itthon › Pulmonológia › Szisztémás gyulladásos válasz. Vérmérgezés

Szisztémás gyulladásos válasz. Vérmérgezés

A gyulladás tipikus védekező reakció a helyi sérülésekre. A gyulladás természetével kapcsolatos nézetek alakulása nagymértékben tükrözi az alapvető általános biológiai elképzelések fejlődését a szervezetnek a károsító tényezők hatására adott válaszával kapcsolatban. Az új adatok általánosítása lehetővé tette a gyulladás mint általános kóros folyamat megértésének minőségileg új szintjét, amely számos kritikus állapot patogenezisének hátterében áll, beleértve a szepszis, súlyos égési és mechanikai traumák, destruktív hasnyálmirigy-gyulladás stb.

A gyulladásról szóló modern elképzelések fő tartalma

A gyulladás adaptív természetű, a szervezet védekező mechanizmusainak lokális károsodásra való reakciója miatt A lokális gyulladás klasszikus jelei - hyperemia, helyi hőmérséklet-emelkedés, duzzanat, fájdalom - a következőkhöz kapcsolódnak:

a posztkapilláris venulák endotheliocytáinak morfológiai és funkcionális átrendeződése,
véralvadás a posztkapilláris venulákban,
a leukociták adhéziója és transzendoteliális migrációja,
komplement aktiválás,
kininogenezis,
arteriolák tágulása
hízósejtek degranulációja.

A gyulladásos mediátorok között különleges helyet foglal el a citokin hálózat, amely szabályozza az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósulásának folyamatait. különböző típusok stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás fókuszában és a reagáló limfoid szervekben fejtik ki hatásukat, végül számos védelmi funkciót látnak el.

A mediátorok kis mennyiségben képesek aktiválni a makrofágokat és a vérlemezkéket, serkentik az adhéziós molekulák felszabadulását az endotéliumból és a növekedési hormon termelését. A kialakuló akut fázis reakciót a gyulladást elősegítő mediátorok, az interleukinok, az IL-1, IL-6, IL-8, TNF, valamint ezek endogén antagonistái, mint például az IL-4, IL-10, IL-13, oldható TNF szabályozzák. receptorok, úgynevezett gyulladásgátló mediátorok. Normál körülmények között a pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti kapcsolatok egyensúlyának fenntartásával előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai a következők:

a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása,
láz
a neutrofilek felszabadulása a keringési ágyba az érrendszeri és csontvelő-raktárból,
fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben,
akut fázisú fehérjék túltermelése a májban,
az immunválasz általános formáinak kialakulása.

A kulcsfontosságú gyulladásos citokinek normál koncentrációja a vérben általában nem haladja meg az 5-10 pg/ml-t. Súlyos lokális gyulladás vagy a lefolyását korlátozó mechanizmusok meghibásodása esetén a citokinek egy része - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-béta, y-INF - bejuthat a szisztémás keringésbe, hosszú távú hatások az elsődleges fókuszon kívülre. Ezekben az esetekben a vérben lévő tartalom tízszeres, sőt százszorosa is lehet a normál értéknek. Amikor a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapillárisok permeabilitásának és endothel funkciójának károsodásához, DIC kiváltásához, szisztémás gyulladás távoli gócainak kialakulásához, valamint gyulladásos folyamatok kialakulásához vezet. szervi működési zavar. A szisztémás gyulladás másodlagos humorális tényezői közé tartozik szinte az összes ismert endogén biológiailag aktív anyag - enzimek, hormonok, termékek és metabolikus szabályozók (összesen több mint 200 biológiailag aktív anyag).

A mediátorok kumulatív hatásai alkotják a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIR).

Kialakulásának három fő szakaszát kezdték megkülönböztetni.

1. szakasz. Citokinek lokális termelése fertőzésre válaszul

A gyulladásos mediátorok között különleges helyet foglal el a citokin hálózat, amely szabályozza az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósulásának folyamatait. A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint más típusú leukociták, posztkapilláris venulus endotheliocyták (PCV), vérlemezkék és különböző fokú stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás fókuszában és a reagáló nyirokszervek területén hatnak, és végső soron számos védelmi funkciót látnak el, részt vesznek a sebgyógyulási folyamatokban és megvédik a test sejtjeit a patogén mikroorganizmusoktól.

2. szakasz. Kis mennyiségű citokin felszabadulása a szisztémás keringésbe

Kis mennyiségű mediátor képes aktiválni a makrofágokat, vérlemezkéket, adhéziós molekulák felszabadulását az endotéliumból és növekedési hormon termelését. A kialakuló akut fázis reakciót pro-inflammatorikus mediátorok (interleukinok IL-1, IL-6, IL-8, tumor nekrózis faktor (TNF) stb.) és ezek endogén antagonistái, például IL-4, IL-10 szabályozzák. IL-13, a TNF és mások oldható receptorai, amelyeket gyulladásgátló mediátoroknak neveznek. A pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti egyensúly és ellenőrzött kapcsolatok normál körülmények között történő fenntartásával előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai közé tartozik a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása, láz, neutrofilek felszabadulása a keringésbe az érrendszerből és a csontvelő raktárából, fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben, az akut fázis fehérjék túltermelése a májban és generalizált kórképek kialakulása. az immunválasz formái.

3. szakasz. A gyulladásos válasz általánosítása

Súlyos gyulladás vagy annak szisztémás elégtelensége esetén egyes citokinek TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transzformáló növekedési faktor ß, IFN-y (vírusfertőzésekkel) bejuthatnak a szisztémás keringésbe, felhalmozódnak ott hosszú távú hatásuk megvalósításához elegendő mennyiségben. Ha a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapilláris endotélium permeabilitásának és működésének megzavarásához vezet, kiváltva a DIC-t, távoli szisztémás gyulladásgócok kialakulását, mono- és többszervi diszfunkció kialakulása. Mint tényezők rendszer károsodása Nyilvánvalóan a homeosztázis bármely megsértése, amelyet az immunrendszer károsnak vagy potenciálisan károsítónak észlel, szintén felléphet.

Az SVR-szindróma ezen szakaszában a pro- és gyulladásgátló mediátorok interakciója szempontjából két periódus feltételesen elkülöníthető.

A hipergyulladás első, kezdeti periódusa, amelyet a proinflammatorikus citokinek, a nitrogén-monoxid ultra-magas koncentrációjú felszabadulása jellemez, amelyet sokk kialakulása és a többszörös szervi elégtelenség szindróma (MOS) korai kialakulása kísér. Azonban már jelenleg is zajlik a gyulladásgátló citokinek kompenzációs felszabadulása, szekréciójuk sebessége, a vérben és a szövetekben való koncentráció fokozatosan növekszik a gyulladásos mediátorok tartalmának párhuzamos csökkenésével. Kompenzációs gyulladáscsökkentő válasz alakul ki az immunkompetens sejtek funkcionális aktivitásának csökkenésével kombinálva - az "immunbénulás" időszaka.Egyes betegeknél genetikai meghatározottság vagy környezeti tényezők hatására megváltozott reaktivitás következtében kialakul stabil gyulladáscsökkentő reakció azonnal rögzítésre kerül.

A szisztémás gyulladás és a „klasszikus” gyulladás közötti alapvető különbségek az elsődleges elváltozásokra adott szisztémás reakció kialakulásában fejeződnek ki. Ebben az esetben a gyulladást elősegítő mechanizmusok elveszítik védő funkciójukat a károsodási tényezők lokalizálásában, és önmaguk válnak a kóros folyamat fő mozgatórugójává.

A gyulladást elősegítő mediátorok felhalmozódása a vérben és az ebből eredő klinikai változások SSVR-nek minősülnek. A gyulladás természetére vonatkozó elképzelések formalizálása SSVR formájában bizonyos mértékig véletlen volt, a szepszis szindróma fogalmát azért vezették be, hogy a klinikai vizsgálatok során pontosabban meghatározzák a szepszisben szenvedő betegek csoportját. A következő lépés meghatározó volt - a szepszis meghatározásának feladatán dolgozva az American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine 1991-es egyeztető konferenciája a gyulladásos alapkutatásokból kiindulva fogalmazta meg a SIRS fogalmát, hangsúlyozva annak nonspecifitását.

A szepszis patogenezise

A szepszis patogenezisének figuratív meghatározását IV. Davydovsky fogalmazta meg a XX. század 30-as éveiben: „A fertőző betegség a kétoldalú tevékenység egyfajta tükröződése, semmi köze sem a banális mérgezéshez, sem az „agresszor” támadásához. mérgező anyagok.

A fertőzés okait a szervezet fiziológiájában kell keresni, nem pedig a mikroba fiziológiájában.

A 21. században (2001) ez a meghatározás tükröződött a PIRO (PIRO) koncepciójában, amely 4 összefüggést sugall a szepszis patogenezisében. Hajlam, beleértve a különböző genetikai tényezőket (Toll-szerű receptorok genetikai polimorfizmusa, IL-1, TNF, polimorfizmust kódoló CD14 gén stb.), kísérő betegségek jelenléte, immunszuppresszió, életkori faktor, Fertőzés, patogenitási tényezők, lokalizációs fókusz, Válasz ( A szervezet fertőzésre adott válasza - SVR-szindróma és szervi diszfunkció.

PIRO koncepció

Kísérleti tanulmányok patofiziológiai mechanizmusok A szepszis kialakulása a 20. század végén arra a következtetésre vezetett, hogy a szepszisben jelentkező több szerv működési zavara a fertőzésre adott válaszként a gyulladást elősegítő citokinek ("felesleges SIRS") korai és túlzott termelődésének, de az anticitokinterápia sikertelenségének a következménye. kétségbe vonja ezt a koncepciót.

Az „új” patofiziológiai koncepció („káoszelmélet”, J Marshall, 2000) számos, egymással kölcsönhatásban álló pro- és gyulladásgátló mechanizmust sugall „A szisztémás gyulladásos válasz alapja nem csak és nem is annyira a pro- és gyulladáscsökkentő mediátorok, de oszcilláló multirendszer kölcsönhatások, szisztémás gyulladásos válasz szindróma szepszisben - nem monoton reakció, hanem a káosz szimfóniája", de "a szepszis súlyosságának meghatározó tényezője az immunitás kiegyensúlyozatlansága és az összes endogén mechanizmus depressziója" fertőzés elleni védelem."

A szisztémás gyulladás aktiválása szepszisben a makrofágok aktiválásával kezdődik. Az úgynevezett Toll-like receptorok (TLR-ek) közvetítőként szolgálnak egy makrofág és egy mikroorganizmus (fertőzés) között, amelyek mindegyik altípusa kölcsönhatásba lép a kórokozók egy bizonyos csoportjának patogenitási faktoraival (például a 2-es típusú TLR-ek kölcsönhatásba lépnek peptidoglikán, lipoteikoinsav, gomba sejtfal stb.). e, TLR 4. típus - Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidjával).

A Gram-negatív szepszis patogenezisét a legjobban tanulmányozták. A Gram-negatív baktériumok sejtfalának lipopoliszacharidja (LPS), amikor a szisztémás keringésbe kerül, megköti a lipopoliszacharid-kötő fehérjét (LPS-BP), amely az LPS-t a makrofág CD14 receptorokhoz továbbítja, 1000-szeresére fokozva a makrofágok LPS-re adott válaszát. . A TLR4-gyel és az MD2 fehérjével komplexben lévő CD14 receptor számos mediátoron keresztül aktiválja a kappa B nukleáris faktor (NFKB) szintézisét, ami fokozza a gyulladást elősegítő citokinek - TNF és IL-1 - szintéziséért felelős gének transzkripcióját.

Ugyanakkor, at nagy számban lipopoliszacharid a véráramban, az LPS és a makrofágok közötti „gyulladást elősegítő” mediátorok gyulladásgátló szerepet játszanak az immunválasz modulálásával („káoszelmélet”). Így az LPS-SB megköti a felesleges LPS-t a véráramban, csökkentve az információ átadását a makrofágokhoz, az oldható CD14 receptor pedig fokozza a monocitákkal társult LPS lipoproteinekhez való átvitelét, csökkentve a gyulladásos választ.

A szepszis szisztémás gyulladásának modulálásának módjai sokfélék, és gyakorlatilag nem vizsgálták, azonban bizonyos helyzetekben a „gyulladást elősegítő” kapcsolatok mindegyike ennek a „káosznak” a „gyulladásgátló” láncszemévé válik.

A fertőzés elleni védekezés nem specifikus tényezője a komplementrendszer aktiválása, míg a klasszikus és alternatív komplementaktivációs útvonalak mellett az elmúlt években egy lektin útvonalat izoláltak, amelyben a mannózkötő lektin (MBL) ) kötődik egy mikrobiális sejthez szerin proteázokkal (MBL / MASP) kombinálva, a C3 közvetlen hasításával, nem specifikusan aktiválja a komplementrendszert.

A TNF és az IL-1 koncentrációjának növekedése a véráramban kiindulóponttá válik, kiváltva a szepszis patogenezisében a fő láncszemek kaszkádját, az indukálható NO-szintáz aktiválását a nitrogén-monoxid (II) szintézisének növekedésével. , a koagulációs kaszkád aktiválása és a fibrinolízis gátlása, a tüdő kollagénmátrixának károsodása, az endothel permeabilitás növekedése stb. .d.

Az IL-1 koncentrációjának növekedése a vérben, a TNF aktiválja az indukálható NO-szintázt, ami a nitrogén-monoxid (II) szintézis növekedéséhez vezet. : a szabad gyökök felszabadulásának növekedése, a permeabilitás növekedése és a sönt, az enzimaktivitás változása, a mitokondriális funkció gátlása, fokozott apoptózis, a leukocita adhézió, a vérlemezke adhézió és aggregáció gátlása.

A TNF és IL-1, valamint a kemoattraktánsok jelenléte a fókuszban a leukociták migrációjához vezet a gyulladás fókuszába, adhéziós faktorok (integrinek, szelektinek) szintéziséhez, proteázok, szabad gyökök, leukotriének, endotelinek szekréciójához. , eikozanoidok. Ez endothel károsodáshoz, gyulladáshoz, hiperkoagulálhatósághoz vezet, és ezek a hatások fokozzák a leukociták migrációját, adhézióját és degranulációját, ezzel bezárva egy ördögi kört.

A limfopénia, a pro-inflammatorikus T-helperek 1 „újradifferenciálódása” gyulladásgátló T-helperekké 2 és a megnövekedett apoptózis jellemző az SSVR limfocita vércsírájának rendellenességeire.

A vérzéscsillapító rendszer zavarait szepszisben a TNF, az IL-1.6 koncentrációjának növekedése is kiváltja a vérben, a kapilláris endotélium károsodása az IL-6 szöveti faktor növekedésével és a szöveti faktor aktiválja a külső koagulációs mechanizmust azáltal, hogy aktiválja. faktor VII, a TNF gátolja a természetes antikoagulánsokat (protein C, antitrombin III stb.) és megzavarja a fibrinolízist [(pl. a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) aktiválása miatt].

Így a szepszis patogenezisében a mikrokeringési zavarok 3 kulcsfontosságú láncszemét különböztetjük meg: a fertőzésre adott gyulladásos választ (neutrofil adhézió a kapilláris endotéliumhoz, kapilláris "szivárgás", endothel károsodás), a koagulációs kaszkád aktiválása és a fibrinolízis gátlása.

Szisztémás gyulladásos válasz és szervi diszfunkció

A helyi gyulladás, a szepszis, a súlyos szepszis és a PON ugyanazon láncszemek a szervezet bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések által okozott gyulladásra adott válaszában. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk a szervezet fertőzéses SSVR-jének lényeges részét képezik, és a szisztémás gyulladás progressziója következtében alakulnak ki, amely a szervek és rendszereik diszfunkciójával jár.

Általánosságban elmondható, hogy a modern ismeretek szempontjából a szervi diszfunkció patogenezise 10 egymást követő lépésből áll.

A szisztémás gyulladás aktiválása

Az SSVR bakteriális, vírusos vagy gombás invázió, bármilyen jellegű sokk, ischaemia / reperfúzió jelensége, masszív szövetkárosodás, baktériumok bélből való áttelepülése hátterében alakul ki.

Kiváltó tényezők aktiválása

A szisztémás aktiváló faktorok a koagulációs fehérjék, vérlemezkék, hízósejtek, kontakt aktivációs rendszerek (bradikinin termelés) és komplement aktiváció.

Változások a mikrokeringési rendszerben

Vasodilatáció és fokozott érpermeabilitás. Lokális gyulladás esetén ezeknek a változásoknak az a célja, hogy elősegítsék a fagociták behatolását a sérülés helyére. SA aktiváció esetén a szisztémás vaszkuláris tónus csökkenése és a vaszkuláris endotélium károsodása figyelhető meg az elsődleges fókusztól távol.

Kemokinek és kemoattraktánsok előállítása

A kemokinek és kemoattraktánsok fő hatásai a következők:

neutrofil határ,
gyulladást elősegítő citokinek (TNF-a, IL-1, IL-6) felszabadulása monocitákból, limfocitákból és néhány más sejtpopulációból,
gyulladásgátló válasz aktiválása (esetleg)

A neutrofilek határolása ("ragadása") az endotéliumhoz

Lokális gyulladásban a kemoattraktáns gradiens a neutrofileket a lézió közepébe orientálja, míg az SV kialakulásában az aktivált neutrofilek diffúz módon beszivárognak a perivaszkuláris terekbe a lézióba. különféle testekés szövetek.

A monociták/makrofágok szisztémás aktiválása.

A mikrovaszkulatúra károsodása

Az SW elindítását a szabad gyökös oxidációs folyamatok aktiválása és az endotélium károsodása kíséri, a vérlemezkék lokális aktivációjával a károsodás helyén.

Szöveti perfúziós zavarok

Az endotélium károsodása, a mikrotrombózis előfordulása és a mikrocirkuláció egyes területein a perfúzió csökkenése miatt a véráramlás teljesen leállhat.

fokális nekrózis

A véráramlás teljes leállása a mikrovaszkulatúra bizonyos területein a helyi nekrózis megjelenésének oka. A splanchnikus medence szervei különösen sérülékenyek.

A gyulladást kiváltó tényezők újraaktiválása

A CO-ból eredő szöveti nekrózis viszont serkenti annak reaktivációját. A folyamat autokatalitikussá, önfenntartóvá válik, még radikális higiéniai körülmények között is fertőző fókusz, vagy a vérzés megállítására, vagy más elsődleges károsító tényező megszüntetésére.

A szeptikus sokk a túlzott értágulat, a megnövekedett vaszkuláris permeabilitás és a szívizom diszfunkciója következtében alakul ki a szívizom béta- és alfa-adrenerg receptorainak gátlása miatt (az inotróp és kronotrop válasz korlátozása), az NO kardiomiocitákra gyakorolt depresszív hatása, az endogén katekolaminok koncentrációjának növekedése, de hatékonyságuk csökkenése a szuperoxidáz általi oxidáció miatt, a béta-adrenerg receptorok sűrűségének csökkenése, a Ca2 + transzport megsértése, a miofibrillumok Ca2 + érzékenységének csökkenése, progresszió , szeptikus sokk a szervek és szövetek hipoperfúziójához, PON-hoz és halálhoz vezet.

A szepszis mediátor kaszkádjának egyensúlyhiánya az endotélium károsodásához és jelentős hemodinamikai rendellenességekhez vezet:

a perctérfogat növekedése,
az OPSS csökkenése,
a szervek véráramlásának újraelosztása,
a szívizom kontraktilitásának csökkenése.

A szeptikus sokk a túlzott értágulatból, a megnövekedett vaszkuláris permeabilitásból és a jelentős hipotenzióból ered, és szervi és szöveti hipoperfúzióhoz, PON-hoz és halálhoz vezet.

A mai napig nincs egyetlen általánosan elfogadott kritérium a szervrendszeri diszfunkcióra. A mindennapi klinikai gyakorlatban a Baue et al. és KANAPÉT.

A szepszis szervi diszfunkciójának kritériumai (2000)

Rendszer, szerv	Klinikai és laboratóriumi paraméterek
A szív- és érrendszer	Klinikai és laboratóriumi kritériumok Szisztolés vérnyomás
húgyúti rendszer	Diurézis
Légzőrendszer
	A bilirubintartalom 20 μmol / l feletti emelkedése 2 napig, vagy a transzamináz aktivitás növekedése a normához képest kétszeres vagy többszöröse
Alvadási rendszer	Vérlemezke-szám
Metabolikus diszfunkció	pH-bázishiány >5 0 mEq/l a plazma laktát szintje 15-ször magasabb a normálisnál
	Kevesebb, mint 15 pont a glasgow-i skálán

A SOFA (Sepsis szervi elégtelenség értékelése) skála lehetővé teszi a szervrendszeri rendellenességek súlyosságának számszerűsítését. A SOFA skálán a nulla érték a szervi diszfunkció hiányát jelzi. A minimális komponensparaméterekkel rendelkező SOFA skála információs jelentősége ma a legteljesebb tudományos igazolással rendelkezik, amely lehetővé teszi a legtöbb hazai egészségügyi intézményben történő alkalmazását.

A szervrendszeri diszfunkció kockázati tényezői:

idős kor,
súlyos társbetegségek,
krónikus alkoholizmus,
APACHE-II általános állapot súlyossági indexe 15 pont felett,
genetikai hajlam a szisztémás gyulladás gyors generalizációjára.

A szepszis patológiás károsodásának láncolatának legelején lévő szerv általában a tüdő. Súlyos szepszisben a peritonitis hátterében az APL átlagosan az esetek 40-60% -ában fordul elő, és legsúlyosabb formáját - az ARDS-t - az esetek 25-42% -ában diagnosztizálják. Más szervek/rendszerek funkcionális meghibásodása az esetek 83,7%-ában az ALI hátterében valósul meg. Ebben a tekintetben a legsérülékenyebb szerv - a vese - veseműködési zavar (RHD) a PON összetevőjeként működik a súlyos hasi szepszisben szenvedő betegek 94,8%-ában.

Az akut májműködési zavar szindrómáját a hasi szepszisben szenvedő betegek egyharmadánál regisztrálják, ritkábban a szepszis egyéb klinikai formáiban. A májelégtelenség jelei szinte mindig más szervek már meglévő funkcionális elégtelenségének hátterében alakulnak ki, leggyakrabban ALI + OPD vagy sokk + APD + OPD több szerv szindróma alábbi kombinációihoz csatlakozva.

A tudatzavar - encephalopathia szindróma - átlagosan a szepszis kialakulásának második napjára jelentkezik, és gyakoribb idős és idős betegeknél a meglévő PON szindróma állapotában. Az encephalopathia kialakulásában jelentős szerepet játszik a funkcionális szervi és homeosztatikus rendellenességek súlyossága, az artériás hipotenzió és a hipoxémia kumulatív hatásai. Az ARDS-től eltérően az ebből eredő tudatzavarok időtartama nem haladja meg az 5-6 napot.

A leggyakoribb formában a PON képződési sorrendje a következő: APL ± SHOCK - "SPD -" Encephalopathia - "Akut májműködési zavar szindróma.

