakologických přístupů pro léčbu osteogenesis imperfecta. Předepisování doplňků vápníku, kalcitoninu a vitaminu D, dokud se nevyvine jasný nedostatek, je neúčinné. U mladých pacientů jsou bisfosfonáty podávané ústy nebo injekčně účinné při snižování výskytu zlomenin a zlepšování růstu skeletu. Obecně nelze zdraví kostí zlepšit a neexistují žádná doporučení ohledně délky léčby u dětí a nutnosti léčby u dospělých. Transplantace kostní dřeně nabízí určitou naději na poskytnutí normálních mezenchymálních kmenových buněk. V současné době je aktivně studována genová terapie pro autologní mezenchymální kmenové buňky.

Článek připravil a upravil: chirurg