A hasi szepszis szervi diszfunkciójának fő jellemzője az elsődleges fókusz egyéb lokalizációitól eltérően a többszörös szerv szindróma súlyossága, és nagyobb számú rendszer érintettsége a felépítésében A szeptikus sokk kockázati tényezői:

idős kor,
a szív- és érrendszer súlyos egyidejű patológiája,
krónikus májbetegség,
ARASNE-I index >17 pont,
Gram-negatív mikroorganizmus által okozott bakteriémia.

A refrakter szeptikus sokk és a progresszív PON a fő halálok a szepszisben szenvedő betegeknél a betegség akut periódusában. A PON folyamatban részt vevő szervek számának növekedése növeli a betegség letális kimenetelének kockázatát, míg a fertőző folyamat vezető szerepet játszik a szervi diszfunkció kialakulásában. A szervi diszfunkció kialakulása az eredetileg meglévőn felül 15-20%-kal növeli a halálozás kockázatát. Az átlagos mortalitási arány két rendszerű elégtelenséggel járó szepszisben 30-40%.

bakteriémia és szepszis

Bakteremia - bakteriális fertőző ágens jelenléte a szisztémás keringésben a szepszis egyik lehetséges, de nem kötelező megnyilvánulása. Ha a szepszis fenti kritériumai teljesülnek, a bakteriémia hiánya nem befolyásolhatja a diagnózist. Még a vérmintavétel technikájának leggondosabb betartása és a mikroorganizmusok kimutatására szolgáló modern technológiák alkalmazása mellett is a legsúlyosabb betegeknél a bakterémia regisztrálásának gyakorisága általában nem haladja meg a 45% -ot. A mikroorganizmusok véráramban történő kimutatását a szisztémás gyulladásos szindrómára utaló klinikai és laboratóriumi bizonyítékok hiányában átmeneti bakterémiának kell tekinteni.

A bakteriémia regisztrálásának klinikai jelentősége lehet:

a diagnózis megerősítése és a fertőző folyamat etiológiájának meghatározása,
a szepszis kialakulásának mechanizmusára utaló bizonyíték (pl. katéterrel összefüggő fertőzés),
a kóros folyamat lefolyásának súlyosságának értékelése (bizonyos helyzetekben, például K pneumoniae, P aeruginosa kimutatásakor),
az antibiotikus kezelési rend megválasztásának indoklása,
a kezelés hatékonyságának értékelése.

A szisztémás gyulladás klinikai és laboratóriumi kritériumai

Az SSVR klinikai és laboratóriumi jelei nem specifikusak, megnyilvánulásait meglehetősen egyszerű diagnosztikai paraméterek jellemzik:

a test hiper- vagy hipotermiája,
tachypnea
tachycardia,
a leukociták számának változása a vérben.

A SIRS-szindróma diagnózisa a táblázatban felsorolt négy klinikai és laboratóriumi paraméter közül legalább kettő regisztrálásán alapul.

A szepszis és a szeptikus sokk diagnózisának kritériumai

Patológiás folyamat	Klinikai és laboratóriumi jellemzők
Szovjetunió - szisztémás reakció a szervezetet különböző erős irritáló szerek hatásainak (fertőzés, trauma, műtét stb.)	Az alábbi jellemzők közül kettő vagy több testhőmérséklet >38 C vagy 90/perc légzésszám >20/perc vagy hiperventiláció (PaCO2 12x10 9 /ml, vagy 10%
Szepszis - SSVR mikroorganizmusok inváziójára	Fertőzési fókusz jelenléte és a szisztémás gyulladásos válasz szindróma 2 vagy több jellemzője
súlyos szepszis	Szepszis szervi diszfunkcióval kombinálva hypotensio károsodott szöveti perfúzió Különösen ez utóbbi megnyilvánulásai - fokozott laktátkoncentráció, oliguria akut tudatzavar
Szeptikus sokk	Súlyos szepszis szöveti és szervi hypoperfúzió jeleivel, artériás hipotenzió, amely folyadékterápiával nem szüntethető meg
Többszervi diszfunkció/elégtelenség szindróma (MOS)	Működési zavar 2 vagy több rendszerben
Tűzálló szeptikus sokk	Artériás hipotenzió a megfelelő infúzió ellenére is fennáll, inotróp és vazopresszor támogatással

Az SSVR kritériumok tökéletlensége (alacsony specificitás) ellenére érzékenységük eléri a 100%-ot. Ezért a SIRS-szindróma diagnosztizálásának fő gyakorlati értelme a betegek azon csoportjának azonosítása, akik szorongást okoznak a klinikusban, ami megköveteli a kezelési taktika újragondolását és a megfelelő diagnosztikai keresés szükséges az időben történő és megfelelő kezeléshez.

Általános biológiai szempontból a szepszis a SIRS egyik klinikai formája, ahol egy mikroorganizmus károsodást kiváltó tényezőként hat. A szepszis tehát kóros folyamat, amely a szervezet általános (szisztémás) gyulladás formájában jelentkező reakcióján alapul különböző természetű (bakteriális, vírusos, gombás) fertőzésekre.

A szepszis patogenezisére vonatkozó ezen nézet klinikai értelmezésének eredménye az American College of Pulmonologists és a Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSCM) egyeztető konferenciája által javasolt osztályozási és diagnosztikai kritériumok.

Az SSVR-kritériumok alacsony specifitása volt az oka a fertőző és nem fertőző eredetű szindróma differenciáldiagnózisának kidolgozásának. A mai napig erre a célra a legjobb diagnosztikai teszt a vér prokalcitonin tartalmának meghatározása közvetlen méréssel vagy félkvantitatív gyorsteszttel. A prokalcitonin koncentrációja a vérben növekszik a szepszis bakteriális vagy gombás természetével

A szepszis diagnózisa

Jelenleg lehetőség van a másodlagos immunhiány diagnosztizálására és annak mértékére, valamint az immunrendszer állapotának dinamikus felmérésére. Nincsenek azonban végleges kritériumok.

A diagnosztikához használt indikátorokra vonatkozó követelmények

elérhető legyen a gyakorlatban
objektíven tükrözi az immunrendszer különböző részeinek állapotát,
dinamikusan reagál a beteg klinikai állapotában bekövetkezett változásokra a kezelés során.

a limfociták, HLA-DR monociták és apoptotikus limfociták abszolút számának meghatározása,
a vér M, C, A immunglobulintartalma,
a neutrofilek fagocita aktivitása.

Az immunhiány diagnózisának kritériumai^

a limfociták abszolút száma a perifériás vérben kevesebb, mint 1,4x10 9 / l,
a HLA-DR-pozitív monociták száma kevesebb, mint 20%, az apoptotikus limfociták - több mint 10%,
a vértartalom több mint 1,5-szeres csökkenése a normához képest (0,7-2,1 g / l) és - a norma alatti (9-15 g / l) - a neutrofilek fagocitikus indexe korai szakaszaiban fagocitózis (FI 5 perc - 10% alatt).

A limfociták abszolút számának kiszámítása egy általános vérvizsgálatban minden klinikán elérhető, és nagyon informatív. A limfociták számának 1,0x10 9 /l alá csökkenése immunhiányra utal. A HLA-DR-pozitív monociták és apoptotikus limfociták (CD 95) meghatározása is informatív, de a módszer kevésbé hozzáférhető, mivel áramlási citometriával történik. Meglehetősen egyszerűnek tartják a vér immunglobulin-tartalmának meghatározását (tesztrendszerek segítségével) és a neutrofilek fagocitaaktivitását (latexteszt, mikroszkópos vizsgálat). Így a PON részeként fellépő másodlagos immunhiány az öt rendelkezésre álló kritérium közül három alapján diagnosztizálható. A limfociták (kevesebb, mint 1,0x10 9 /l) és az immunglobulinok számának jelentős csökkenése (az IgM 1,5-szer a normál alatt, az IgG pedig a normál alatti) nagy valószínűséggel másodlagos immunhiányra utal.

A vérszérum citokinek koncentrációjának meghatározása a klinikai gyakorlatban nem terjedt el, mivel az ismert mediátorok egyike sem tekinthető univerzálisnak. Számos tanulmány kimutatta, hogy a gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulása differenciált. Az egészséges donorok vérének TNF-a, IL-1, 6, 8 tartalma átlagosan 0-100 pg/ml. A 3000-4000 pg/ml koncentráció halálosnak tekinthető. A TNF-a tartalma korai eseményekkel (sokk), IL-8 - későbbi klinikai megnyilvánulásokkal (DIC, súlyos hipoxia, halál) társul. Az IL-6 magas koncentrációja a szeptikus sokk fulmináns kialakulására jellemző, és korrelál a mortalitással. A szeptikus sokkban szenvedő betegek citokintartalom szempontjából nem tekinthetők homogén csoportnak. Beszámoltak arról, hogy összefüggés van a TNF, az IL-1, az interferon-a folyamatosan magas koncentrációja és a mortalitás között. Lehetséges, hogy nincs összefüggés a citokinek magas szintje és a sokk között. Gram-negatív és gombás fertőzések esetén a granulocita telep-stimuláló faktor tartalma megnő a vérben. Magas koncentrációk találhatók neutropeniás betegekben, és korrelálnak a láz mértékével.

Az akut fázisú fehérjék (prokalcitonin és C-reaktív fehérje) tartalma a gyulladásos válasz mértékével függ össze, és a kezelési folyamat nyomon követésére szolgál. A C-reaktív fehérje koncentrációja (több mint 50 mg / l) 98,5% -os érzékenységgel és 45% -os specificitással szepszis kialakulását jelzi. Az 1,5 ng/ml és több prokalcitonin tartalom lehetővé teszi a szepszis azonosítását, 100%-os érzékenységgel és 72%-os specificitással a műtét előtt.

A gyulladás új diagnosztikai markere lehet a mieloid sejteken expresszálódó trigger receptor (TREM-1). Az oldható TREM-1 tartalma a BAL-ban bakteriális vagy gombás tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél gépi lélegeztetés mellett meghaladja az 5 pg/ml-t (érzékenység - 98%, specificitás - 90%), a prokalcitonin és a C-reaktív fehérje koncentrációja pedig az ill. tüdőgyulladás nélkül nem különböznek .

A szepszis immunterápiája

A kritikus állapot, a súlyos fertőzés és a PON elválaszthatatlanul összefüggenek. A patofiziológiai mechanizmusokra vonatkozó adatok azt sugallják, hogy tanácsos a szisztémás gyulladásos választ moduláló és korrigáló gyógyszerek bevonása a komplex terápiába.

A poszttraumás immunrendszeri rendellenességek közé tartozik a gyulladásos folyamatok hiperaktiválódása és a sejt által közvetített immunfunkciók mélyreható depressziója. Az immunmoduláció helyreállítja az elnyomott immunválaszt anélkül, hogy fokozná a hipergyulladást. Az immunmoduláció stratégiája a MOF kialakulásának megakadályozása a SIRS megnyilvánulásainak blokkolásával vagy csillapításával. Az immunmodulációt a sérülés után a lehető leghamarabb el kell végezni. Célja a limfociták, makrofágok, granulociták, endothelsejtek védelme a hiperaktivációtól és a funkcionális kimerültségtől. A traumák és a szepszis immunológiai rendellenességei nem lehetnek egyetlen citokin koncentrációjának változása miatt. A citokinek hatása lehet szinergikus vagy antagonista, és a hatások ismételten keresztezik egymást.

Az immunterápia két problémát old meg:

Fertőző ágensek és mérgező termékeik eltávolítása. Ez csökkenti a fertőző ágens szerepét a szisztémás gyulladásos válasz fenntartásában.
Trauma és súlyos fertőzés okozta szisztémás gyulladásos válasz manifesztációjának csökkentése hemodinamikai és szervi diszfunkció, MOF kialakulásának megelőzése érdekében.

Az immunmoduláló terápia fő kritériumai (BaM E, 1996 szerint)

a makrofágok túlzott stimulációjának megelőzése a keringő exo- és endotoxinok nagy dózisú polivalens immunglobulinokkal és oldható komplementreceptorokkal történő semlegesítésével,
globális rövid távú (
a sejt által közvetített immunitás helyreállítása a poszttraumás funkcionális bénulás megelőzésére - indometacin, interferon-y.

Az immunkorrekció alkalmazási területei:

humorális, sejtes, nem specifikus immunitás,
citokin hálózat,
koagulációs rendszer.

A humorális immunitással a prioritás az M és C osztályú immunglobulinok tartalmának növelése (a fertőző ágensek opszonizációs és elpusztítási folyamataiban, a fagocitózis aktiválása és a komplement neutralizálása), valamint a B-limfociták stimulálása.

A sejtes immunitáshoz szükséges a T-helperek és a T-szuppresszorok normális arányának helyreállítása (tipikus a szupresszorok túlsúlya), valamint az NK-sejtek aktiválása.

A nem specifikus immunitás a fertőzés első akadálya. Feladatai a neutrofilek és makrofágok fagocita aktivitásának helyreállítása, a proinflammatorikus citokinek (TNF és IL-1) makrofágok általi hiperprodukciójának csökkentése, az aktivált membránromboló komplement komponensek (C5-9) semlegesítése.

A citokinekre jellemző tulajdonságok

kis szerepe a normál homeosztázisban,
exogén ingerekre válaszul keletkezik
számos sejttípus szintetizálja (limfociták, neutrofilek, makrofágok, endoteliociták stb.),
károsítja a szervezet immunszabályozó és metabolikus funkcióit,
a citokinek túlzott felszabadulásának visszaszorítása szükséges, de nem több.

Az ilyen pro-inflammatorikus citokinek, mint például a TNF és az IL-1 túltermelése a vaszkuláris permeabilitás növekedéséhez, a limfociták hiperaktiválásához vezet, az IL-8 hiperkatabolizmusának kialakulása pedig elősegíti a granulociták migrációját az érrendszerből az intersticiális térbe. A gyulladásgátló citokinek (IL-4, 10, oldható TNF-receptor, IL-1-receptor antagonista) koncentrációjának emelkedése fertőzéssel kapcsolatos anergia, ún. immunbénulás kialakulásához vezet. Nagyon nehéz helyreállítani az optimális egyensúlyt a pro- és gyulladásgátló citokinek között, valamint megakadályozni a magas koncentrációjú TNF és IL-6 fennmaradását a citokinhálózat korrekciója területén.

A koagulációs rendszerben el kell érni a trombusképződés visszaszorítását és a fibrinolízis aktiválását. Ezzel párhuzamosan csökkentik az apoptózis folyamatait az endothel sejtekben.

A hatásmechanizmus szerint a kezelés lehet immunpótlás (immunhiány pótlása) vagy immunkorrekciós (immunitási kapcsolatok modulálása – stimuláció vagy elnyomás).

A beteg kritikus állapota a fejlődéshez vezet akut forma immunhiány (az immunrendszer kifejezett változásai gyorsan helyettesítik egymást). A hazai szakirodalomban vizsgált esetek a krónikus immunhiányok közé sorolhatók (az immunrendszer változásai nem olyan jelentősek, és nem befolyásolják a beteg általános állapotát, ami nem nevezhető kritikusnak). Azonban nem minden ebben az esetben használt immunkorrekciós készítmény tekinthető hatékonynak, és a vizsgálatokat megfelelően elvégzettnek tekintik.

Az immunkorrekcióhoz használt gyógyszerek kritériumai

bizonyított hatékonyság,
Biztonság,
céltudatos cselekvés (cél jelenléte),
cselekvési sebesség
dózisfüggő hatás
egyértelmű szabályozási paraméterek.

A gyógyszer felírása súlyos állapotú, erős kezelésben részesülő betegnek gyógyszerek, indokolt jelzésekkel és bizonyítékokkal kell rendelkeznie hatékonyságára vonatkozóan. A fő követelmény a mellékhatások hiánya. Egy immunkorrekciós gyógyszer nem tud azonnal hatni az immunrendszer minden részére. Hatékonyságát a patogenezis egy meghatározott célpontjára irányuló célzott fellépéssel érik el. A hatás gyorsasága és a hatás dózisfüggősége egyetemes követelmény az intenzív terápiában használt gyógyszerekkel szemben. A kezelés hatása néhány nap múlva szükséges, és nem 2-3 héttel a befejezése után. A terápia hatékonyságának mutatójának az állapot súlyosságának általános klinikai értékelése mellett (APACHE, SOFA stb. mérlegek) a patogenetikai kapcsolat változásait tekintjük, ami az immunkorrekció fő hatása. Ezeket a változásokat a rendelkezésre álló laboratóriumi kutatási módszerekkel diagnosztizálják.

A kritikus állapotok és a szepszis szisztémás gyulladásának fő patofiziológiai vonatkozásai korrekciójának lehetséges irányait a táblázat tartalmazza.

Lehetséges irányok a szisztémás gyulladás fő patofiziológiai vonatkozásainak korrekciójára kritikus állapotokban és szepszisben

		A cselekvés mechanizmusa
Endotoxin	Az endotoxin elleni monoklonális antitestek	Opsonizálás
LPS-LPS komplex-kötő fehérje	LPS elleni antitestek	Az LPS okozta makrofágaktiváció csökkenése
	Monoklonális antitestek a TNF-ben oldódó TNF-receptor ellen	A TNF megkötése és inaktiválása
	IL-1 receptor antagonista	Verseny az IL-1 receptorral
Citokinek	Glükokortikoidok, pentoxifillin	A citokin szintézis blokádja
Thrombocyta-aktiváló faktor	Thrombocyta-aktiváló faktor antagonista, foszfolipáz A2 gátló, thrombocyta-aktiváló faktor acetilhidroláz	Verseny a CAF receptorral CAF és leukotriének tartalom csökkenése
Tromboxán	Ketokonazol	A tromboxán szintézis gátlása
	NO szintézis gátló	NO szintézis gátlás
szabad radikálisok	Acetilcisztein, nátrium-szelenit C- és E-vitamin kataláz, szuperoxid-diszmutáz	A szabad gyökök felszabadulása inaktiválása és csökkentése
Az arachidonsav metabolitjai	Indometacin, ibuprofen leukotrién receptor antagonista	A ciklo- és lipoxigenáz útvonalak gátlása, a prosztaglandin receptorok blokkolása
Alvadási rendszer	Antitrombin III, aktivált protein C	Véralvadásgátló, csökkent thrombocyta aktiváció csökkent gyulladásos citokinek, hatás a neutrofilekre
Citokin hálózat humorális immunrendszer	Interferon-y, granulocita telep-stimuláló faktor, immunglobulin	Az antitesthiány helyreállítása a neutrofil aktivitás helyreállítása, a gyulladást elősegítő citokinek koncentrációjának csökkenése

Jelenleg klinikai vizsgálatok folynak az immunterápia súlyos fertőzések és kritikus állapotok esetén történő alkalmazásával kapcsolatban. A dúsított immunglobulin (pentagglobin gyógyszer) és az aktivált protein C [drotrecogin-alfa aktivált (zigris)] készítmények hatékonysága bizonyítottnak tekinthető. Hatásuk az immunhiány pótlásával jár a humorális immunitás (pentaglobin) és a véralvadási rendszer [drotrecogin-alfa aktivált (zigris)] területén - közvetlen immunterápiás hatás. Ezek a gyógyszerek immunmoduláló hatással is rendelkeznek a citokinhálózatra, a nem specifikus és a celluláris immunitásra. Klinikai vizsgálatok igazolták a dúsított immunglobulin (5 ml/ttkg, 28 ml/óra, 3 egymást követő napon) hatékonyságát neutropenia, immunológiai anergia, újszülöttkori szepszis, a polyneuropathia kritikus állapotok megelőzésében. Az aktivált protein C hatékony súlyos szepszisben.

Az interferon-y helyreállítja a HLA-DR makrofágok általi expresszióját és a TNF termelését. Az aktivált komplement antitestek (C5a) alkalmazása csökkenti a bakteriémia előfordulását, megakadályozza az apoptózist és növeli a túlélést. A makrofágok migrációját gátló faktor elleni antitestek alkalmazása megvédi a patkányokat a hashártyagyulladástól. A nitrogén-monoxid egy endogén értágító, amelyet a KGO szintetáz szintetizál L-argininből. Túltermelése szeptikus sokkban hipotenziót és szívizom depressziót okoz, gátlók (CT-metil-L-arginin) alkalmazása pedig visszaállítja a vérnyomást. A neutrofilek aktiválódása és degranulációja során nagyszámú szabad gyök képződik, amelyek szövetkárosodást okoznak a szisztémás gyulladás során. Vizsgálják az endogén antioxidánsok (kataláz és szuperoxid-diszmutáz) szabad gyökök semlegesítési lehetőségeit szepszisben.

A táblázat összefoglalja a többközpontú, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatok eredményeit a szepszis és a MOF immunkorrekciós terápia hatékonyságának vizsgálatára.

Multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatok eredményei a szepszis és a MOF immunkorrekciós terápia hatékonyságának tanulmányozására

Drog	Kutatási eredmény
Granulocyta kolónia stimuláló faktor (filgrasztim)	Nem csökkenti a 28 napos halálozást
Endotoxin elleni antitestek (E 5)	Ne csökkentse a mortalitást nem sokkos betegeknél	Bone R.S., 1995
A közönséges enterobaktérium endotoxin elleni antitestek	Ne csökkentse a letalitást	Albertson T.E., 2003
Pentoxifillin	Halandóság csökkentése - 100 újszülött	Lauterbach R., 1999
Glükokortikoidok	Használjon "kis adagokat" A hemodinamika stabilizálása	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1 receptor antagonista	Nem csökkenti a letalitást
TNF elleni antitestek	Ne csökkentse a 28 napos mortalitást	Abraham E. 1997, 1998
PAF receptor antagonista	Nem csökkenti a letalitást	Dhamaut J.F. 1998
COX-gátlók	Ne csökkentse a letalitást
Antitrombin III	Nem csökkenti a letalitást
Ketokonazol	Nem csökkenti a letalitást	Az ARDS hálózat, 2000
Immunglobulinok (G+M)	Jelentősen csökkenti a halálozást	Alejandria M.M. 2002
Aktivált protein C	Csökkenti a letalitást	Bernard G.R., 2004
Interferon-y antitestek C5a ellen A NO antioxidánsok FUM-gátlói elleni antitestek	Hatékony állatmodelleknél	Hotchkiss R.S. 2003

A kritikus állapotok patogenezisének tanulmányozása és az immunrendszer e folyamatokban betöltött szerepének megértése során a MOF részeként kidolgozzák az immunhiány diagnosztizálásának kritériumait, és hatékony gyógyszereket javasolnak annak korrekciójára.

Állami költségvetési felsőoktatási intézmény "Krasznojarszki Állami Orvostudományi Egyetem, V. F. professzorról nevezték el. Voyno-Yasenetsky" az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumától

GBOU VPO KrasGMU őket. prof. V F. Voyno-Yasenetsky Oroszország Egészségügyi Minisztériuma

elnevezésű Kórélettani Tanszék Klinikai Kórélettani Tanfolyammal V.V. Ivanova

BEVEZETŐ ELŐADÁS

fegyelem szerint" klinikai patofiziológia"

minden szakterület klinikai rezidensei számára

TÉMA: "A szisztémás gyulladásos válasz szindróma etiopatogenezise"

Tárgymutató: OD.O.00.
osztályvezető________________ MD Ruksha T.G.

Összeállította:

Az orvostudományok doktora, egyetemi docens Artemjev S.A.

Krasznojarszk

Az előadás célja:
a gyulladás etiológiájával és patogenezisével kapcsolatos ismeretek rendszerezésére

ELŐADÁSTERV:

Gyulladás, meghatározás
A gyulladás szakaszai
Fizikai-kémiai változások a sejtben az elváltozás során
Vérsejtek váladékozása és emigrációja a gyulladás fókuszába
Fagocitózis

A proliferáció mechanizmusai

Gyulladás- tipikus kóros folyamat, amely egy károsító tényező hatására lép fel. A gyulladást a következő egymást követő szakaszok jellemzik:

módosítás
mikrokeringési zavarok
izzadás
kivándorlás
fagocitózis
proliferáció

A gyulladás helyi jelei klasszikusnak minősülnek, beleértve a hiperémiát (rubor), a duzzanatot (tumor), a helyi hőmérséklet-emelkedést (calor), a fájdalmat vagy a fájdalmat (dolor), valamint az érintett szerv diszfunkcióját (functio laesa).

A gyulladás szisztémás megnyilvánulásai közé tartozik a láz, a vérképzőszervi szöveti reakciók leukocitózis kialakulásával, a megnövekedett vörösvértest-ülepedés, gyorsított csere anyagok, az immunológiai reaktivitás változásai, a szervezet mérgezésének jelensége.

A gyulladás etiológiája

Gyulladást okozó ágens (phlogogen – latin phlogosis – gyulladás, az inflammatio kifejezés szinonimája) bármely olyan tényező lehet, amely szövetkárosodást okozhat:

Fizikai tényezők (ultraibolya sugárzás, ionizáló sugárzás, hőhatások)
Kémiai tényezők (savak, lúgok, sók)
Biológiai tényezők (vírusok, gombák, daganatsejtek, rovartoxinok)

A gyulladás patogenezise

Módosítás
A gyulladás kezdeti szakasza - az elváltozás közvetlenül a károsító tényező hatása után alakul ki.

Az elváltozás olyan elváltozások a szövetekben, amelyek közvetlenül a károsító tényezőnek való kitettség után következnek be, és a szövet anyagcserezavara, szerkezetének és működésének megváltozása jellemzi. Különbséget kell tenni az elsődleges és a másodlagos elváltozás között.

Elsődleges Az elváltozás magának a gyulladásos ágensnek a károsító hatásának az eredménye, ezért annak súlyossága, egyéb tényezők (a szervezet reakcióképessége, lokalizációja) változatlansága mellett a flogogén tulajdonságaitól függ.
Másodlagos Az elváltozás a lizoszómális enzimek és az aktív oxigén metabolitok kötőszövetre, mikroerekre és az extracelluláris térbe kerülő vérre gyakorolt hatásának következménye. Forrásuk az aktivált bevándorolt és keringő fagociták, részben - rezidens sejtek.

Anyagcsere-változások az elváltozás szakaszában

Minden anyagcserére jellemző a katabolikus folyamatok intenzitásának növekedése, túlsúlyuk az anabolizmus reakcióival szemben. A szénhidrát-anyagcsere részéről a glikolízis és a glikogenolízis növekedése figyelhető meg, ami biztosítja az ATP-termelés növekedését. A légzési lánc szétkapcsolók szintjének növekedése miatt azonban az energia nagy része hő formájában disszipálódik, ami energiahiányhoz vezet, ami viszont anaerob glikolízist indukál, melynek termékei - laktát, piruvát - metabolikus acidózis kialakulása.

A lipidanyagcsere változásait a katabolikus folyamatok - a lipolízis - túlsúlya is jellemzi, ami a szabad zsírsavak koncentrációjának növekedését és az LPO fokozódását okozza. A ketosavak szintje emelkedik, ami szintén hozzájárul a metabolikus acidózis kialakulásához.

A fehérjeanyagcsere részéről fokozott proteolízis figyelhető meg. Az immunglobulinok szintézise aktiválódik.

A metabolikus reakciók változási szakaszba való áramlásának fenti jellemzői a következő fizikai-kémiai változásokhoz vezetnek a sejtben:

metabolikus acidózis

A katabolikus folyamatok fokozódása a katabolizmus savas termékeinek feleslegének felhalmozódásához vezet: tejsav, piroszőlősav, aminosav, zsírsav és CT, ami a sejtek és az intercelluláris folyadék pufferrendszerének kimerülését okozza, és a permeabilitás növekedéséhez vezet. membránok, köztük a lizoszómális membránok, hidrolázok felszabadulása a citoszolba és az intercelluláris anyagba.

Hyperosmia - megnövekedett ozmotikus nyomás

A fokozott katabolizmus, a makromolekulák lebomlása, a sók hidrolízise okozza. A hiperozmia a gyulladás fókuszának hiperhidratációjához, a leukociták kivándorlásának serkentéséhez, az erek falának tónusának megváltozásához, fájdalomérzet kialakulásához vezet.

Hyperonkia - az onkotikus nyomás növekedése a szövetben

Ezt a fehérjék fokozott enzimatikus és nem enzimatikus hidrolízise következtében fellépő fehérjekoncentráció növekedése okozza a gyulladás fókuszában, valamint az érfal fokozott permeabilitása miatt a vérből a gyulladás fókuszába való felszabadulása. A hyperonkia következménye az ödéma kialakulása a gyulladás fókuszában.

A sejtek felszíni töltésének változása

Ennek oka a víz-elektrolit egyensúly megsértése a gyulladt szövetben a transzmembrán iontranszport megsértése és az elektrolit egyensúlyhiány kialakulása miatt. A sejtek felületi töltésének változása az ingerlékenységi küszöb változását idézi elő, felszíni töltésük nagyságának változása miatt fagociták migrációját és sejtkooperációt vált ki.

Változások az intercelluláris anyag és a sejtek hialoplazmájának kolloid állapotában a gyulladás fókuszában.

A makromolekulák enzimatikus és nem enzimatikus hidrolízise és a mikrofilamentumok fázisváltozásai miatt a fázispermeabilitás növekedéséhez vezet.

A sejtmembránok felületi feszültségének csökkentése

Felületaktív sejtmembránoknak való kitettség (foszfolipidek, VFA, K +, Ca ++) okozza. Elősegíti a sejtek mobilitását és fokozza az adhéziót a fagocitózis során.

Gyulladásközvetítők
Gyulladásközvetítők - gyulladásos jelenségek előfordulásáért vagy fenntartásáért felelős biológiailag aktív anyagok.
1. Biogén aminok. Ez a csoport két tényezőt foglal magában: hisztaminÉs szerotonin. Hízósejtek és bazofilek alkotják őket.

Akció hisztamin A sejteken speciális H-receptorokhoz való kötődés révén valósul meg. Három fajta létezik - H 1, H 2, H 3. Az első két típusú receptor felelős a biológiai hatás megvalósításáért, a H 3 - a gátló hatásért. Gyulladás esetén az endothelsejtek H1 receptorain keresztül közvetített hatások dominálnak. A hisztamin hatása az erek kiterjedésében és permeabilitásuk növekedésében nyilvánul meg. Az idegvégződésekre hatva a hisztamin okoz fájdalom. A hisztamin elősegíti a leukociták kivándorlását is azáltal, hogy növeli az endothelsejtek adhézióját, serkenti a fagocitózist.
szerotonin mérsékelt koncentrációban az arteriolák tágulását, a venulák szűkülését okozza és hozzájárul a vénás pangás kialakulásához. Magas koncentrációban elősegíti az arteriolák görcsösségét.

2.A kinin és a fibrinolízis rendszerek. A kininek olyan peptidfaktorok, amelyek közvetítik a helyi vaszkuláris választ a gyulladás során.

Az oktatásra kinins szérum és szöveti faktorok aktiválásához vezet, kaszkád mechanizmussal. A kininek tágítják az arteriolákat és a venulákat a gyulladás fókuszában, növelik az érpermeabilitást, fokozzák a váladékot, serkentik az eikozanoidok képződését, és fájdalomérzetet okoznak.
Rendszer fibrinolízis Számos proteázaktivitással rendelkező plazmafehérjét foglal magában, amelyek hasítják a fibrinrögöt és elősegítik a vazoaktív peptidek képződését.

komplement rendszer. Kiegészítő rendszer magában foglalja a tejsavófehérjék egy csoportját, amelyek a kaszkád elv szerint szekvenciálisan aktiválják egymást, ami opszonizáló szerek és peptidfaktorok képződését eredményezi, amelyek részt vesznek a gyulladásos és allergiás reakciók kialakulásában. A komplementrendszer részvétele a gyulladásban a fejlődés több szakaszában nyilvánul meg: a vaszkuláris reakció kialakulása, a fagocitózis megvalósítása és a patogén mikroorganizmusok lízise során. A komplementrendszer aktiválásának eredményeként olyan lítikus komplex képződik, amely megsérti a sejtmembrán integritását, elsősorban bakteriális.

4. Eikozanoidok és a lipidanyagcsere egyéb termékei.

Eikozanoidok gyulladásos mediátorok, amelyek fontos szerepet játszanak a vaszkuláris reakció kialakulásában és a leukociták kivándorlásában a gyulladás helyére. Ezek az arachidonsav származékai, amely a sejtmembránok része, és a foszfolipáz A 2 enzim hatására lehasad a lipidmolekulákról.
Leukotriének 5-10 percen belül megjelennek a gyulladás fókuszában. Főleg hízósejtek és bazofilek bocsátják ki őket, összehúzzák a kis ereket, növelik azok permeabilitását, fokozzák a leukociták tapadását az endotéliumhoz, és kemotaktikus szerekként szolgálnak.
Prosztaglandinok felhalmozódik a gyulladás fókuszában a kialakulásának kezdete után 6-24 órával. A PGI2 gátolja a vérlemezke-aggregációt, megakadályozza a véralvadást, értágulatot okozva. A PGE2 kitágítja a kis ereket, fájdalmat okoz, szabályozza más mediátorok termelését.
Tromboxán A TXA2 a venulák szűkülését, a lemezek aggregációját, a vérlemezkék aktív termékek kiválasztását okozza, és fájdalomforrás.

5. Akut fázisú fehérjék. Akut fázisú fehérjék- Ezek védő funkciót betöltő szérumfehérjék, amelyek koncentrációja a vérszérumban élesen megemelkedik akut gyulladás során. A fő forrás a hepatociták, amelyekben az IL-1, IL-6, TNF-α gyulladást elősegítő citokinek hatására a megfelelő gének expressziója fokozódik.

Az akut fázis fehérjék körülbelül 30 plazmafehérje, amelyek részt vesznek a szervezet különböző sérülésekre adott gyulladásos válaszában. Az akut fázisú fehérjék a májban szintetizálódnak, koncentrációjuk attól függ én t a betegség stádiumától és/vagy a károsodás mértékétől (ezért az OP fehérjékre vonatkozó tesztek értéke laboratóriumi diagnosztika a gyulladásos válasz akut fázisa).

C-reaktív fehérje (CRP): gyulladás során a CRP koncentrációja a vérplazmában 10-100-szorosára növekszik, és közvetlen kapcsolat van a CRP-szint változása és a gyulladás klinikai megnyilvánulásainak súlyossága és dinamikája között. Minél magasabb a CRP koncentrációja, annál súlyosabb a gyulladásos folyamat, és fordítva. Ezért a CRP a gyulladás és nekrózis legspecifikusabb és legérzékenyebb klinikai és laboratóriumi indikátora. Éppen ezért a CRP-koncentráció mérését széles körben alkalmazzák bakteriális és vírusfertőzések, krónikus gyulladásos betegségek, onkológiai betegségek, sebészeti és nőgyógyászati szövődmények stb. terápia hatékonyságának monitorozására és ellenőrzésére. A gyulladásos folyamatok különböző okai azonban növelik a CRP-szintet. különböző módon.

Vírusfertőzések, daganatos áttétek, lassú krónikus és egyes szisztémás reumás betegségek esetén a CRP-koncentráció 10-30 mg/l-re emelkedik.

Bakteriális fertőzések, bizonyos krónikus gyulladásos betegségek (például rheumatoid arthritis) súlyosbodásával és szövetkárosodással (műtét, akut miokardiális infarktus) a CRP-koncentráció 40-100 mg / l-re (és néha akár 200 mg / l-re) is emelkedik. .

Súlyos generalizált fertőzések, égési sérülések, szepszis - a CRP szinte mértéktelen növekedése - akár 300 mg / l-ig és még tovább.

Orosomucoid antiheparin aktivitással rendelkezik, a szérum koncentrációjának növekedésével a vérlemezke-aggregáció gátolt.
fibrinogén nemcsak a legfontosabb véralvadási fehérjék, hanem a gyulladásgátló hatású fibrinopeptidek képződésének forrása is.
ceruloplazmin- többértékű oxidálószer (oxidáz), inaktiválja a gyulladás során keletkező szuperoxid anionos gyököket, ezáltal védi a biológiai membránokat.
Haptoglobin nemcsak a hemoglobint képes megkötni peroxidáz aktivitású komplex kialakításával, hanem hatékonyan gátolja a C, B és L katepszineket. A haptoglobin részt vehet egyes patogén baktériumok hasznosításában is.
Számos akut fázisú fehérje antiproteáz aktivitással rendelkezik. Ez proteináz inhibitor (α  -antitripszin), antikimotripszin, α-makroglobulin. Szerepük az elasztázszerű és kimotripszinszerű proteinázok aktivitásának gátlása, amelyek bejutnak a granulociták gyulladásos váladékaiba és másodlagos szövetkárosodást okoznak. A gyulladás kezdeti szakaszát általában az jellemzi hanyatlás ezeknek az inhibitoroknak a szintjét, de ezt koncentrációjuk növekedése követi, amelyet szintézisük fokozódása okoz. A proteolitikus kaszkádrendszerek specifikus inhibitorai, a komplement, a koaguláció és a fibrinolízis szabályozzák e fontos biokémiai útvonalak aktivitásának változásait gyulladásos körülmények között. Ezért, ha a proteináz-gátlók csökkennek szeptikus sokkban vagy akut hasnyálmirigy-gyulladásban, ez nagyon rossz prognosztikai jel.

Akut fázisú fehérjeszintek akut gyulladásos betegségekben

bakteriális fertőzés . Itt figyelhető meg a legmagasabb szint. SRP (100 mg/l és több). Hatékony terápia mellett a CRP koncentrációja már másnap csökken, és ha ez nem történik meg, a CRP-szint változásait figyelembe véve eldől a másik antibakteriális kezelés választásának kérdése.

Szepszis újszülötteknél . Ha újszülötteknél szepszis gyanúja merül fel, a CRP koncentrációja magasabb 12 mg/l az antimikrobiális terápia azonnali megkezdésének indikációja. De szem előtt kell tartani, hogy egyes újszülötteknél a bakteriális fertőzés nem járhat együtt a CRP-koncentráció meredek növekedésével.

Vírusos fertőzés . Ezzel a CRP csak kis mértékben nőhet ( kevesebb, mint 20 mg/l), amely a megkülönböztetésre szolgál vírusos fertőzés bakteriálistól. Gyermekeknél agyhártyagyulladással CRP koncentrációban 20 mg/l felett- ez feltétlen alapja az antibiotikum terápia megkezdésének.

Neutropénia . Felnőtt betegek neutropeniájával a CRP szintje több mint 10 mg/l lehet az egyetlen objektív jelzés a bakteriális fertőzésre és az antibiotikum szükségességére.

Posztoperatív szövődmények . Ha a CRP magas marad (vagy emelkedik) a műtét után 4-5 napon belül, ez szövődmények (tüdőgyulladás, thrombophlebitis, sebtályog) kialakulását jelzi.

én- fertőzés - fertőzés

R– válasz – a páciens válasza

O– szervi működési zavar – szervek működési zavara
Egyes szerzők úgy vélik, hogy a politraumában a SIRS és a MODS azonos rendű jelenségek – a SIRS a MODS enyhe formája.

A chemokin CXCL8 a MODS rossz kimenetelének és fejlődésének előrejelzője
Az IL-12, a tumor nekrózis faktor-α a kedvező kimenetel előrejelzője.

Prokoaguláns rendszer

Antikoaguláns rendszer

VÉRMÉRGEZÉS

szöveti faktor

IAP-1

Protein C

Plazminogén aktivátorok

Plazminogén

Plasmin

Fibrin

A fibrinolízis gátlása

FOKOZOTT TROMBOKKÉPZÉS

Prokoaguláns mechanizmusok

A kis erek trombózisa

Megnövekedett fibrinogén szint

Károsodott szöveti perfúzió

Thrombin

Protrombin

VIIa faktor

X faktor

Va tényező

Rizs. 2. A vérzéscsillapítási zavarok kialakulásának mechanizmusa szepszisben.

Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS)
A károsodási mediátorok kumulatív hatásai általános szisztémás gyulladásos választ vagy szisztémás gyulladásos válasz szindrómát alkotnak. , klinikai megnyilvánulásai amelyek:

- a testhőmérséklet 38 o C feletti vagy 36 o C alatti;
- pulzusszám több mint 90 percenként;
- percenként 20-nál nagyobb légzésszám vagy 32 Hgmm-nél kisebb artériás hypocapnia. utca;
- 12 000 mm-nél nagyobb leukocitózis vagy 4 000 mm-nél kisebb leukopenia, vagy a neutrofilek éretlen formáinak több mint 10%-a.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) patogenezise

A traumás vagy gennyes fókusz jelenléte gyulladásos mediátorok termelését okozza.

Az első szakaszban citokinek helyi termelése.

A második szakaszban jelentéktelen koncentrációjú citokinek kerülnek a véráramba, amelyek azonban aktiválhatják a makrofágokat és a vérlemezkéket. A kialakuló akut fázis reakciót gyulladást elősegítő mediátorok és endogén antagonistáik, például interleukin-1, 10, 13 antagonisták szabályozzák; tumor nekrózis faktor. A citokinek, mediátor receptor antagonisták és antitestek közötti egyensúlynak köszönhetően normál körülmények között előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához.

Harmadik szakasz generalizált gyulladásos reakció jellemzi. Abban az esetben, ha a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a következőkhöz vezet:

a kapilláris endotélium permeabilitása és működésének károsodása,
a vér viszkozitásának növekedése, ami ischaemia kialakulását idézheti elő, ami viszont reperfúziós zavarokat és hősokkfehérjék képződését okozhatja
a véralvadási rendszer aktiválása
mély erek kitágulása, folyadék váladékozása a véráramból, súlyos véráramlási zavarok.

A nyugati szakirodalomban a SIRS kifejezést a korábban "szepszisnek" nevezett klinikai szindróma meghatározására használják, és a "szepszis" diagnózisát csak dokumentált fertőzéssel rendelkező SIRS-ben használják.

Nem fertőző és fertőző (szeptikus) szisztémás gyulladásos válasz szindróma differenciáldiagnózisa:

Úgy gondolják, hogy szeptikus SIRS-ben a gyulladás intenzitásának leginformatívabb mutatója a CRP, a tumornekrózis faktor-α és az IL-6 szintje.

Akut légzési distressz szindróma (ARDS)
Ez a szindróma először a vietnami háború idején vált ismertté, amikor a súlyos sebeket túlélő katonák 24-48 órán belül hirtelen meghaltak akut légzési elégtelenségben.

Okoz fejlődés ARDS:

Tüdőfertőzések
Folyadékszívás
Szív- és tüdőtranszplantáció utáni állapotok
Mérgező gázok belélegzése
Tüdőödéma
sokkos állapotok
Autoimmun betegség

Az akut légzési distressz szindróma (ARDS) patogenezise

indítónyomaték ARDS leggyakrabban a tüdő mikroereinek embolizálása vérsejt-aggregátumokkal, semleges zsírcseppekkel, sérült szövetrészecskékkel, donorvér mikrorögeivel a szövetekben (beleértve a tüdőszövetet is) képződött biológiailag aktív anyagok toxikus hatásai miatt - prosztaglandinok, kininek stb. Az ARDS kialakulásában kulcsfontosságú citokin az IL-1β, amely már kis dózisban is gyulladásos folyamatot okozhat a tüdőben. Az IL-1β és a tumor nekrózis faktor-α kemokin CXCL8 hatására lokálisan termelődő neutrofilek vándorlását idézi elő a tüdőbe, amelyek citotoxikus anyagokat termelnek, kárt okozva az alveolusok hámrétege, az alveoláris-kapilláris membránok és a tüdő kapillárisainak falának megnövekedett permeabilitása, ami végső soron hipoxémia kialakulásához vezet.

Az ARDS megnyilvánulásai:

Légszomj: a tachypnea a distressz szindrómára jellemző
MOD növekedés
A tüdőtérfogat csökkenése (teljes tüdőkapacitás, maradék tüdőtérfogat, VCL, funkcionális maradék tüdőkapacitás)
Hipoxémia, akut légúti alkalózis
A perctérfogat növekedése (a szindróma terminális szakaszában - csökkenés)

Többszervi/többszervi diszfunkciós szindróma (MODS, MOF)
Term MÓDOK(többszervi diszfunkciós szindróma) váltotta fel MOF(többszervi elégtelenség), mivel a diszfunkciós folyamat lefolyására fókuszál, nem pedig annak kimenetelére.

Fejlesztés alatt MÓDOK Különíts el 5 szakaszt:

1. helyi reakció a sérülés vagy a fertőzés elsődleges helyén

2. kezdeti rendszerválasz

3. masszív szisztémás gyulladás, amely SIRS-ként nyilvánul meg

4. Túlzott immunszuppresszió a kompenzációs gyulladásgátló válasz szindróma típusának megfelelően

5. immunológiai rendellenességek.
A többszörös szervi elváltozások szindróma (MODS, MOF) patogenezise

Több szervi elváltozás mechanikai szöveti trauma, mikrobiális invázió, endotoxin felszabadulás, ischaemia-reperfúzió következtében alakul ki, és a betegek 60-85%-ának halálát okozza. A károsodások egyik fontos oka a túlnyomórészt makrofágok által termelt gyulladásos mediátorok (tumornekrózis faktor-α, IL-1, -4, 6, 10, kemokin CXCL8, tapadó molekulák - szelektinek, ICAM-1, VCAM-1) , ami citotoxikus enzimeket, oxigén, nitrogén reaktív metabolitjait termelő leukociták aktivációjához és migrációjához vezet, ami szervek és szövetek károsodását okozza.

Következtetések:

BAN BEN A gyulladást a következő egymást követő szakaszok jellemzik:

módosítás
mikrokeringési zavarok
izzadás
kivándorlás
fagocitózis
proliferáció

PatogenezisURAKszakaszok jellemzik: a citokinek lokális termelése a kezdeti szakaszban, egyensúly a citokinek, a mediátor receptor antagonisták és az antitestek között a második szakaszban, és a végső szakaszban a gyulladásos válasz általánossá válása jellemzi. szakasz.

A gyulladás kezelése etiotróp, patogenetikai és tüneti terápián alapul.
Ajánlott olvasmány

Fő

Litvitsky P.F. Kórélettan. GEOTAR-Média, 2008
Voynov V.A. Kórélettani atlasz: Tankönyv. - M .: Orvosi Információs Ügynökség, 2004. - 218s.

További

3. Dolgikh V.T. Általános kórélettan: tankönyv.-R-on-Don: Phoenix, 2007.

4. Efremov A.A. Kórélettan. Alapfogalmak: tankönyv.- M.: GEOTAR-Média, 2008.

5. Kórélettan: útmutató a gyakorlati feladatokhoz: tankönyv / szerk. V.V.Novitsky.- M.: GEOTAR-Média, 2011.

Elektronikus források

1. Frolov V.A. Általános kórélettan: E-kurzus a kórélettanról: tankönyv.- M.: MIA, 2006.

2. A KrasSMU elektronikus katalógusa

A tüdőgyógyászok és intenzív terápiás szakorvosok nemzetközi egyeztető konferenciájának 1991-es döntései értelmében a szervezet bármely fertőző gyulladásra adott válaszreakcióját jellemző kulcsfogalmak ( fertőzött seb, égés, a hasüreg üreges szervének perforációja, vakbélgyulladás, tüdőgyulladás, endocarditis stb.) jellemzi szisztémás gyulladásos válasz szindróma – SIRS (SIRS) (Bone R.C. et al., 1992). A szisztémás gyulladásos válasz (reakció) a citokinek és a gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulásának és ellenőrizetlen terjedésének köszönhető a fertőző gyulladás elsődleges fókuszából a környező szövetekbe, majd a véráramba. Hatásukra, aktivátorok és makrofágok részvételével hasonló endogén anyagok képződnek és szabadulnak fel más szervek szöveteiben. A gyulladásos mediátorok lehetnek hisztamin, tumornekrózis faktor, vérlemezke-aktiváló faktor, sejtadhéziós molekulák, komplement komponensek, nitrogén-monoxid, toxikus oxigén metabolitok, lipid peroxidációs termékek stb.

A SIRS patogenezise

Ha az immunrendszer nem képes eloltani a proinflammatorikus faktorok terjedésének általánossá válását és koncentrációjának növekedését a vérben, a mikrokeringés megzavarodik, az endothel kapillárisok permeabilitása megnő, a mérgező anyagok az endothel „réseken” keresztül a szervszövetekbe vándorolnak, a szisztémás gyulladás távoli gócainak kialakulása, a szervek és testrendszerek funkcionális elégtelenségének kialakulása. Ennek a többtényezős és többlépcsős patofiziológiai mechanizmusnak a végeredménye a DIC, az immunbénulás és a többszörös szervi elégtelenség kialakulása.

A kutatás során azonban kiderült, hogy a szisztémás gyulladásos válasz szindróma nem csak fertőzés bejutása esetén lép fel, hanem trauma, stressz, szomatikus betegségek, gyógyszer allergia, szöveti ischaemia stb., azaz. a szervezet univerzális válasza a kóros folyamatra. Ezért beszéljünk a szepszisről csak akkor, ha a szisztémás gyulladásos válasz szindróma akkor alakul ki, amikor fertőző ágensek kerülnek a kóros fókuszba, valamint a szervek és rendszerek működési zavarainak kialakulása, pl. legalább két jel van: fertőző fókusz, amely meghatározza a kóros folyamat természetét és Szovjetunió(a gyulladásos mediátorok szisztémás keringésbe való behatolásának kritériuma).

Csatlakozás szervrendszeri diszfunkció jelei(a fertőző-gyulladásos reakció elsődleges fókuszon túli terjedésének kritériuma) azt jelzi súlyos formák szepszis (2. táblázat). Szem előtt kell tartani, hogy a bakteriémia átmeneti lehet, és nem eredményezheti a fertőzés általánossá válását. De ha az SSVR és a szervrendszeri diszfunkció kiváltó mechanizmusává vált, ebben az esetben szepszisről beszélünk.

SIRS besorolás

SSVO	A SIRS diagnózisát akkor állítják fel, ha az alábbi klinikai tünetek közül kettő vagy több jelen van: hőmérséklet > 38 °C ill< 36 °С ЧСС>90 bpm légzésszám >20/perc vagy P CO2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) leukocytosis > 12×10 9 /l vagy leukopenia< 4х 10 9 /л >A leukociták fiatal formáinak 10%-a
Vérmérgezés	Olyan állapot, amelyben a SIRS legalább két jele van fertőző fókusz jelenlétében, amit a kórokozónak a vérből való izolálása igazol.
súlyos szepszis	Szepszis, több szervi elégtelenség megjelenésével, perfúziós zavarokkal (beleértve a tejsavas acidózist, oliguriát, akut mentális állapotzavart) és a fejlődés artériás hipotenzió, intenzív kezelési módszerek alkalmazásával korrigálva
Szeptikus sokk	Súlyos szepszis, amelyet tartós hipotenzió és perfúziós zavarok kísérnek, amelyek megfelelő infúzióval, inotróp és vazopresszor terápiával nem korrigálhatók. A szepszis/SIRS által kiváltott hipotenzió az SBP-re utal<90 ммрт. ст. либо снижение САД более чем на40 ммрт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Több szervi elégtelenség szindróma	Két vagy több létfontosságú működési zavar fontos szervek súlyos SIRS-ben szenvedő betegeknél, akik nem tartják fenn a homeosztázist speciális intenzív terápiás intézkedések nélkül

Az SSWO kétfázisú áramlásának fogalma. A szisztémás gyulladásos válasz a citokin kaszkád beindításán alapul, amely egyrészt pro-inflammatorikus citokineket, másrészt gyulladásgátló mediátorokat tartalmaz. A két antagonisztikus csoport közötti egyensúly nagymértékben meghatározza a folyamat természetét és a folyamat kimenetelét.

A SIRS fejlesztésének öt szakasza van:

1) kezdeti (indukciós) stádium - egy károsító tényező hatására adott helyi gyulladásos válasz;

2) kaszkád (mediátor) szakasz - a gyulladásos mediátorok túlzott termelése és a szisztémás keringésbe való felszabadulása jellemzi;

3) a másodlagos autoagresszió stádiuma, amelyet a SIRS klinikai képének kialakulása, a szervi diszfunkció korai jeleinek kialakulása jellemez;

4) az immunológiai bénulás szakasza - a mély immunszuppresszió és a késői szervi rendellenességek szakasza;

5) végfokozat.

Az új adatok általánosítása lehetővé tette a gyulladás mint általános kóros folyamat megértésének minőségileg új szintjét, amely számos kritikus állapot patogenezisének hátterében áll, beleértve a szepszis, súlyos égési és mechanikai traumák, destruktív hasnyálmirigy-gyulladás stb.

A gyulladás adaptív természetű, a szervezet védekező mechanizmusainak helyi károsodásokra adott reakciója miatt. A helyi gyulladás klasszikus jelei - hiperémia, helyi hőmérséklet-emelkedés, duzzanat, fájdalom - a következőkhöz kapcsolódnak:

❖ posztkapilláris venulák endotheliocytáinak morfo-funkcionális átrendeződése;

o véralvadás a posztkapilláris venulákban; o leukociták adhéziója és transzendoteliális migrációja; a komplement aktiválásáról;

kininogenezis; az arteriolák tágulásáról;

❖ hízósejtek degranulációja.

A gyulladásos mediátorok között különleges helyet foglal el a citokin hálózat, amely szabályozza az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósulásának folyamatait. A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint – különböző mértékben – más típusú leukociták, posztkapilláris venulák endotélsejtjei, vérlemezkék és különböző típusú stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás fókuszában és a reagáló limfoid szervekben fejtik ki hatásukat, végül számos védelmi funkciót látnak el.

A mediátorok kis mennyiségben képesek aktiválni a makrofágokat és a vérlemezkéket, serkentik az endotéliumból való felszabadulást

adhéziós molekulák és növekedési hormon termelés. A kialakuló akut fázis reakciót pro-inflammatorikus mediátorok szabályozzák: interleukinok IL-1, IL-6, IL-8; A TNF, valamint azok endogén antagonistái, mint például az IL-4, IL-10, IL-13, oldható TNF-receptorok, amelyeket gyulladásgátló mediátoroknak neveznek. Normál körülmények között a pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti kapcsolatok egyensúlyának fenntartásával előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai a következők:

O - a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása; o láz;

o neutrofilek felszabadulása a keringési ágyba az ér- és csontvelő-raktárból;

fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben; o akut fázisú fehérjék túltermelése a májban;

❖ az immunválasz generalizált formáinak kialakulása.

A kulcsfontosságú gyulladásos citokinek normál koncentrációja a vérben általában nem haladja meg az 5-10 pg/ml-t.

Súlyos lokális gyulladás vagy a lefolyását korlátozó mechanizmusok meghibásodása esetén a citokinek egy része - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-(3, y-UT) - bejuthat a szisztémás keringésbe. , hosszú távú hatásokat biztosítva az elsődleges fókuszon kívül.Ezekben az esetekben tartalmuk a vérben tízszer, sőt százszor is meghaladhatja a normál értékeket.

Amikor a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és egyéb mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapilláris endotélium permeabilitásának és működésének megzavarásához vezet, kiváltva a DIC-t, távoli szisztémás gyulladásgócok kialakulását, szervi diszfunkció kialakulása. A szisztémás gyulladás másodlagos humorális tényezői közé tartozik szinte az összes ismert endogén biológiailag aktív anyag: enzimek, hormonok, anyagcseretermékek és szabályozók (összesen több mint 200 biológiailag aktív anyag).

A mediátorok kumulatív hatásai alkotják a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIR).

Kialakulásának három fő szakaszát kezdték megkülönböztetni.

1. szakasz. Citokinek lokális termelése fertőzésre válaszul

A gyulladásos mediátorok között különleges helyet foglal el a citokin hálózat, amely szabályozza az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósulásának folyamatait. A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint más típusú leukociták, posztkapilláris venulák (PCV) endoteliális sejtek, vérlemezkék és különböző típusú stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás fókuszában és a reagáló nyirokszervek területén hatnak, és végső soron számos védelmi funkciót látnak el, részt vesznek a sebgyógyulási folyamatokban és megvédik a test sejtjeit a patogén mikroorganizmusoktól.

2. szakasz. Kis mennyiségű citokin felszabadulása a szisztémás keringésbe

Kis mennyiségű mediátor képes aktiválni a makrofágokat, vérlemezkéket, adhéziós molekulák felszabadulását az endotéliumból és növekedési hormon termelését. A kialakuló akut fázis reakciót pro-inflammatorikus mediátorok (interleukinek: IL-1, IL-6, IL-8; tumor nekrózis faktor (TNF) stb.) és ezek endogén antagonistái, például IL-4, IL- 10, IL-13, a TNF oldható receptorai stb., amelyeket gyulladásgátló mediátoroknak neveznek. A pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti egyensúly és ellenőrzött kapcsolatok normál körülmények között történő fenntartásával előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai közé tartozik a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása; láz neutrofilek felszabadulása a keringésbe az érrendszeri és csontvelő-raktárakból; fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben; az akut fázisú fehérjék túltermelése a májban; az immunválasz általános formáinak kialakulása.

3. szakasz. A gyulladásos válasz általánosítása

Súlyos gyulladás vagy annak szisztémás elégtelensége esetén bizonyos citokinek típusok: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transzformáló növekedési faktor (3, IFN-y (vírusfertőzéssel) bejuthatnak a szisztémás keringésbe, ott felhalmozódnak Ha a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és egyéb mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapilláris endotélium permeabilitásának és működésének megzavarásához, DIC szindróma kiváltásához, távoli sejtek kialakulásához vezet. szisztémás gyulladások gócai, mono- és Úgy tűnik, hogy a homeosztázis bármely olyan zavara, amelyet az immunrendszer károsnak vagy potenciálisan károsítónak érzékelhet, a szisztémás károsodás tényezőjeként is működhet.

Az SVR-szindróma ezen szakaszában a pro- és gyulladásgátló mediátorok interakciója szempontjából két periódus feltételesen elkülöníthető.

A hipergyulladás első, kezdeti periódusa, amelyet a proinflammatorikus citokinek, a nitrogén-monoxid ultra-magas koncentrációjú felszabadulása jellemez, amelyet sokk kialakulása és a többszörös szervi elégtelenség szindróma (MOS) korai kialakulása kísér. Azonban már jelenleg is zajlik a gyulladásgátló citokinek kompenzációs felszabadulása, szekréciójuk sebessége, a vérben és a szövetekben való koncentráció fokozatosan növekszik a gyulladásos mediátorok tartalmának párhuzamos csökkenésével. Kompenzációs gyulladáscsökkentő válasz alakul ki, az immunkompetens sejtek funkcionális aktivitásának csökkenésével kombinálva - az "immunbénulás" időszaka. Egyes betegeknél a genetikai meghatározottság vagy a környezeti tényezők hatására megváltozott reaktivitás miatt azonnal rögzítik a stabil gyulladáscsökkentő reakció kialakulását.

A gyulladást elősegítő mediátorok felhalmozódása a vérben és az ebből eredő klinikai változások SSVR-nek minősülnek. A gyulladás természetére vonatkozó elképzelések formalizálása SSVR formájában bizonyos mértékig véletlen volt: a szepszis szindróma fogalmát azért vezették be, hogy a klinikai vizsgálatok során pontosabban meghatározzák a szepszisben szenvedők csoportját. A következő lépés döntő volt - a szepszis meghatározásának problémáján dolgozva, az Atepsand Collegge Sche$1 Pkusmat/Soae^u Critchca1 Sage Mesiste 1991-es egyeztető konferenciája a gyulladásos alapkutatásokból kiindulva megfogalmazta az SSVR fogalmát, hangsúlyozva. annak nem specifikussága.

A szisztémás gyulladás klinikai és laboratóriumi kritériumai

Az SSVR klinikai és laboratóriumi jelei nem specifikusak; megnyilvánulásait meglehetősen egyszerű diagnosztikai paraméterek jellemzik:

A test hiper- vagy hipotermiája;

tachypnea;

Tachycardia;

A leukociták számának változása a vérben.

A SIRS-szindróma diagnózisa a 13-1. táblázatban felsorolt négy klinikai és laboratóriumi paraméter közül legalább kettő regisztrálásán alapul.

13-1. táblázat. A szepszis és a szeptikus sokk diagnózisának kritériumai

Patológiás folyamat	Klinikai és laboratóriumi tünetek
SSVR - a szervezet szisztémás reakciója különféle erős ingerek hatására (fertőzés, trauma, műtét stb.)	Az alábbi jellemzők közül kettő vagy több testhőmérséklet >38 C vagy 90/perc. légzésszám >20/perc vagy hiperventiláció (PaCO2 12x109/mL, vagy 10%
Szepszis - SSVR mikroorganizmusok inváziójára	Fertőzési fókusz jelenléte és a szisztémás gyulladásos válasz szindróma 2 vagy több jellemzője
súlyos szepszis	Szervműködési zavarhoz társuló szepszis, hipotenzió, károsodott szöveti perfúzió Ez utóbbi megnyilvánulásai, különösen fokozott laktátkoncentráció, oliguria, akut tudatzavar
Szeptikus sokk	Súlyos szepszis szöveti és szervi hypoperfúzió jeleivel, artériás hipotenzió, amely folyadékterápiával nem szüntethető meg
Többszervi diszfunkció/elégtelenség szindróma (MOS)	Működési zavar 2 vagy több rendszerben
Tűzálló szeptikus sokk	Artériás hipotenzió, amely a megfelelő infúzió ellenére is fennáll. inotróp és vazopresszor támogatás alkalmazása

Az SSVR kritériumok tökéletlensége (alacsony specificitás) ellenére érzékenységük eléri a 100%-ot. Ezért a SIRS-szindróma diagnosztizálásának fő gyakorlati értelme egy olyan betegcsoport azonosítása, amely szorongást okoz a klinikusnak, ami megköveteli a kezelési taktika újragondolását és a megfelelő diagnosztikai keresést, amely szükséges az időben és adekvát terápiához.

Általános biológiai szempontból a szepszis a SIRS egyik klinikai formája, ahol egy mikroorganizmus károsodást kiváltó tényezőként hat.

A szepszis tehát kóros folyamat, amely a szervezet általános (szisztémás) gyulladás formájában jelentkező reakcióján alapul különböző természetű (bakteriális, vírusos, gombás) fertőzésekre.

A szepszis patogenezisére vonatkozó ezen nézet klinikai értelmezésének eredménye az American College of Pulmonologists és a Society of Critical Medicine Specialists (ACCP / 5CCM) egyeztető konferenciája által javasolt osztályozási és diagnosztikai kritériumok (lásd 13-1. táblázat) .

A prokalcitonin koncentrációja a vérben növekszik a szepszis bakteriális vagy gombás természetével.

A szepszis patogenezise

A szepszis patogenezisének figuratív meghatározását I.V. Davydovsky a XX. század 30-as éveiben: „A fertőző betegség a kétoldalú tevékenység egyfajta tükröződése; semmi köze sem a banális mámorhoz, sem az "agresszor" mérgező anyagokat használó támadásához.

A fertőzés okait a szervezet fiziológiájában kell keresni, nem pedig a mikroba fiziológiájában.

A 21. században (2001) ez a meghatározás tükröződött a PSO (PIRO) koncepciójában, amely 4 kapcsolatot feltételez a szepszis patogenezisében: Hajlam (PgesIspShop), amely különféle genetikai tényezőket foglal magában (To11-szerű receptorok genetikai polimorfizmusa, IL-1 gént kódoló polimorfizmus, TNF, SB14 stb.), kísérő betegségek jelenléte, immunszuppresszió, életkor faktor; Fertőzés (In/ecHop), patogenitási tényezők, fókusz lokalizáció; A szervezet reakciója (Ke$op$e) fertőzésre - SVR szindróma és szervi diszfunkció (Or$an jus/ipsNop) (13-2. táblázat).

A XX. század végén a szepszis kialakulásának patofiziológiai mechanizmusainak kísérleti vizsgálatai arra a következtetésre jutottak, hogy a szepszisben előforduló többszörös szervi diszfunkció a proinflammatorikus citokinek ("túlzott SSVR") korai és túlzott termelődésének következménye. fertőzésre, de az anticitokinterápia kudarcai kétségbe vonják ezt a koncepciót.

Az „új” patofiziológiai koncepció („káoszelmélet”, Marshlan, 2000) számos, egymással kölcsönhatásban álló pro- és gyulladásgátló mechanizmust sugall: „A szisztémás gyulladásos válasz alapja nem csak és nem is annyira a pro-, ill. gyulladáscsökkentő mediátorok, hanem oszcilláló multiszisztémás kölcsönhatások, a szisztémás gyulladásos válasz szindróma szepszisben nem monoton reakció, hanem a káosz szimfóniája”, hanem „a szepszis súlyosságának meghatározó tényezője az immunitás kiegyensúlyozatlansága és az összes endogén mechanizmus depressziója. fertőzés elleni védekezés”.

A szisztémás gyulladás aktiválása szepszisben a makrofágok aktiválásával kezdődik. A makrofág és a mikroorganizmus közötti közvetítő (fertőzés) az úgynevezett TLR-szerű receptorok (TLR-ek), amelyek mindegyik altípusa kölcsönhatásba lép a kórokozók egy bizonyos csoportjának patogenitási faktoraival (például a 2. típusú TLR-ekkel). kölcsönhatásba lépnek a peptidoglikánnal, a lipoteichoinsavval, a gombák sejtfalával stb. .d.; 4. típusú TbK - Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidjával).

A Gram-negatív szepszis patogenezisét a legjobban tanulmányozták. A Gram-negatív baktériumok sejtfalának lipopoliszacharidja (LPS), amikor a szisztémás keringésbe kerül, megköti a lipopoliszacharid-kötő fehérjét (LPS-BP), amely az LPS-t a makrofág CD14 receptorokhoz továbbítja, 1000-szeresére fokozva a makrofágok LPS-re adott válaszát. A CD14 receptor a ThK4 és az MB2 fehérjével kombinálva számos mediátoron keresztül aktiválja a nukleáris faktor kappa B (NKF) szintézisét, ami fokozza a gyulladást elősegítő citokinek - TNF és IL- szintéziséért felelős gének transzkripcióját. 1.

Ugyanakkor, mivel a véráramban nagy mennyiségű lipopoliszacharid található, az LPS és a makrofágok közötti „gyulladáskeltő” mediátorok gyulladásgátló szerepet játszanak, modulálva az immunválaszt („káoszelmélet”). Így az LPS-SB megköti a felesleges LPS-t a véráramban, csökkentve az információ átadását a makrofágokhoz, az oldható CD14 receptor pedig fokozza a monocitákkal társult LPS lipoproteinekhez való átvitelét, csökkentve a gyulladásos választ.

A szepszis szisztémás gyulladásának modulálásának módjai változatosak és gyakorlatilag feltáratlanok, azonban bizonyos helyzetekben a „gyulladást elősegítő” kapcsolatok mindegyike ennek a „káosznak” a „gyulladáscsökkentő” láncszemévé válik.

A fertőzés elleni védekezés nem specifikus tényezője a komplementrendszer aktiválása, míg a klasszikus és alternatív komplementaktivációs útvonalak mellett az elmúlt években egy lektin útvonalat izoláltak, amelyben a mannózkötő lektin (MBb) ) kötődik egy mikrobiális sejthez szerin proteázokkal (MBb / MA5P) kombinálva, a C3 közvetlen hasításával, nem specifikusan aktiválja a komplementrendszert.

A TNF és az IL-1 koncentrációjának növekedése a véráramban kiindulóponttá válik, ami a szepszis patogenezisében a fő láncszemek kaszkádját váltja ki: az indukálható NO-szintáz aktiválása a nitrogén-monoxid (II) szintézis növekedésével, a koagulációs kaszkád aktiválása és a fibrinolízis gátlása, a tüdő kollagénmátrixának károsodása, az endotélium permeabilitásának növekedése stb.

Az IL-1, a TNF koncentrációjának növekedése a vérben aktiválja az indukálható NO-szintázt, ami a nitrogén-monoxid (II) szintézisének növekedéséhez vezet. Felelős a szepszisben a szervi diszfunkció kialakulásáért a következő hatások miatt: fokozott szabad gyökök felszabadulása, fokozott permeabilitás és sönt, enzimaktivitás változásai, mitokondriális működés gátlása, fokozott apoptózis, leukocita adhézió gátlása, thrombocyta adhézió és aggregáció .

Az SSVR-ben a limfocita vérvonal rendellenességeit a következők jellemzik: limfopenia, a pro-inflammatorikus T-helperek 1 "újradifferenciálódása" gyulladásgátló T-helperekké 2, fokozott apoptózis.

A vérzéscsillapító rendszer megsértését szepszisben a TNF, IL-1,6 koncentrációjának növekedése a vérben, a kapilláris endotélium károsodása és a szöveti faktor növekedése is kiváltja. Az IL-6 és a szöveti faktor aktiválja a külső koagulációs mechanizmust a VII. faktor aktiválásával; A TNF gátolja a természetes antikoagulánsokat (protein C, antitrombin III stb.) és megzavarja a fibrinolízist | (például egy plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PA1-1) aktiválása miatt).

Szisztémás gyulladásos válasz és szervi diszfunkció

Általánosságban elmondható, hogy a modern ismeretek szempontjából a szervi diszfunkció patogenezise 10 egymást követő lépésből áll.

A szisztémás gyulladás aktiválása

Kiváltó tényezők aktiválása

A koagulációs fehérjék, vérlemezkék, hízósejtek, kontakt aktivációs rendszerek (bradikinin termelés) és a komplement aktiváció szisztémás aktiváló faktorként működnek.

Változások a mikrokeringési rendszerben

Kemokinek és kemoattraktánsok előállítása

A kemokinek és kemoattraktánsok fő hatásai a következők:

® neutrofilek határosodása;

® gyulladást elősegítő citokinek (TNF-a; IL-1; IL-6) felszabadulása monocitákból, limfocitákból és néhány más sejtpopulációból;

® a gyulladásgátló válasz aktiválása (esetleg).

A neutrofilek szegélyezése ("adhézió") az endotéliumhoz Lokális gyulladásban a kemoattraktáns gradiens a neutrofileket a lézió középpontjába orientálja, míg az SV kialakulásában az aktivált neutrofilek diffúz módon beszivárognak a perivaszkuláris terekbe különböző szervekben és szövetekben.

Monociták/makrofágok szisztémás aktivációja A mikrovaszkulatúra károsodása

Az SW elindítását a szabad gyökös oxidációs folyamatok aktiválása és az endotélium károsodása kíséri, a vérlemezkék lokális aktivációjával a károsodás helyén.

Szöveti perfúziós zavarok

Az endotélium károsodása, a mikrotrombózis előfordulása és a mikrocirkuláció egyes területein a perfúzió csökkenése miatt a véráramlás teljesen leállhat.

fokális nekrózis

A véráramlás teljes leállása a mikrovaszkulatúra bizonyos területein a helyi nekrózis megjelenésének oka. A splanchnikus medence szervei különösen sérülékenyek.

A gyulladásos kiváltó okok újraaktiválása Az SV-ből eredő szöveti nekrózis serkenti annak reaktivációját. A folyamat autokatalitikussá válik, fenntartja önmagát, még a fertőző góc radikális fertőtlenítése, vagy a vérzés megállítása, vagy más elsődleges károsító tényező megszüntetése esetén is.

A szeptikus sokk a túlzott értágulat, a megnövekedett vaszkuláris permeabilitás és a szívizom működési zavara következtében alakul ki az aktivitás gátlása miatt (a szívizom 3- és α-adrenerg receptorai (az inotróp és kronotrop válasz korlátozása), az NO szívizomsejtekre gyakorolt depresszív hatása, az endogén katekolaminok koncentrációjának növekedése, de hatékonyságuk csökkenése a szuperoxidáz általi oxidáció következtében, a p-adrenerg receptorok sűrűségének csökkenése, a Ca2 ~ transzport károsodása, a miofibrillumok Ca2 + érzékenységének csökkenése, előrehaladva , szeptikus sokk a szervek és szövetek hipoperfúziójához, PON-hoz és halálhoz vezet.

A szepszis mediátor kaszkádjának egyensúlyhiánya az endotélium károsodásához és jelentős hemodinamikai rendellenességekhez vezet:

® a perctérfogat növekedése;

® az OPSS csökkenése;

® a szervek véráramlásának újraelosztása;

A szívizom kontraktilitásának csökkenése.

24.1. A TERHESSÉG ALATT A SZISTÉMIAI ÉS LOKÁLIS IMMUNRAKCIÓK JELLEMZŐI

- az alapvető mechanizmusok általános aktiválása, amelyek a klasszikus gyulladásban a gyulladás fókuszában lokalizálódnak;

- a mikroerek reakciójának vezető szerepe minden létfontosságú szervben és szövetben;

- a biológiai célszerűség hiánya a szervezet egészére nézve;

- A szisztémás gyulladásnak önfejlődési mechanizmusai vannak, és ez a fő hajtóerő a kritikus szövődmények, nevezetesen a különböző eredetű sokk állapotok és a többszörös szervi elégtelenség szindróma patogenezisében, amelyek a fő halálokok.

XVIII. A TUDORNÖVEKEDÉS KÓRÉLETI

Minden tudományban van néhány olyan feladat, probléma, amely potenciálisan megoldható, de ez a megoldás vagy nem került elő, vagy a végzetes körülmények miatt elveszett. Ezek a problémák évszázadok óta felkeltették a tudósok érdeklődését. Megoldásuk során kiemelkedő felfedezések születnek, új tudományok születnek, régi elképzelések felülvizsgálnak, új elméletek jelennek meg és halnak meg. Példák az ilyen feladatokra és problémákra: a matematikában - a híres Fermat-tétel, a fizikában - az anyag elemi szerkezetének megtalálásának problémája, az orvostudományban - a daganatnövekedés problémája. Ez a rész ennek a problémának szól.

Helyesebb nem a daganatnövekedés problémájáról beszélni, hanem a daganatnövekedés problémáiról, hiszen itt több problémával is szembesülünk.

Először is, a daganat biológiai probléma, hiszen ez az egyetlen általunk ismert betegség, amely a természetben ennyire elterjedt, és szinte azonos formában fordul elő minden állat-, madár- és rovarfajban, függetlenül azok szerveződési szintjétől és élőhelyétől. . Már találtak daganatokat (osteomákat) az 50 millió évvel ezelőtt élt fosszilis dinoszauruszokban. Neoplazmák a növényekben is megtalálhatók - a fákon koronaepe, burgonya "rák" stb. formájában. De van egy másik oldala is: a daganat magának a testnek a sejtjeiből áll, ezért, miután megértette a megjelenés törvényeit és A daganat fejlődésének folyamatában képesek leszünk megérteni a sejtek növekedésének, osztódásának, szaporodásának és differenciálódásának számos biológiai törvényét. Végül van egy harmadik oldal: a daganat

A sejtek autonóm proliferációja, ezért a daganatok előfordulásának vizsgálata során lehetetlen megkerülni a sejtek biológiai integrációjának törvényeit.

Másodszor, a daganat társadalmi probléma, már csak azért is, mert érett és időskori betegség: a rosszindulatú daganatok leggyakrabban 45-55 éves korban jelentkeznek. Más szavakkal, azok a magasan képzett munkavállalók, akik még mindig aktív kreatív tevékenységet folytatnak, rosszindulatú daganatok miatt halnak meg.

Harmadszor, a daganat gazdasági probléma, mivel az onkológiai betegek halálát általában hosszan tartó és fájdalmas betegség előzi meg, ezért nagyszámú betegellátásra van szükség speciális egészségügyi intézményekre, szakorvosok képzésére, bonyolult és drága berendezések létrehozása, kutatóintézetek fenntartása, kezelhetetlen betegek karbantartása.

Negyedszer, a daganat pszichológiai probléma: egy rákos beteg megjelenése jelentősen megváltoztatja a pszichés légkört a családban és a csapatban, ahol dolgozik.

A daganat végül politikai probléma is, hiszen az onkológiai betegségek feletti győzelemben, valamint a világ megóvásában, az űrkutatásban, a biztonsági probléma megoldásában környezetés a nyersanyag-problémák, a földön minden embert érdekel, tekintet nélkül a fajra, bőrszínre, országában élő társadalmi és politikai felépítésre. Nem hiába, hogy gyakorlatilag minden ország politikai és tudományos kapcsolatokat létesít egymással, mindig két- és többoldalú programokat hoz létre a rák leküzdésére.

Bármely daganat esetében a következő görög vagy latin kifejezések egyikét használják: daganat, blastoma, neoplazma, oncos. Ha hangsúlyozni kell, hogy egy daganat rosszindulatú növekedéséről beszélünk, akkor a malignus szót hozzá kell adni a felsorolt kifejezések egyikéhez, jóindulatú növekedéssel - a benignus szóval.

1853-ban jelent meg R. Virchow első munkája, amelyben felvázolta nézeteit a daganatok etiológiájáról és patogeneziséről. Ettől a pillanattól kezdve az onkológiában a sejtes irány domináns pozícióba került. "Omnis cellula ex cellula". A daganatsejt, mint a test bármely sejtje, csak sejtekből jön létre. Kijelentésével R. Virchow véget vetett minden elméletnek a daganatok folyadékból, nyirokból, vérből, robbanásból és mindenféle

stílusos humorális elméletek. Most a daganatos sejten van a hangsúly, a fő feladat pedig az, hogy tanulmányozzuk azokat az okokat, amelyek a normál sejt tumorsejtté való átalakulását okozzák, és az átalakulás módjait.

A második jelentős esemény az onkológiában az 1877-ben megjelent M.A. Novinsky állatorvosi mesterdiplomát szerzett három kutyák mikroszarkómájának más kutyákba való átültetésével kapcsolatos kísérleteinek leírásával. A szerző fiatal állatokat használt ezekhez a kísérletekhez, és nem bomlásból származó apró darabokat oltott beléjük (ahogy korábban általában történt), hanem kutyadaganatok élő részeiből. Ez a munka egyrészt a kísérleti onkológia megjelenését, másrészt a tumortranszplantáció módszerének megjelenését, i.e. spontán előforduló és indukált daganatok transzplantációja. Ennek a módszernek a továbbfejlesztése lehetővé tette a sikeres vakcinázás fő feltételeinek meghatározását.

1. A vakcinázáshoz élő sejteket kell venni.

2. A cellák száma változhat. Vannak jelentések akár egyetlen sejt sikeres beoltásáról is, de mégis, minél több sejtet injektálnak, annál nagyobb a valószínűsége a sikeres tumoroltásnak.

3. Az ismételt oltások hamarabb sikerülnek, a daganatok pedig nagy méreteket érnek el, pl. ha egy állaton daganatot növesztesz, abból sejteket veszel és beoltod egy másik, azonos fajba tartozó állatba, akkor azok jobban gyökereznek, mint az első állatban (az első gazdában).

4. Az autológ transzplantáció a legjobban elvégezhető, pl. tumorátültetés ugyanabba a gazdaszervezetbe, de új helyre. A szingén transzplantáció is hatékony; a daganat átültetése az eredeti állattal azonos beltenyésztett vonalba tartozó állatokba. A daganatok rosszabbul gyökereznek az azonos fajhoz tartozó, de eltérő vonalú állatokban (allogén transzplantáció), és a daganatsejtek nagyon rosszul gyökereznek, ha egy másik fajba tartozó állatba ültetik be (xenogén transzplantáció).

A daganattranszplantáció mellett az explantáció módszere is nagy jelentőséggel bír a rosszindulatú növekedés jellemzőinek megértésében; daganatsejtek tenyésztése a testen kívül. R. G. Harrison még 1907-ben megmutatta a sejtek mesterséges tápközegen történő szaporításának lehetőségét, majd hamarosan, 1910-ben A. Carrel és M. Burrows közölt adatokat a rosszindulatú szövetek in vitro tenyésztésének lehetőségéről. Ez a módszer lehetővé tette különböző állatok daganatos sejtjeinek tanulmányozását.

És akár egy személy. Ez utóbbiak közé tartozik a Hela törzs (az epic

dermoid méhnyakrák), Hep-1 (szintén a méhnyakból nyerik), Hep-2 (gégerák) stb.

Mindkét módszernek nincsenek hátrányai, amelyek közül a legjelentősebbek a következők:

ismételt vakcinázással és tenyészetben a sejtek tulajdonságai megváltoznak;

a daganatsejtek aránya és kölcsönhatása a szervezetben növő daganatnak is részét képező stroma- és vaszkuláris elemekkel megzavarodik;

megszűnik a szervezet daganatra gyakorolt szabályozó hatása (a tumorszövet in vitro tenyésztése esetén).

Az ismertetett módszerek segítségével továbbra is tanulmányozhatjuk a daganatsejtek tulajdonságait, anyagcseréjük sajátosságait, a különféle vegyi és gyógyászati anyagok hatását rájuk.

A daganatok előfordulása különböző tényezők testére gyakorolt hatásaihoz kapcsolódik.

1. Ionizáló sugárzás. 1902-ben A. Frieben Hamburgban leírta a bőrrákot a kézfején egy röntgencsöveket gyártó gyár egyik alkalmazottjában. Ez a munkás négy évet töltött a csövek minőségének ellenőrzésével a saját kezével.

2. Vírusok. Ellerman és Bang kísérleteiben (C. Ellerman, O. Bang)

ban ben 1908 és P. Rous 1911-ben megállapították a leukémia és a szarkóma vírusos etiológiáját. Abban az időben azonban a leukémia nem számított daganatos betegségnek. És bár ezek a tudósok új, nagyon ígéretes irányt teremtettek a rák tanulmányozásában, munkájukat hosszú idő figyelmen kívül hagyták és alábecsülték. Csak 1966-ban, 50 évvel a felfedezés után P. Raus Nobel-díjat kapott.

Számos olyan vírus mellett, amelyek állatokban daganatokat okoznak, olyan vírusokat is izoláltak, amelyek etiológiai tényezőként hatnak a daganatok kiváltására emberekben. Az RNS-tartalmú retrovírusok közül ezek közé tartozik a HTLV-I vírus (eng. hu man T-cell lymphotropic virus I type), amely a humán T-sejtes leukémia egyik típusának kialakulását okozza. Számos tulajdonságában hasonlít a humán immunhiányos vírushoz (HIV), amely a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kialakulását okozza. A humán daganatok kialakulásában bizonyítottan részt vevő DNS-tartalmú vírusok közé tartozik a humán papillomavírus (méhnyakrák), a hepatitis B és C vírus (májrák), az Epstein-Barr vírus (a fertőző mononukleózis mellett a limfóma etiológiai tényezője). Burkitt és nasopharyngealis karcinóma).

3. Vegyszerek. 1915-ben jelent meg Yamagiwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) „Az atipikus hámburjánzás kísérleti vizsgálata” című munkája, amely egy rosszindulatú daganat kialakulását írja le nyulakban a bőr hosszú távú kenésének hatására. a fül belső felületét kőszénkátránnyal. Később hasonló hatást értek el az egerek hátának ezzel a gyantával való bekenésével. Ez a megfigyelés kétségtelenül forradalmat jelentett a kísérleti onkológiában, mivel a daganatot egy kísérleti állat testében indukálták. Így jelent meg a tumorindukció módszere. Ugyanakkor felmerült a kérdés: mi a hatóanyag, a gyantát alkotó sok anyag közül melyik szolgál rákkeltőként?

A kísérleti és klinikai onkológia fejlődésének következő éveit a tényszerű adatok felhalmozódása jellemzi, amely a 60-as évek eleje óta. 20. század kezdték általánosítani többé-kevésbé koherens elméletekké. Ennek ellenére ma is elmondhatjuk, hogy elég sokat tudunk a daganatnövekedésről, de még mindig nem értünk mindent, és még messze vagyunk az onkológiai problémák végső megoldásától. De mit tudunk ma?

Daganat, neoplazma– a szervezet által nem szabályozott kóros sejtburjánzás az anyagcsere viszonylagos autonómiájával és jelentős szerkezeti és tulajdonságbeli eltérésekkel.

A daganat olyan sejtek klónja, amelyek ugyanabból a szülősejtből származnak, és ugyanolyan vagy hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek. akadémikus R.E. Kavetsky azt javasolta, hogy a tumorfejlődésben három szakaszt különböztessenek meg: iniciáció, stimuláció és progresszió.

Beavatási szakasz

A normál sejt tumorsejtté való átalakulását az jellemzi, hogy új tulajdonságokat szerez. A daganatsejtek ezen „új” tulajdonságainak összefüggésbe kell hozniuk a sejt genetikai apparátusában bekövetkezett változásokkal, amelyek a karcinogenezis kiváltó okai.

Fizikai karcinogenezis. A daganat kialakulásához vezető DNS-szerkezet változását különféle fizikai tényezők okozhatják, és itt az ionizáló sugárzást kell előtérbe helyezni. Radioaktív anyagok hatására génmutációk lépnek fel, amelyek egy része daganat kialakulásához vezethet. Ami az egyéb fizikai tényezőket illeti, mint például a mechanikai irritáció, hőhatások (krónikus égési sérülések), polimer anyagok (fémfólia, szintetikus fólia),

serkentik (vagy aktiválják) a már indukált növekedését, azaz. már meglévő daganat.

kémiai karcinogenezis. A DNS szerkezetében bekövetkező változásokat különböző vegyszerek is okozhatják, amelyek alapul szolgáltak a kémiai karcinogenezis elméleteinek megalkotásához. Először 1775-ben utalt a vegyszerek lehetséges szerepére a daganat kiváltásában Percivall Pott angol orvos, aki leírta a herezacskórákot kéményseprőknél, és a daganat előfordulását az angol kéményekből származó koromnak való kitettséggel hozta összefüggésbe. házak. De csak 1915-ben ezt a feltételezést kísérletileg megerősítették Yamagiwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) japán kutatók, akik kőszénkátrány segítségével rosszindulatú daganatot okoztak nyulakban.

J. W. Cook angol kutató kérésére 1930-ban egy gázüzemben 2 tonna gyantát frakcionált desztillációnak vetettek alá. Ismételt desztilláció, kristályosítás és jellegzetes származékok előállítása után 50 g ismeretlen vegyületet izolálunk. 3,4-benzpirénről volt szó, amelyről a biológiai vizsgálatok megállapították, hogy rákkeltő anyagként igen alkalmasnak bizonyultak kutatásra. De a 3,4-benzpirén nem tartozik a legelső tiszta rákkeltő anyagok közé. Még korábban (1929-ben) Cooke már szintetizált 1,2,5,6-dibenzathracént, amelyről kiderült, hogy aktív rákkeltő. Mindkét vegyület, a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzoatracén a policiklusos szénhidrogének osztályába tartozik. Ennek az osztálynak a képviselői benzolgyűrűket tartalmaznak fő építőelemként, amelyek számos gyűrűrendszerré kombinálhatók különféle kombinációkban. Később a rákkeltő anyagok más csoportjait azonosították, mint például az aromás aminokat és amidokokat, számos országban az iparban széles körben használt kémiai festékeket; a nitrozovegyületek alifás gyűrűs vegyületek, amelyek szerkezetében szükségszerűen aminocsoport van (dimetil-nitrozamin, dietil-nitrozamin, nitrozometil-karbamid stb.); aflatoxinok és egyéb növények és gombák létfontosságú termékei (cikazin, szafrol, parlagfű alkaloidok stb.); heterociklusos aromás szénhidrogének (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 és 3,4,5,6-dibenzkarbazol stb.). Következésképpen a rákkeltő anyagok kémiai szerkezetükben különböznek egymástól, de mindazonáltal mindegyiknek számos közös tulajdonsága van.

1. Egy rákkeltő anyag hatásának pillanatától a daganat megjelenéséig egy bizonyos látens időszak telik el.

2. A kémiai karcinogén hatását összegző hatás jellemzi.

3. A rákkeltő anyagok sejtre gyakorolt hatása visszafordíthatatlan.

4. A rákkeltő anyagoknál nincsenek küszöbérték alatti dózisok, pl. bármilyen, akár nagyon is kis adag rákkeltő anyag daganatokat okoz. A rákkeltő anyagok nagyon alacsony dózisainál azonban a látens időszak meghaladhatja egy személy vagy állat élettartamát, és a szervezet nem daganat miatt pusztul el. Ezzel magyarázható az időskorúak daganatos megbetegedésének magas gyakorisága is (az ember alacsony koncentrációban van kitéve rákkeltő anyagoknak, ezért a látens időszak hosszú, a daganat csak idős korban alakul ki).

5. A karcinogenezis egy felgyorsult folyamat, vagyis egy rákkeltő hatás alatt elkezdődött, nem áll le, és a karcinogén hatásának megszűnése a szervezetben nem akadályozza meg a daganat kialakulását.

6. Lényegében minden rákkeltő anyag mérgező; képes megölni a sejtet. Ez azt jelenti, hogy a rákkeltő anyagok különösen nagy napi dózisa esetén a sejtek elpusztulnak. Vagyis a karcinogén önmagába avatkozik: nagy napi dózis mellett nagyobb mennyiségű anyag szükséges a daganat kialakulásához, mint alacsonyaknál.

7. A karcinogén toxikus hatása elsősorban a normál sejtek ellen irányul, aminek következtében a „rezisztens” daganatsejtek előnyökhöz jutnak a szelekcióban, ha rákkeltő hatásnak vannak kitéve.

8. A rákkeltő anyagok helyettesíthetik egymást (a szinkarcinogenezis jelensége).

A rákkeltő anyagok szervezetben való megjelenésére két lehetőség van: kívülről történő bevitel (exogén rákkeltő anyagok) és magában a szervezetben történő képződés (endogén rákkeltő anyagok).

Exogén rákkeltő anyagok. Az ismert exogén rákkeltő anyagok közül csak néhány képes daganatképződést előidézni anélkül, hogy kémiai szerkezetük megváltozna, pl. kezdetben rákkeltőek. A policiklusos szénhidrogének közül maga a benzol, a naftalin, az antracén és a fenantracén nem rákkeltő. A legrákkeltőbbek talán a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzantracén, míg a 3,4-benzpirén kiemelt szerepet tölt be az emberi környezetben. Az olajmaradványok, a kipufogógázok, az utcai por, a szántóföldi friss föld, a cigarettafüst, sőt a füstölt termékek bizonyos esetekben jelentős mennyiségben tartalmazzák ezt a rákkeltő szénhidrogént. Az aromás aminok önmagukban egyáltalán nem rákkeltőek, amit közvetlen kísérletek is bebizonyítottak (Georgiana

Bonser). Következésképpen a rákkeltő anyagok zömét az állat és az ember szervezetében kívülről érkező anyagokból kell kialakítani. Számos mechanizmus létezik a rákkeltő anyagok kialakulására a szervezetben.

Először is, a karcinogenitás szempontjából inaktív anyagok aktiválódhatnak a szervezetben a kémiai átalakulások során. Ugyanakkor egyes sejtek képesek rákkeltő anyagok aktiválására, míg mások nem. Kivételnek kell tekinteni azokat a rákkeltő anyagokat, amelyek aktiválódás nélkül is működnek, és amelyeknek nem kell metabolikus folyamatokon menniük a sejtben ahhoz, hogy pusztító tulajdonságaikat megnyilvánulják. Az aktiváló reakciókat néha mérgezési folyamatnak nevezik, mivel a szervezetben valódi méreganyagok képződnek.

Másodszor, a méregtelenítési reakciók megsértése, amelyek során a toxinok semlegesítése, beleértve a rákkeltő anyagokat is, szintén hozzájárul a karcinogenezishez. De még ha nem is zavarják, ezek a reakciók hozzájárulhatnak a karcinogenezishez. Például a rákkeltő anyagok (különösen az aromás aminok) glükuronsav-észterekké (glikozidokká) alakulnak, majd a veséken keresztül az ureteren keresztül a hólyagba ürülnek. A vizelet pedig glükuronidázt tartalmaz, amely a glükuronsavat elpusztítva elősegíti a rákkeltő anyagok felszabadulását. Úgy tűnik, ez a mechanizmus fontos szerepet játszik a rák előfordulásában. Hólyag aromás aminok hatására. Glükuronidázt találtak az emberek és kutyák vizeletében, de egerekben és patkányokban nem, és ennek következtében az emberek és a kutyák hajlamosak a hólyagrákra, az egerek és a patkányok

Endogén rákkeltő anyagok. Az emberi és állati szervezetben sok különféle "nyersanyag" van olyan anyagok kialakulásához, amelyek rákkeltő hatásúak lehetnek - ezek az epesavak, a D-vitamin és a koleszterin, valamint számos szteroid hormon, különösen a szex. hormonok. Mindezek az állati szervezet közönséges összetevői, amelyekben szintetizálódnak, jelentős kémiai változásokon mennek keresztül, és a szövetek hasznosulnak, ami kémiai szerkezetük megváltozásával és anyagcsere-maradványainak a szervezetből történő eltávolításával jár együtt. Ugyanakkor egy-egy anyagcserezavar eredményeként egy normális, fiziológiás termék, mondjuk egy szteroid szerkezet helyett valami nagyon közeli, de mégis más termék keletkezik, amely más hatással van a szövetekre - így endogén. rákkeltő anyagok keletkeznek. Tudniillik az emberek leggyakrabban 40-60 év múlva kapnak rákot. Ennek a kornak van

biológiai jellemzők - ez a menopauza kora a kifejezés legtágabb értelmében. Ebben az időszakban nem annyira az ivarmirigyek működésének leállása, mint inkább azok működési zavara, ami hormonfüggő daganatok kialakulásához vezet. Különös figyelmet érdemelnek a hormonok alkalmazásával végzett terápiás intézkedések. A fejlődés esetei rosszindulatú daganatok emlőmirigy a természetes és szintetikus ösztrogének mértéktelen kijelölésével, nemcsak nőknél (infantilizmusban), hanem férfiaknál is. Ebből egyáltalán nem következik, hogy az ösztrogéneket egyáltalán nem szabad felírni, azonban a szükséges esetekben történő alkalmazásuk indikációit és különösen a beadott gyógyszerek adagját át kell gondolni.

A rákkeltő anyagok hatásmechanizmusa . Mostanra megállapították, hogy 37°C körüli hőmérsékleten (azaz testhőmérsékleten) folyamatosan DNS-törések következnek be. Ezek a folyamatok meglehetősen nagy sebességgel mennek végbe. Következésképpen egy sejt létezése még kedvező körülmények között is csak azért lehetséges, mert a DNS-javító (javító) rendszernek általában van ideje az ilyen károsodások megszüntetésére. A sejt bizonyos körülményei között, és elsősorban az öregedés során azonban megbomlik a DNS-károsodás és -javulás folyamatai közötti egyensúly, ami az életkorral járó daganatos megbetegedések gyakoriságának növekedésének molekuláris genetikai alapja. A kémiai rákkeltő anyagok felgyorsíthatják a spontán (spontán) DNS-károsodás folyamatának kialakulását a DNS-törések kialakulásának sebességének növekedése miatt, elnyomhatják a DNS normál szerkezetét visszaállító mechanizmusok aktivitását, és megváltoztathatják a DNS másodlagos szerkezetét is. és a sejtmagban való csomagolásának jellege.

A vírus karcinogenezisének két mechanizmusa van.

Az első az indukált víruskarcinogenezis. Ennek a mechanizmusnak az a lényege, hogy a szervezeten kívül létező vírus bejut a sejtbe, és daganatos átalakulást okoz.

A második a „természetes” víruskarcinogenezis. A daganat átalakulását okozó vírus nem kívülről jut be a sejtbe, hanem magának a sejtnek a terméke.

indukált vírus karcinogenezis. Jelenleg több mint 150 onkogén vírus ismeretes, amelyeket két nagy csoportra osztanak: DNS ill. RNS-tartalmú. Fő közös tulajdonságuk, hogy képesek a normál sejteket tumorsejtekké alakítani. RNS-tartalmú az onkovírusok (oncornavírusok) egy nagyobb egyedi csoportot képviselnek.

Amikor egy vírus belép a sejtbe, kölcsönhatásuk és a köztük lévő kapcsolatok különböző változatai lehetségesek.

1. A vírus teljes megsemmisítése a sejtben - ebben az esetben nem lesz fertőzés.

2. A vírusrészecskék teljes szaporodása a sejtben, azaz. a vírus replikációja a sejtben. Ezt a jelenséget produktív fertőzésnek nevezik, és leggyakrabban a fertőző betegségekkel foglalkozó szakemberek találkoznak vele. Természetes gazdaszervezetnek nevezzük azt az állatfajt, amelyben a vírus normál körülmények között kering, és egyik állatról a másikra terjed. A vírussal fertőzött természetes gazdasejteket és a produktívan szintetizáló vírusokat permisszív sejteknek nevezzük.

3. A vírust védő sejtmechanizmusok hatására nem szaporodik teljesen; a sejt nem képes teljesen elpusztítani a vírust, és a vírus nem tudja teljes mértékben biztosítani a vírusrészecskék szaporodását és elpusztítani a sejtet. Ez gyakran akkor fordul elő, amikor a vírus egy nem természetes gazdaszervezet, hanem egy másik fajhoz tartozó állat sejtjébe kerül. Az ilyen sejteket nem megengedőnek nevezzük. Következésképpen a sejtgenom és a vírusgenom egy része egyidejűleg létezik és kölcsönhatásba lép a sejtben, ami a sejt tulajdonságainak megváltozásához vezet, és tumortranszformációjához vezethet. Megállapítást nyert, hogy a produktív fertőzés és sejttranszformáció hatása alatt A DNS-tartalmú onkovírusok általában kölcsönösen kizárják egymást: a természetes gazdasejtek döntően produktívan fertőződnek (permisszív sejtek), míg más fajok sejtjei gyakrabban transzformálódnak (nem permisszív sejtek).

BAN BEN ma már általánosan elfogadott, hogy az abortív fertőzés, i.e. megszakítani teljes ciklus az onkovírus bármely szakaszában reprodukciója kötelező daganatot okozó tényező

sejt transzformáció. A ciklus ilyen megszakítása akkor fordulhat elő, ha egy komplett fertőző vírus megfertőzi a genetikailag rezisztens sejteket, amikor egy hibás vírus megfertőzi a permisszív sejteket, és végül, amikor egy komplett vírus fertőzi meg a fogékony sejteket szokatlan (nem megengedő) körülmények között, például magas hőmérsékleten. hőmérséklet (42°C).

A DNS-tartalmú onkovírusokkal transzformált sejtek általában nem replikálják (nem reprodukálják) a fertőző vírust, de az ilyen neoplasztikusan megváltozott sejtekben a vírusgenom egy bizonyos funkciója folyamatosan megvalósul. Kiderült, hogy a vírus és a sejt közötti kapcsolatnak ez az elvetélt formája teremti meg a kedvező feltételeket a beágyazódáshoz, beleértve a vírusgenomot is a sejtben. A vírusgenom sejt DNS-ébe való beépülésének természetére vonatkozó kérdés megoldásához a következő kérdésekre kell válaszolni: mikor, hol és hogyan történik ez az integráció?

Az első kérdés, hogy mikor? – a sejtciklus azon fázisára utal, amely során az integráció folyamata lehetséges. Ez a sejtciklus S fázisában lehetséges, mert ebben az időszakban szintetizálódnak az egyes DNS-fragmensek, amelyeket aztán a DNS-ligáz enzim segítségével egyetlen szálgá egyesítenek. Ha az ilyen sejtes DNS-fragmensek között vannak onkovírust tartalmazó DNS-fragmensek is, akkor ezek is beépülhetnek az újonnan szintetizált DNS-molekulába, és olyan új tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek megváltoztatják a sejt tulajdonságait, és tumortranszformációhoz vezetnek. Lehetséges, hogy az onkovírus DNS-e, miután behatolt egy normál sejtbe, nem az S-fázisban, először "nyugalmi" állapotba kerül az S-fázisra várva, amikor keveredik a szintetizált sejt-DNS fragmenseivel. , hogy aztán DNS-ligázok segítségével bekerüljenek a sejt DNS-ébe.

A második kérdés az, hogy hol? – arra a helyre utal, ahol az onkogén vírus DNS-e beépül a sejtgenomba. Kísérletek kimutatták, hogy a szabályozó génekben fordul elő. Az onkovírus genomjának beépülése a szerkezeti génekbe nem valószínű.

A harmadik kérdés az, hogy hogyan zajlik az integráció?

logikusan következik az előzőből. A DNS minimális szerkezeti egységét, amelyből az információ kiolvasható, a transzkripciót a szabályozó és szerkezeti zóna képviseli. A DNS-függő RNS-polimeráz információolvasása a szabályozó zónától indul, és a strukturális zóna felé halad. Azt a pontot, ahonnan a folyamat elkezdődik, promóternek nevezzük. Ha egy DNS-vírus szerepel egy transzkripcióban, akkor kettőt tartalmaz

A motorok sejtes és vírusosak, és az információolvasás a víruspromotertől indul.

BAN BEN az onkovírus DNS integrációjának esete a szabályozó között

És szerkezeti zónák Az RNS-polimeráz a víruspromoterről indítja el a transzkripciót, megkerülve a sejtpromotert. Ennek eredményeként heterogén kiméra hírvivő RNS képződik, melynek egy része a vírus génjeinek felel meg (a virális promotertől kezdve), másik része pedig a sejt szerkezeti génjének. Következésképpen a sejt szerkezeti génje teljesen kikerült a szabályozó génjei ellenőrzése alól; szabályozás elvész. Ha egy onkogén DNS vírus kerül a szabályozási zónába, akkor a szabályozási zóna egy része továbbra is lefordításra kerül, és akkor a szabályozás elvesztése részleges lesz. De mindenesetre a kiméra RNS képződése, amely az enzimfehérje szintézis alapjául szolgál, a sejttulajdonságok megváltozásához vezet. A rendelkezésre álló adatok szerint akár 6-7 vírusgenom is integrálódhat a sejt DNS-ébe. A fentiek mindegyike DNS-tartalmú onkogén vírusokra vonatkozott, amelyek génjei közvetlenül beépülnek a sejt DNS-ébe. De kis számú daganatot okoznak. Sokkal több daganatot okoznak RNS-tartalmú vírusok, számuk nagyobb, mint a DNS-tartalmú vírusoké. Ugyanakkor köztudott, hogy az RNS önmagában nem épülhet be a DNS-be, ezért az RNS-tartalmú vírusok által okozott karcinogenezisnek számos jellemzővel kell rendelkeznie. Az oncornavírusok vírus RNS-ének sejt-DNS-be való beépítésének kémiai lehetetlenségéből kiindulva az 1975-ös Nobel-díjas H. M. Temin amerikai kutató kísérleti adatai alapján azt javasolta, hogy az oncornavírusok szintetizálják saját virális DNS-üket, amely a sejt DNS-ében található. ugyanúgy, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Temin ezt a vírus-RNS-ből szintetizált DNS-formát provírusnak nevezte. Valószínűleg helyénvaló itt felidézni, hogy Temin provirális hipotézise 1964-ben jelent meg, amikor a molekuláris biológia központi álláspontja, hogy a genetikai átvitel.

az információ a DNS RNS fehérje séma szerint megy. Temin hipotézise egy alapvetően új szakaszt vezetett be ebbe a sémába - a DNS RNS-t. Ez az elmélet, amelyet a kutatók többsége nyilvánvaló bizalmatlansággal és iróniával fogadott, mindazonáltal jól egyezett a virogenetikai elmélet fő álláspontjával a sejt- és vírusgenomok integrációjáról, és ami a legfontosabb, meg is magyarázta.

Hat évbe telt, mire Temin hipotézise kísérleti megerősítést kapott, köszönhetően a felfedezésnek

a DNS szintézisének végrehajtása RNS-en, - reverz transzkriptáz. Ezt az enzimet számos sejtben és RNS-vírusokban is megtalálták. Azt találták, hogy az RNS-t tartalmazó tumorvírusok reverz transzkriptáza eltér a hagyományos DNS-polimerázoktól; szintézisére vonatkozó információk a vírusgenomban vannak kódolva; csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen; reverz transzkriptázt találtak humán daganatsejtekben; csak a sejt tumoros transzformációjához szükséges, és nem szükséges a daganat növekedésének fenntartásához. Amikor a vírus belép a sejtbe, reverz transzkriptáza elkezd dolgozni, és megtörténik a vírusgenom teljes másolatának szintézise - egy DNS-másolat, amely egy provírus. A szintetizált provírus ezután beépül a gazdasejt genomjába, majd a folyamat ugyanúgy fejlődik, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Ebben az esetben a provírus teljes egészében egy DNS-helyen, vagy több fragmentumra bomlás után a sejtes DNS különböző részeibe kerülhet. Most, amikor a sejtes DNS szintézise aktiválódik, a vírusok szintézise mindig aktiválódik.

A természetes gazdaszervezet testében a vírusgenom teljes másolása és a teljes vírus szintézise a provírusból megy végbe. Egy nem természetes szervezetben a provírus részlegesen elvész, és a teljes vírusgenomnak csak 30-50%-a íródik át, ami hozzájárul a tumorsejtek átalakulásához. Ebből következően az RNS-tartalmú vírusok esetében a tumortranszformáció abortív (megszakított) fertőzéssel jár.

Eddig a víruskarcinogenezist a klasszikus virológia szemszögéből vettük figyelembe, pl. abból indultak ki, hogy a vírus nem normál komponense a sejtnek, hanem kívülről jut be, és daganatos átalakulását idézi elő, azaz. daganatképződést indukál, ezért az ilyen karcinogenezist indukált víruskarcinogenezisnek nevezik.

normál sejt termékei (vagy ahogy nevezik őket, endogén vírusok). Ezek a vírusrészecskék rendelkeznek az oncornavírusokra jellemző összes tulajdonsággal. Ugyanakkor ezek az endogén vírusok általában apatogének a szervezet számára, és gyakran egyáltalán nem fertőzőek (azaz nem terjednek át más állatokra), csak néhányuk gyenge onkogén tulajdonságokkal rendelkezik.

A mai napig szinte minden madárfaj és minden egértörzs normál sejtjéből izoláltak endogén vírusokat, valamint patkányokból, hörcsögökből, tengerimalacokból, macskákból, sertésekből és majmokból. Megállapítást nyert, hogy gyakorlatilag bármely sejt vírustermelő lehet; egy ilyen sejt tartalmazza az endogén vírus szintéziséhez szükséges információkat. A normál sejtgenomnak azt a részét, amely a vírus szerkezeti komponenseit kódolja, virogénnek (virogének) nevezzük.

A virogének két fő tulajdonsága minden endogén vírusban rejlik: 1) mindenütt jelenlévő eloszlás – ráadásul egy normális sejt tartalmazhat információkat két vagy több egymástól eltérő endogén vírus termelésére; 2) vertikális örökletes átvitel, azaz. anyától az utódig. A virogén nem csak egyetlen blokkként kerülhet be a sejtgenomba, hanem a virogén egészét alkotó egyes gének vagy csoportjaik is bekerülhetnek különböző kromoszómákba. Nem nehéz elképzelni (hiszen nincs egységes működő szerkezet), hogy a legtöbb esetben a normál sejtek, amelyek összetételükben virogént tartalmaznak, nem alkotnak teljes endogén vírust, bár annak egyes összetevőit különböző mennyiségben képesek szintetizálni. Az endogén vírusok fiziológiás körülmények közötti összes funkciója még nem teljesen tisztázott, de ismert, hogy sejtről sejtre információátvitelre használják őket.

Az endogén vírusok karcinogenezisben való részvételét különféle mechanizmusok közvetítik. A koncepciónak megfelelően R.J. Huebner és Y.J. A Todaro (Hubner - Todaro) virogén egy gént (vagy géneket) tartalmaz, amelyek felelősek a sejt tumoros átalakulásáért. Ezt a gént onkogénnek nevezik. Normál körülmények között az onkogén inaktív (elnyomott) állapotban van, mivel aktivitását a represszor fehérjék blokkolják. A rákkeltő szerek (kémiai vegyületek, sugárzás stb.) a megfelelő genetikai információ derepressziójához (aktiválódásához) vezetnek, aminek eredményeként a kromoszómában lévő vírusprekurzorból virionok képződnek, amelyek a normál sejt tumorrá történő átalakulását idézhetik elő. sejt. H.M. Temin részletes daganatvizsgálatok alapján

A Rous-szarkóma vírus általi sejttranszformáció vizsgálata azt feltételezte, hogy a virogén nem tartalmaz onkogéneket; gének, amelyek meghatározzák a normál sejt tumorsejtté való átalakulását. Ezek a gének a sejtes DNS bizonyos régióiban bekövetkező mutációk (protovírusok) és az ezt követő genetikai információ átvitele eredményeként jönnek létre egy olyan útvonalon, amely magában foglalja a reverz transzkripciót (DNS RNS DNS). A karcinogenezis molekuláris mechanizmusainak modern elképzelései alapján kijelenthető, hogy a proonkogén mutációja nem az egyetlen módja annak, hogy onkogénné alakuljon át. Ugyanezt a hatást eredményezheti egy promoter (az a DNS-régió, amelyhez az RNS-polimeráz kötődik a géntranszkripció elindításához) beépítése (inszerció) a protoonkogén közelében. Ebben az esetben a promóter szerepét vagy az oncornovírusok bizonyos szakaszainak DNS-másolatai, vagy mobil genetikai struktúrák vagy „ugró” gének töltik be, pl. DNS-szegmensek, amelyek képesek mozogni és beépülni a sejtgenom különböző részeibe. A proto-onkogén átalakulása onkogénné az amplifikáció következménye is lehet (lat.amplificatio - eloszlás, növekedés

- ez az általában kis nyomaktivitással rendelkező protoonkogén számának növekedése, aminek következtében a protoonkogén összaktivitása jelentősen megnő) vagy egy protoonkogén transzlokációja (mozgása) működő promoterrel rendelkező lókuszra. E mechanizmusok tanulmányozásáért 1989-ben Nobel-díjat kapott.

megkapta J.M. Bishop és H.E. Varmus.

Így a természetes onkogenezis elmélete a vírus onkogéneket normális sejt génjeinek tekinti. Ebben az értelemben Darlington fülbemászó aforizmája (C.D. Darlington) „A vírus egy kiborult gén” tükrözi a legpontosabban a természetes onkogenezis lényegét.

Kiderült, hogy a vírus onkogének, amelyek létezésére L.A. A Silber olyan fehérjéket kódol, amelyek a sejtciklus, a sejtproliferációs és -differenciálódási folyamatok, valamint az apoptózis szabályozói. Jelenleg több mint száz onkogén ismeretes, amelyek az intracelluláris jelátviteli útvonalak komponenseit kódolják: tirozin és szerin/treonin protein kinázok, a Ras-MAPK jelátviteli útvonal GTP-kötő fehérjéi, nukleáris transzkripciót szabályozó fehérjék, valamint növekedési faktorok és receptoraik. .

A Rous sarcoma vírus v-src génjének fehérjeterméke tirozin protein kinázként funkcionál, melynek enzimaktivitása határozza meg a v-src onkogén tulajdonságait. Öt másik vírus onkogén (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) fehérjeterméke is tirozin új protein kináznak bizonyult. A tirozin protein kinázok olyan enzimek, amelyek különféle fehérjéket foszforilálnak (enzimek, szabályozó

kromoszómafehérjék, membránfehérjék stb.) tirozin-maradékok által. A tirozin-protein-kinázokat jelenleg a legfontosabb molekuláknak tekintik, amelyek külső szabályozó jel átvitelét (átadását) biztosítják az intracelluláris metabolizmushoz, különösen ezeknek az enzimeknek a fontos szerepe a T-proliferáció és differenciálódás aktiválásában és további kiváltásában. és a B-limfociták antigénfelismerő receptoraik révén bebizonyosodott. Az a benyomásunk támad, hogy ezek az enzimek és az általuk kiváltott jelátviteli kaszkádok szorosan részt vesznek a sejtciklus szabályozásában, bármely sejt proliferációs és differenciálódási folyamatában.

Kiderült, hogy a normál, nem retrovírussal fertőzött sejtek vírus onkogénekkel rokon normál sejtgéneket tartalmaznak. Ez a kapcsolat eredetileg a transzformáló Rous-szarkóma vírus onkogén v-src (virális src ) és a normál csirke c-src gén (celluláris src ) nukleotidszekvenciájában való homológia felfedezésének eredményeként jött létre. Úgy tűnik, a Rous-szarkóma vírus a c-src és az ősi standard madárretrovírus rekombinációjának eredménye. Ez a mechanizmus, a vírusgén és a gazdagén közötti rekombináció nyilvánvaló magyarázata a transzformáló vírusok kialakulásának. Emiatt a normális gének funkciói és szerepük a nem vírusos neoplazmákban nagy érdeklődést mutatnak a kutatók számára. A természetben az onkogének normál formái nagyon konzervatívak. Mindegyiküknek vannak emberi homológjai, némelyikük minden eukarióta szervezetben jelen van, beleértve a gerincteleneket és az élesztőket is. Az ilyen konzervativizmus azt jelzi, hogy ezek a gének létfontosságú funkciókat látnak el a normál sejtekben, és az onkogén potenciált a gének csak funkcionálisan jelentős változások után sajátítják el (például retrovírussal való rekombináció során). Ezeket a géneket proto-onkogénnek nevezik.

E gének némelyikét, amelyek a sejtes onkogének ras családjába tartoznak, emberi daganatsejtekből vett DNS-sel történő sejttranszfekcióval fedezték fel. A ras gének aktiválása gyakori egyes kémiailag kiváltott rágcsálók epiteliális karcinómáiban, ami arra utal, hogy ezeket a géneket kémiai karcinogének aktiválják. A ras gének fontos szerepe a normál, nem daganatos sejtek, különösen a T-limfociták aktivációjának, proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában bizonyított. Más emberi protoonkogéneket is azonosítottak, amelyek a legfontosabb funkciókat látják el a normál, nem daganatos sejtekben. A vírus által kódolt fehérjék tanulmányozása

onkogének és normál sejthomológjaik, tisztázza e gének működési mechanizmusait. A ras protoonkogén által kódolt fehérjék a sejtmembrán belső felületéhez kapcsolódnak. Funkcionális aktivitásuk, amely GTP-kötésben áll, a GTP-kötő vagy G-fehérjék funkcionális aktivitásának megnyilvánulása. A ras gének filogenetikailag ősiek, nemcsak az emlősök és más állatok sejtjeiben vannak jelen, hanem az élesztőben is. Termékeik fő funkciója egy mitogén által aktivált jelátviteli útvonal kiváltása, amely közvetlenül részt vesz a sejtproliferáció szabályozásában, és magában foglalja a MAPKKK (a MAPKK-t foszforiláló kináz; gerincesekben a Raf szerin-treonin protein kináz) szekvenciális kaszkád aktiválását. MAPKK (egy kináz, amely foszforilálja a MAPK-t; gerincesekben - protein kináz MEK; az angol mitogén aktivált és extracellulárisan aktivált kinázból) és MAPK (az angol mitogen-aktivált protein kinázból; gerincesekben - protein kinase ERK; az angolból extracelluláris jel-szabályozott kináz) protein kinázok. Ezért kiderülhet, hogy a transzformáló Ras fehérjék a megváltozott G-fehérjék osztályába tartoznak, amelyek konstitutív növekedési jelet továbbítanak.

Három másik onkogén – myb, myc, fos – által kódolt fehérjék a sejtmagban találhatók. Néhány, de nem minden sejtben a normál myb homológ a sejtciklus Gl fázisában expresszálódik. Úgy tűnik, hogy a másik két gén működése szorosan összefügg a növekedési faktor hatásmechanizmusaival. Amikor a csökevényes fibroblasztokat thrombocyta eredetű növekedési faktor hatásának teszik ki, egy meghatározott génkészlet (becslések szerint 10-30), beleértve a c-fos és c-myc proto-onkogéneket, expresszálódni kezd, és a sejt mRNS szintje ezek a gének növekednek. A c-myc expressziója a nyugvó T- és B-limfocitákban is stimulálódik, miután a megfelelő mitogénekkel érintkezett. Miután a sejt belép a növekedési ciklusba, a c-myc expressziója szinte állandó marad. Miután a sejt elveszíti osztódási képességét (például posztmitotikus differenciált sejtek esetén), a c-myc expressziója megszűnik.

A növekedési faktor receptorként funkcionáló protoonkogénekre példa az epidermális növekedési faktor receptorokat kódoló gének. Emberben ezeket a receptorokat 4 fehérje képviseli, amelyeket HER1-nek, HER2-nek, HER3-nak és HER4-nek neveznek (az angol humán epidermális növekedési faktor receptorból). Minden receptorváltozat hasonló szerkezetű, és három doménből áll: extracelluláris ligandumkötő, transzmembrán lipofil és intracelluláris.

th, amely a tirozin protein kináz aktivitásával rendelkezik, és részt vesz a sejtbe irányuló jelátvitelben. A HER2 élesen megnövekedett expresszióját találták emlőrákban. Az epidermális növekedési faktorok serkentik a proliferációt, megakadályozzák az apoptózis kialakulását, valamint serkentik az angiogenezist és a tumor metasztázisát. A HER2 extracelluláris doménje (az USA-ban klinikai vizsgálatokon átesett trastuzumab gyógyszer) elleni monoklonális antitestek magas terápiás hatékonysága bizonyított az emlőrák kezelésében.

Ezért a protoonkogének normális esetben a sejtnövekedés és -differenciálódás "aktiválásának" szabályozójaként működhetnek, és nukleáris célpontként szolgálhatnak a növekedési faktorok által generált jelekhez. Megváltoztatva vagy deregulálva meghatározó ingert adhatnak a szabályozatlan sejtnövekedéshez és a kóros differenciálódáshoz, ami a daganatos állapotokra jellemző. A fent tárgyalt adatok a protoonkogének legfontosabb szerepére utalnak a normál sejtek működésében, szaporodásuk és differenciálódásuk szabályozásában. Ezen intracelluláris szabályozási mechanizmusok „lebomlása” (retrovírusok, kémiai rákkeltő anyagok, sugárzás stb. hatására) a sejt rosszindulatú átalakulásához vezethet.

A sejtproliferációt szabályozó proto-onkogén mellett a növekedést gátló tumorszuppresszor gének károsodása is fontos szerepet játszik a daganat átalakulásában.

(eng. növekedésgátló rákszuppresszor gének), anti-onkogén funkciót látnak el. Különösen sok daganatban vannak mutációk a p53 fehérje (p53 tumorszuppresszor fehérje) szintézisét kódoló génben, amely jelátviteli utakat indít el a normál sejtekben, amelyek részt vesznek a sejtciklus szabályozásában (megállítva a G1 fázisból a a sejtciklus S fázisa), apoptózis folyamatok indukálása, angiogenezis gátlása. A retinoblasztóma, oszteoszarkóma és kissejtes tüdőrák tumorsejtjeiben nem megy végbe a retinoblasztóma fehérje (pRB fehérje) szintézise az ezt a fehérjét kódoló RB gén mutációja miatt. Ez a fehérje részt vesz a sejtciklus G1 fázisának szabályozásában. A daganatok kialakulásában fontos szerepet játszik a bcl-2 gének mutációja is (angolul anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

ami az apoptózis gátlásához vezet.

A daganat kialakulásához nem kevésbé fontos, mint az azt okozó tényezők, a sejtek szelektív érzékenysége ezekkel a tényezőkkel szemben. Megállapítást nyert, hogy a daganat megjelenésének elengedhetetlen feltétele az osztódó populáció kezdeti szövetének jelenléte.

mozgó sejtek. Valószínűleg ez az oka annak, hogy egy felnőtt szervezet érett agyi idegsejtjei, amelyek teljesen elvesztették osztódási képességüket, soha nem képeznek daganatot, ellentétben az agy gliaelemeivel. Ezért nyilvánvaló, hogy minden olyan tényező, amely elősegíti a szöveti proliferációt, szintén hozzájárul a daganatok kialakulásához. A nagymértékben differenciált szövetek osztódó sejtjeinek első generációja nem a szülői, nagymértékben specializált sejtek pontos másolata, hanem „visszalépésnek” bizonyul abban az értelemben, hogy alacsonyabb szintű differenciálódás és bizonyos embrionális jellemzők jellemzik. . Később, az osztódás folyamatában szigorúan meghatározott irányban differenciálódnak, „beérve” az adott szövetben rejlő fenotípusra. Ezeknek a sejteknek kevésbé merev viselkedési programjuk van, mint a komplett fenotípusú sejteknek, ráadásul alkalmatlanok lehetnek bizonyos szabályozó hatásokra. Természetesen ezen sejtek genetikai apparátusa könnyebben átáll a tumortranszformáció útjára,

És onkogén faktorok közvetlen célpontjaiként szolgálnak. Neoplazma elemekké változva megtartanak néhány olyan jellemzőt, amelyek az ontogenetikai fejlődés azon szakaszát jellemzik, amelyben az új állapotba való átmenet elkapta őket. Ezekből a pozíciókból világossá válik az embrionális szövet fokozott onkogén faktorokkal szembeni érzékenysége, amely teljes egészében éretlen, osztódó szövetekből áll.

És megkülönböztető elemek. Ez is nagymértékben meghatározza a jelenségettranszplacentális blastomogenezis: a vemhes nőstényre ártalmatlan blastogén kémiai vegyületek dózisai hatnak az embrióra, ami a születés után daganatok megjelenéséhez vezet a kölyökben.

A daganat növekedésének stimulálásának szakasza

A kezdeti szakaszt a tumornövekedés stimulálásának szakasza követi. A kezdeti szakaszban az egyik sejt tumorsejtté degenerálódik, de a tumornövekedés folytatásához még sejtosztódások egész sorozatára van szükség. Ezen ismétlődő osztódások során különböző autonóm növekedési képességekkel rendelkező sejtek képződnek. Azok a sejtek, amelyek engedelmeskednek a szervezet szabályozó hatásainak, elpusztulnak, és az autonóm növekedésre leginkább hajlamos sejtek növekedési előnyökhöz jutnak. Létezik a legautonómabb, tehát a legrosszindulatúbb sejtek kiválasztása. Ezeknek a sejteknek a növekedését és fejlődését különféle tényezők befolyásolják – egy részük felgyorsítja, míg mások éppen ellenkezőleg, gátolják, ezáltal megakadályozzák a daganat kialakulását. Önmagukban a tényezők

nem képesek daganatot elindítani, nem képesek tumortranszformációt okozni, de serkentik a már kialakult daganatsejtek növekedését, kokarcinogéneknek nevezzük. Ezek elsősorban olyan tényezőket tartalmaznak, amelyek proliferációt, regenerációt vagy gyulladást okoznak. Ezek a fenol, karboléter, hormonok, terpentin, gyógyuló sebek, mechanikai tényezők, mitogének, sejtregeneráció stb. Ezek a tényezők csak rákkeltő anyag után vagy azzal együtt okozzák a daganat növekedését, például pipásoknál az ajak nyálkahártyájának rákja ( kokarcinogén mechanikai faktor), nyelőcső- és gyomorrák (mechanikai és termikus tényezők), húgyhólyagrák (fertőzés és irritáció eredménye), primer májrák (leggyakrabban májcirrózison alapul), tüdőrák (cigifüstben, kivéve rákkeltő anyagok - benzpirén és nitrozamin, kokarcinogénként ható fenolokat tartalmaznak). koncepció együtt karcinogenezis nem szabad összetéveszteni a fogalommal szinkarcinogenezis, amiről korábban beszéltünk. A rákkeltő anyagok szinergikus hatása alatt szinkarcinogenezist értünk, azaz. olyan anyagok, amelyek daganatot okozhatnak, indukálhatnak. Ezek az anyagok képesek egymást helyettesíteni a tumor indukciójában. A kokarcinogenezis olyan tényezőkre utal, amelyek hozzájárulnak a karcinogenezishez, de önmagukban nem rákkeltőek.

A daganat progressziós szakasza

A beindítást és a stimulációt követően megkezdődik a tumor progressziójának szakasza. A progresszió a daganat rosszindulatú tulajdonságainak folyamatos növekedése a gazdaszervezetben való növekedése során. Mivel a daganat egyetlen szülősejtből származó sejtek klónja, ezért a daganat növekedése és progressziója is megfelel a klonális növekedés általános biológiai törvényeinek. Először is, egy daganatban több sejtkészlet, vagy több sejtcsoport különböztethető meg: őssejtkészlet, proliferáló sejtkészlet, nem burjánzó sejtkészlet és elveszett sejtcsoport.

Őssejt pool. Ennek a daganatos sejtpopulációnak három tulajdonsága van: 1) az önfenntartás képessége, azaz. a sejtellátottság hiányában korlátlan ideig fennmaradó képesség: 2) a differenciált sejtek termelésének képessége; 3) a sejtek normál számának helyreállításának képessége a károsodás után. Csak az őssejtek rendelkeznek korlátlan proliferációs potenciállal, míg a nem őssejtek osztódása során elkerülhetetlenül elpusztulnak. Sle

Következésképpen a daganatokban lévő őssejtek olyan sejtekként határozhatók meg, amelyek sérülés, áttétképződés és más állatokba történő beoltás után korlátlan proliferációra és tumornövekedés újraindulására képesek.

Szaporodó sejtek készlete. A proliferatív pool (vagy növekedési frakció) a proliferációban jelenleg részt vevő sejtek aránya, azaz a mitotikus ciklusban. Az elmúlt években széles körben elterjedt a daganatokban előforduló proliferatív medence fogalma. Nagy jelentősége van a daganatok kezelésének problémájával kapcsolatban. Ennek oka, hogy számos aktív daganatellenes szer elsősorban az osztódó sejtekre hat, és a proliferációs készlet nagysága lehet az egyik meghatározó tényező a daganatkezelési sémák kialakításában. A tumorsejtek proliferációs aktivitásának vizsgálatakor kiderült, hogy az ilyen sejtekben a ciklus időtartama rövidebb, a sejtszaporodási készlet pedig nagyobb, mint a normál szövetekben, ugyanakkor mindkét mutató soha nem éri el a a regenerálódó vagy stimulált normál szövetre jellemző értékek. Nincs jogunk a daganatsejtek proliferációs aktivitásának ugrásszerű növekedéséről beszélni, mivel a normál szövetek a regeneráció során intenzívebben tud szaporodni és szaporodni, mint a daganat növekedése.

Nem proliferáló sejtek készlete . Kétféle sejt képviseli. Ezek egyrészt osztódásra képes, de a sejtciklusból kilépő, G stádiumba lépő sejtek. 0 , vagy olyan fázis, amelyben. Ezeknek a sejteknek a daganatokban való megjelenését meghatározó fő tényező az elégtelen vérellátás, ami hipoxiához vezet. A daganatok stromája lassabban nő, mint a parenchyma. Ahogy a daganatok nőnek, túlnőnek saját vérellátásukon, ami a proliferatív készlet csökkenéséhez vezet. Másrészt a nem proliferáló sejtek készletét az érő sejtek képviselik; a daganatsejtek egy része képes érésre és érett sejtformákra érni. Felnőtt szervezetben azonban a regeneráció hiányában zajló normális szaporodás során egyensúly van az osztódó és érő sejtek között. Ebben az állapotban az osztódás során keletkező sejtek 50%-a differenciálódik, ami azt jelenti, hogy elvesztik a szaporodási képességüket. A daganatokban az érlelő sejtek készlete csökken; a sejtek kevesebb mint 50%-a differenciálódik, ami a progresszív növekedés előfeltétele. Ennek a zavarnak a mechanizmusa továbbra is tisztázatlan.

Az elveszett sejtek halmaza. A daganatok sejtvesztésének jelensége régóta ismert, három különböző folyamat határozza meg: sejtpusztulás, áttétképződés, sejtek érése és leválása (jellemzőbb a gyomor-bél traktus és a bőr daganataira). Nyilvánvaló, hogy a legtöbb daganat esetében a sejtvesztés fő mechanizmusa a sejthalál. Daganatokban kétféleképpen mehet végbe: 1) nekróziszóna jelenlétében a sejtek folyamatosan elpusztulnak ennek a zónának a határán, ami a nekrotikus anyag mennyiségének növekedéséhez vezet; 2) az izolált sejtek elhalása a nekróziszónától távol. Négy fő mechanizmus vezethet sejthalálhoz:

1) daganatsejtek belső hibái, pl. sejt DNS-hibák;

2) a sejtek érése a normál szövetekre jellemző folyamat tumorokban való megőrzésének eredményeként; 3) a vérellátás elégtelensége, amely az erek növekedésének a daganatnövekedéstől való lemaradásából ered (a daganatok sejthalálának legfontosabb mechanizmusa); 4) a tumorsejtek immunrendszeri elpusztítása.

A tumort alkotó fenti sejthalmazok állapota határozza meg a tumor progresszióját. Ennek a tumorprogressziónak a törvényeit 1949-ben L. Foulds fogalmazta meg hat szabályként a daganatban visszafordíthatatlan minőségi változások kialakulásához, amelyek rosszindulatú daganatok (rosszindulatú daganatok) felhalmozódásához vezetnek.

1. szabály A daganatok egymástól függetlenül keletkeznek (a rosszindulatú daganatos folyamatok egymástól függetlenül mennek végbe ugyanazon állat különböző daganataiban).

2. szabály Ennek a daganatnak a progressziója nem függ a folyamat dinamikájától ugyanazon szervezet más daganataiban.

3. szabály A rosszindulatú folyamatok nem függenek a daganat növekedésétől.

Megjegyzések:

a) az elsődleges manifesztáció során a daganat a rosszindulatú daganat más stádiumában lehet; b) ben fellépő visszafordíthatatlan minőségi változások

a daganatok függetlenek a daganat méretétől.

4. szabály. A daganat progressziója történhet fokozatosan vagy hirtelen, hirtelen.

5. szabály. A daganat progressziója (vagy a daganat tulajdonságainak változása) egy (alternatív) irányba halad.

6. szabály. A tumor progressziója nem mindig éri el a fejlődés végpontját a gazdaszervezet élete során.

A fentiekből az következik, hogy a tumor progressziója a daganatsejtek folyamatos osztódásával jár,

Ezt követően olyan sejtek jelennek meg, amelyek tulajdonságaikban különböznek az eredeti tumorsejtektől. Mindenekelőtt a daganatsejtben bekövetkező biokémiai eltolódásokról van szó: nem annyira új biokémiai reakciók, folyamatok jönnek létre a daganatban, hanem a normál, változatlan szövet sejtjeiben lezajló folyamatok közötti arány megváltozik.

A daganatsejtekben a légzési folyamatok csökkenése figyelhető meg (Otto Warburg, 1955 szerint a légzési elégtelenség a daganatsejt átalakulás alapja). A légzéscsökkenésből adódó energiahiány arra kényszeríti a sejtet, hogy valahogy pótolja az energiaveszteséget. Ez az aerob és anaerob glikolízis aktiválásához vezet. A glikolízis intenzitásának növekedésének oka a hexokináz aktivitásának növekedése és a citoplazmatikus glicerofoszfát-dehidrogenáz hiánya. Úgy gondolják, hogy a daganatsejtek energiaszükségletének körülbelül 50%-át a glikolízis fedezi. A glikolízis termékek (tejsav) képződése a daganatszövetben acidózist okoz. A glükóz lebontása a sejtben szintén a pentóz-foszfát útvonalon megy végbe. A sejtben zajló oxidatív reakciók közül a zsírsavak és aminosavak lebontása történik. A daganatban a nukleinsav-anyagcsere anabolikus enzimeinek aktivitása élesen megnő, ami szintézisük növekedését jelzi.

A legtöbb daganatsejt szaporodik. A megnövekedett sejtburjánzás következtében a fehérjeszintézis fokozódik. A daganatsejtben azonban a szokásos sejtfehérjéken kívül olyan új fehérjék is megindulnak, amelyek hiányoznak a normál eredeti szövetből, ennek a következménye a dedifferenciálódás daganatsejtek, tulajdonságaikban kezdik megközelíteni az embrionális sejteket és az őssejteket. A tumorspecifikus fehérjék hasonlóak az embrionális fehérjékhez. Meghatározásuk fontos a rosszindulatú daganatok korai diagnosztizálásához. Példaként Yu.S. Tatarinov és G.I. Az Abelev egy fetoprotein, amely nem mutatható ki egészséges felnőttek vérszérumában, de nagy állandósággal megtalálható a májrák egyes formáiban, valamint a máj túlzott regenerációjában károsodás esetén. Javasolt reakciójuk hatékonyságát a WHO ellenőrzése is megerősítette. Egy másik fehérje, amelyet Yu.S. A Tatarinov egy trofoblaszt 1-glikoprotein, amelynek szintézisének növekedése figyelhető meg daganatokban és terhességben. Fontos diagnosztikai érték a karcinoembrionális fehérjék meghatározása.

eltérő molekulatömegű kov, rák embrionális antigén stb.

Ugyanakkor a DNS szerkezetének károsodása ahhoz a tényhez vezet, hogy a sejt elveszíti azon fehérjék szintetizálásának képességét, amelyeket normál körülmények között szintetizált. És mivel az enzimek fehérjék, a sejt számos specifikus enzimet veszít, és ennek eredményeként számos specifikus funkciót veszít el. Ez viszont a daganatot alkotó különféle sejtek enzimatikus spektrumának összehangolásához vagy kiegyenlítéséhez vezet. A daganatsejtek viszonylag egységes enzimspektrummal rendelkeznek, ami tükrözi dedifferenciálódásukat.

Számos, a daganatokra és az azokat alkotó sejtekre jellemző tulajdonság megkülönböztethető.

1. Kontrollálatlan sejtszaporodás. Ez a tulajdonság minden daganat alapvető jellemzője. A daganat a szervezet erőforrásainak rovására, humorális tényezők közvetlen közreműködésével alakul ki. gazdaszervezet, de ezt a növekedést nem az ő szükségletei okozzák vagy kondicionálják; éppen ellenkezőleg, a daganat kialakulása nemcsak hogy nem tartja fenn a szervezet homeosztázisát, hanem állandóan megzavarja azt. Ez azt jelenti, hogy az ellenőrizetlen növekedés alatt olyan növekedést értünk, amely nem a szervezet szükségleteiből adódik. Ugyanakkor lokális és szisztémás korlátozó tényezők befolyásolhatják a daganat egészét, lassíthatják a növekedési ütemet, meghatározhatják a benne burjánzó sejtek számát. A tumornövekedés lassulása a daganatsejtek fokozott pusztulásának útján is folytatódhat (mint például az egér- és patkányhepatómákban, amelyek minden mitotikus ciklus során a megosztott sejtek akár 90%-át is elveszítik). Ma már nincs felszólalási jogunk, mint elődeinknek 10–20 évvel ezelőtt, hogy a daganatsejtek általában nem érzékenyek a szabályozó ingerekre és hatásokra. Így egészen a közelmúltig azt hitték, hogy a daganatsejtek teljesen elveszítik a gátlással való érintkezési képességüket; nem alkalmasak a szomszédos sejtek osztódását gátló hatásának (az osztódó sejt a szomszédos sejttel érintkezve normál körülmények között leállítja az osztódást). Kiderült, hogy a daganatsejt továbbra is megőrzi a gátlás érintkezésének képességét, csak a hatás a normálisnál nagyobb sejtkoncentrációnál és a daganatsejt normál sejtekkel való érintkezésekor jelentkezik.

A tumorsejt engedelmeskedik az érett sejtek által létrehozott proliferációt gátló szerek (például citokinek és kis molekulatömegű szabályozók) proliferációt gátló hatásának is. Befolyásolja a tumor növekedését és a cAMP-t, cGMP-t, prosztaglandinokat: cGMP

serkenti a sejtproliferációt, míg a cAMP gátolja azt. A daganatban az egyensúly a cGMP felé tolódik el. A prosztaglandinok a sejtben a ciklikus nukleotidok koncentrációjának változásán keresztül befolyásolják a tumorsejtek proliferációját. Végül a daganat növekedését a szérum növekedési faktorai is befolyásolhatják, amelyeket poetineknek, a vér által a daganatba juttatott különféle metabolitoknak neveznek.

A tumor mikrokörnyezetének alapját képező sejtek és intercelluláris anyag nagy hatással van a daganatsejtek szaporodására. Tehát egy daganat, amely a test egyik helyén lassan növekszik, és átültetik egy másik helyre, gyorsan növekedni kezd. Például a jóindulatú Shoup nyúl papillóma, amelyet ugyanabba az állatba, de a test más részeibe (izmokba, májba, lépbe, gyomorba, bőr alá) ültetnek át, erősen rosszindulatú daganattá alakul, amely beszivárog a szomszédos szövetekbe és elpusztítja azokat. , gyorsan a szervezet halálához vezet.

Az emberi patológiában vannak olyan szakaszok, amikor a nyálkahártya sejtjei bejutnak a nyelőcsőbe, és gyökeret vernek benne. Az ilyen "disztopikus" szövet hajlamos daganatok kialakulására.

A daganatsejtek azonban elveszítik osztódásaik számának felső "határát" (az úgynevezett Hayflick-határt). A normál sejtek egy bizonyos maximális határig osztódnak (emlősökben sejttenyésztési körülmények között 30-50 osztódásig), majd elpusztulnak. A daganatsejtek elsajátítják a végtelen osztódás képességét. Ennek a jelenségnek az eredménye egy adott sejtklón halhatatlanná válása („halhatatlansága”) (minden egyes sejt, komponensének korlátozott élettartama mellett).

Ezért a szabályozatlan növekedést minden daganat alapvető jellemzőjének kell tekinteni, míg a következő jellemzők, amelyekről szó lesz, másodlagosak - a tumor progressziójának eredménye.

2. Anaplasia (görögül ana - szemben, szemben és plasis - képződés), cataplasia. Sok szerző úgy véli, hogy az anaplasia, vagy a szöveti differenciálódás szintjének (morfológiai és biokémiai jellemzői) csökkenése annak daganatos átalakulása után a rosszindulatú daganatok jellemző vonása. A daganatsejtek elveszítik azt a képességüket, amely a normál sejtekre jellemző, hogy specifikus szöveti struktúrákat alakítsanak ki és specifikus anyagokat termeljenek. A kataplazia összetett jelenség, és nem magyarázható csupán az éretlenségi tulajdonságok megőrzésével, amelyek megfelelnek annak a sejtontogenetikus stádiumnak, amelyben a nem plasztikus átalakulás utolérte. Ez a folyamat daganatot foglal magában

sejtek nem azonos mértékben, ami gyakran olyan sejtek kialakulásához vezet, amelyeknek nincs analógja a normál szövetben. Az ilyen sejtekben egy adott érettségi szintű sejtek megőrzött és elveszett tulajdonságainak mozaikja van.

3. Atipizmus. Az anaplázia a daganatsejtek atipizmusával (görögül a – tagadás és typicos – példaértékű, tipikus) társul. Az atípiának többféle típusa van.

Szaporodási atipizmus, a sejtek korábban említett szabályozatlan növekedése és osztódásaik számának felső határának vagy "határának" elvesztése miatt.

A differenciálódás atipizmusa, amely a sejtérés részleges vagy teljes gátlásában nyilvánul meg.

Morfológiai atipizmus, amely sejtre és szövetre oszlik. A rosszindulatú sejtekben jelentős eltérések mutatkoznak a sejtek méretében és alakjában, az egyes sejtszervecskék méretében és számában, a sejtek DNS-tartalmában, alakjában.

És kromoszómák száma. A rosszindulatú daganatokban a sejtatipizmus mellett szöveti atipizmus is előfordul, ami abban nyilvánul meg, hogy a rosszindulatú daganatok a normál szövetekhez képest eltérő formájú és méretű szövetszerkezettel rendelkeznek. Például a mirigyes adenokarcinómák daganataiban a mirigysejtek mérete és alakja élesen eltér az eredeti normál szövetektől. A celluláris atipizmus nélküli szöveti atipizmus csak jóindulatú daganatokra jellemző.

Metabolikus és energia atipizmus, amely magában foglalja: onkoproteinek ("tumor" vagy "tumor" fehérjék) intenzív szintézise; a hisztonok (transzkripció-szuppresszor fehérjék) szintézisének és tartalmának csökkenése; érettre nem jellemző műveltség

embrionális fehérjék sejtjei (beleértve a -fetoproteint); az ATP újraszintézis módszerének változása; szubsztrát „csapdák” megjelenése, amelyek megnövekedett glükóz felvételében és fogyasztásában nyilvánulnak meg az energiatermeléshez, aminosavak a citoplazma építéséhez, koleszterin a sejtmembránok építéséhez, valamint α-tokoferol és egyéb antioxidánsok a szabad gyökök elleni védelem érdekében, ill. membránok stabilizálása; az intracelluláris hírvivő cAMP koncentrációjának csökkenése a sejtben.

Fiziko-kémiai atipizmus, amely a daganatsejtek víz- és káliumion-tartalmának növekedésére csökken a kalcium- és magnéziumionok koncentrációjának csökkenése hátterében. Ugyanakkor a víztartalom növekedése elősegíti a metabolikus szubsztrátok diffúzióját

a sejtek belsejében és termékei kifelé; a Ca2+-tartalom csökkenése csökkenti az intercelluláris adhéziót, a K+-koncentráció növekedése pedig megakadályozza az intracelluláris acidózis kialakulását, amelyet a fokozott glikolízis és a tejsav felhalmozódása okoz a daganat növekvő perifériás zónájában, mivel intenzív kilépés történik a daganatból. a K+ és a fehérje bomló szerkezetei.

Funkcionális atipizmus, amelyet a tumorsejtek specifikus termékek (hormonok, váladék, rostok) termelésére való képességének teljes vagy részleges elvesztése jellemez; vagy ennek a termelésnek nem megfelelő, nem megfelelő fokozása (például az inzulinszintézis fokozódása insuloma, a Langerhans hasnyálmirigy-szigetek sejtjeiből származó daganat által); vagy a megjelölt funkció „perverziója” (a pajzsmirigyhormon – kalciotonin – szintézise daganatsejtek által az emlőrákban vagy az agyalapi mirigy elülső mirigy hormonjainak – adrenokortikotrop hormon, antidiuretikus hormon stb. – szintézise a tüdőrák daganatos sejtjeivel). A funkcionális atipizmus általában biokémiai atipizmussal jár.

Antigén atipizmus, amely az antigén egyszerűsítésében, vagy fordítva, új antigének megjelenésében nyilvánul meg. Az első esetben a daganatsejtek elveszítik az eredeti normál sejtekben jelen lévő antigéneket (például a szervspecifikus máj h-antigén elvesztése a daganatos hepatociták által), és

a második az új antigének megjelenése (például -fetoprotein).

A daganatsejtek testtel való „kölcsönhatásának” atipizmusa, amely abban áll, hogy a sejtek nem vesznek részt a test szerveinek és szöveteinek összehangolt, egymással összefüggő tevékenységében, hanem éppen ellenkezőleg, megsértik ezt a harmóniát. Például az immunszuppresszió, a daganatellenes rezisztencia csökkenése és a tumornövekedés immunrendszer általi potencírozása a tumorsejtek kiszökéséhez vezet az immunfelügyeleti rendszerből. Hormonok és egyéb biológiailag aktív anyagok szekréciója daganatsejtek által, esszenciális aminosavak és antioxidánsok megvonása a szervezetből, daganatos stresszhatás stb. súlyosbítja a helyzetet.

4. Invazivitás és destruktív növekedés. A tumorsejtek azon képessége, hogy benőjenek (invazivitás) a környező egészséges szövetekbe (pusztító növekedés), és elpusztítsák azokat. jellemző tulajdonságok minden daganat. A daganat a kötőszövet növekedését indukálja, és ez a mögöttes tumor stróma, mintegy „mátrix” kialakulásához vezet, amely nélkül a daganat kialakulása lehetetlen. Neoplazma sejtek

A kötőszöveti fürdő pedig serkenti a belenőtt daganatsejtek szaporodását, és bizonyos biológiailag aktív anyagokat szabadít fel. Az invazivitás tulajdonságai szigorúan véve nem specifikusak a rosszindulatú daganatokra. Hasonló folyamatok figyelhetők meg a szokásos gyulladásos reakciókban.

A beszűrődő tumornövekedés a tumor melletti normál szövetek pusztulásához vezet. Mechanizmusa a proteolitikus enzimek (kollagenáz, katepszin B stb.) felszabadulásával, toxikus anyagok felszabadulásával, a normál sejtekkel való versengéssel függ össze az energiáért és a műanyagokért (különösen a glükózért).

5. Kromoszóma rendellenességek. Gyakran megtalálhatók a daganatsejtekben, és a tumor progressziójának egyik mechanizmusa lehet.

6. Metasztázis(görögül meta - közép, statis - pozíció). A rosszindulatú daganatok fő jele a daganatsejtek terjedése a fő fókusztól való elválasztással. Általában egy daganatsejt aktivitása nem ér véget a primer daganatban, a daganatsejtek előbb-utóbb kivándorolnak a primer daganat tömör tömegéből, a vér vagy a nyirok szállítja őket, és megtelepednek valahol a nyirokcsomóban vagy egy másikban. szövet. A migrációnak számos oka lehet.

A letelepedés egyik fontos oka az egyszerű helyhiány (a túlnépesedés migrációhoz vezet): a primer daganatban tovább növekszik a belső nyomás, amíg a sejtek meg nem kezdenek kiszorulni onnan.

A mitózisba belépő sejtek lekerekednek, és nagyrészt elvesztik kapcsolataikat a környező sejtekkel, részben a sejtadhéziós molekulák normális expressziójának megzavarása miatt. Mivel a daganatban egyszerre jelentős számú sejt osztódik, ezen a kis területen meggyengül a kapcsolatuk, és az ilyen sejtek könnyebben eshetnek ki a teljes tömegből, mint a normál sejtek.

A progresszió során a daganatsejtek egyre inkább elsajátítják az autonóm növekedés képességét, aminek következtében elszakadnak a daganattól.

A metasztázisnak a következő módjai vannak: limfogén, hematogén, hematolimfogén, "üreges" (tumorsejtek átvitele a testüregekben lévő folyadékokkal, például agy-gerincvelői folyadékkal), beültetés (a tumorsejtek közvetlen átmenete a daganat felszínéről a sejt felszínére). szövet vagy szerv).

Azt, hogy egy daganat áttétet képez-e, és ha igen, mikor, a daganatsejtek és közvetlen környezetük tulajdonságai határozzák meg. Azonban a felszabaduló sejt hol vándorol, hol megtelepszik, és amikor érett daganat képződik belőle, jelentős szerepe van a gazdaszervezetnek. A klinikusok és a kísérletezők régóta megfigyelték, hogy a szervezetben a metasztázisok egyenetlenül terjednek, nyilvánvalóan bizonyos szöveteket részesítenek előnyben. Így a lép szinte mindig elkerüli ezt a sorsot, míg a máj, a tüdő és a nyirokcsomók a metasztatizáló sejtek kedvenc helyei. Egyes daganatsejtek bizonyos szervektől való függése néha szélsőséges kifejeződést ér el. Például az egér melanomát a tüdőszövethez való különös affinitással írták le. Az ilyen egér melanóma transzplantációja során, amelynek mancsába korábban a tüdőszövetet beültették, a melanoma csak a tüdőszövetben nőtt, mind a beültetett területen, mind az állat normál tüdejében.

Egyes esetekben a daganatos áttétek olyan korán és olyan primer daganattal kezdődnek, hogy túlszárnyalják a növekedést, és a betegség összes tünete az áttétek következménye. Még a boncoláskor is néha lehetetlen megtalálni a metasztázis elsődleges forrását a sok daganatos góc között.

A daganatsejtek nyirok- és vérerekben való jelenlétének ténye nem határozza meg előre a metasztázisok kialakulását. Számos olyan eset ismert, amikor a betegség lefolyásának egy bizonyos szakaszában, leggyakrabban a kezelés hatására, eltűnnek a vérből, és nem alakulnak ki áttétek. Az érágyban keringő daganatsejtek nagy része egy bizonyos idő elteltével elpusztul. A sejtek egy másik része elpusztul az antitestek, limfociták és makrofágok hatására. És csak a legjelentéktelenebb részük talál kedvező feltételeket létezéséhez és szaporodásához.

Az intraorganikus, regionális és távoli áttétek megkülönböztetése. Az intraorganikus metasztázisok olyan levált daganatsejtek, amelyek ugyanannak a szervnek a szöveteiben rögzülnek, amelyben a daganat nőtt, és másodlagos növekedést eredményeztek. Leggyakrabban az ilyen áttétek limfogén úton fordulnak elő. Regionális metasztázisoknak nevezik, amelyek a daganat növekedésében lévő szerv melletti nyirokcsomókban találhatók. A daganat növekedésének kezdeti szakaszában a nyirokcsomók a limfoid szövet és a retikuláris sejtelemek növekvő hiperpláziájával reagálnak. A daganat előrehaladtával az érzékenyített limfoid sejtek a regionális nyirokcsomókból a távolabbiakba vándorolnak.

A nyirokcsomókban a metasztázisok kialakulásával csökkennek bennük a proliferatív és hiperplasztikus folyamatok, a nyirokcsomó sejtelemeinek disztrófiája és a daganatsejtek szaporodása következik be. A nyirokcsomók megnagyobbodtak. A távoli metasztázisok a daganatos folyamat elterjedését vagy generalizációját jelzik, és túlmutatnak a radikális terápiás hatáson.

7. Ismétlődés(lat. recedivas - visszatérés; a betegség újbóli kialakulása). Alapja: a) a daganatsejtek tökéletlen eltávolítása a kezelés során, b) tumorsejtek beültetése a környező normál szövetbe, c) onkogének átvitele normál sejtekbe.

A daganatok felsorolt tulajdonságai meghatározzák a daganat növekedésének jellemzőit, a daganatos betegség lefolyásának jellemzőit. A klinikán a daganatnövekedés két típusát szokás megkülönböztetni: jóindulatú és rosszindulatú, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek.

Mert jóindulatú növekedés jellemző, általában a lassú daganatnövekedés a szövetek kiterjedésével, az áttétek hiánya, az eredeti szövet szerkezetének megőrzése, a sejtek alacsony mitotikus aktivitása és a szöveti atipizmus gyakorisága.

Mert rosszindulatú növekedésáltalában vannak gyors növekedés az eredeti szövet pusztulásával és a környező szövetekbe való mély behatolással, gyakori metasztázisokkal, az eredeti szövet szerkezetének jelentős elvesztésével, a sejtek magas mitotikus és amitotikus aktivitásával, a celluláris atipizmus túlsúlyával.

A jóindulatú és rosszindulatú növekedés jellemzőinek egyszerű felsorolása jelzi a daganatok ilyen felosztásának konvencionális jellegét. A létfontosságú szervekben lokalizált jóindulatú növekedéssel jellemezhető daganat nem kisebb, ha nem nagyobb veszélyt jelent a szervezetre, mint a létfontosságú szervektől távol lokalizált rosszindulatú daganat. Ráadásul a jóindulatú daganatok, különösen a hám eredetűek, rosszindulatúvá válhatnak. Emberben gyakran lehet nyomon követni a jóindulatú daganatok rosszindulatú daganatait.

A daganat progressziójának mechanizmusa szempontjából a jóindulatú növekedés (azaz a jóindulatú daganat) ennek a progressziónak egy szakasza. Nem vitatható, hogy a jóindulatú daganat minden esetben a rosszindulatú daganat kialakulásának kötelező állomása, de az a kétségtelen tény, hogy ez gyakran így van, igazolja a jóindulatú daganat gondolatát, mint a rosszindulatú daganat egyik kezdeti fázisát. progresszió. A daganatok ismertek

a szervezet élete során ne váljanak rosszindulatúvá. Ezek általában nagyon lassan növekvő daganatok, és előfordulhat, hogy rosszindulatú daganatuk tovább tart, mint a szervezet élettartama.

A daganatok osztályozásának elvei

A klinikai lefolyás szerint minden daganat jóindulatúra és rosszindulatúra osztható.

A hisztogenetikai elv szerint, amely azon alapul, hogy a daganat egy adott szöveti fejlődési forráshoz tartozik-e, a daganatokat megkülönböztetjük:

hámszövet;

kötőszöveti;

izomszövet;

melaninképző szövet;

idegrendszer és az agy membránjai;

vérrendszerek;

teratoma.

Az atypia súlyosságán alapuló szövettani elv szerint megkülönböztetik az érett daganatokat (amelyek túlnyomórészt a szöveti atipizmust jellemzik) és az éretleneket (amelyek túlsúlyban vannak a sejtes atipizmussal).

Az onkológiai elv szerint a daganatokat a betegségek nemzetközi osztályozása szerint jellemzik.

A folyamat elterjedtségétől függően figyelembe veszik az elsődleges fókusz jellemzőit, a nyirokcsomók áttéteit és a távoli metasztázisokat. A nemzetközi TNM rendszert használják, ahol T (tumor)

– a daganat jellemzői, N (nodus) – metasztázisok jelenléte a nyirokcsomókban, M (metastasis) – távoli áttétek jelenléte.

Az immunrendszer és a daganat növekedése

A daganatsejtek megváltoztatják antigén összetételüket, amit többször is kimutattak (különösen L. A. Zilber akadémikus munkáiban, aki az 1950-es években megalapította hazánkban az első tumorimmunológiai tudományos laboratóriumot). Következésképpen a folyamatnak óhatatlanul benne kell lennie az immunrendszernek, amelynek egyik legfontosabb funkciója a cenzúra, i. az „idegen” kimutatása és megsemmisítése a szervezetben. Az antigén összetételüket megváltoztató daganatsejtek képviselik ezt az „idegen” elpusztításnak kitéve.

niyu. A daganat átalakulása folyamatosan és viszonylag gyakran történik az élet során, de az immunmechanizmusok megszüntetik vagy elnyomják a daganatsejtek szaporodását.

Különböző humán és állati daganatok szövetmetszeteinek immunhisztokémiai elemzése azt mutatja, hogy gyakran infiltrálódnak az immunrendszer sejtjeivel. Megállapítást nyert, hogy T-limfociták, NK-sejtek vagy mieloid dendritikus sejtek jelenlétében a daganatban a prognózis sokkal jobb. Például a petefészekrákos betegek ötéves túlélési gyakorisága a műtét során eltávolított daganatban lévő T-limfociták kimutatása esetén 38%, a tumor T-limfocita beszűrődésének hiányában pedig csak 4,5%. Gyomorrákos betegeknél ugyanez a mutató NK-sejtek vagy dendritikus sejtek tumoros beszűrődésével 75%, illetve 78%, ezen sejtek alacsony infiltrációja esetén pedig 50%, illetve 43%.

Hagyományosan a daganatellenes immunitás mechanizmusainak két csoportját különböztetik meg: a természetes rezisztenciát és az immunválasz kialakulását.

A természetes rezisztencia mechanizmusában a vezető szerepet az NK-sejtek, valamint az aktivált makrofágok és granulociták töltik be. Ezek a sejtek természetes és antitestfüggő sejtes citotoxicitást mutatnak a tumorsejtekkel szemben. Tekintettel arra, hogy ennek a hatásnak a megnyilvánulása nem igényli a megfelelő sejtek hosszú távú differenciálódását és antigénfüggő proliferációját, a természetes rezisztencia mechanizmusai képezik a szervezet daganatellenes védekezésének első lépcsőjét, mivel mindig benne vannak a szervezetben. azonnal.

A tumorsejtek eliminációjában az immunválasz kialakulása során a fő szerepet az effektor T-limfociták játsszák, amelyek a második védekezési lépcsőt alkotják. Hangsúlyozni kell, hogy a citotoxikus T-limfociták (szinonimája: T-killerek) és a késleltetett típusú túlérzékenység T-effektorai (szinonimája: aktivált pro-inflammatorikus Th1-limfociták) számának növekedésével végződő immunválasz kialakulása 4-12 napot igényel. Ez a T-limfociták megfelelő klónjainak aktiválódási, proliferációs és differenciálódási folyamatainak köszönhető. Az immunválasz kialakulásának időtartama ellenére ő biztosítja a szervezet védekezésének második lépcsőjét. Utóbbiak a T-limfociták antigénfelismerő receptorainak nagy specificitása miatt a megfelelő klónok sejtszámának jelentős (több ezer-százezerszeres) növekedése a proliferáció és differenciálódás következtében.

sokkal szelektívebb és hatékonyabb. A különböző országok hadseregeinek jelenlegi fegyverrendszerével analóg módon a természetes ellenállás mechanizmusait a harckocsihadseregekhez, az effektor T-limfocitákhoz pedig a nagy pontosságú űralapú fegyverekhez lehet hasonlítani.

Az effektor T-limfociták számának növekedésével és aktiválódásukkal együtt a T- és B-limfociták kölcsönhatásának eredményeként a tumorantigénekkel szembeni immunválasz kialakulása a B-limfociták klonális aktivációjához, proliferációjához és plazmasejtekké történő differenciálódásához vezet. antitesteket termelnek. Ez utóbbiak a legtöbb esetben nem gátolják a daganatok növekedését, éppen ellenkezőleg, fokozhatják növekedésüket (az immunológiai erősödés jelensége, amely a tumorantigének „árnyékolásával” jár). Ugyanakkor az antitestek részt vehetnek az antitest-függő sejtes citotoxicitásban. A rögzített IgG antitestekkel rendelkező tumorsejteket az NK-sejtek az IgG Fc-fragmens (Fc RIII, CD16) receptorán keresztül ismerik fel. A gyilkos gátló receptortól érkező jel hiányában (az I. osztályú hisztokompatibilitási molekulák expressziójának egyidejű csökkenése esetén a tumorsejtek transzformációjuk következtében) az NK-sejtek lizálják az antitestekkel bevont célsejtet. Az antitest-függő sejtes citotoxicitás magában foglalhatja azokat a természetes antitesteket is, amelyek a megfelelő antigénnel való érintkezés előtt alacsony titerben vannak jelen a szervezetben, pl. immunválasz kialakulása előtt. A természetes antitestek képződése a B-limfociták megfelelő klónjainak spontán differenciálódásának következménye.

A sejt által közvetített immunválasz kialakulása megköveteli az antigén peptidek teljes bemutatását a fő hisztokompatibilitási komplex I (citotoxikus T-limfociták) és II. osztály (Th1-limfociták) molekuláival, valamint további kostimulációs jelekkel (különösen, CD80/CD86-ot érintő jelek) . A T-limfociták ezt a jelkészletet kapják, amikor kölcsönhatásba lépnek professzionális antigénprezentáló sejtekkel (dendritikus sejtek és makrofágok). Ezért az immunválasz kialakulásához nemcsak a T-limfociták, hanem a dendritikus és NK-sejtek is beszűrődhetnek a daganatba. Az aktivált NK-sejtek lizálják a tumorsejteket, amelyek a gyilkos-aktiváló receptorok ligandumait expresszálják, és csökkent az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex molekulák expressziója (ez utóbbiak ligandumként működnek a gyilkos-gátló receptorok számára). Az NK-sejtek aktiválódása IFN-, TNF-,

granulocita-monocita kolónia stimuláló faktor (GM-CSF), kemokinek. Ezek a citokinek viszont aktiválják a dendritikus sejteket, amelyek a regionális nyirokcsomókba vándorolnak, és kiváltják az immunválasz kialakulását.

Az immunrendszer normális működése mellett az egyes transzformált sejtek túlélési valószínűsége a szervezetben nagyon alacsony. Fokozódik egyes veleszületett immunhiányos betegségekben, amelyek a természetes rezisztencia effektorok károsodott működésével, immunszuppresszív szerek hatásával és öregedéssel járnak. Az immunrendszert elnyomó hatások hozzájárulnak a daganatok kialakulásához, és fordítva. Maga a daganat kifejezett immunszuppresszív hatással rendelkezik, élesen gátolja az immunogenezist. Ez a hatás citokinek (IL-10, transzformáló növekedési faktor-), kis molekulatömegű mediátorok (prosztaglandinok) szintézisén, CD4+ CD25+ FOXP3+ szabályozó T-limfociták aktiválásán keresztül valósul meg. Kísérletileg igazolták a tumorsejtek közvetlen citotoxikus hatásának lehetőségét az immunrendszer sejtjeire. A fentiek fényében a daganatos immunrendszer működésének normalizálása szükséges eleme a komplex patogenetikai kezelésnek.

A kezelés a daganat típusától, méretétől, terjedésétől, áttétek jelenlététől vagy hiányától függően műtétet, kemoterápiát és sugárterápiát foglal magában, amelyek maguk is immunszuppresszív hatásúak lehetnek. Az immunrendszer funkcióinak korrekcióját immunmodulátorokkal csak a sugárterápia és/vagy kemoterápia befejezése után szabad elvégezni (a tumorantigénekkel szembeni gyógyszer által kiváltott immunológiai tolerancia kialakulásának kockázata a T-tumorellenes klónok elpusztulása következtében). limfociták, ha proliferációjuk aktiválódik a citosztatikumok kijelölése előtt). Utólagos kemoterápia vagy sugárterápia hiányában az immunmodulátorok alkalmazása a korai posztoperatív időszakban (például myelopid lymphotrop, immunofan, polyoxidonium) jelentősen csökkentheti a posztoperatív szövődmények számát.

Jelenleg intenzíven fejlesztik a neoplazmák immunterápiájának megközelítéseit. Az aktív specifikus immunterápia módszereit tesztelik (tumorsejtekből, azok kivonataiból, tisztított vagy rekombináns tumorantigénekből származó vakcinák bevezetése); aktív nem specifikus immunterápia (BCG vakcina, Corynebacterium parvum és más mikroorganizmusokon alapuló vakcinák beadása adjuváns hatás elérése és váltás érdekében

Népszerű a kategóriában: