Domov › Pulmonologie › Systémová zánětlivá reakce. Sepse

Systémová zánětlivá reakce. Sepse

Typickou obrannou reakcí na lokální poranění je zánět. Vývoj názorů na povahu zánětu do značné míry odráží vývoj základních obecných biologických představ o reakci těla na vliv poškozujících faktorů. Zobecnění nových dat umožnilo dosáhnout kvalitativně nové úrovně chápání zánětu jako obecného patologického procesu, který je základem patogeneze mnoha kritických stavů, včetně sepse, těžkých popálenin a mechanických traumat, destruktivní pankreatitidy atd.

Hlavní obsah moderních představ o zánětu

Zánět má adaptivní charakter, v důsledku reakce obranných mechanismů organismu na lokální poškození Klasické známky lokálního zánětu - hyperémie, lokální zvýšení teploty, otoky, bolesti - jsou spojeny s:

morfologické a funkční přeuspořádání endoteliocytů postkapilárních venul,
koagulace krve v postkapilárních venulách,
adheze a transendoteliální migrace leukocytů,
aktivace komplementu,
kininogeneze,
dilataci arteriol
degranulaci žírných buněk.

Zvláštní místo mezi zánětlivými mediátory zaujímá cytokinová síť, která řídí procesy realizace imunitní a zánětlivé reaktivity. odlišné typy stromální buňky. Cytokiny působí primárně v ohnisku zánětu a v reagujících lymfoidních orgánech, v konečném důsledku plní řadu ochranných funkcí.

Mediátory v malém množství jsou schopny aktivovat makrofágy a krevní destičky, stimulovat uvolňování adhezních molekul z endotelu a produkci růstového hormonu. Vyvíjející se reakce akutní fáze je řízena prozánětlivými mediátory interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF a také jejich endogenními antagonisty, jako je IL-4, IL-10, IL-13, rozpustný TNF receptory, nazývané protizánětlivé mediátory. Za normálních podmínek, udržováním rovnováhy vztahů mezi pro- a protizánětlivými mediátory, se vytvářejí předpoklady pro hojení ran, destrukci patogenních mikroorganismů a udržení homeostázy. Systémové adaptivní změny u akutního zánětu zahrnují:

stresová reaktivita neuroendokrinního systému,
horečka
uvolnění neutrofilů do oběhového řečiště z vaskulárního depa a depa kostní dřeně,
zvýšená leukocytopoéza v kostní dřeni,
hyperprodukce proteinů akutní fáze v játrech,
rozvoj generalizovaných forem imunitní odpovědi.

Normální koncentrace klíčových prozánětlivých cytokinů v krvi obvykle nepřesahuje 5-10 pg/ml. Při těžkém lokálním zánětu nebo selhání mechanismů, které omezují jeho průběh, se mohou některé z cytokinů - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - dostat do systémové cirkulace, efekty dlouhého dosahu mimo primární ohnisko. V těchto případech může být jejich obsah v krvi desítky i stokrát vyšší, než jsou běžné hodnoty. Když regulační systémy nejsou schopny udržet homeostázu, začnou dominovat destruktivní účinky cytokinů a dalších mediátorů, což vede k poruše kapilární permeability a endoteliální funkce, ke spuštění DIC, vzniku vzdálených ložisek systémového zánětu a rozvoji dysfunkce orgánů. Sekundární humorální faktory systémového zánětu zahrnují téměř všechny známé endogenní biologicky aktivní látky - enzymy, hormony, produkty a metabolické regulátory (celkem více než 200 biologicky aktivních látek).

Kumulativní účinky mediátorů tvoří syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIR).

V jeho vývoji se začaly rozlišovat tři hlavní etapy.

Fáze 1. Lokální produkce cytokinů v reakci na infekci

Zvláštní místo mezi zánětlivými mediátory zaujímá cytokinová síť, která řídí procesy realizace imunitní a zánětlivé reaktivity. Hlavními producenty cytokinů jsou T buňky a aktivované makrofágy, ale i další typy leukocytů, postkapilární venulové endoteliocyty (PCV), krevní destičky a různé typy stromálních buněk v různé míře. Cytokiny působí primárně v ohnisku zánětu a na území reagujících lymfoidních orgánů a v konečném důsledku plní řadu ochranných funkcí, účastní se procesů hojení ran a chrání tělesné buňky před patogenními mikroorganismy.

Fáze 2. Uvolnění malého množství cytokinů do systémové cirkulace

Malá množství mediátorů jsou schopna aktivovat makrofágy, krevní destičky, uvolňování adhezních molekul z endotelu a produkci růstového hormonu. Vyvíjející se reakce akutní fáze je řízena prozánětlivými mediátory (interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, tumor nekrotizující faktor (TNF) atd.) a jejich endogenními antagonisty, např. IL-4, IL-10 IL-13, rozpustné receptory pro TNF a další, nazývané protizánětlivé mediátory. Udržováním rovnováhy a kontrolovaných vztahů mezi pro- a protizánětlivými mediátory za normálních podmínek se vytvářejí předpoklady pro hojení ran, destrukci patogenních mikroorganismů a udržení homeostázy. Systémové adaptační změny u akutního zánětu zahrnují stresovou reaktivitu neuroendokrinního systému, horečku, uvolňování neutrofilů do oběhu z cévních zásob a depot kostní dřeně, zvýšenou leukocytopoézu v kostní dřeni, hyperprodukci proteinů akutní fáze v játrech a rozvoj generalizované formy imunitní odpovědi.

Stádium 3. Generalizace zánětlivé odpovědi

Při těžkém zánětu nebo jeho systémovém selhání se mohou některé typy cytokinů TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformující růstový faktor ß, IFN-y (při virových infekcích) dostat do systémové cirkulace, akumulovat se zde v množství dostatečné k realizaci jejich dlouhodobých účinků. Pokud regulační systémy nejsou schopny udržet homeostázu, začnou dominovat destruktivní účinky cytokinů a dalších mediátorů, což vede k narušení permeability a funkce kapilárního endotelu, spouštění DIC, vzniku vzdálených ložisek systémového zánětu a tzv. rozvoj mono- a multiorgánové dysfunkce. Jako faktory poškození systému Zjevně může působit i jakékoli porušení homeostázy, které může imunitní systém vnímat jako škodlivé nebo potenciálně škodlivé.

V této fázi syndromu SVR lze z hlediska interakce pro- a protizánětlivých mediátorů podmíněně rozlišit dvě období.

První, počáteční - období hyperzánětu, charakterizované uvolňováním ultravysokých koncentrací prozánětlivých cytokinů, oxidu dusnatého, které je doprovázeno rozvojem šoku a časným vznikem syndromu multiorgánového selhání (MOS). Již v tuto chvíli však dochází ke kompenzačnímu uvolňování protizánětlivých cytokinů, rychlost jejich sekrece, koncentrace v krvi a tkáních se postupně zvyšuje s paralelním snižováním obsahu zánětlivých mediátorů. Rozvíjí se kompenzační protizánětlivá odpověď spojená s poklesem funkční aktivity imunokompetentních buněk – období „imunitní paralýzy“.U některých pacientů v důsledku genetické determinace nebo reaktivity změněné pod vlivem faktorů prostředí dochází ke vzniku tzv. okamžitě je zaznamenána stabilní protizánětlivá reakce.

Základní rozdíly mezi systémovým zánětem a „klasickým“ zánětem jsou vyjádřeny ve vývoji systémové reakce na primární alteraci. V tomto případě prozánětlivé mechanismy ztrácejí svou ochrannou funkci lokalizace faktorů poškození a samy se stávají hlavní hnací silou patologického procesu.

Akumulace prozánětlivých mediátorů v krvi a výsledné klinické změny jsou považovány za SSVR. Formalizace představ o povaze zánětu v podobě SSVR byla do jisté míry náhodná, pojem sepse syndrom byl zaveden ve snaze přesněji určit skupinu pacientů se sepsí během klinických studií. Rozhodující byl další krok - práce na úkolu definovat sepsi, smírčí konference American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine v roce 1991, počínaje základním výzkumem v oblasti zánětu, formulovala koncept SIRS s důrazem na jeho nespecifitu.

Patogeneze sepse

Obraznou definici patogeneze sepse formuloval IV Davydovskij ve 30. letech 20. století „Infekční nemoc je druh odrazu bilaterální aktivity, nemá nic společného ani s banální intoxikací, ani s útokem „agresora“ pomocí jedovaté látky.

Příčiny infekce je třeba hledat ve fyziologii organismu, nikoli ve fyziologii mikroba.

V 21. století (2001) se tato definice promítla do konceptu PIRO (PIRO), který naznačuje 4 vazby v patogenezi sepse. Predispozice (Predispozice), včetně různých genetických faktorů (genetický polymorfismus Toll-like receptorů, IL-1, TNF, CD14 gen kódující polymorfismus atd.), přítomnost doprovodných onemocnění, imunosuprese, věkový faktor, Infekce, faktory patogenity, lokalizační zaměření , Reakce (Reakce) těla na infekci - syndrom SVR a Orgánová dysfunkce.

Koncept PIRO

Experimentální studie patofyziologické mechanismy Rozvoj sepse na konci 20. století vedl k závěru, že mnohočetná orgánová dysfunkce u sepse je důsledkem časné a nadměrné produkce prozánětlivých cytokinů („nadbytek SIRS“) v reakci na infekci, ale selhání anticytokinové terapie tento koncept zpochybnil.

„Nový“ patofyziologický koncept („teorie chaosu“, J Marshall, 2000) navrhuje řadu vzájemně se ovlivňujících pro- a protizánětlivých mechanismů „Základem systémové zánětlivé reakce není pouze a ne tolik působení pro- a protizánětlivé mediátory, ale oscilační multisystémové interakce, syndrom systémové zánětlivé odpovědi u sepse – nikoli monotónní reakce, ale symfonie chaosu“, ale „determinantou závažnosti sepse je nerovnováha imunity a deprese všech endogenních mechanismů protiinfekční ochranu."

Aktivace systémového zánětu při sepsi začíná aktivací makrofágů. Jako prostředník mezi makrofágem a mikroorganismem (infekcí) slouží tzv. Toll-like receptory (TLR), jejichž každý z podtypů interaguje s faktory patogenity určité skupiny patogenů (například TLR 2. typu interagují s peptidoglykan, kyselina lipoteichoová, buněčná stěna hub atd.) e, TLR typ 4 - s lipopolysacharidem gramnegativních bakterií).

Nejlépe byla prostudována patogeneze gramnegativní sepse. Lipopolysacharid (LPS) buněčné stěny gramnegativních bakterií, když se uvolní do systémové cirkulace, váže protein vázající lipopolysacharidy (LPS-BP), který přenáší LPS na makrofágové CD14 receptory, čímž zvyšuje odpověď makrofágů na LPS 1000krát . Receptor CD14 v komplexu s TLR4 a proteinem MD2 prostřednictvím řady mediátorů aktivuje syntézu nukleárního faktoru kappa B (NFKB), který zesiluje transkripci genů odpovědných za syntézu prozánětlivých cytokinů - TNF a IL-1.

Zároveň v ve velkém počtu lipopolysacharid v krevním řečišti, "prozánětlivé" mediátory mezi LPS a makrofágy hrají protizánětlivou roli modulací imunitní odpovědi ("teorie chaosu"). LPS-SB tedy váže nadbytek LPS v krevním řečišti, čímž snižuje přenos informací do makrofágů, a rozpustný receptor CD14 zvyšuje přenos LPS spojeného s monocyty na lipoproteiny, čímž snižuje zánětlivou odpověď.

Způsoby modulace systémového zánětu u sepse jsou různé a prakticky nejsou studovány, nicméně každá z „prozánětlivých“ vazeb se v určitých situacích stává „protizánětlivou“ spojkou tohoto „chaosu“.

Nespecifickým faktorem protiinfekční ochrany je aktivace komplementového systému, přičemž kromě klasických a alternativních cest aktivace komplementu byla v posledních letech izolována i lektinová dráha, ve které je lektin vázající manózu (MBL). ) se váže na mikrobiální buňku v kombinaci se serinovými proteázami (MBL / MASP), přímým štěpením C3, nespecificky aktivuje systém komplementu.

Výchozím bodem se stává zvýšení koncentrace TNF a IL-1 v krevním řečišti, které spustí kaskádu hlavních vazeb v patogenezi sepse, aktivaci indukovatelné NO-syntázy se zvýšením syntézy oxidu dusnatého (II) , aktivace koagulační kaskády a inhibice fibrinolýzy, poškození kolagenové matrice plic, zvýšení endoteliální permeability atd. .d.

Zvýšení koncentrace IL-1 v krvi, TNF aktivuje indukovatelnou NO-syntázu, což vede ke zvýšení syntézy oxidu dusnatého (II) Je zodpovědný za rozvoj orgánové dysfunkce při sepsi v důsledku následujících účinků : zvýšení uvolňování volných radikálů, zvýšení permeability a zkratu, změna enzymové aktivity, inhibice mitochondriální funkce, zvýšená apoptóza, inhibice adheze leukocytů, adheze a agregace krevních destiček.

TNF a IL-1, stejně jako přítomnost chemoatraktantů v ohnisku, vede k migraci leukocytů do ohniska zánětu, jejich syntéze adhezních faktorů (integriny, selektiny), sekreci proteáz, volných radikálů, leukotrienů, endotelinů eikosanoidy. To vede k poškození endotelu, zánětu, hyperkoagulaci a tyto vlivy naopak zvyšují migraci leukocytů, jejich adhezi a degranulaci, čímž se začarovaný kruh uzavírá.

Lymfopenie, „rediferenciace“ prozánětlivých T-pomocníků 1 na protizánětlivé T-pomocníky 2 a zvýšená apoptóza jsou typické pro poruchy lymfocytárního krevního klíčku v SSVR.

Poruchy systému hemostázy při sepsi spouští i zvýšení koncentrace TNF, IL-1,6 v krvi, poškození kapilárního endotelu se zvýšením tkáňového faktoru IL-6 a tkáňový faktor aktivuje zevní koagulační mechanismus aktivací faktor VII, TNF inhibuje přirozená antikoagulancia (protein C, antitrombin III atd.) a narušuje fibrinolýzu [(např. v důsledku aktivace inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1)].

V patogenezi sepse se tedy rozlišují 3 klíčové články poruch mikrocirkulace: zánětlivá odpověď na infekci (adheze neutrofilů na endotel kapilár, kapilární „prosakování“, poškození endotelu), aktivace koagulační kaskády a inhibice fibrinolýzy.

Systémová zánětlivá reakce a orgánová dysfunkce

Lokální zánět, sepse, těžká sepse a PON jsou články ve stejném řetězci v reakci těla na zánět způsobený bakteriální, virovou nebo plísňovou infekcí. Těžká sepse a septický šok tvoří nezbytnou součást tělesného SSVR pro infekci a rozvíjejí se v důsledku progrese systémového zánětu s dysfunkcí orgánů a jejich systémů.

Obecně z hlediska moderního poznání zahrnuje patogeneze orgánové dysfunkce 10 po sobě jdoucích kroků.

Aktivace systémového zánětu

SSVR se tvoří na pozadí bakteriální, virové nebo plísňové invaze, šoku jakékoli povahy, fenoménu ischemie / reperfuze, masivního poškození tkáně, translokace bakterií ze střeva.

Aktivace iniciačních faktorů

Systémovými aktivačními faktory jsou koagulační proteiny, krevní destičky, žírné buňky kontaktní aktivační systémy (produkce bradykininu) a aktivace komplementu.

Změny v mikrocirkulačním systému

Vazodilatace a zvýšená vaskulární permeabilita. Při lokálním zánětu je účelem těchto změn podpořit průnik fagocytů do místa poranění. V případě aktivace SA je pozorován pokles systémového vaskulárního tonu a poškození vaskulárního endotelu ve vzdálenosti od primárního ohniska.

Výroba chemokinů a chemoatraktantů

Hlavní účinky chemokinů a chemoatraktantů jsou:

okraj neutrofilů,
uvolňování prozánětlivých cytokinů (TNF-a, IL-1, IL-6) z monocytů, lymfocytů a některých dalších buněčných populací,
aktivace protizánětlivé reakce (možná)

Okraj ("přilepení") neutrofilů k endotelu

Při lokálním zánětu orientuje gradient chemoatraktantu neutrofily do středu léze, zatímco při rozvoji SV aktivované neutrofily difuzně infiltrují perivaskulární prostory do léze. různá těla a tkaniny.

Systémová aktivace monocytů/makrofágů.

Poškození mikrovaskulatury

Spuštění SW je doprovázeno aktivací radikálových oxidačních procesů a poškozením endotelu s lokální aktivací trombocytů v místě poškození.

Poruchy perfuze tkání

Vlivem poškození endotelu, výskytu mikrotrombózy a poklesu perfuze v některých oblastech mikrocirkulace může dojít k úplnému zastavení průtoku krve.

fokální nekróza

Úplné zastavení průtoku krve v určitých oblastech mikrovaskulatury je příčinou výskytu lokální nekrózy. Orgány splanchnické pánve jsou zvláště zranitelné.

Reaktivace faktorů, které spouštějí zánět

Nekróza tkáně v důsledku CO naopak stimuluje její reaktivaci. Proces se stává autokatalytickým, samonosným i za podmínek radikální sanitace infekční zaměření nebo zastavit krvácení nebo odstranit jiný primární škodlivý faktor.

Septický šok vzniká v důsledku nadměrné vazodilatace, zvýšené vaskulární permeability a dysfunkce myokardu v důsledku inhibice aktivity beta- a alfa-adrenergních receptorů myokardu (omezení inotropní a chronotropní odpovědi), depresivního účinku NO na kardiomyocyty, zvýšení koncentrace endogenních katecholaminů, ale snížení jejich účinnosti v důsledku oxidace superoxidázou, snížení hustoty beta-adrenergních receptorů, porušení transportu Ca2 +, snížení citlivosti myofibril na Ca2 +, progrese , septický šok vede k hypoperfuzi orgánů a tkání, PON a smrti.

Nerovnováha mediátorové kaskády při sepsi vede k poškození endotelu a významným hemodynamickým poruchám:

zvýšení srdečního výdeje,
snížení OPSS,
redistribuce průtoku krve orgány,
snížení kontraktility myokardu.

Septický šok je důsledkem nadměrné vazodilatace, zvýšené vaskulární permeability a výrazné hypotenze a progreduje do orgánové a tkáňové hypoperfuze, PON a smrti.

K dnešnímu dni neexistují jedno obecně uznávaná kritéria pro orgánově-systémovou dysfunkci. Pro každodenní klinickou praxi jsou kritéria A od Baue et al. a SOFA.

Kritéria pro orgánovou dysfunkci při sepsi (2000)

Systém, orgán	Klinické a laboratorní parametry
Kardiovaskulární systém	Klinická a laboratorní kritéria Systolický TK
močového systému	Diuréza
Dýchací systém
	Zvýšení obsahu bilirubinu nad 20 μmol / l po dobu 2 dnů nebo zvýšení aktivity transamináz dvakrát nebo více od normy
Systém srážení	Počet krevních destiček
Metabolická dysfunkce	Nedostatek báze pH >5 0 mEq/l hladiny laktátu v plazmě jsou 15krát vyšší než normálně
	Méně než 15 bodů na stupnici Glasgow

Škála SOFA (Sepsis organ failure assessment) umožňuje kvantifikovat závažnost poruch orgánového systému. Nulová hodnota na stupnici SOFA indikuje nepřítomnost orgánové dysfunkce. Informační význam škály SOFA s minimem komponentních parametrů má dnes nejúplnější vědecké potvrzení, což umožňuje její použití ve většině tuzemských zdravotnických zařízení.

Rizikové faktory pro dysfunkci orgánového systému:

starší věk,
těžké komorbidity,
chronický alkoholismus,
Index závažnosti celkového stavu APACHE-II nad 15 bodů,
genetická predispozice k rychlé generalizaci systémového zánětu.

Orgánem na samém začátku řetězce patologického poškození při sepsi jsou zpravidla plíce. U těžké sepse na pozadí peritonitidy se APL vyskytuje v průměru ve 40–60 % případů a její nejzávažnější forma – ARDS – je diagnostikována u 25–42 % případů. Funkční selhání jiných orgánů/systémů je v 83,7 % případů realizováno na pozadí ALI. V tomto ohledu nejzranitelnější orgán – ledviny – renální dysfunkce (RHD) působí jako součást PON u 94,8 % pacientů s těžkou abdominální sepsí.

Syndrom akutní jaterní dysfunkce je registrován u třetiny pacientů s abdominální sepsí, méně často u jiných klinických forem sepse. Příznaky jaterního selhání se téměř vždy rozvíjejí na pozadí již existující funkční insuficience jiných orgánů, nejčastěji se připojují k následujícím kombinacím multiorgánového syndromu ALI + OPD nebo šoku + APD + OPD.

Porucha vědomí – syndrom encefalopatie – se vyskytuje v průměru do druhého dne rozvoje sepse a je častější u starších a starších pacientů v podmínkách stávajícího PON syndromu. Významnou roli v rozvoji encefalopatie hraje závažnost funkčních orgánových a homeostatických poruch, kumulativní vlivy arteriální hypotenze a hypoxémie. Na rozdíl od ARDS nepřesahuje doba trvání vzniklých poruch vědomí 5-6 dní.

U nejběžnější formy je sekvence vzniku PON následující APL ± ŠOK - "SPD -" Encefalopatie - "Syndrom akutní jaterní dysfunkce.

Hlavním znakem orgánové dysfunkce u abdominální sepse je na rozdíl od jiných lokalizací primárního ohniska závažnost mnohočetného orgánového syndromu a postižení většího počtu systémů v jeho struktuře Rizikové faktory septického šoku:

starší věk,
těžká doprovodná patologie kardiovaskulárního systému,
chronické onemocnění jater,
index ARASNE-I >17 bodů,
bakteriémie způsobená gramnegativním mikroorganismem.

Refrakterní septický šok a progresivní PON jsou hlavními příčinami úmrtí pacientů se sepsí v akutním období onemocnění. Zvýšení počtu orgánů zapojených do procesu PON zvyšuje riziko smrtelného výsledku onemocnění, zatímco infekční proces hraje vedoucí roli ve vývoji orgánové dysfunkce. Rozvoj orgánové dysfunkce, navíc k původní existující, zvyšuje riziko úmrtí o 15–20 %. Průměrná úmrtnost u sepse s nedostatečností ve dvou systémech je 30–40 %.

bakteriémie a sepse

Bakterémie – přítomnost bakteriálního infekčního agens v systémovém oběhu je jedním z možných, nikoli však povinných projevů sepse. Pokud jsou splněna výše uvedená kritéria pro sepsi, nepřítomnost bakteriémie by neměla ovlivnit diagnózu. I při nejpečlivějším dodržování techniky odběru krve a použití moderních technologií pro detekci mikroorganismů u nejtěžších pacientů frekvence registrace bakteriémie zpravidla nepřesahuje 45%. Detekce mikroorganismů v krevním řečišti při absenci klinických a laboratorních důkazů syndromu systémového zánětu u pacienta by měla být považována za přechodnou bakteriémii.

Klinický význam registrace bakteriémie může být:

potvrzení diagnózy a určení etiologie infekčního procesu,
důkaz mechanismu pro rozvoj sepse (např. infekce související s katetrem),
posouzení závažnosti průběhu patologického procesu (pro některé situace, např. při průkazu K pneumoniae, P aeruginosa),
zdůvodnění volby antibiotického léčebného režimu,
hodnocení účinnosti léčby.

Klinická a laboratorní kritéria pro systémový zánět

Klinické a laboratorní příznaky SSVR jsou nespecifické, jeho projevy jsou charakterizovány poměrně jednoduchými diagnostickými parametry:

hyper- nebo hypotermie těla,
tachypnoe
tachykardie,
změna počtu leukocytů v krvi.

Diagnóza syndromu SIRS je založena na registraci alespoň dvou ze čtyř klinických a laboratorních parametrů uvedených v tabulce.

Kritéria pro diagnostiku sepse a septického šoku

Patologický proces	Klinické a laboratorní charakteristiky
SSSR - systémová reakce tělo na účinky různých silných dráždivých látek (infekce, trauma, operace atd.)	Má dvě nebo více z následujících vlastností tělesná teplota >38 C nebo 90/min dechová frekvence > 20/min nebo hyperventilace (PaCO2 12x10 9 /ml nebo 10 %
Sepse - SSVR pro invazi mikroorganismů	Přítomnost ohniska infekce a 2 nebo více znaků syndromu systémové zánětlivé odpovědi
těžká sepse	Sepse kombinovaná s orgánovou dysfunkcí hypotenze zhoršená tkáňová perfuze Projevy zejména posledně jmenovaného - zvýšená koncentrace laktátu, oligurie akutní porucha vědomí
Septický šok	Těžká sepse se známkami hypoperfuze tkání a orgánů, arteriální hypotenze, kterou nelze eliminovat tekutinovou terapií
Syndrom multiorgánové dysfunkce/selhání (MOS)	Dysfunkce ve 2 nebo více systémech
Refrakterní septický šok	Arteriální hypotenze přetrvávající i přes adekvátní infuzi za použití inotropní a vazopresorické podpory

Přes nedokonalost kritérií SSVR (nízká specificita) dosahuje jejich senzitivita 100 %. Hlavním praktickým smyslem diagnostiky syndromu SIRS je proto identifikovat skupinu pacientů, kteří u lékaře vyvolávají úzkost, což vyžaduje přehodnocení léčebné taktiky a správné diagnostické vyhledávání nutné pro včasnou a adekvátní terapii.

Z obecného biologického hlediska je sepse jednou z klinických forem SIRS, kdy mikroorganismus působí jako faktor iniciující poškození. Sepse je tedy patologický proces, který je založen na reakci organismu ve formě generalizovaného (systémového) zánětu na infekci různé povahy (bakteriální, virovou, plísňovou).

Výsledkem klinické interpretace tohoto pohledu na patogenezi sepse byla klasifikační a diagnostická kritéria navržená na smírčí konferenci American College of Pulmonologists a Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSCM).

Nízká specificita kritérií SSVR byla důvodem pro vývoj přístupů pro diferenciální diagnostiku syndromu infekční a neinfekční geneze. Dosud nejlepším diagnostickým testem pro tento účel je stanovení obsahu prokalcitoninu v krvi pomocí přímého měření nebo semikvantitativního rychlého testu. Koncentrace prokalcitoninu v krvi se zvyšuje s bakteriální nebo plísňovou povahou sepse

Diagnóza sepse

V současné době je možné diagnostikovat sekundární imunodeficienci a její stupeň i dynamické hodnocení stavu imunitního systému. Neexistují však žádná definitivní kritéria.

Požadavky na indikátory používané pro diagnostiku

být k dispozici v praxi
objektivně odrážejí stav různých částí imunitního systému,
dynamicky reagovat na změny klinického stavu pacienta v průběhu léčby.

stanovení absolutního počtu lymfocytů, HLA-DR monocytů a apoptotických lymfocytů,
obsah imunoglobulinů M, C, A v krvi,
fagocytární aktivita neutrofilů.

Kritéria pro diagnostiku imunodeficience^

absolutní počet lymfocytů v periferní krvi je menší než 1,4x109/l,
počet HLA-DR-pozitivních monocytů je nižší než 20 %, apoptotické lymfocyty – více než 10 %,
snížení obsahu krve více než 1,5krát od normy (0,7-2,1 g / l) a - pod normu (9-15 g / l), fagocytární index neutrofilů o raná stadia fagocytóza (FI 5 min - pod 10 %).

Výpočet absolutního počtu lymfocytů v obecném krevním testu je k dispozici na každé klinice a je velmi informativní. Pokles lymfocytů pod 1,0x10 9 /l svědčí o imunodeficienci. Stanovení HLA-DR-pozitivních monocytů a apoptotických lymfocytů (CD 95) je také informativní, ale metoda je méně dostupná, protože se provádí pomocí průtokové cytometrie. Stanovení obsahu imunoglobulinů v krvi (pomocí testovacích systémů) a fagocytární aktivity neutrofilů (latexový test, mikroskopie) se považuje za docela jednoduché. Sekundární imunodeficience jako součást PON tak může být diagnostikována na základě tří kritérií z pěti dostupných. Významný pokles lymfocytů (méně než 1,0x10 9 /l) a imunoglobulinů (IgM 1,5krát pod normu a IgG pod normu) s největší pravděpodobností ukazuje na sekundární imunodeficienci.

Stanovení koncentrace cytokinů v krevním séru se v klinické praxi příliš nepoužívá, protože žádný ze známých mediátorů nelze považovat za univerzální. Četné studie ukazují, že uvolňování prozánětlivých mediátorů je diferencované. Obsah TNF-a, IL-1, 6, 8 v krvi zdravých dárců se pohybuje v průměru od 0 do 100 pg/ml. Koncentrace 3000-4000 pg/ml je považována za smrtelnou. Obsah TNF-a je spojen s časnými příhodami (šok), IL-8 - s pozdějšími klinickými projevy (DIC, těžká hypoxie, smrt). Vysoká koncentrace IL-6 je charakteristická pro fulminantní rozvoj septického šoku a koreluje s mortalitou. Pacienti se septickým šokem nejsou považováni za homogenní skupinu z hlediska obsahu cytokinů. Existují zprávy o souvislosti mezi trvale vysokou koncentrací TNF, IL-1, interferonu-a a mortalitou. Mezi vysokými hladinami cytokinů a šokem nemusí existovat žádná korelace. Při gramnegativních a plísňových infekcích se zvyšuje obsah faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v krvi. Vysoké koncentrace se nacházejí u neutropenických pacientů a korelují se stupněm horečky.

Obsah proteinů akutní fáze (prokalcitonin a C-reaktivní protein) je spojen se stupněm zánětlivé odpovědi a slouží ke sledování průběhu léčby. Koncentrace C-reaktivního proteinu (více než 50 mg/l) se senzitivitou 98,5 % a specificitou 45 % svědčí pro rozvoj sepse. Obsah prokalcitoninu 1,5 ng/ml a více umožňuje identifikovat sepsi, se senzitivitou 100% a specificitou 72% před operací -

Novým diagnostickým markerem zánětu může být spouštěcí receptor exprimovaný na myeloidních buňkách (TREM-1). Obsah solubilního TREM-1 v BAL u pacientů s bakteriální nebo plísňovou pneumonií na mechanické ventilaci přesahuje 5 pg/ml (senzitivita - 98 %, specificita - 90 %) a koncentrace prokalcitoninu a C-reaktivního proteinu u pacientů s a bez zápalu plic se neliší .

Imunoterapie pro sepsi

Kritický stav, závažná infekce a PON jsou neoddělitelně spojeny. Údaje o patofyziologických mechanismech naznačují, že je vhodné zařadit do komplexní terapie léky modulující a korigující systémovou zánětlivou odpověď.

Posttraumatické poruchy imunity zahrnují hyperaktivaci zánětlivých procesů a hlubokou depresi buněčně zprostředkovaných imunitních funkcí. Imunomodulace obnovuje potlačenou imunitní odpověď bez zvýšení hyperzánětu. Strategií imunomodulace je zabránit rozvoji MOF blokováním nebo zmírněním projevů SIRS. Imunomodulace by měla být provedena co nejdříve po poranění. Jeho cílem je chránit lymfocyty, makrofágy, granulocyty, endoteliální buňky před hyperaktivací a funkčním vyčerpáním. Imunologické poruchy u traumatu a sepse nemohou být způsobeny změnami koncentrace jednoho cytokinu. Působení cytokinů může být synergické nebo antagonistické a účinky se vzájemně opakovaně prolínají.

Imunoterapie řeší dva problémy:

Odstraňování infekčních agens a jejich toxických produktů. To snižuje roli infekčního agens při udržování systémové zánětlivé odpovědi.
Snížení projevů systémové zánětlivé reakce způsobené traumatem a těžkou infekcí, aby se zabránilo hemodynamické a orgánové dysfunkci, rozvoji MOF.

Hlavní kritéria pro imunomodulační terapii (podle BaM E, 1996)

prevence nadměrné stimulace makrofágů neutralizací cirkulujících exo- a endotoxinů vysokými dávkami polyvalentních imunoglobulinů a receptorů solubilního komplementu,
globální krátkodobý (
obnovení buněčně zprostředkované imunity k prevenci poúrazové funkční paralýzy - indomethacin, interferon-y.

Oblasti použití imunokorekce:

humorální, buněčná, nespecifická imunita,
cytokinová síť,
koagulační systém.

U humorální imunity je prioritou zvýšení obsahu imunoglobulinů třídy M a C (v procesech opsonizace a usmrcování infekčních agens, aktivace fagocytózy a neutralizace komplementu) a také stimulace B-lymfocytů.

Pro buněčnou imunitu je nutné obnovit normální poměr mezi T-pomocníky a T-supresory (typická je převaha supresorů) a aktivovat NK buňky.

Nespecifická imunita je první bariérou infekce. Jeho úkoly jsou obnova fagocytární aktivity neutrofilů a makrofágů, snížení hyperprodukce prozánětlivých cytokinů (TNF a IL-1) makrofágy, neutralizace aktivovaných složek komplementu destruujících membrány (C5-9).

Vlastnosti charakteristické pro cytokiny

malá role v normální homeostáze,
vznikají jako reakce na exogenní podněty
syntetizovány mnoha typy buněk (lymfocyty, neutrofily, makrofágy, endoteliocyty atd.),
poškození imunitních a metabolických funkcí těla,
potlačení nadměrného uvolňování cytokinů je nutné, ale ne více.

Hyperprodukce takových prozánětlivých cytokinů jako TNF a IL-1 vede ke zvýšení vaskulární permeability, hyperaktivaci lymfocytů, vznik hyperkatabolismu IL-8 podporuje migraci granulocytů z cévního řečiště do intersticiálního prostoru. Zvýšení koncentrace protizánětlivých cytokinů (IL-4, 10, solubilní TNF receptor, antagonista IL-1 receptoru) vede k rozvoji anergie ve vztahu k infekci, neboli k tzv. imunitní paralýze. Je velmi obtížné obnovit optimální rovnováhu mezi pro- a protizánětlivými cytokiny, stejně jako zabránit přetrvávání vysokých koncentrací TNF a IL-6 v oblasti korekce cytokinové sítě.

V koagulačním systému je nutné dosáhnout potlačení tvorby trombu a aktivovat fibrinolýzu. Paralelně snižují procesy apoptózy v endoteliálních buňkách.

Podle mechanismu účinku může být léčba imunosubstituční (náhrada imunodeficience) nebo imunokorektivní (modulace vazeb imunity - stimulace nebo suprese).

Kritický stav pacienta vede k rozvoji akutní forma imunodeficience (výrazné změny v imunitním systému se rychle navzájem nahrazují). Případy studované v domácí literatuře jsou klasifikovány jako chronické imunodeficience (změny imunitního systému nejsou tak významné a neovlivňují celkový stav pacienta, který nelze nazvat kritickým). Ne všechny imunokorektivní přípravky používané v tomto případě jsou však považovány za účinné a studie jsou považovány za správně provedené.

Kritéria pro léky používané k imunokorekci

prokázaná účinnost,
bezpečnostní,
účelové jednání (přítomnost cíle),
rychlost akce
účinek závislý na dávce
přehledné parametry ovládání.

Předepsání léku pacientovi ve vážném stavu, který dostává silný léky, by měl mít odůvodněné náznaky a důkazy o jeho účinnosti. Hlavním požadavkem je absence vedlejších účinků. Imunokorektivní lék nemůže okamžitě působit na všechny části imunitního systému. Jeho účinnosti je dosaženo cíleným působením na konkrétní cíl v patogenezi. Rychlost účinku a dávková závislost účinku jsou univerzální požadavky na léky používané v intenzivní péči. Účinek kúry je nutný po několika dnech, nikoli 2-3 týdny po jejím ukončení. Za ukazatel účinnosti terapie se vedle obecného klinického posouzení závažnosti stavu (škály APACHE, SOFA aj.) považují změny v patogenetické vazbě, která je hlavním efektem imunokorekce. Tyto změny jsou diagnostikovány pomocí dostupných laboratorních výzkumných metod.

Možné směry korekce hlavních patofyziologických aspektů systémového zánětu u kritických stavů a sepse jsou uvedeny v tabulce.

Možné směry korekce hlavních patofyziologických aspektů systémového zánětu u kritických stavů a sepse

		Mechanismus působení
endotoxin	Monoklonální protilátky proti endotoxinu	Opsonizace
Protein vázající komplex LPS-LPS	Protilátky proti L PS	Snížení aktivace makrofágů způsobené LPS
	Monoklonální protilátky proti TNF rozpustnému TNF receptoru	Vazba a inaktivace TNF
	Antagonista receptoru IL-1	Soutěžení s IL-1 receptorem
Cytokiny	Glukokortikoidy, pentoxifylin	Blokáda syntézy cytokinů
Faktor aktivace krevních destiček	Antagonista faktoru aktivujícího krevní destičky, inhibitor fosfolipázy A2, faktor aktivující krevní destičky acetylhydroláza	Konkurence s CAF receptorem Snížení obsahu CAF a leukotrienů
Tromboxan	ketokonazol	Inhibice syntézy tromboxanu
	inhibitor syntézy NO	NO inhibice syntézy
volné radikály	Acetylcystein, seleničitan sodný, vitamíny C a E kataláza, superoxiddismutáza	Inaktivace a snížení uvolňování volných radikálů
Metabolity kyseliny arachidonové	Indomethacin, antagonista leukotrienového receptoru ibuprofenu	Inhibice cyklo- a lipoxygenázových drah, blokáda prostaglandinových receptorů
Koagulační systém	Antitrombin III, aktivovaný protein C	Antikoagulace, snížená aktivace krevních destiček snížené prozánětlivé cytokiny, vliv na neutrofily
Humorální imunita cytokinové sítě	Interferon-y, faktor stimulující kolonie granulocytů, imunoglobulin	Obnova deficitu protilátek obnovení aktivity neutrofilů, snížení koncentrace prozánětlivých cytokinů

V současné době probíhají klinické studie o použití imunoterapie u těžkých infekcí a kritických stavů. Účinnost přípravků obohaceného imunoglobulinu (lék pentagglobin) a aktivovaného proteinu C [drotrekogin-alfa aktivovaný (zigris)] je považována za prokázanou. Jejich působení je spojeno s náhradou imunodeficitu v oblasti humorální imunity (pentaglobin) a koagulačního systému [drotrekogin-alfa aktivovaný (zigris)] - přímý imunoterapeutický účinek. Tyto léky mají také imunomodulační účinek na cytokinovou síť, nespecifickou a buněčnou imunitu. Klinické studie prokázaly účinnost obohaceného imunoglobulinu (5 ml / kg, 28 ml / h, 3 po sobě jdoucí dny) na neutropenii, imunologické anergie, novorozenecká sepse, v prevenci kritických stavů polyneuropatie. Aktivovaný protein C je účinný u těžké sepse.

Interferon-y obnovuje expresi HLA-DR makrofágy a produkci TNF. Použití aktivovaných protilátek proti komplementu (C5a) snižuje výskyt bakteriémie, zabraňuje apoptóze a zvyšuje přežití. Použití protilátek proti faktoru, který inhibuje migraci makrofágů, chrání krysy před peritonitidou. Oxid dusnatý je endogenní vazodilatátor syntetizovaný KGO syntetázou z L-argininu. Jeho nadprodukce způsobuje hypotenzi a depresi myokardu při septickém šoku, užívání inhibitorů (CT-methyl-L-arginin) obnovuje krevní tlak. V procesu aktivace a degranulace neutrofilů vzniká velké množství volných radikálů, které způsobují poškození tkání při systémovém zánětu. Studují se možnosti endogenních antioxidantů (katalázy a superoxiddismutázy) k neutralizaci volných radikálů při sepsi.

Tabulka shrnuje výsledky multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných studií ke studiu účinnosti imunokorektivní terapie sepse a MOF.

Výsledky multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných studií ke studiu účinnosti imunokorektivní terapie sepse a MOF

Droga	Výsledek výzkumu
Faktor stimulující kolonie granulocytů (filgrastim)	Nesnižuje 28denní úmrtnost
Protilátky proti endotoxinu (E 5)	Nesnižujte mortalitu u nešokových pacientů	Bone R.S., 1995
Protilátky proti běžnému endotoxinu enterobakterií	Nesnižujte letalitu	Albertson T.E, 2003
Pentoxifylin	Snížení úmrtnosti – 100 novorozenců	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoidy	Použijte "malé dávky" Stabilizace hemodynamiky	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista receptoru IL-1	Nesnižuje letalitu
Protilátky proti TNF	Nesnižujte 28denní úmrtnost	Abraham E. 1997, 1998
antagonista PAF receptoru	Nesnižuje letalitu	Dhamaut J.F. 1998
COX inhibitory	Nesnižujte letalitu
Antitrombin III	Nesnižuje letalitu
ketokonazol	Nesnižuje letalitu	Síť ARDS, 2000
Imunoglobuliny (G+M)	Výrazně snížit úmrtnost	Alejandria M.M. 2002
Aktivovaný protein C	Snižuje letalitu	Bernard G.R., 2004
Interferon-y Protilátky proti C5a Protilátky proti FUM inhibitory N0 antioxidantů	Efektivní na zvířecích modelech	Hotchkiss R.S. 2003

Při studiu patogeneze kritických stavů a pochopení role imunitního systému v těchto procesech budou vypracována kritéria pro diagnostiku imunodeficience v rámci MOF a navržena účinná léčiva pro její korekci.

Státní rozpočtová vzdělávací instituce vyššího odborného vzdělávání „Krasnojarská státní lékařská univerzita pojmenovaná po profesoru V.F. Voyno-Yasenetsky“ z Ministerstva zdravotnictví Ruské federace

GBOU VPO KrasGMU je. prof. VF. Voyno-Yasenetsky ministerstvo zdravotnictví Ruska

Oddělení patofyziologie s kurzem klinické patofyziologie pojmenované po V.V. Ivanova

ÚVODNÍ PŘEDNÁŠKA

disciplínou" klinická patofyziologie"

pro klinické rezidenty všech specializací

TÉMA: "Etiopatogeneze syndromu systémové zánětlivé odpovědi"

Předmětový index:OD.O.00.
Vedoucí oddělení_________________ MUDr Ruksha T.G.

Zkompilovaný:

Doktor lékařských věd, docent Artemyev S.A.

Krasnojarsk

Účel přednášky:
systematizovat poznatky o etiologii a patogenezi zánětu

PLÁN PŘEDNÁŠEK:

Zánět, definice
Fáze zánětu
Fyzikálně-chemické změny v buňce během alterace
Exsudace a emigrace krvinek do ohniska zánětu
Fagocytóza

Mechanismy proliferace

Zánět- typický patologický proces, ke kterému dochází jako reakce na působení poškozujícího faktoru. Zánět je charakterizován následujícími po sobě jdoucími fázemi:

změna
poruchy mikrocirkulace
exsudace
emigrace
fagocytóza
proliferace

Lokální známky zánětu jsou uznávány jako klasické, včetně hyperémie (rubor), otoku (nádor), místního zvýšení teploty (calor), bolestivosti nebo bolesti (dolor), stejně jako dysfunkce postiženého orgánu (funktio laesa).

Mezi systémové projevy zánětu patří horečka, reakce krvetvorné tkáně s rozvojem leukocytózy, zvýšená sedimentace erytrocytů, zrychlená výměna látek, změny imunologické reaktivity, fenomén intoxikace organismu.

Etiologie zánětu

Zánětlivým agens (phlogogen - z latinského phlogosis - zánět, synonymum pro výraz inflammatio) může být jakýkoli faktor, který může způsobit poškození tkáně:

Fyzikální faktory (ultrafialové záření, ionizující záření, tepelné účinky)
Chemické faktory (kyseliny, zásady, soli)
Biologické faktory (viry, plísně, nádorové buňky, hmyzí toxiny)

Patogeneze zánětu

Změna
Počáteční stadium zánětu - alterace se rozvíjí bezprostředně po působení poškozujícího faktoru.

Alterace jsou změny ve tkáních, ke kterým dochází bezprostředně po vystavení poškozujícímu faktoru, charakterizované metabolickými poruchami v tkáni, změnami její struktury a funkce. Rozlišujte mezi primární a sekundární změnou.

Hlavní alterace je důsledkem škodlivého účinku samotného zánětlivého agens, proto její závažnost, za jinak stejných okolností (reaktivita organismu, lokalizace), závisí na vlastnostech flogogenu.
Sekundární alterace je důsledkem dopadu na pojivovou tkáň, mikrocévy a krev uvolněné do extracelulárního prostoru lysozomálními enzymy a metabolity aktivního kyslíku. Jejich zdrojem jsou aktivované imigrované a cirkulující fagocyty, částečně rezidentní buňky.

Metabolické změny ve stádiu alterace

Charakteristické pro všechny metabolismy je zvýšení intenzity katabolických procesů, jejich převaha nad anabolickými reakcemi. Na straně metabolismu sacharidů je zaznamenáno zvýšení glykolýzy a glykogenolýzy, což zajišťuje zvýšení produkce ATP. V důsledku zvýšení úrovně odpojovačů dýchacího řetězce se však většina energie rozptýlí ve formě tepla, což vede k energetickému nedostatku, který následně vyvolává anaerobní glykolýzu, jejíž produkty - laktát, pyruvát - vedou k rozvoj metabolické acidózy.

Změny v metabolismu lipidů jsou také charakterizovány převahou katabolických procesů – lipolýzou, která způsobuje zvýšení koncentrace volných mastných kyselin a intenzifikaci LPO. Zvyšuje se hladina ketokyselin, což také přispívá k rozvoji metabolické acidózy.

Na straně metabolismu bílkovin je zaznamenána zvýšená proteolýza. Je aktivována syntéza imunoglobulinů.

Výše uvedené rysy toku metabolických reakcí do fáze alterace vedou k následujícím fyzikálně-chemickým změnám v buňce:

metabolická acidóza

Zvýšení katabolických procesů vede k hromadění přebytku kyselých produktů katabolismu: kyseliny mléčné, kyseliny pyrohroznové, aminokyselin, mastných kyselin a CT, což způsobuje vyčerpání pufrovacích systémů buněk a mezibuněčné tekutiny, vede ke zvýšení permeability. membrán, včetně lysozomálních, uvolňování hydroláz do cytosolu a mezibuněčné látky .

Hyperosmie – zvýšený osmotický tlak

Způsobeno zvýšeným katabolismem, rozpadem makromolekul, hydrolýzou solí. Hyperosmie vede k hyperhydrataci ohniska zánětu, stimulaci emigrace leukocytů, změnám tonusu stěn cév a vzniku pocitu bolesti.

Hyperonkie – zvýšení onkotického tlaku v tkáni

Je způsobena zvýšením koncentrace proteinů v ohnisku zánětu v důsledku zvýšené enzymatické i neenzymatické hydrolýzy proteinů a uvolňováním proteinů z krve do ohniska zánětu v důsledku zvýšené permeability cévní stěny. Důsledkem hyperonkie je rozvoj edému v ohnisku zánětu.

Změna povrchového náboje buněk

Je způsobena porušením rovnováhy voda-elektrolyt v zanícené tkáni v důsledku porušení transmembránového transportu iontů a rozvojem nerovnováhy elektrolytů. Změna povrchového náboje buněk způsobuje změnu prahu dráždivosti, vyvolává migraci fagocytů a buněčnou spolupráci v důsledku změny velikosti jejich povrchového náboje.

Změny v koloidním stavu mezibuněčné látky a hyaloplazmy buněk v ohnisku zánětu.

V důsledku enzymatické a neenzymatické hydrolýzy makromolekul a fázových změn v mikrofilamentech vede ke zvýšení fázové permeability.

Snížení povrchového napětí buněčných membrán

Způsobeno expozicí povrchově aktivním buněčným membránám (fosfolipidy, VFA, K+, Ca++). Usnadňuje buněčnou mobilitu a potencuje adhezi během fagocytózy.

Zánětlivé mediátory
Zánětlivé mediátory - biologicky aktivní látky zodpovědné za vznik nebo udržení zánětlivých jevů.
1. Biogenní aminy. Tato skupina zahrnuje dva faktory - histamin A serotonin. Jsou tvořeny žírnými buňkami a bazofily.

Akce histamin se na buňkách realizuje vazbou na specializované H-receptory. Existují tři druhy - H 1, H 2, H 3. První dva typy receptorů jsou zodpovědné za realizaci biologického účinku, H 3 - za inhibiční účinky. U zánětu převládají účinky zprostředkované přes H1 receptory endoteliálních buněk. Působení histaminu se projevuje rozšířením cév a zvýšením jejich propustnosti. Působením na nervová zakončení histamin způsobuje bolest. Histamin také podporuje emigraci leukocytů zvýšením přilnavosti endoteliálních buněk, stimuluje fagocytózu.
Serotonin v mírných koncentracích způsobuje expanzi arteriol, zužování venul a přispívá k rozvoji venózní stáze. Ve vysokých koncentracích podporuje spasmus arteriol.

2.Systém kininů a fibrinolýzy. Kininy jsou peptidové faktory, které zprostředkovávají lokální vaskulární odpověď během zánětu.

Ke vzdělání kininy vede k aktivaci sérových a tkáňových faktorů, prováděné kaskádovým mechanismem. Kininy rozšiřují arterioly a venuly v ohnisku zánětu, zvyšují vaskulární permeabilitu, zvyšují exsudaci, stimulují tvorbu eikosanoidů a způsobují pocit bolesti.
Systém fibrinolýza zahrnuje řadu plazmatických proteinů s proteázovou aktivitou, které štěpí fibrinovou sraženinu a podporují tvorbu vazoaktivních peptidů.

komplementový systém. Doplňkový systém zahrnuje skupinu syrovátkových proteinů, které se postupně vzájemně aktivují podle kaskádového principu, což má za následek tvorbu opsonizačních činidel a peptidových faktorů podílejících se na rozvoji zánětlivých a alergických reakcí. Účast komplementového systému na zánětu se projevuje v několika fázích jeho vývoje: při tvorbě vaskulární reakce, realizaci fagocytózy a lýze patogenních mikroorganismů. Výsledkem aktivace komplementového systému je tvorba lytického komplexu, který narušuje integritu buněčné membrány, především bakteriální.

4. Eikosanoidy a další produkty metabolismu lipidů.

Eikosanoidy jsou zánětlivé mediátory, které hrají důležitou roli při rozvoji vaskulární reakce a emigraci leukocytů do místa zánětu. Jsou to deriváty kyseliny arachidonové, která je součástí buněčných membrán a pod vlivem enzymu fosfolipázy A 2 se odštěpuje z molekul lipidů.
leukotrieny se objeví v ohnisku zánětu za 5-10 minut. Jsou uvolňovány především žírnými buňkami a bazofily, zužují malé cévy, zvyšují jejich permeabilitu, zvyšují adhezi leukocytů k endotelu a slouží jako chemotaktická činidla.
prostaglandiny se hromadí v ohnisku zánětu 6-24 hodin po začátku jeho rozvoje. PGI2 inhibuje agregaci krevních destiček, zabraňuje srážení krve a způsobuje vazodilataci. PGE2 rozšiřuje drobné cévky, způsobuje bolest, reguluje produkci dalších mediátorů.
Tromboxan TXA2 způsobuje zúžení žilek, agregaci plotének, sekreci aktivních produktů krevními destičkami a je zdrojem bolesti.

5. Proteiny akutní fáze. Proteiny akutní fáze- Jedná se o sérové proteiny plnící ochrannou funkci, jejichž koncentrace v krevním séru prudce stoupá při akutním zánětu. Hlavním zdrojem jsou hepatocyty, ve kterých je pod vlivem prozánětlivých cytokinů IL-1, IL-6, TNF-α zesílena exprese odpovídajících genů.

Proteiny akutní fáze jsou asi 30 plazmatických proteinů, které se účastní zánětlivé reakce těla na různá poranění. Proteiny akutní fáze jsou syntetizovány v játrech, jejich koncentrace závisí já t na stadiu onemocnění a/nebo na rozsahu poškození (odtud hodnota testů na OP proteiny pro laboratorní diagnostika akutní fáze zánětlivé reakce).

C-reaktivní protein (CRP): při zánětu se koncentrace CRP v krevní plazmě zvyšuje 10–100krát a existuje přímá úměra mezi změnami hladiny CRP a závažností a dynamikou klinických projevů zánětu. Čím vyšší je koncentrace CRP, tím vyšší je závažnost zánětlivého procesu a naopak. Proto je CRP nejspecifičtějším a nejcitlivějším klinickým a laboratorním indikátorem zánětu a nekrózy. Proto je měření koncentrace CRP široce využíváno ke sledování a kontrole účinnosti terapie bakteriálních a virových infekcí, chronických zánětlivých onemocnění, onkologických onemocnění, komplikací v chirurgii a gynekologii atd. Různé příčiny zánětlivých procesů však zvyšují hladinu CRP v různých cestách.

Při virových infekcích, nádorových metastázách, pomalých chronických a některých systémových revmatických onemocněních se koncentrace CRP zvyšuje na 10-30 mg/l.

Při bakteriálních infekcích, s exacerbací některých chronických zánětlivých onemocnění (například revmatoidní artritida) a při poškození tkání (operace, akutní infarkt myokardu) se koncentrace CRP zvyšuje na 40-100 mg/l (někdy až 200 mg/l). .

Těžké generalizované infekce, popáleniny, sepse – zvýšení CRP téměř neúměrně – až 300 mg/l a více.

Orosomukoid má antiheparinovou aktivitu, se zvýšením jeho koncentrace v séru je inhibována agregace krevních destiček.
fibrinogen nejen nejdůležitějším z krevních koagulačních proteinů, ale také zdrojem tvorby fibrinopeptidů s protizánětlivou aktivitou.
ceruloplasmin- polyvalentní oxidační činidlo (oxidáza), inaktivuje superoxidové aniontové radikály vznikající při zánětu, a tím chrání biologické membrány.
Haptoglobin nejenže je schopen vázat hemoglobin za vzniku komplexu s peroxidázovou aktivitou, ale spíše účinně inhibuje katepsiny C, B a L. Haptoglobin se může podílet i na využití některých patogenních bakterií.
Řada proteinů akutní fáze má antiproteázovou aktivitu. Tento inhibitor proteinázy (α  -antitrypsin), antichymotrypsin, α-makroglobulin. Jejich úlohou je inhibovat aktivitu proteináz podobných elastáze a chymotrypsinu, které vstupují do zánětlivých exsudátů z granulocytů a způsobují sekundární poškození tkání. Počáteční stadia zánětu se obvykle vyznačují pokles hladin těchto inhibitorů, ale následuje zvýšení jejich koncentrace způsobené zvýšením jejich syntézy. Specifické inhibitory proteolytických kaskádových systémů, komplement, koagulace a fibrinolýza regulují změny v aktivitě těchto důležitých biochemických drah v podmínkách zánětu. A proto, pokud u septického šoku nebo akutní pankreatitidy ubývají inhibitory proteináz, je to velmi špatný prognostický znak.

Hladiny bílkovin v akutní fázi u akutních zánětlivých onemocnění

bakteriální infekce . Zde jsou pozorovány nejvyšší úrovně. SRP (100 mg/l a více). Při účinné terapii se koncentrace CRP již druhý den snižuje, a pokud se tak nestane, je s přihlédnutím ke změnám hladin CRP rozhodnuto o volbě další antibakteriální léčby.

Sepse u novorozenců . Při podezření na sepsi u novorozenců je koncentrace CRP vyšší 12 mg/l je indikací k okamžitému zahájení antimikrobiální terapie. Je ale třeba si uvědomit, že u některých novorozenců nemusí být bakteriální infekce doprovázena prudkým zvýšením koncentrace CRP.

Virová infekce . S ním se CRP může zvýšit jen mírně ( méně než 20 mg/l), který se používá k odlišení virová infekce z bakteriálního. U dětí s meningitidou CRP v koncentraci nad 20 mg/l- to je bezpodmínečný základ pro zahájení antibiotické terapie.

Neutropenie . Při neutropenii u dospělého pacienta hladina CRP více než 10 mg/l může být jedinou objektivní indikací bakteriální infekce a potřeby antibiotik.

Pooperační komplikace . Pokud CRP zůstává vysoké (nebo se zvyšuje) během 4-5 dnů po operaci, naznačuje to rozvoj komplikací (pneumonie, tromboflebitida, absces v ráně).

já- infekce - infekce

R– reakce – reakce pacienta

Ó– dysfunkce orgánů – dysfunkce orgánů
Někteří autoři se domnívají, že u polytraumat jsou SIRS a MODS jevy stejného řádu – SIRS je mírná forma MODS.

Chemokine CXCL8 je prediktorem špatného výsledku a rozvoje MODS
IL-12, tumor nekrotizující faktor-a jsou prediktory příznivého výsledku.

Prokoagulační systém

Antikoagulační systém

SEPSE

tkáňový faktor

IAP-1

Protein C

Aktivátory plazminogenu

Plazminogen

Plasmin

Fibrin

Inhibice fibrinolýzy

ZVÝŠENÁ TVORBA THROMBA

Prokoagulační mechanismy

Trombóza malých cév

Zvýšené hladiny fibrinogenu

Porucha prokrvení tkání

trombin

Protrombin

Faktor VIIa

Faktor X

Faktor Va

Rýže. 2. Mechanismus rozvoje poruch hemostázy u sepse.

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)
Kumulativní účinky mediátorů poškození tvoří generalizovanou systémovou zánětlivou odpověď nebo syndrom systémové zánětlivé odpovědi. , klinické projevy což jsou:

- tělesná teplota je vyšší než 38 o C nebo nižší než 36 o C;
- srdeční frekvence vyšší než 90 za minutu;
- dechová frekvence vyšší než 20 za minutu nebo arteriální hypokapnie nižší než 32 mm Hg. Svatý;
- leukocytóza větší než 12 000 mm nebo leukopenie menší než 4 000 mm nebo přítomnost více než 10 % nezralých forem neutrofilů.

Patogeneze syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)

Přítomnost traumatického nebo purulentního zaměření způsobuje produkci zánětlivých mediátorů.

V první fázi lokální produkce cytokinů.

Ve druhé fázi do krevního oběhu se dostávají nevýznamné koncentrace cytokinů, které však mohou aktivovat makrofágy a krevní destičky. Vyvíjející se reakce akutní fáze je řízena prozánětlivými mediátory a jejich endogenními antagonisty, jako jsou antagonisté interleukinu-1, 10, 13; tumor nekrotizující faktor. Díky rovnováze mezi cytokiny, antagonisty mediátorových receptorů a protilátkami jsou za normálních podmínek vytvořeny předpoklady pro hojení ran, destrukci patogenních mikroorganismů a udržení homeostázy.

Třetí etapa charakterizované generalizovanou zánětlivou odpovědí. V případě, že regulační systémy nejsou schopny udržet homeostázu, začnou dominovat destruktivní účinky cytokinů a dalších mediátorů, což vede k:

zhoršená permeabilita a funkce endotelu kapilár,
zvýšení viskozity krve, což může vyvolat rozvoj ischemie, která zase může způsobit reperfuzní poruchy a tvorbu proteinů tepelného šoku
aktivace systému srážení krve
hluboká dilatace cév, exsudace tekutiny z krevního řečiště, těžké poruchy průtoku krve.

V západní literatuře se termín SIRS používá k definování klinického syndromu dříve označovaného jako „sepse“ a diagnóza „sepse“ se používá pouze u SIRS s prokázanou infekcí.

Diferenciální diagnostika neinfekčního a infekčního (septického) syndromu systémové zánětlivé odpovědi:

Předpokládá se, že u septických SIRS jsou nejinformativnějšími ukazateli intenzity zánětu hladiny CRP, tumor nekrotizujícího faktoru-α a IL-6.

Syndrom akutní respirační tísně (ARDS)
Poprvé o tomto syndromu bylo známo během války ve Vietnamu, kdy vojáci, kteří přežili po těžkých zraněních, náhle zemřeli během 24-48 hodin na akutní respirační selhání.

Příčiny rozvoj ARDS:

Infekce plic
Aspirace kapaliny
Stavy po transplantaci srdce a plic
Vdechování toxických plynů
Plicní otok
šokové stavy
Autoimunitní onemocnění

Patogeneze syndromu akutní respirační tísně (ARDS)

startovací moment ARDS nejčastěji se jedná o embolizaci mikrocév plic shluky krvinek, kapkami neutrálního tuku, částicemi poškozených tkání, mikrosraženinami krve dárce na pozadí toxických účinků biologicky aktivních látek tvořících se ve tkáních (včetně plicní tkáně) - prostaglandiny, kininy atd. Klíčovým cytokinem ve vývoji ARDS je IL-1β, který i v malých dávkách může způsobit zánětlivý proces v plicích. Lokálně produkovaný působením IL-1β a tumor nekrotizujícího faktoru-α chemokinu CXCL8 způsobuje migraci neutrofilů do plic, které produkují cytotoxické látky, způsobit škodu epitel alveolů, alveolárně-kapilární membrány a zvýšená permeabilita stěn kapilár plic, což v konečném důsledku vede k rozvoji hypoxémie.

Projevy ARDS:

Dušnost: tachypnoe je charakteristická pro syndrom tísně
Zvýšení MOD
Snížení objemu plic (celková kapacita plic, reziduální objem plic, VCL, funkční reziduální kapacita plic)
Hypoxémie, akutní respirační alkalóza
Zvýšení srdečního výdeje (v terminálním stadiu syndromu - pokles)

Syndrom multiorgánové/multiorgánové dysfunkce (MODS, MOF)
Období MODS(syndrom dysfunkce více orgánů) nahradil MOF(multiorgánové selhání), neboť se zaměřuje na průběh dysfunkčního procesu, a nikoli na jeho výsledek.

Ve vývoji MODS rozlišit 5 fází:

1. lokální reakce v oblasti poranění nebo primárního místa infekce

2. počáteční odezva systému

3. masivní systémový zánět, který se projevuje jako SIRS

4. Nadměrná imunosuprese podle typu syndromu kompenzační protizánětlivé odpovědi

5. imunologické poruchy.
Patogeneze syndromu mnohočetných orgánových lézí (MODS, MOF)

Mnohočetné orgánové léze vznikají v důsledku mechanického traumatu tkáně, mikrobiální invaze, uvolňování endotoxinu, ischemie-reperfuze a jsou příčinou smrti u 60–85 % pacientů. Jednou z významných příčin poškození je produkce zánětlivých mediátorů převážně makrofágy (tumor nekrotizující faktor-α, IL-1, -4, 6, 10, chemokin CXCL8, adhezivní molekuly - selektiny, ICAM-1, VCAM-1) , což vede k aktivaci a migraci leukocytů, které produkují cytotoxické enzymy, reaktivní metabolity kyslíku, dusíku, způsobující poškození orgánů a tkání.

Závěry:

V zánět je charakterizován následujícími po sobě jdoucími fázemi:

změna
poruchy mikrocirkulace
exsudace
emigrace
fagocytóza
proliferace

PatogenezeSIRScharakterizováno fázemi: lokální produkce cytokinů v počáteční fázi, rovnováha mezi cytokiny, antagonisty mediátorových receptorů a protilátkami ve druhé fázi a je charakterizována generalizací zánětlivé reakce v konečném etapy.

Léčba zánětu je založena na etiotropní, patogenetické a symptomatické terapii.
Doporučená četba

Hlavní

Litvitsky P.F. Patofyziologie. GEOTAR-Media, 2008
Vojnov V.A. Atlas patofyziologie: učebnice. - M .: Lékařská informační agentura, 2004. - 218s.

Další

3. Dolgikh V.T. Obecná patofyziologie: učebnice.-R-on-Don: Phoenix, 2007.

4. Efremov A.A. Patofyziologie. Základní pojmy: učebnice.- M.: GEOTAR-Media, 2008.

5. Patofyziologie: průvodce praktickými cvičeními: učebnice / ed. V.V.Novitsky.- M.: GEOTAR-Media, 2011.

Elektronické zdroje

1. Frolov V.A. Obecná patofyziologie: E-kurz patofyziologie: učebnice.- M.: MIA, 2006.

2. Elektronický katalog KrasSMU

V souladu s rozhodnutími mezinárodní smírčí konference pneumologů a specialistů intenzivní péče v roce 1991 byly klíčové pojmy charakterizující reakci organismu na jakýkoli infekční zánět ( infikovaná rána, popálenina, perforace dutého orgánu dutiny břišní, zánět slepého střeva, zápal plic, endokarditida aj.) charakterizuje syndrom systémové zánětlivé odpovědi - SIRS (SIRS) (Bone R.C. et al., 1992). Systémová zánětlivá reakce (reakce) je způsobena uvolňováním a nekontrolovaným šířením cytokinů a prozánětlivých mediátorů z primárního ohniska infekčního zánětu do okolních tkání a následně do krevního řečiště. Pod jejich vlivem se za účasti aktivátorů a makrofágů tvoří a uvolňují podobné endogenní látky v tkáních jiných orgánů. Zánětlivými mediátory mohou být histamin, faktor nekrotizující nádory, faktor aktivující destičky, molekuly buněčné adheze, složky komplementu, oxid dusnatý, toxické metabolity kyslíku, produkty peroxidace lipidů atd.

Patogeneze SIRS

Když imunitní systém není schopen uhasit generalizaci šíření prozánětlivých faktorů a zvýšení jejich koncentrace v krvi, dochází k narušení mikrocirkulace, zvýšení propustnosti endoteliálních kapilár, migraci toxických látek interendoteliálními „mezerami“ do tkání orgánů, vznik vzdálených ložisek systémového zánětu a rozvoj funkčního selhání orgánů a tělesných systémů. Konečným výsledkem tohoto multifaktoriálního a vícestupňového patofyziologického mechanismu je rozvoj DIC, imunitní paralýza a selhání více orgánů.

V průběhu výzkumu však bylo zjištěno, že k syndromu systémové zánětlivé reakce dochází nejen při zavlečení infekce, ale také jako reakce na trauma, stres, somatické onemocnění, léková alergie ischemie tkání atd., tzn. je univerzální reakce těla na patologický proces. Proto mluvit o sepsi až při rozvoji syndromu systémové zánětlivé odpovědi při vstupu infekčních agens do patologického ložiska a při rozvoji dysfunkcí orgánů a systémů, tzn. existují alespoň dva znaky: infekční zaměření, která určuje povahu patologického procesu a SSSR(kritérium pro průnik zánětlivých mediátorů do systémové cirkulace).

Přistoupení známky dysfunkce orgánového systému(kritérium pro šíření infekčně-zánětlivé reakce mimo primární ohnisko) ukazuje těžké formy sepse (tabulka 2). Je třeba mít na paměti, že bakteriémie může být přechodná a nevede k generalizaci infekce. Ale pokud se stal spouštěcím mechanismem pro SSVR a dysfunkci orgánového systému, v tomto případě budeme hovořit o sepsi.

Klasifikace SIRS

SSVO	Diagnóza SIRS se stanoví, když jsou přítomny dva nebo více z následujících klinických příznaků: teplota > 38 °C popř< 36 °С ЧСС>90 úderů za minutu dechová frekvence >20/min nebo P CO2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) leukocytóza > 12×10 9 /l nebo leukopenie< 4х 10 9 /л >10% mladých forem leukocytů
Sepse	Stav, kdy jsou v přítomnosti infekčního ložiska alespoň dvě známky SIRS potvrzené izolací patogenu z krve
těžká sepse	Sepse, doprovázená objevením se selhání více orgánů, poruchami perfuze (včetně laktátové acidózy, oligurie, akutní poruchy duševního stavu) a rozvojem arteriální hypotenze, korigované použitím metod intenzivní péče
Septický šok	Těžká sepse doprovázená přetrvávající hypotenzí a poruchami perfuze, které nelze upravit adekvátní infuzní, inotropní a vazopresorickou terapií. Sepse/SIRS-indukovaná hypotenze se týká SBP<90 ммрт. ст. либо снижение САД более чем на40 ммрт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Syndrom multiorgánového selhání	Dysfunkce dvou nebo více vitálních důležitých orgánů u pacientů s těžkým SIRS, kteří nedokážou udržet homeostázu bez specifických opatření intenzivní péče

Koncept dvoufázového toku SSWO. Systémová zánětlivá odpověď je založena na spuštění cytokinové kaskády, která zahrnuje na jedné straně prozánětlivé cytokiny a na druhé straně protizánětlivé mediátory. Rovnováha mezi těmito dvěma antagonistickými skupinami do značné míry určuje povahu průběhu a výsledek procesu.

Existuje pět fází vývoje SIRS:

1) počáteční (indukční) stadium - reprezentované lokální zánětlivou reakcí na dopad poškozujícího faktoru;

2) kaskádové (mediátorové) stadium – charakterizované nadměrnou produkcí zánětlivých mediátorů a jejich uvolňováním do systémové cirkulace;

3) stadium sekundární autoagrese, které je charakterizováno rozvojem klinického obrazu SIRS, tvorbou časných známek orgánové dysfunkce;

4) stadium imunologické paralýzy - stadium hluboké imunosuprese a pozdních orgánových poruch;

5) koncový stupeň.

Typickou obrannou reakcí na lokální poškození je zánět. Vývoj názorů na povahu zánětu do značné míry odráží vývoj základních obecných biologických představ o reakci těla na vliv poškozujících faktorů.

Zobecnění nových dat umožnilo dosáhnout kvalitativně nové úrovně chápání zánětu jako obecného patologického procesu, který je základem patogeneze mnoha kritických stavů, včetně sepse, těžkých popálenin a mechanických traumat, destruktivní pankreatitidy atd.

Zánět má adaptivní charakter, v důsledku reakce obranných mechanismů organismu na lokální poškození. Klasické příznaky lokálního zánětu - hyperémie, lokální zvýšení teploty, otok, bolest - jsou spojeny s:

❖ morfofunkční přestavba endoteliocytů postkapilárních venul;

o koagulaci krve v postkapilárních venulách; o adheze a transendoteliální migrace leukocytů; o aktivaci komplementu;

kininogeneze; o expanzi arteriol;

❖ degranulace žírných buněk.

Zvláštní místo mezi zánětlivými mediátory zaujímá cytokinová síť, která řídí procesy realizace imunitní a zánětlivé reaktivity. Hlavními producenty cytokinů jsou T buňky a aktivované makrofágy, v různé míře také další typy leukocytů, endoteliální buňky postkapilárních venul, krevní destičky a různé typy stromálních buněk. Cytokiny působí primárně v ohnisku zánětu a v reagujících lymfoidních orgánech, v konečném důsledku plní řadu ochranných funkcí.

Mediátory v malém množství jsou schopny aktivovat makrofágy a krevní destičky, stimulovat uvolňování z endotelu

adhezivních molekul a produkce růstového hormonu. Vyvíjející se reakce akutní fáze je řízena prozánětlivými mediátory: interleukiny IL-1, IL-6, IL-8; TNF, stejně jako jejich endogenní antagonisté, jako jsou IL-4, IL-10, IL-13, rozpustné TNF receptory, nazývané protizánětlivé mediátory. Za normálních podmínek, udržováním rovnováhy vztahů mezi pro- a protizánětlivými mediátory, se vytvářejí předpoklady pro hojení ran, destrukci patogenních mikroorganismů a udržení homeostázy. Systémové adaptivní změny u akutního zánětu zahrnují:

O - stresová reaktivita neuroendokrinního systému; o horečka;

o uvolnění neutrofilů do oběhového řečiště z vaskulárního depa a depa kostní dřeně;

zvýšená leukocytopoéza v kostní dřeni; o nadprodukce proteinů akutní fáze v játrech;

❖ rozvoj generalizovaných forem imunitní odpovědi.

Normální koncentrace klíčových prozánětlivých cytokinů v krvi obvykle nepřesahuje 5-10 pg/ml.

Při těžkém lokálním zánětu nebo selhání mechanismů, které omezují jeho průběh, se mohou některé z cytokinů - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-(3, y-UT) - dostat do systémové cirkulace , poskytující dlouhodobé účinky mimo primární ohnisko. V těchto případech může být jejich obsah v krvi desítky až stokrát vyšší než normální hodnoty.

Když regulační systémy nejsou schopny udržet homeostázu, začnou dominovat destruktivní účinky cytokinů a dalších mediátorů, což vede k narušení permeability a funkce kapilárního endotelu, spouštění DIC, vzniku vzdálených ložisek systémového zánětu a rozvoj dysfunkce orgánů. Sekundární humorální faktory systémového zánětu zahrnují téměř všechny známé endogenní biologicky aktivní látky: enzymy, hormony, produkty a metabolické regulátory (celkem více než 200 biologicky aktivních látek).

Kumulativní účinky mediátorů tvoří syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIR).

V jeho vývoji se začaly rozlišovat tři hlavní etapy.

Fáze 1. Lokální produkce cytokinů v reakci na infekci

Zvláštní místo mezi zánětlivými mediátory zaujímá cytokinová síť, která řídí procesy realizace imunitní a zánětlivé reaktivity. Hlavními producenty cytokinů jsou T-buňky a aktivované makrofágy, stejně jako další typy leukocytů, endoteliální buňky post-kapilární venuly (PCV), krevní destičky a různé typy stromálních buněk. Cytokiny působí primárně v ohnisku zánětu a na území reagujících lymfoidních orgánů a v konečném důsledku plní řadu ochranných funkcí, účastní se procesů hojení ran a chrání tělesné buňky před patogenními mikroorganismy.

Fáze 2. Uvolnění malého množství cytokinů do systémové cirkulace

Malá množství mediátorů jsou schopna aktivovat makrofágy, krevní destičky, uvolňování adhezních molekul z endotelu a produkci růstového hormonu. Vyvíjející se reakce akutní fáze je řízena prozánětlivými mediátory (interleukiny: IL-1, IL-6, IL-8; tumor nekrotizující faktor (TNF) atd.) a jejich endogenními antagonisty, jako je IL-4, IL- 10, IL-13, rozpustné receptory pro TNF atd., nazývané protizánětlivé mediátory. Udržováním rovnováhy a kontrolovaných vztahů mezi pro- a protizánětlivými mediátory za normálních podmínek se vytvářejí předpoklady pro hojení ran, destrukci patogenních mikroorganismů a udržení homeostázy. Systémové adaptivní změny u akutního zánětu zahrnují stresovou reaktivitu neuroendokrinního systému; horečka uvolnění neutrofilů do oběhu z vaskulárních zásob a zásob kostní dřeně; zvýšená leukocytopoéza v kostní dřeni; nadprodukce proteinů akutní fáze v játrech; rozvoj generalizovaných forem imunitní odpovědi.

Stádium 3. Generalizace zánětlivé odpovědi

Při těžkém zánětu nebo jeho systémovém selhání mohou do systémové cirkulace pronikat některé typy cytokinů: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformující růstový faktor (3, IFN-y (s virovými infekcemi), se tam hromadí v Pokud regulační systémy nejsou schopny udržet homeostázu, začnou dominovat destruktivní účinky cytokinů a dalších mediátorů, což vede k narušení permeability a funkce endotelu kapilár, ke spuštění syndromu DIC, vzniku vzdálených ložiska systémového zánětu, rozvoj mono- a Zdá se, že jakékoli poruchy homeostázy, které mohou být imunitním systémem vnímány jako škodlivé nebo potenciálně škodlivé, mohou také působit jako faktory systémového poškození.

V této fázi syndromu SVR lze z hlediska interakce pro- a protizánětlivých mediátorů podmíněně rozlišit dvě období.

První, počáteční - období hyperzánětu, charakterizované uvolňováním ultravysokých koncentrací prozánětlivých cytokinů, oxidu dusnatého, které je doprovázeno rozvojem šoku a časným vznikem syndromu multiorgánového selhání (MOS). Již v tuto chvíli však dochází ke kompenzačnímu uvolňování protizánětlivých cytokinů, rychlost jejich sekrece, koncentrace v krvi a tkáních se postupně zvyšuje s paralelním snižováním obsahu zánětlivých mediátorů. Rozvíjí se kompenzační protizánětlivá reakce spojená s poklesem funkční aktivity imunokompetentních buněk – období „imunitní paralýzy“. U některých pacientů je v důsledku genetické determinace nebo reaktivity změněné pod vlivem faktorů prostředí okamžitě zaznamenán vznik stabilní protizánětlivé reakce.

Akumulace prozánětlivých mediátorů v krvi a výsledné klinické změny jsou považovány za SSVR. Formalizace představ o povaze zánětu v podobě SSVR byla do jisté míry náhodná: koncept sepse byl zaveden ve snaze přesněji určit skupinu pacientů se sepsí během klinických studií. Rozhodující byl další krok – při práci na problému definice sepse formulovala smírčí konference Atepsand Collegge Sche$1 Pkusmat/Soae^u Critchca1 Sage Mesiste v roce 1991 koncept SSVR s důrazem na základní výzkum v oblasti zánětu. její nespecifičnost.

Klinická a laboratorní kritéria pro systémový zánět

Klinické a laboratorní příznaky SSVR jsou nespecifické; jeho projevy jsou charakterizovány poměrně jednoduchými diagnostickými parametry:

Hyper- nebo hypotermie těla;

tachypnoe;

tachykardie;

Změna počtu leukocytů v krvi.

Diagnóza syndromu SIRS je založena na registraci alespoň dvou ze čtyř klinických a laboratorních parametrů uvedených v tabulce 13-1.

Tabulka 13-1. Kritéria pro diagnostiku sepse a septického šoku

Patologický proces	Klinické a laboratorní příznaky
SSVR - systémová reakce těla na účinky různých silných podnětů (infekce, trauma, operace atd.)	Má dvě nebo více z následujících vlastností tělesná teplota >38 C nebo 90/min. dechová frekvence >20/min nebo hyperventilace (PaCO2 12x109/ml nebo 10%
Sepse - SSVR pro invazi mikroorganismů	Přítomnost ohniska infekce a 2 nebo více znaků syndromu systémové zánětlivé odpovědi
těžká sepse	Sepse spojená s dysfunkcí orgánů, hypotenzí, poruchou perfuze tkání Projevy posledně jmenované, zejména zvýšená koncentrace laktátu, oligurie, akutní porucha vědomí
Septický šok	Těžká sepse se známkami hypoperfuze tkání a orgánů, arteriální hypotenze, kterou nelze eliminovat tekutinovou terapií
Syndrom multiorgánové dysfunkce/selhání (MOS)	Dysfunkce ve 2 nebo více systémech
Refrakterní septický šok	Arteriální hypotenze, která přetrvává i přes adekvátní infuzi. použití inotropní a vazopresorické podpory

Přes nedokonalost kritérií SSVR (nízká specificita) dosahuje jejich senzitivita 100 %. Hlavním praktickým smyslem diagnostiky syndromu SIRS je proto identifikace skupiny pacientů, kteří lékaři způsobují úzkost, což vyžaduje přehodnocení léčebné taktiky a správné diagnostické vyhledávání nezbytné pro včasnou a adekvátní terapii.

Z obecného biologického hlediska je sepse jednou z klinických forem SIRS, kdy mikroorganismus působí jako faktor iniciující poškození.

Sepse je tedy patologický proces, který je založen na reakci organismu ve formě generalizovaného (systémového) zánětu na infekci různé povahy (bakteriální, virovou, plísňovou).

Koncentrace prokalcitoninu v krvi se zvyšuje s bakteriální nebo plísňovou povahou sepse.

Patogeneze sepse

Obraznou definici patogeneze sepse formuloval I.V. Davydovský ve 30. letech XX. století: „Infekční onemocnění je jakýmsi odrazem bilaterální aktivity; nemá to nic společného ani s banální intoxikací, ani s útokem „agresora“ pomocí jedovatých látek.

Příčiny infekce je třeba hledat ve fyziologii organismu, nikoli ve fyziologii mikroba.

V 21. století (2001) se tato definice promítla do konceptu PSO (PIRO), který předpokládá 4 vazby v patogenezi sepse: Predispozice (PgesIspShop), která zahrnuje různé genetické faktory (genetický polymorfismus To11-like receptorů), polymorfismus genu kódujícího IL-1, TNF, SB14 atd.), přítomnost doprovodných onemocnění, imunosuprese, věkový faktor; Infekce (In/ecHop), faktory patogenity, lokalizace ohniska; Odpověď (Ke$op$e) těla na infekci - syndrom SVR a dysfunkce orgánů (Or$an jus/ipsNop) (tabulka 13-2).

Experimentální studie patofyziologických mechanismů rozvoje sepse na konci 20. století vedly k závěru, že mnohočetná orgánová dysfunkce u sepse je důsledkem časné a nadměrné produkce prozánětlivých cytokinů („nadbytek SSVR“) v reakci k infekci, ale selhání anticytokinové terapie tento koncept zpochybnilo.

„Nový“ patofyziologický koncept („teorie chaosu“, Marshlan, 2000) navrhuje řadu vzájemně se ovlivňujících prozánětlivých a protizánětlivých mechanismů: „Základem systémové zánětlivé reakce není pouze a ne tolik působení pro- a protizánětlivé mediátory, ale oscilační multisystémové interakce, syndrom systémové zánětlivé odpovědi u sepse není monotónní reakcí, ale symfonií chaosu“, ale „determinantou závažnosti sepse je nerovnováha imunity a deprese všech endogenních mechanismů protiinfekční obrana“.

Aktivace systémového zánětu při sepsi začíná aktivací makrofágů. Mediátorem mezi makrofágem a mikroorganismem (infekcí) jsou tzv. TLR-like receptory (TLR), jejichž každý z podtypů interaguje s faktory patogenity určité skupiny patogenů (například TLR 2. interagují s peptidoglykanem, kyselinou lipoteichoovou, buněčnou stěnou hub aj. .d., TbK 4. typu - s lipopolysacharidem gramnegativních bakterií).

Nejlépe byla prostudována patogeneze gramnegativní sepse. Lipopolysacharid buněčné stěny gramnegativních bakterií (LPS) po uvolnění do systémové cirkulace váže protein vázající lipopolysacharid (LPS-BP), který přenáší LPS na makrofágové CD14 receptory, čímž 1000krát zesiluje odpověď makrofágů na LPS. Receptor CD14 v komplexu s proteinem ThK4 a MB2 prostřednictvím řady mediátorů aktivuje syntézu jaderného faktoru kappa B (NRKB), který zesiluje transkripci genů odpovědných za syntézu prozánětlivých cytokinů - TNF a IL-1.

Současně s velkým množstvím lipopolysacharidů v krevním řečišti hrají „prozánětlivé“ mediátory mezi LPS a makrofágy protizánětlivou roli, modulují imunitní odpověď („teorie chaosu“). LPS-SB tedy váže nadbytek LPS v krevním řečišti, čímž snižuje přenos informací do makrofágů, a rozpustný receptor CD14 zvyšuje přenos LPS spojeného s monocyty na lipoproteiny, čímž snižuje zánětlivou odpověď.

Způsoby modulace systémového zánětu při sepsi jsou různorodé a prakticky neprozkoumané, nicméně každá z „prozánětlivých“ vazeb se v určitých situacích stává „protizánětlivou“ spojkou tohoto „chaosu“.

Nespecifickým faktorem protiinfekční ochrany je aktivace komplementového systému, přičemž kromě klasických a alternativních cest aktivace komplementu byla v posledních letech izolována i lektinová dráha, ve které je lektin vázající manózu (MBb). ) se váže na mikrobiální buňku v kombinaci se serinovými proteázami (MBb / MA5P), přímým štěpením C3, nespecificky aktivuje systém komplementu.

Výchozím bodem se stává zvýšení koncentrace TNF a IL-1 v krevním řečišti, které spouští kaskádu hlavních vazeb v patogenezi sepse: aktivace indukovatelné NO syntázy se zvýšením syntézy oxidu dusnatého (II), aktivace koagulační kaskády a inhibice fibrinolýzy, poškození kolagenové matrix plic, zvýšení permeability endotelu atd.

Zvýšení koncentrace IL-1, TNF v krvi aktivuje indukovatelnou NO syntázu, což vede ke zvýšení syntézy oxidu dusnatého (II). Je zodpovědný za rozvoj orgánové dysfunkce při sepsi v důsledku následujících účinků: zvýšené uvolňování volných radikálů, zvýšená permeabilita a zkrat, změny v enzymové aktivitě, inhibice mitochondriální funkce, zvýšená apoptóza, inhibice adheze leukocytů, adheze a agregace krevních destiček .

Poruchy lymfocytární krve při SSVR jsou charakterizovány: lymfopenií, „rediferenciací“ prozánětlivých T-pomocníků 1 na protizánětlivé T-pomocníky 2, zvýšenou apoptózou.

Porušení systému hemostázy u sepse je také spouštěno zvýšením koncentrace TNF, IL-1,6 v krvi, poškozením endotelu kapilár se zvýšením tkáňového faktoru. IL-6 a tkáňový faktor aktivují vnější koagulační mechanismus aktivací faktoru VII; TNF inhibuje přirozená antikoagulancia (protein C, antitrombin III atd.) a narušuje fibrinolýzu | (například v důsledku aktivace inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PA1-1)).

Systémová zánětlivá reakce a orgánová dysfunkce

Obecně z hlediska moderního poznání zahrnuje patogeneze orgánové dysfunkce 10 po sobě jdoucích kroků.

Aktivace systémového zánětu

SSVR se tvoří na pozadí bakteriální, virové nebo plísňové invaze, šoku jakékoli povahy, fenoménu ischemie / reperfuze, masivního poškození tkáně, translokace bakterií ze střeva.

Aktivace iniciačních faktorů

Jako systémové aktivační faktory působí koagulační proteiny, krevní destičky, žírné buňky, kontaktní aktivační systémy (produkce bradykininu) a aktivace komplementu.

Změny v mikrocirkulačním systému

Výroba chemokinů a chemoatraktantů

Hlavní účinky chemokinů a chemoatraktantů jsou:

® margiation neutrofilů;

® uvolňování prozánětlivých cytokinů (TNF-a; IL-1; IL-6) z monocytů, lymfocytů a některých dalších buněčných populací;

® aktivace protizánětlivé reakce (možná).

Okraj ("adheze") neutrofilů k endotelu Při lokálním zánětu orientuje gradient chemoatraktantu neutrofily do středu léze, zatímco při rozvoji SV aktivované neutrofily difúzně infiltrují perivaskulární prostory v různých orgánech a tkáních.

Systémová aktivace monocytů/makrofágů Poškození mikrovaskulatury

Spuštění SW je doprovázeno aktivací radikálových oxidačních procesů a poškozením endotelu s lokální aktivací trombocytů v místě poškození.

Poruchy perfuze tkání

Vlivem poškození endotelu, výskytu mikrotrombózy a poklesu perfuze v některých oblastech mikrocirkulace může dojít k úplnému zastavení průtoku krve.

fokální nekróza

Úplné zastavení průtoku krve v určitých oblastech mikrovaskulatury je příčinou výskytu lokální nekrózy. Orgány splanchnické pánve jsou zvláště zranitelné.

Reaktivace zánětlivých spouštěčů Nekróza tkáně v důsledku SV zase stimuluje její reaktivaci. Proces se stává autokatalytickým, podporuje se i za podmínek radikální sanitace infekčního ložiska, zástavy krvácení nebo eliminace jiného primárního poškozujícího faktoru.

Septický šok vzniká v důsledku nadměrné vazodilatace, zvýšené vaskulární permeability a dysfunkce myokardu v důsledku inhibice aktivity (3- a α-adrenergní receptory myokardu (omezení inotropních a chronotropních reakcí), depresivního účinku NO na kardiomyocyty, zvýšení koncentrace endogenních katecholaminů, ale pokles jejich účinnosti v důsledku oxidace superoxidázou, pokles hustoty p-adrenergních receptorů, zhoršený transport Ca2 ~, pokles citlivosti myofibril na Ca2 +, progredující, septický šok vede k hypoperfuzi orgánů a tkání, PON a smrti.

Nerovnováha mediátorové kaskády při sepsi vede k poškození endotelu a významným hemodynamickým poruchám:

® zvýšení srdečního výdeje;

® pokles OPSS;

® redistribuce průtoku krve orgány;

Snížená kontraktilita myokardu.

24.1. VLASTNOSTI SYSTÉMOVÝCH A LOKÁLNÍCH IMUNITNÍCH REAKCÍ BĚHEM TĚHOTENSTVÍ

- generalizovaná aktivace základních mechanismů, které jsou u klasického zánětu lokalizovány v ohnisku zánětu;

- vedoucí úloha reakce mikrocév ve všech životně důležitých orgánech a tkáních;

- nedostatek biologické účelnosti pro organismus jako celek;

- Systémový zánět má samorozvíjecí mechanismy a je hlavní hnací silou patogeneze kritických komplikací, jmenovitě šokových stavů různé geneze a syndromu vícečetného selhání orgánů, které jsou hlavními příčinami úmrtí.

XVIII. PATOFYZIOLOGIE NÁDOROVÉHO RŮSTU

V každé vědě existuje malý počet takových úkolů a problémů, které mohou být potenciálně vyřešeny, ale toto řešení buď nebylo nalezeno, nebo bylo kvůli fatálnímu souboru okolností ztraceno. Po mnoho staletí tyto problémy přitahovaly zájem vědců. Při pokusu o jejich vyřešení dochází k mimořádným objevům, rodí se nové vědy, revidují se staré myšlenky, objevují se a umírají nové teorie. Příklady takových úloh a problémů jsou: v matematice - slavný Fermatův teorém, ve fyzice - problém hledání elementární struktury hmoty, v medicíně - problém nádorového bujení. Tato část je věnována tomuto problému.

Správnější je hovořit ne o problému nádorového růstu, ale o problémech nádorového bujení, protože zde narážíme na několik problémů.

Za prvé, nádor je biologický problém, protože je to jediná známá nemoc, která je v přírodě tak rozšířená a vyskytuje se téměř ve stejné formě u všech druhů zvířat, ptáků a hmyzu, bez ohledu na úroveň jejich organizace a stanoviště. . Nádory (osteomy) byly nalezeny již u fosilních dinosaurů, kteří žili před 50 miliony let. Novotvary se vyskytují i v rostlinách – ve formě korunních háčků na stromech, bramborové „rakoviny“ atd. Ale je tu ještě jedna stránka: nádor se skládá z buněk samotného těla, proto po pochopení zákonitostí vzniku a vývoje nádoru, budeme schopni porozumět mnoha biologickým zákonitostem růstu, dělení, rozmnožování a diferenciace buněk. Konečně je tu třetí strana: nádor

je autonomní proliferace buněk, proto při studiu výskytu nádorů nelze obejít zákony biologické integrace buněk.

Za druhé, nádor je sociálním problémem, už jen proto, že jde o onemocnění zralého a vysokého věku: zhoubné nádory se vyskytují nejčastěji ve věku 45–55 let. Jinými slovy, vysoce kvalifikovaní pracovníci, kteří jsou ještě v období aktivní tvůrčí činnosti, umírají na zhoubné novotvary.

Za třetí, nádor je ekonomický problém, protože úmrtí onkologických pacientů obvykle předchází dlouhá a bolestivá nemoc, a proto je potřeba specializovaných lékařských ústavů pro velký počet pacientů, školení specializovaného zdravotnického personálu, vytvoření složitého a drahého vybavení, údržba výzkumných institucí, údržba neléčitelných pacientů.

Za čtvrté, nádor je psychický problém: vzhled onkologického pacienta výrazně mění psychické klima v rodině a v týmu, kde pracuje.

Nádor je konečně také politický problém, protože při vítězství nad onkologickými nemocemi, stejně jako při záchraně světa, při průzkumu vesmíru, při řešení problému bezpečnosti životní prostředí a problémy surovin, zajímají všechny lidi na Zemi bez ohledu na jejich rasu, barvu pleti, sociální a politickou strukturu v jejich zemích. Ne nadarmo prakticky všechny země, které mezi sebou navazují politické a vědecké kontakty, vždy vytvářejí bilaterální a multilaterální programy pro boj proti rakovině.

Pro jakýkoli nádor se používá jeden z následujících řeckých nebo latinských termínů: nádor, blastom, novotvar, onkos. Když je potřeba zdůraznit, že mluvíme o zhoubném bujení nádoru, pak se k jednomu z vyjmenovaných pojmů přidává slovo malignus, s nezhoubným bujením - slovo benigní.

V roce 1853 vyšla první práce R. Virchowa, která nastínila jeho názory na etiologii a patogenezi nádorů. Od tohoto okamžiku zaujal buněčný směr v onkologii dominantní postavení. "Omnis cellula ex cellula". Nádorová buňka, jako každá buňka v těle, je tvořena pouze z buněk. R. Virchow svým prohlášením ukončil všechny teorie o vzniku nádorů z tekutin, lymfy, krve, výbuchů, všemožných

stydlivé humoristické teorie. Nyní je pozornost zaměřena na nádorovou buňku a hlavním úkolem je studovat příčiny, které způsobují přeměnu normální buňky na nádorovou, a způsoby, jak k této přeměně dochází.

Druhou významnou událostí v onkologii byla v roce 1877 publikace M.A. Novinského na magisterské studium veterinárních věd s popisem jeho experimentů na transplantaci tří mikrosarkomů psů do jiných psů. Autor k těmto pokusům použil mladá zvířata a narouboval do nich malé kousky nikoli z rozkládajících se (jak se to obvykle dělalo dříve), ale ze živých částí psích nádorů. Tato práce znamenala na jedné straně vznik experimentální onkologie, na druhé straně vznik metody transplantace nádoru, tzn. transplantace spontánně vzniklých a indukovaných nádorů. Zdokonalení této metody umožnilo stanovit hlavní podmínky úspěšného očkování.

1. Pro očkování je nutné odebrat živé buňky.

2. Počet buněk se může lišit. Existují zprávy o úspěšné inokulaci i jediné buňky, ale stále platí, že čím více buněk je injikováno, tím větší je pravděpodobnost úspěšné inokulace nádoru.

3. Opakované očkování se podaří dříve a nádory dosahují velkých rozměrů, tzn. pokud na zvířeti vypěstujete nádor, odeberete z něj buňky a naočkujete je jinému zvířeti stejného druhu, pak se lépe zakoření než u prvního zvířete (prvního majitele).

4. Nejlépe se provádí autologní transplantace, tzn. transplantaci nádoru stejnému hostiteli, ale na nové místo. Účinná je také syngenní transplantace; roubování nádoru na zvířata stejné inbrední linie jako původní zvíře. Nádory se hůře zakořeňují u zvířat stejného druhu, ale jiné linie (alogenní transplantace), při transplantaci zvířeti jiného druhu se nádorové buňky velmi špatně zakořeňují (xenogenní transplantace).

Spolu s transplantací nádoru má pro pochopení charakteristik maligního bujení velký význam i způsob explantace; kultivace nádorových buněk mimo tělo. Již v roce 1907 ukázal R.G.Harrison možnost pěstování buněk na umělých živných médiích a brzy, v roce 1910, A. Carrel a M. Burrows publikovali údaje o možnosti in vitro kultivace maligních tkání. Tato metoda umožnila studovat nádorové buňky různých zvířat.

A dokonce i člověk. Mezi posledně jmenované patří kmen Hela (z epic

dermoidní rakovina děložního čípku), Hep-1 (také získávaná z děložního čípku), Hep-2 (rakovina hrtanu) atd.

Obě metody nejsou bez nevýhod, z nichž nejvýznamnější jsou následující:

s opakovanými vakcinacemi a plodinami v kultuře se vlastnosti buněk mění;

je narušen poměr a interakce nádorových buněk se stromálními a cévními elementy, které jsou rovněž součástí nádoru rostoucího v těle;

regulační vliv organismu na nádor je odstraněn (při kultivaci nádorové tkáně in vitro).

Pomocí popsaných metod můžeme stále studovat vlastnosti nádorových buněk, charakteristiky jejich metabolismu a vliv různých chemických a léčivých látek na ně.

Výskyt nádorů je spojen s působením různých faktorů na tělo.

1. Ionizující záření. V roce 1902 popsal A. Frieben v Hamburku rakovinu kůže na hřbetu ruky u zaměstnance továrny na rentgenky. Tento dělník čtyři roky kontroloval kvalitu dýmek pohledem vlastní rukou.

2. Viry. V experimentech Ellermana a Banga (C. Ellerman, O. Bang)

v 1908 a P. Rous v roce 1911 stanovili virovou etiologii leukémie a sarkomu. V té době však nebyla leukémie považována za neoplastické onemocnění. A přestože tito vědci vytvořili nový, velmi slibný směr ve studiu rakoviny, jejich práce dlouho byly ignorovány a podceňovány. Teprve v roce 1966, 50 let po objevu, byla P. Rausovi udělena Nobelova cena.

Spolu s četnými viry, které způsobují nádory u zvířat, byly izolovány viry, které působí jako etiologický faktor pro vyvolání nádorů u lidí. Z retrovirů obsahujících RNA sem patří virus HTLV-I (angl. hu man T-cell lymphotropic virus type I), který způsobuje rozvoj jednoho z typů lidské T-buněčné leukémie. V řadě svých vlastností je podobný viru lidské imunodeficience (HIV), který způsobuje rozvoj syndromu získané imunodeficience (AIDS). Mezi viry obsahující DNA, u nichž byla prokázána účast na vzniku lidských nádorů, patří lidský papilomavirus (rakovina děložního čípku), viry hepatitidy B a C (rakovina jater), virus Epstein-Barrové (kromě infekční mononukleózy je etiologickým faktorem lymfomu). Burkittův a nasofaryngeální karcinom).

3. Chemikálie. V roce 1915 byla publikována práce Yamagiwy a Ichikawy (K. Yamagiwa a K. Ichikawa) „Experimentální studie atypické epiteliální proliferace“, která popisuje vznik zhoubného nádoru u králíků pod vlivem dlouhodobé lubrikace kůže. vnitřního povrchu ucha černouhelným dehtem. Později se podobného efektu dosáhlo potřením hřbetů myší touto pryskyřicí. Toto pozorování bylo nepochybně revolucí v experimentální onkologii, protože nádor byl vyvolán v těle pokusného zvířete. Tak se objevila metoda indukce nádoru. Zároveň ale vyvstala otázka: jaká je účinná látka, která z mnoha látek, které tvoří pryskyřici, slouží jako karcinogen?

Následující roky rozvoje experimentální a klinické onkologie jsou charakterizovány hromaděním faktografických dat, která od počátku 60. let. 20. století se začaly zobecňovat do více či méně koherentních teorií. Přesto i dnes můžeme říci, že o nádorovém bujení víme poměrně dost, ale stále o něm všemu nerozumíme a ke konečnému řešení onkologických problémů máme stále daleko. Ale co víme dnes?

Nádor, novotvar– patologická buněčná proliferace nekontrolovaná tělem s relativní autonomií metabolismu a významnými rozdíly ve struktuře a vlastnostech.

Nádor je klon buněk, které vznikly ze stejné rodičovské buňky a mají stejné nebo podobné vlastnosti. Akademik R.E. Kavetsky navrhl rozlišit tři fáze ve vývoji nádoru: iniciaci, stimulaci a progresi.

Iniciační fáze

Přeměna normální buňky na buňku nádorovou se vyznačuje tím, že získává nové vlastnosti. Tyto „nové“ vlastnosti nádorové buňky by měly korelovat se změnami v genetickém aparátu buňky, které jsou spouštěči karcinogeneze.

Fyzikální karcinogeneze. Změny ve struktuře DNA vedoucí ke vzniku nádoru mohou být způsobeny různými fyzikálními faktory a zde by mělo být na prvním místě uvedeno ionizující záření. Pod vlivem radioaktivních látek dochází k genovým mutacím, z nichž některé mohou vést až ke vzniku nádoru. Pokud jde o další fyzikální faktory, jako je mechanické dráždění, tepelné účinky (chronické popáleniny), polymerní látky (kovová fólie, syntetická fólie),

stimulují (nebo aktivují) růst již vyvolaného, tzn. již existující nádor.

chemická karcinogeneze. Změny ve struktuře DNA mohou být způsobeny i různými chemikáliemi, které sloužily jako základ pro vytvoření teorií chemické karcinogeneze. Na možnou roli chemikálií při vyvolání nádoru poprvé poukázal v roce 1775 anglický lékař Percivall Pott, který popsal rakovinu šourku u kominíků a výskyt tohoto nádoru spojil s expozicí sazím z komínů anglických domů. Ale teprve v roce 1915 byla tato domněnka experimentálně potvrzena v pracích japonských badatelů Yamagiwa a Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa), kteří u králíků uhelným dehtem způsobili zhoubný nádor.

Na žádost anglického badatele J.W. Cooka byly v roce 1930 v plynárně podrobeny frakční destilaci 2 tuny pryskyřice. Po opakované destilaci, krystalizaci a přípravě charakteristických derivátů bylo izolováno 50 g neznámé sloučeniny. Jednalo se o 3,4-benzpyren, který, jak bylo zjištěno biologickými testy, se ukázal jako docela vhodný pro výzkum jako karcinogen. Ale 3,4-benzpyren nepatří mezi úplně první čisté karcinogeny. Ještě dříve (1929) již Cooke syntetizoval 1,2,5,6-dibenzathracen, který se také ukázal jako aktivní karcinogen. Obě sloučeniny, 3,4-benzpyren a 1,2,5,6 dibenzoatracen, patří do třídy polycyklických uhlovodíků. Zástupci této třídy obsahují jako hlavní stavební blok benzenové kruhy, které lze kombinovat do četných kruhových systémů v různých kombinacích. Později byly identifikovány další skupiny karcinogenních látek, jako jsou aromatické aminy a amidy, chemická barviva široce používaná v průmyslu v mnoha zemích; nitrososloučeniny jsou alifatické cyklické sloučeniny, které nutně mají ve své struktuře aminoskupinu (dimethylnitrosamin, diethylnitrosamin, nitrosomethylmočovina atd.); aflatoxiny a další produkty životně důležité aktivity rostlin a hub (cicasin, safrol, starčekové alkaloidy atd.); heterocyklické aromatické uhlovodíky (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 a 3,4,5,6-dibenzkarbazol atd.). V důsledku toho se karcinogeny od sebe liší chemickou strukturou, ale přesto mají všechny řadu společných vlastností.

1. Od okamžiku působení karcinogenní látky do objevení se nádoru uplyne určitá latentní doba.

2. Působení chemického karcinogenu je charakterizováno sumačním efektem.

3. Vliv karcinogenů na buňku je nevratný.

4. U karcinogenů neexistují podprahové dávky, tzn. jakékoli, dokonce velmi malá dávka karcinogen způsobuje nádory. Při velmi nízkých dávkách karcinogenu však může latentní období přesáhnout délku života člověka nebo zvířete a organismus umírá z jiné příčiny, než je nádor. Tím lze vysvětlit i vysokou frekvenci nádorových onemocnění u seniorů (člověk je vystaven nízkým koncentracím karcinogenů, proto je latentní období dlouhé a nádor vzniká až ve stáří).

5. Karcinogeneze je zrychlený proces, to znamená, že po zahájení působením karcinogenu se nezastaví a zastavení působení karcinogenu na tělo nezastaví vývoj nádoru.

6. V podstatě všechny karcinogeny jsou toxické; schopný zabít buňku. To znamená, že při zvláště vysokých denních dávkách karcinogenů buňky umírají. Jinými slovy, karcinogen zasahuje sám do sebe: při vysokých denních dávkách je k vytvoření nádoru potřeba větší množství látky než při nízkých.

7. Toxický účinek karcinogenu je namířen především proti normálním buňkám, v důsledku čehož „odolné“ nádorové buňky získávají výhody při selekci, když jsou vystaveny karcinogenu.

8. Karcinogenní látky se mohou vzájemně nahrazovat (fenomén synkarcinogeneze).

Existují dvě možnosti, jak se karcinogeny v těle objevit: příjem zvenčí (exogenní karcinogeny) a tvorba v těle samotném (endogenní karcinogeny).

Exogenní karcinogeny. Pouze několik známých exogenních karcinogenů je schopno způsobit tvorbu nádorů bez změny jejich chemické struktury, tzn. jsou zpočátku karcinogenní. Z polycyklických uhlovodíků jsou nekarcinogenní benzen, naftalen, antracen a fenanthracen. Snad nejvíce karcinogenní jsou 3,4-benzpyren a 1,2,5,6-dibenzanthracen, zatímco 3,4-benzpyren hraje zvláštní roli v životním prostředí člověka. Zbytky oleje, výfukové plyny, pouliční prach, čerstvá zemina na poli, cigaretový kouř a dokonce i uzené produkty obsahují v některých případech značné množství tohoto karcinogenního uhlovodíku. Aromatické aminy samy o sobě nejsou vůbec karcinogenní, což bylo prokázáno přímými experimenty (Georgiana

Bonser). V důsledku toho by většina karcinogenních látek měla být tvořena v těle zvířete a člověka z látek přicházejících zvenčí. Existuje několik mechanismů pro tvorbu karcinogenů v těle.

Za prvé, látky, které jsou z hlediska karcinogenity neaktivní, mohou být v těle aktivovány při chemických přeměnách. Některé buňky jsou přitom schopny aktivovat karcinogenní látky, jiné nikoli. Za výjimku je třeba považovat karcinogeny, které se obejdou bez aktivace a které nemusí procházet metabolickými procesy v buňce, aby se projevily své destruktivní vlastnosti. Někdy se aktivační reakce označují jako proces toxikace, protože v těle dochází k tvorbě pravých toxinů.

Za druhé, ke karcinogenezi přispěje také narušení detoxikačních reakcí, během kterých jsou toxiny neutralizovány, včetně karcinogenů. Ale i když nejsou narušeny, mohou tyto reakce přispět ke karcinogenezi. Například karcinogeny (zejména aromatické aminy) se přeměňují na estery (glykosidy) kyseliny glukuronové a poté se vylučují ledvinami močovodem do močového měchýře. A moč obsahuje glukuronidázu, která ničením kyseliny glukuronové podporuje uvolňování karcinogenů. Zdá se, že tento mechanismus hraje důležitou roli ve výskytu rakoviny. Měchýř pod vlivem aromatických aminů. Glukuronidáza byla nalezena v lidské a psí moči, ale nenachází se u myší a potkanů, a v důsledku toho jsou lidé a psi náchylní k rakovině močového měchýře a myši a krysy

Endogenní karcinogeny. V lidském i zvířecím těle se nachází mnoho různých „surovin“ pro vznik látek, které mohou mít karcinogenní aktivitu – jsou to žlučové kyseliny a vitamin D, cholesterol a řada steroidních hormonů, zejména pohlavních. hormony. To vše jsou běžné složky živočišného organismu, ve kterých jsou syntetizovány, procházejí významnými chemickými změnami a jsou využívány tkáněmi, což je doprovázeno změnou jejich chemické struktury a vylučováním zbytků jejich metabolismu z těla. Přitom v důsledku té či oné metabolické poruchy vzniká místo normálního, fyziologického produktu, řekněme steroidní struktury, nějaký velmi blízký, ale přece jen jiný produkt s odlišným účinkem na tkáně - takto endogenní vznikají karcinogenní látky. Jak víte, lidé onemocní rakovinou nejčastěji ve 40-60 letech. Tento věk má

biologické rysy - to je věk menopauzy v nejširším slova smyslu. V tomto období nedochází ani tak k zástavě funkce gonád, jako spíše k jejich dysfunkci vedoucí ke vzniku hormonálně závislých nádorů. Zvláštní pozornost si zaslouží léčebná opatření s využitím hormonů. Případy vývoje zhoubné nádory mléčné žlázy s nemírným jmenováním přírodních a syntetických estrogenů nejen u žen (s infantilismem), ale také u mužů. Z toho vůbec nevyplývá, že by estrogeny neměly být předepisovány vůbec, nicméně indikace jejich použití v případě potřeby a zejména dávky podávaných léků by měly být dobře promyšleny.

Mechanismus účinku karcinogenů . Nyní bylo zjištěno, že při teplotě kolem 37 °C (tj. tělesné teplotě) neustále dochází k zlomům DNA. Tyto procesy probíhají poměrně vysokou rychlostí. V důsledku toho je existence buňky i za příznivých podmínek možná pouze proto, že systém opravy (opravy) DNA má obvykle čas takové poškození odstranit. Za určitých podmínek buňky, a to především při jejím stárnutí, je však narušena rovnováha mezi procesy poškozování a reparace DNA, což je molekulárně genetický základ pro nárůst frekvence nádorových onemocnění s věkem. Chemické karcinogeny mohou urychlit vývoj procesu spontánního (spontánního) poškození DNA v důsledku zvýšení rychlosti tvorby zlomů DNA, potlačit aktivitu mechanismů, které obnovují normální strukturu DNA, a také změnit sekundární strukturu DNA. a povaha jeho obalu v jádře.

Existují dva mechanismy virové karcinogeneze.

První je indukovaná virová karcinogeneze. Podstatou tohoto mechanismu je, že virus, který existoval mimo tělo, vstoupí do buňky a způsobí nádorovou transformaci.

Druhým je „přirozená“ virová karcinogeneze. Virus, který způsobuje nádorovou transformaci, se do buňky nedostane zvenčí, ale je produktem buňky samotné.

indukovaná virová karcinogeneze. V současné době je známo více než 150 onkogenních virů, které se dělí do dvou velkých skupin: DNA a obsahující RNA. Jejich hlavní společnou vlastností je schopnost transformovat normální buňky na buňky nádorové. obsahující RNA onkoviry (onkornaviry) představují větší unikátní skupinu.

Když virus vstoupí do buňky, jsou možné různé varianty jejich interakce a vztahů mezi nimi.

1. Úplné zničení viru v buňce - v tomto případě nedojde k infekci.

2. Kompletní reprodukce virových částic v buňce, tzn. replikace viru v buňce. Tento jev se nazývá produktivní infekce a nejčastěji se s ním setkávají specialisté na infekční onemocnění. Živočišný druh, ve kterém virus cirkuluje za normálních podmínek a přenáší se z jednoho zvířete na druhé, se nazývá přirozený hostitel. Přirozené hostitelské buňky infikované virem a produktivně syntetizující viry se nazývají permisivní buňky.

3. V důsledku působení ochranných buněčných mechanismů na virus není plně reprodukován; buňka není schopna zcela zničit virus a virus nemůže plně zajistit reprodukci virových částic a zničit buňku. K tomu často dochází, když se virus dostane do buněk nepřirozeného hostitele, ale zvířete jiného druhu. Takové buňky se nazývají nepermisivní. V důsledku toho buněčný genom a část virového genomu současně existují a interagují v buňce, což vede ke změně vlastností buňky a může vést k její nádorové transformaci. Bylo zjištěno, že produktivní infekce a buněčná transformace za působení Onkoviry obsahující DNA se obvykle vzájemně vylučují: buňky přirozeného hostitele jsou infikovány převážně produktivně (permisivní buňky), zatímco buňky jiného druhu jsou častěji transformovány (nepermisivní buňky).

V nyní je obecně přijímáno, že abortivní infekce, tzn. přerušit celý cyklus reprodukce onkoviru v jakékoli fázi je povinným faktorem způsobujícím nádor

buněčná transformace. K takovému přerušení cyklu může dojít, když kompletní infekční virus infikuje geneticky rezistentní buňky, když defektní virus infikuje permisivní buňky, a nakonec, když kompletní virus infikuje vnímavé buňky za neobvyklých (nepermisivních) podmínek, např. teplota (42 °C).

Buňky transformované onkoviry obsahujícími DNA zpravidla nereplikují (nereprodukují) infekční virus, ale v takto neoplasticky změněných buňkách je neustále implementována určitá funkce virového genomu. Ukázalo se, že právě tato abortivní forma vztahu mezi virem a buňkou vytváří příznivé podmínky pro zabudování, včetně virového genomu v buňce. K vyřešení otázky povahy inkorporace virového genomu do DNA buňky je nutné zodpovědět následující otázky: kdy, kde a jak k této integraci dochází?

První otázka je kdy? – označuje fázi buněčného cyklu, během které je možný proces integrace. To je možné v S fázi buněčného cyklu, protože v tomto období dochází k syntéze jednotlivých fragmentů DNA, které jsou následně pomocí enzymu DNA ligázy spojeny do jednoho vlákna. Pokud jsou mezi takovými fragmenty buněčné DNA i fragmenty DNA obsahující onkovirus, pak mohou být zahrnuty i do nově syntetizované molekuly DNA a ta bude mít nové vlastnosti, které změní vlastnosti buňky a povedou k její nádorové transformaci. Je možné, že DNA onkoviru, která pronikla do normální buňky, která není v S-fázi, je nejprve ve stavu „klidu“ v očekávání S-fáze, kdy se mísí s fragmenty syntetizované buněčné DNA. , aby pak byly zahrnuty do buněčné DNA pomocí DNA-ligáz.

Druhá otázka je kde? – označuje místo, kde je DNA onkogenního viru inkorporována do buněčného genomu. Experimenty ukázaly, že se vyskytuje v regulačních genech. Začlenění genomu onkoviru do strukturních genů je nepravděpodobné.

Třetí otázka je, jak probíhá integrace?

logicky navazuje na předchozí. Minimální strukturní jednotka DNA, ze které je čtena informace, transkript, je reprezentována regulační a strukturní zónou. Čtení informace DNA-dependentní RNA polymerázou začíná od regulační zóny a postupuje směrem ke strukturní zóně. Bod, od kterého proces začíná, se nazývá promotor. Pokud je DNA virus součástí transkriptu, obsahuje dva

motory jsou buněčné a virové a čtení informací začíná od virového promotoru.

V případ integrace onkovirové DNA mezi regulační

A strukturální zóny RNA polymeráza zahajuje transkripci z virového promotoru a obchází buněčný promotor. V důsledku toho se vytvoří heterogenní chimérická messenger RNA, jejíž část odpovídá genům viru (počínaje virovým promotorem) a druhá část odpovídá strukturnímu genu buňky. V důsledku toho je strukturální gen buňky zcela mimo kontrolu svých regulačních genů; regulace se ztrácí. Pokud je onkogenní DNA virus zařazen do regulační zóny, pak bude část regulační zóny stále přeložena a ztráta regulace pak bude částečná. Ale v každém případě tvorba chimérické RNA, která slouží jako základ pro syntézu enzymových proteinů, vede ke změně vlastností buněk. Podle dostupných údajů se s buněčnou DNA může integrovat až 6–7 virových genomů. Všechny výše uvedené se týkají onkogenních virů obsahujících DNA, jejichž geny jsou přímo inkorporovány do DNA buňky. Ale způsobují malý počet nádorů. Mnohem více nádorů je způsobeno viry obsahujícími RNA a jejich počet je větší než u virů obsahujících DNA. Zároveň je dobře známo, že RNA nemůže být inkorporována do DNA sama, a proto karcinogeneze způsobená viry obsahujícími RNA musí mít řadu znaků. Americký badatel H. M. Temin, nositel Nobelovy ceny v roce 1975, na základě svých experimentálních dat, vycházel z chemické nemožnosti inkorporovat virovou RNA onkornavirů do buněčné DNA a navrhl, aby onkornaviry syntetizovaly svou vlastní virovou DNA, která je obsažena v buněčné DNA. stejným způsobem jako v případě virů obsahujících DNA. Temin nazval tuto formu DNA syntetizovanou z virové RNA provirus. Zde je asi vhodné připomenout, že Teminova provirální hypotéza se objevila v roce 1964, kdy ústřední postavení molekulární biologie, že přenos genetických

informace jdou podle schématu DNA RNA protein. Teminova hypotéza vnesla do tohoto schématu zásadně novou etapu – DNA RNA. Tato teorie, se kterou se většina badatelů setkala se zjevnou nedůvěrou a ironií, se však dobře shodovala s hlavním postojem virogenetické teorie k integraci buněčného a virového genomu, a co je nejdůležitější, vysvětlila ji.

Trvalo šest let, než Teminova hypotéza získala experimentální potvrzení, díky objevu

ment, provádějící syntézu DNA na RNA, - reverzní transkriptáza. Tento enzym byl nalezen v mnoha buňkách a byl také nalezen v RNA virech. Bylo zjištěno, že reverzní transkriptáza nádorových virů obsahujících RNA se liší od konvenčních DNA polymeráz; informace o jeho syntéze je zakódována ve virovém genomu; je přítomen pouze v buňkách infikovaných virem; reverzní transkriptáza byla nalezena v lidských nádorových buňkách; je nezbytný pouze pro nádorovou transformaci buňky a není nutný pro udržení růstu nádoru. Když virus vstoupí do buňky, začne pracovat jeho reverzní transkriptáza a dojde k syntéze kompletní kopie virového genomu – kopie DNA, což je provirus. Syntetizovaný provirus je poté zabudován do genomu hostitelské buňky a proces se pak vyvíjí stejným způsobem jako v případě virů obsahujících DNA. V tomto případě může být provirus obsažen zcela v jednom místě DNA, nebo po rozkladu na několik fragmentů může být obsažen v různých částech buněčné DNA. Nyní, když je aktivována syntéza buněčné DNA, syntéza virů bude vždy aktivována.

V těle přirozeného hostitele dochází k úplnému zkopírování virového genomu a syntéze kompletního viru z proviru. V nepřirozeném organismu je provirus částečně ztracen a pouze 30–50 % kompletního virového genomu je přepsáno, což přispívá k transformaci nádorových buněk. V důsledku toho je v případě virů obsahujících RNA nádorová transformace spojena s abortivní (přerušenou) infekcí.

Dosud jsme uvažovali o virové karcinogenezi z pohledu klasické virologie, tzn. vycházeli z toho, že virus není normální součástí buňky, ale dostává se do ní zvenčí a způsobuje její nádorovou přeměnu, tzn. indukuje tvorbu nádorů, proto se taková karcinogeneze nazývá indukovaná virová karcinogeneze.

produkty normální buňky (nebo, jak se jim říká, endogenní viry). Tyto virové částice mají všechny vlastnosti charakteristické pro onkornaviry. Tyto endogenní viry jsou přitom pro organismus zpravidla apatogenní a často ani nejsou vůbec infekční (tedy nepřenášejí se na jiná zvířata), jen některé mají slabé onkogenní vlastnosti.

Doposud byly endogenní viry izolovány z normálních buněk téměř všech ptačích druhů a všech myších kmenů, stejně jako krys, křečků, morčat, koček, prasat a opic. Bylo zjištěno, že jakákoliv buňka může být prakticky producentem viru; taková buňka obsahuje potřebné informace pro syntézu endogenního viru. Část normálního buněčného genomu kódující strukturální složky viru se nazývá virogen (virogeny).

Dvě hlavní vlastnosti virogenů jsou vlastní všem endogenním virům: 1) všudypřítomná distribuce – navíc jedna normální buňka může obsahovat informaci pro produkci dvou nebo více endogenních virů, které se od sebe liší; 2) vertikální dědičný přenos, tzn. z matky na potomka. Virogen může být zahrnut do buněčného genomu nejen jako jeden blok, ale do různých chromozomů mohou být zahrnuty i jednotlivé geny nebo jejich skupiny, které tvoří virogen jako celek. Není těžké si představit (protože neexistuje jediná fungující struktura), že ve většině případů normální buňky obsahující ve svém složení virogen netvoří kompletní endogenní virus, i když mohou syntetizovat jeho jednotlivé složky v různém množství. Všechny funkce endogenních virů za fyziologických podmínek nejsou dosud zcela objasněny, ale je známo, že slouží k přenosu informací z buňky do buňky.

Účast endogenních virů na karcinogenezi je zprostředkována různými mechanismy. V souladu s koncepcí R.J. Huebner a Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen obsahuje gen (nebo geny) odpovědné za nádorovou transformaci buňky. Tento gen se nazývá onkogen. Za normálních podmínek je onkogen v neaktivním (potlačeném) stavu, protože jeho aktivita je blokována represorovými proteiny. Karcinogenní látky (chemické sloučeniny, záření atd.) vedou k derepresi (aktivaci) odpovídající genetické informace, což má za následek vznik virionů z prekurzoru viru obsaženého v chromozomu, který může způsobit přeměnu normální buňky v nádorovou. buňka. H.M. Temin na základě podrobných studií nádorů

Studie buněčné transformace virem Rousova sarkomu předpokládala, že virogen neobsahuje onkogeny; geny, které určují přeměnu normální buňky na buňku nádorovou. Tyto geny vznikají jako výsledek mutací v určitých oblastech buněčné DNA (protoviry) a následného přenosu genetické informace cestou, která zahrnuje reverzní transkripci (DNA RNA DNA). Na základě moderních koncepcí molekulárních mechanismů karcinogeneze lze tvrdit, že mutace proonkogenu není jediným způsobem jeho přeměny na onkogen. Začlenění (inzerce) promotoru (oblast DNA, kterou váže RNA polymeráza za účelem zahájení transkripce genu) v blízkosti protoonkogenu může vést ke stejnému účinku. V tomto případě roli promotoru hrají buď DNA kopie určitých úseků onkornovirů, nebo mobilní genetické struktury či „skákací“ geny, tzn. Segmenty DNA, které se mohou pohybovat a integrovat do různých částí buněčného genomu. Přeměna protoonkogenu na onkogen může být způsobena i amplifikací (lat.amplificatio - distribuce, zvýšení

- jedná se o zvýšení počtu protoonkogenů, které mají za normálních okolností malou stopovou aktivitu, v důsledku čehož výrazně vzroste celková aktivita protoonkogenů) nebo translokace (přesun) protoonkogenu na lokus s funkčním promotorem. Za studium těchto mechanismů byla v roce 1989 udělena Nobelova cena.

obdržel J.M. Biskup a H.E. Varmus.

Teorie přirozené onkogeneze tedy považuje virové onkogeny za geny normální buňky. V tomto smyslu nejpřesněji odráží podstatu přirozené onkogeneze Darlingtonův chytlavý aforismus (C.D. Darlington) „Virus je vyšinutý gen“.

Ukázalo se, že virové onkogeny, na jejichž existenci upozornil L.A. Silber, kódují proteiny, které jsou regulátory buněčného cyklu, procesů buněčné proliferace a diferenciace a apoptózy. V současné době je známo více než sto onkogenů, které kódují složky intracelulárních signálních drah: tyrosin a serin/threonin proteinkinázy, GTP-vazebné proteiny signální dráhy Ras-MAPK, jaderné transkripční regulační proteiny, stejně jako růstové faktory a jejich receptory. .

Proteinový produkt genu v-src viru Rousova sarkomu funguje jako tyrosin proteinkináza, jejíž enzymatická aktivita určuje onkogenní vlastnosti v-src. Proteinové produkty pěti dalších virových onkogenů (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) se také ukázaly jako tyrosinové nové proteinkinázy. Tyrosin proteinkinázy jsou enzymy, které fosforylují různé proteiny (enzymy, regulační

chromozomové proteiny, membránové proteiny atd.) tyrosinovými zbytky. Tyrosin proteinkinázy jsou v současnosti považovány za nejdůležitější molekuly, které zajišťují transdukci (přenos) vnějšího regulačního signálu do intracelulárního metabolismu, zejména důležitou roli těchto enzymů při aktivaci a dalším spouštění proliferace a diferenciace T- a B-lymfocyty prostřednictvím jejich receptorů rozpoznávajících antigen. Člověk má dojem, že tyto enzymy a jimi spouštěné signální kaskády jsou úzce zapojeny do regulace buněčného cyklu, procesů proliferace a diferenciace jakýchkoli buněk.

Ukázalo se, že normální buňky neinfikované retroviry obsahují normální buněčné geny související s virovými onkogeny. Tento vztah byl původně stanoven jako výsledek objevu homologie v nukleotidových sekvencích transformujícího onkogenu viru Rousova sarkomu v-src (virový src) a normálního kuřecího c-src genu (buněčný src). Virus Rousova sarkomu byl zjevně výsledkem rekombinací mezi c-src a starověkým standardním ptačím retrovirem. Tento mechanismus, rekombinace mezi virovým genem a hostitelským genem, je zřejmým vysvětlením tvorby transformujících virů. Z tohoto důvodu jsou funkce normálních genů a jejich role v nevirových novotvarech předmětem velkého zájmu výzkumníků. V přírodě jsou normální formy onkogenů velmi konzervativní. Pro každý z nich existují lidské homology, některé z nich jsou přítomny ve všech eukaryotických organismech až po bezobratlé a kvasinky včetně. Takový konzervatismus ukazuje, že tyto geny provádějí v normálních buňkách životně důležité funkce a onkogenní potenciál získávají geny pouze po funkčně významných změnách (jako jsou ty, které nastanou po rekombinaci s retrovirem). Tyto geny se označují jako protoonkogeny.

Některé z těchto genů, seskupené do ras rodiny buněčných onkogenů, byly objeveny buněčnou transfekcí DNA odebranou z lidských nádorových buněk. Aktivace genů ras je běžná u některých chemicky indukovaných epiteliálních karcinomů hlodavců, což naznačuje aktivaci těchto genů chemickými karcinogeny. Byla prokázána důležitá role genů ras v regulaci aktivace, proliferace a diferenciace normálních nenádorových buněk, zejména T-lymfocytů. Byly také identifikovány další lidské protoonkogeny, které provádějí nejdůležitější funkce v normálních nenádorových buňkách. Studium proteinů kódovaných virem

onkogeny a jejich normální buněčné homology, objasňuje mechanismy fungování těchto genů. Proteiny kódované protoonkogenem ras jsou spojeny s vnitřním povrchem buněčné membrány. Jejich funkční aktivita, která spočívá ve vazbě GTP, je projevem funkční aktivity vazby GTP neboli G-proteinů. Geny ras jsou fylogeneticky staré, jsou přítomny nejen v buňkách savců a jiných zvířat, ale také v kvasinkách. Hlavní funkcí jejich produktů je spouštění mitogenem aktivované signální dráhy, která se přímo podílí na regulaci buněčné proliferace a zahrnuje sekvenční kaskádovou aktivaci MAPKKK (kináza, která fosforyluje MAPKK; u obratlovců serin-threonin proteinkináza Raf), MAPKK (kináza, která fosforyluje MAPK; u obratlovců - protein kináza MEK; z angličtiny mitogen-activated and extracelulárně aktivovaná kináza) a MAPK (z angl. mitogen-activated protein kinase; u obratlovců - protein kináza ERK; z angličtiny extracellular signal-regulated kináza) protein kinázy. Proto se může ukázat, že transformující proteiny Ras patří do třídy pozměněných G proteinů, které přenášejí konstitutivní růstový signál.

Proteiny kódované třemi dalšími onkogeny – myb, myc, fos – se nacházejí v buněčném jádře. V některých, ale ne ve všech buňkách, je normální myb homolog exprimován během Gl fáze buněčného cyklu. Zdá se, že fungování dalších dvou genů úzce souvisí s mechanismy působení růstového faktoru. Když jsou zakrnělé fibroblasty vystaveny růstovému faktoru odvozenému z krevních destiček, začne se exprimovat exprese specifické sady genů (odhadem 10 až 30), včetně protoonkogenů c-fos a c-myc, a hladiny buněčné mRNA tyto geny přibývají. Exprese c-myc je také stimulována v klidových T- a B-lymfocytech po expozici odpovídajícím mitogenům. Poté, co buňka vstoupí do růstového cyklu, zůstává exprese c-myc téměř konstantní. Poté, co buňka ztratí schopnost dělení (například v případě postmitoticky diferencovaných buněk), exprese c-myc ustane.

Příkladem protoonkogenů, které fungují jako receptory růstového faktoru, jsou geny kódující receptory epidermálního růstového faktoru. U lidí jsou tyto receptory reprezentovány 4 proteiny, označenými jako HER1, HER2, HER3 a HER4 (z anglického human epidermal growth factor receptor). Všechny varianty receptoru mají podobnou strukturu a skládají se ze tří domén: extracelulární vázající ligand, transmembránové lipofilní a intracelulární

th, který má aktivitu tyrosin proteinkinázy a podílí se na přenosu signálu do buňky. Prudce zvýšená exprese HER2 byla nalezena u rakoviny prsu. Epidermální růstové faktory stimulují proliferaci, zabraňují rozvoji apoptózy a stimulují angiogenezi a metastázy nádorů. V léčbě karcinomu prsu byla prokázána vysoká terapeutická účinnost monoklonálních protilátek proti extracelulární doméně HER2 (lék trastuzumab, který prošel klinickými studiemi v USA).

Protoonkogeny mohou normálně fungovat jako regulátory "aktivace" buněčného růstu a diferenciace a sloužit jako jaderné cíle pro signály generované růstovými faktory. Když jsou změněny nebo deregulovány, mohou poskytnout určující stimul pro neregulovaný buněčný růst a abnormální diferenciaci, která je charakteristická pro neoplastické stavy. Výše diskutovaná data ukazují na nejdůležitější roli protoonkogenů ve fungování normálních buněk a v regulaci jejich proliferace a diferenciace. "Rozpad" těchto mechanismů intracelulární regulace (v důsledku působení retrovirů, chemických karcinogenů, radiace atd.) může vést k maligní transformaci buňky.

Kromě protoonkogenů, které řídí buněčnou proliferaci, hraje důležitou roli v nádorové transformaci poškození růst inhibujících tumor supresorových genů.

(angl. růst inhibující geny potlačující rakovinu), plnící funkci antionkogenů. Mnoho nádorů má zejména mutace v genu kódujícím syntézu proteinu p53 (p53 tumor supresorový protein), který v normálních buňkách spouští signální dráhy, které se podílejí na regulaci buněčného cyklu (zastavení přechodu z G1 fáze do S fáze buněčného cyklu), indukce procesů apoptózy, inhibice angiogeneze. V nádorových buňkách retinoblastomu, osteosarkomů a malobuněčného karcinomu plic nedochází k syntéze proteinu retinoblastomu (protein pRB) v důsledku mutace genu RB kódujícího tento protein. Tento protein se podílí na regulaci G1 fáze buněčného cyklu. Důležitou roli při vzniku nádorů hraje také mutace genů bcl-2 (anglicky anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

což vede k inhibici apoptózy.

Pro vznik nádoru je neméně důležitá než faktory, které jej způsobují, selektivní citlivost buněk na tyto faktory. Bylo zjištěno, že nezbytným předpokladem pro vznik nádoru je přítomnost v počáteční tkáni populace dělící se

pohybující se buňky. Zřejmě proto zralé mozkové neurony dospělého organismu, které zcela ztratily schopnost dělení, nikdy nevytvoří nádor, na rozdíl od gliových elementů mozku. Je tedy zřejmé, že ke vzniku novotvarů přispívají i všechny faktory, které podporují proliferaci tkání. První generace dělících se buněk vysoce diferencovaných tkání není přesnou kopií rodičovských, vysoce specializovaných buněk, ale ukazuje se jako „krok zpět“ v tom smyslu, že je charakterizována nižší úrovní diferenciace a některými embryonálními znaky. . Později, v procesu dělení, se diferencují v přesně stanoveném směru a „dozrávají“ na fenotyp vlastní dané tkáni. Tyto buňky mají méně rigidní program chování než buňky s kompletním fenotypem, navíc mohou být nekompetentní k některým regulačním vlivům. Genetický aparát těchto buněk přirozeně snáze přechází na cestu nádorové transformace,

A slouží jako přímé cíle pro onkogenní faktory. Poté, co se proměnily v novotvarové prvky, zachovávají si některé rysy, které charakterizují fázi ontogenetického vývoje, ve které byly zachyceny přechodem do nového stavu. Z těchto pozic je patrná zvýšená citlivost na onkogenní faktory embryonální tkáně, sestávající výhradně z nezralých, dělících se

A rozlišovací prvky. To také do značné míry určuje jevtransplacentární blastomogeneze: dávky blastomogenních chemických sloučenin, neškodných pro březí samici, působí na embryo, což vede ke vzniku nádorů u mláděte po narození.

Stádium stimulace růstu nádoru

Po fázi iniciace následuje fáze stimulace růstu nádoru. V iniciační fázi jedna buňka degeneruje do nádorové buňky, ale k pokračování růstu nádoru je stále potřeba celá řada buněčných dělení. Při těchto opakovaných děleních vznikají buňky s různou schopností autonomního růstu. Buňky, které se řídí regulačními vlivy těla, jsou zničeny a buňky, které jsou nejvíce náchylné k autonomnímu růstu, získávají růstové výhody. Dochází k selekci, neboli selekci nejvíce autonomních buněk, a tedy nejzhoubnějších. Růst a vývoj těchto buněk ovlivňují různé faktory – některé proces urychlují, jiné jej naopak brzdí, čímž brání vzniku nádoru. Faktory, které samy o sobě

nejsou schopny iniciovat nádor, nejsou schopny způsobit nádorovou transformaci, ale stimulovat růst nádorových buněk, které již vznikly, se nazývají kokarcinogeny. Patří sem především faktory, které způsobují proliferaci, regeneraci nebo zánět. Jedná se o fenol, karbolický éter, hormony, terpentýn, hojení ran, mechanické faktory, mitogeny, buněčná regenerace atd. Tyto faktory způsobují nádorové bujení pouze po nebo v kombinaci s karcinogenem, např. rakovina sliznice rtu u kuřáků dýmky ( kokarcinogenní mechanický faktor), rakovina jícnu a žaludku (mechanické a tepelné faktory), rakovina močového měchýře (důsledek infekce a podráždění), primární karcinom jater (nejčastěji na podkladě cirhózy jater), rakovina plic (v cigaretovém kouři, kromě karcinogeny – benzpyren a nitrosamin, obsahují fenoly působící jako kokarcinogeny). pojem ko karcinogeneze by neměl být zaměňován s konceptem synkarcinogeneze, o kterém jsme hovořili dříve. Synergické působení karcinogenů je chápáno jako synkarcinogeneze, tzn. látky, které mohou způsobit, vyvolat nádor. Tyto látky se při indukci nádoru mohou vzájemně nahrazovat. Kokarcinogeneze se týká faktorů, které přispívají ke karcinogenezi, ale samy o sobě nejsou karcinogenní.

Stádium progrese nádoru

Po iniciaci a stimulaci začíná fáze progrese nádoru. Progrese je stálý nárůst maligních vlastností nádoru během jeho růstu v hostitelském organismu. Vzhledem k tomu, že nádor je klon buněk pocházejících z jediné rodičovské buňky, jak růst, tak progrese nádoru se řídí obecnými biologickými zákony klonálního růstu. Za prvé, v nádoru lze rozlišit několik buněčných poolů nebo několik skupin buněk: pool kmenových buněk, pool proliferujících buněk, pool neproliferujících buněk a pool ztracených buněk.

Bazén kmenových buněk. Tato populace nádorových buněk má tři vlastnosti: 1) schopnost samoúdržby, tzn. schopnost neomezeně přetrvávat v nepřítomnosti buněčné nabídky: 2) schopnost produkovat diferencované buňky; 3) schopnost obnovit normální počet buněk po poškození. Pouze kmenové buňky mají neomezený proliferační potenciál, zatímco nekmenové proliferující buňky po sérii dělení nevyhnutelně umírají. Sle

V důsledku toho mohou být kmenové buňky v nádorech definovány jako buňky schopné neomezené proliferace a obnovení růstu nádoru po poranění, metastáze a inokulaci jiným zvířatům.

Zásobník proliferujících buněk. Proliferativní pool (neboli růstová frakce) je podíl buněk, které se aktuálně účastní proliferace, tzn. v mitotickém cyklu. Koncept proliferativního poolu v nádorech se v posledních letech rozšířil. Má velký význam v souvislosti s problémem léčby nádorů. To je způsobeno skutečností, že mnoho aktivních protinádorových látek působí hlavně na dělící se buňky a velikost proliferativního poolu může být jedním z faktorů určujících vývoj režimů léčby nádorů. Při studiu proliferační aktivity nádorových buněk se ukázalo, že doba trvání cyklu v takových buňkách je kratší a proliferační pool buněk je větší než v normální tkáni, ale zároveň oba tyto ukazatele nikdy nedosáhnou hodnoty charakteristické pro regeneraci nebo stimulaci normální tkáně. Nemáme právo hovořit o prudkém zvýšení proliferační aktivity nádorových buněk, protože normální tkáň může během regenerace proliferovat a proliferovat intenzivněji, než roste nádor.

Skupina neproliferujících buněk . Představují dva typy buněk. Na jedné straně jsou to buňky, které jsou schopné se dělit, ale opustily buněčný cyklus a vstoupily do G stadia. 0 , nebo fáze, ve které. Hlavním faktorem určujícím výskyt těchto buněk v nádorech je nedostatečné prokrvení vedoucí k hypoxii. Stroma nádorů roste pomaleji než parenchym. Jak nádory rostou, přerůstají své vlastní krevní zásobení, což vede ke snížení proliferačního fondu. Na druhé straně je soubor neproliferujících buněk reprezentován zrajícími buňkami; některé z nádorových buněk jsou schopné zrání a zrání do zralých buněčných forem. Při normální proliferaci v dospělém organismu bez regenerace však existuje rovnováha mezi dělícími se a zrajícími buňkami. V tomto stavu se 50 % buněk vzniklých při dělení diferencuje, což znamená, že ztrácejí schopnost reprodukce. U nádorů se množina dozrávajících buněk zmenšuje; diferencuje se méně než 50 % buněk, což je předpokladem progresivního růstu. Mechanismus tohoto narušení zůstává nejasný.

Bazén ztracených buněk. Fenomén úbytku buněk u nádorů je znám již dlouhou dobu, je určován třemi různými procesy: buněčnou smrtí, metastázováním, zráním a odlupováním buněk (typičtější pro nádory trávicího traktu a kůže). Je zřejmé, že u většiny nádorů je hlavním mechanismem ztráty buněk buněčná smrt. U nádorů může probíhat dvěma způsoby: 1) v přítomnosti zóny nekrózy buňky nepřetržitě odumírají na hranici této zóny, což vede ke zvýšení množství nekrotického materiálu; 2) smrt izolovaných buněk mimo zónu nekrózy. Čtyři hlavní mechanismy mohou vést k buněčné smrti:

1) vnitřní defekty nádorových buněk, tzn. defekty buněčné DNA;

2) zrání buněk v důsledku zachování procesu charakteristického pro normální tkáně v nádorech; 3) nedostatečnost krevního zásobení vyplývající z opoždění vaskulárního růstu z nádorového růstu (nejdůležitější mechanismus buněčné smrti u nádorů); 4) imunitní destrukce nádorových buněk.

Stav výše uvedených skupin buněk, které tvoří nádor, určuje progresi nádoru. Zákonitosti této progrese nádoru formuloval v roce 1949 L. Foulds jako šest pravidel pro vznik nevratných kvalitativních změn v nádoru, vedoucích k akumulaci malignity (malignity).

Pravidlo 1. Nádory vznikají nezávisle na sobě (procesy malignity probíhají nezávisle na sobě u různých nádorů u téhož zvířete).

Pravidlo 2. Progrese u tohoto nádoru nezávisí na dynamice procesu u jiných nádorů stejného organismu.

Pravidlo 3. Procesy malignity nezávisí na růstu nádoru.

Poznámky:

a) při primární manifestaci může být nádor v jiném stadiu malignity; b) nevratné kvalitativní změny, ke kterým dochází v

nádory jsou nezávislé na velikosti nádoru.

Pravidlo 4. Progrese nádoru může být provedena buď postupně, nebo náhle, náhle.

Pravidlo 5. Progrese nádoru (resp. změna vlastností nádoru) jde jedním (alternativním) směrem.

Pravidlo 6. Progrese nádoru ne vždy dosáhne svého konečného bodu vývoje během života hostitele.

Z výše uvedeného vyplývá, že progrese nádoru je spojena s kontinuálním dělením nádorových buněk, v procesu

Poté se objevují buňky, které se svými vlastnostmi liší od původních nádorových buněk. Především jde o biochemické posuny v nádorové buňce: v nádoru nevznikají ani tak nové biochemické reakce nebo procesy, ale dochází ke změně poměru mezi procesy probíhajícími v buňkách normální, nezměněné tkáně.

U nádorových buněk je pozorován pokles respiračních procesů (podle Otto Warburga, 1955 je respirační selhání základem transformace nádorových buněk). Nedostatek energie vyplývající z poklesu dýchání nutí buňku nějakým způsobem kompenzovat energetické ztráty. To vede k aktivaci aerobní a anaerobní glykolýzy. Důvody pro zvýšení intenzity glykolýzy jsou zvýšení aktivity hexokinázy a absence cytoplazmatické glycerofosfátdehydrogenázy. Předpokládá se, že asi 50 % energetických potřeb nádorových buněk je pokryto glykolýzou. Tvorba produktů glykolýzy (kyseliny mléčné) v nádorové tkáni způsobuje acidózu. Rozklad glukózy v buňce také probíhá podél pentózofosfátové dráhy. Z oxidačních reakcí v buňce se provádí rozklad mastných kyselin a aminokyselin. V nádoru je prudce zvýšená aktivita anabolických enzymů metabolismu nukleových kyselin, což svědčí o zvýšení jejich syntézy.

Většina nádorových buněk proliferuje. Díky zvýšené proliferaci buněk se zvyšuje syntéza proteinů. V nádorové buňce se však kromě obvyklých buněčných proteinů začnou syntetizovat nové proteiny, které v normální původní tkáni chybí, je to důsledek dediferenciace nádorové buňky, svými vlastnostmi se začínají blížit buňkám embryonálním a progenitorovým buňkám. Nádorově specifické proteiny jsou podobné embryonálním proteinům. Jejich stanovení je důležité pro včasnou diagnostiku zhoubných novotvarů. Jako příklad, Yu.S. Tatarinov a G.I. Abelev je fetoprotein, který není detekován v krevním séru zdravých dospělých, ale vyskytuje se s velkou stálostí u některých forem rakoviny jater a také při nadměrné regeneraci jater za podmínek poškození. Účinnost jejich navrhované reakce byla potvrzena ověřením WHO. Další protein izolovaný Yu.S. Tatarinov, je trofoblastický 1-glykoprotein, jehož zvýšení syntézy je pozorováno u nádorů a těhotenství. Důležitou diagnostickou hodnotou je stanovení karcinoembryonálních proteinů.

kov s různou molekulovou hmotností, rakovinný embryonální antigen atd.

Poškození struktury DNA zároveň vede k tomu, že buňka ztrácí schopnost syntetizovat některé proteiny, které si za normálních podmínek syntetizovala. A jelikož enzymy jsou bílkoviny, buňka ztrácí řadu specifických enzymů a v důsledku toho i řadu specifických funkcí. To zase vede k vyrovnání nebo vyrovnání enzymatického spektra různých buněk, které tvoří nádor. Nádorové buňky mají relativně jednotné enzymové spektrum, což odráží jejich dediferenciaci.

Lze identifikovat řadu vlastností specifických pro nádory a jejich základní buňky.

1. Nekontrolovaná buněčná proliferace. Tato vlastnost je základní vlastností každého nádoru. Nádor se vyvíjí na úkor tělesných zdrojů a za přímé účasti humorálních faktorů. hostitelský organismus, ale tento růst není způsoben ani podmíněn jeho potřebami; naopak vznik nádoru nejenže neudržuje homeostázu těla, ale má i neustálou tendenci ji narušovat. To znamená, že nekontrolovaným růstem znamenají růst, který není způsoben potřebami těla. Lokální a systémové limitující faktory přitom mohou ovlivnit nádor jako celek, zpomalit rychlost růstu a určit počet buněk v něm proliferujících. Zpomalení růstu nádoru může probíhat i cestou zvýšené destrukce nádorových buněk (jako např. u myších a potkaních hepatomů, které ztrácejí až 90 % dělených buněk během každého mitotického cyklu). Dnes již nemáme právo mluvit, jako měli naši předchůdci 10–20 před lety, že nádorové buňky obecně nejsou citlivé na regulační podněty a vlivy. Donedávna se tedy věřilo, že nádorové buňky zcela ztrácejí schopnost kontaktní inhibice; nejsou přístupné inhibičnímu dělení vlivem sousedních buněk (dělící se buňka po kontaktu se sousední buňkou za normálních podmínek přestane dělit). Ukázalo se, že nádorová buňka si stále zachovává schopnost kontaktní inhibice, pouze efekt nastává při vyšší koncentraci buněk než normálně a při kontaktu nádorové buňky s normálními buňkami.

Nádorová buňka se také řídí proliferačním inhibičním působením inhibitorů proliferace tvořených zralými buňkami (například cytokiny a nízkomolekulární regulátory). Ovlivňují růst nádoru a cAMP, cGMP, prostaglandiny: cGMP

stimuluje buněčnou proliferaci, zatímco cAMP ji inhibuje. V nádoru je rovnováha posunuta směrem k cGMP. Prostaglandiny ovlivňují proliferaci nádorových buněk změnou koncentrace cyklických nukleotidů v buňce. Konečně, růst v nádoru může být ovlivněn sérovými růstovými faktory, které se nazývají poetiny, různé metabolity dodávané do nádoru krví.

Velký vliv na proliferaci nádorových buněk mají buňky a mezibuněčná látka, které tvoří základ nádorového mikroprostředí. Takže nádor, který pomalu roste na jednom místě těla, je transplantován na jiné místo, začíná rychle růst. Například nezhoubný králičí papilom Shoup, který je transplantován stejnému zvířeti, ale do jiných částí těla (svaly, játra, slezina, žaludek, pod kůží), se promění ve vysoce maligní nádor, který infiltrací a zničením sousedních tkání , rychle vede ke smrti organismu.

V patologii člověka existují fáze, kdy buňky sliznice vstupují do jícnu a zakořeňují se v něm. Taková „dystopická“ tkáň má tendenci vytvářet nádory.

Nádorové buňky však ztrácejí horní „limit“ počtu svých dělení (tzv. Hayflickův limit). Normální buňky se dělí do určité maximální hranice (u savců v podmínkách buněčné kultury až 30–50 dělení), poté umírají. Nádorové buňky získávají schopnost nekonečného dělení. Výsledkem tohoto jevu je zvěčnění („nesmrtelnost“) daného buněčného klonu (s omezenou životností každé jednotlivé buňky, její složky).

Neregulovaný růst by proto měl být považován za základní znak každého nádoru, přičemž všechny následující znaky, o kterých bude řeč, jsou sekundární – výsledek progrese nádoru.

2. Anaplazie (z řeckého ana - opak, opak a plasis - vznik), kataplazie. Řada autorů se domnívá, že anaplazie neboli pokles úrovně diferenciace tkáně (morfologické a biochemické charakteristiky) po její neoplastické transformaci je charakteristickým znakem maligního nádoru. Nádorové buňky ztrácejí schopnost, která je charakteristická pro normální buňky, vytvářet specifické tkáňové struktury a produkovat specifické látky. Kataplázie je komplexní jev a nelze jej vysvětlit pouze zachováním znaků nezralosti odpovídající fázi buněčné ontogeneze, ve které byla překonána neplastickou transformací. Tento proces zahrnuje nádor

buňky nejsou ve stejném rozsahu, což často vede k tvorbě buněk, které nemají v normální tkáni obdoby. V takových buňkách je mozaika zachovaných a ztracených rysů buněk dané úrovně zralosti.

3. Atypismus. Anaplazie je spojena s atypismem (z řečtiny a – negace a typicos – příkladný, typický) nádorových buněk. Existuje několik typů atypií.

Atypismus reprodukce, způsobený dříve zmíněným neregulovaným růstem buněk a ztrátou horní hranice nebo "hranice" počtu jejich dělení.

Atypismus diferenciace, projevující se částečnou nebo úplnou inhibicí buněčného zrání.

Morfologický atypismus, který se dělí na buněčný a tkáňový. U maligních buněk je výrazná variabilita ve velikosti a tvaru buněk, velikosti a počtu jednotlivých buněčných organel, obsahu DNA v buňkách, tvaru

A počet chromozomů. U maligních nádorů se spolu s buněčným atypismem vyskytuje tkáňový atypismus, který se projevuje tím, že ve srovnání s normálními tkáněmi mají maligní nádory jiný tvar a velikost tkáňových struktur. Například velikost a tvar glandulárních buněk u nádorů glandulárních adenokarcinomů se výrazně liší od původních normálních tkání. Tkáňový atypismus bez buněčného atypismu je typický pouze pro benigní nádory.

Metabolický a energetický atypismus, který zahrnuje: intenzivní syntézu onkoproteinů („nádorové“ nebo „nádorové“ proteiny); snížení syntézy a obsahu histonů (transkripční supresorové proteiny); vzdělání není charakteristické pro zralé

buňky embryonálních proteinů (včetně -fetoproteinu); změna způsobu resyntézy ATP; vznik substrátových „lapačů“, které se projevují zvýšeným příjmem a spotřebou glukózy pro tvorbu energie, aminokyselin pro stavbu cytoplazmy, cholesterolu pro stavbu buněčných membrán, ale i α-tokoferolu a dalších antioxidantů pro ochranu před volnými radikály a stabilizace membrán; snížení koncentrace intracelulárního messengeru cAMP v buňce.

Fyzikálněchemický atypismus, který se snižuje na zvýšení obsahu vody a iontů draslíku v nádorových buňkách na pozadí poklesu koncentrace iontů vápníku a hořčíku. Zvýšení obsahu vody zároveň usnadňuje difúzi metabolických substrátů

uvnitř buněk a její produkty ven; snížení obsahu Ca2+ snižuje mezibuněčnou adhezi a zvýšení koncentrace K+ zabraňuje rozvoji intracelulární acidózy způsobené zvýšenou glykolýzou a akumulací kyseliny mléčné v rostoucí periferní zóně nádoru, protože dochází k intenzivnímu odchodu z rozkládající se struktury K+ a proteinu.

Funkční atypismus, charakterizovaný úplnou nebo částečnou ztrátou schopnosti nádorových buněk produkovat specifické produkty (hormony, sekrety, vlákna); nebo nedostatečné, nepřiměřené zvýšení této produkce (například zvýšení syntézy inzulínu insulomem, nádorem z buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu); nebo „perverze“ uvedené funkce (syntéza hormonu štítné žlázy - kalciotoninu nádorovými buňkami u rakoviny prsu nebo syntéza hormonů předního laloku hypofýzy nádorovými buňkami rakoviny plic - adrenokortikotropního hormonu, antidiuretického hormonu atd.). Funkční atypismus je obvykle spojen s biochemickým atypismem.

Antigenní atypismus, který se projevuje antigenním zjednodušením nebo naopak objevením se nových antigenů. V prvním případě nádorové buňky ztrácejí antigeny, které byly přítomny v původních normálních buňkách (například ztráta orgánově specifického jaterního h-antigenu nádorovými hepatocyty), a v

druhým je vznik nových antigenů (například -fetoprotein).

Atypismus „interakce“ nádorových buněk s tělem, který spočívá v tom, že se buňky nepodílejí na koordinované propojené činnosti orgánů a tkání těla, ale naopak tuto harmonii narušují. Například kombinace imunosuprese, snížení protinádorové rezistence a potenciace růstu nádoru imunitním systémem vede k úniku nádorových buněk ze systému imunitního dozoru. Sekrece hormonů a dalších biologicky aktivních látek nádorovými buňkami, zbavení organismu esenciálních aminokyselin a antioxidantů, vliv nádorového stresu atd. situaci zhoršit.

4. Invazivita a destruktivní růst. Schopnost nádorových buněk prorůstat (invazivita) do okolních zdravých tkání (destruktivní růst) a ničit je - charakteristické vlastnosti všechny nádory. Nádor indukuje růst pojivové tkáně a to vede k vytvoření základního stromatu nádoru, jakoby „matrice“, bez níž je vývoj nádoru nemožný. Novotvarové buňky

Koupel pojivové tkáně zase stimuluje množení nádorových buněk, které do ní prorůstají, přičemž se uvolňují některé biologicky aktivní látky. Vlastnosti invazivity jsou přísně vzato nespecifické pro maligní nádory. Podobné procesy lze pozorovat u běžných zánětlivých reakcí.

Infiltrující růst nádoru vede k destrukci normálních tkání sousedících s nádorem. Jeho mechanismus je spojen s uvolňováním proteolytických enzymů (kolagenáza, katepsin B atd.), uvolňováním toxických látek, soutěží s normálními buňkami o energii a plasty (zejména o glukózu).

5. Chromozomální abnormality. Často se nacházejí v nádorových buňkách a mohou být jedním z mechanismů progrese nádoru.

6. Metastáza(z řečtiny meta - střed, statis - poloha). Šíření nádorových buněk oddělením od hlavního ohniska je hlavním znakem maligních nádorů. Aktivita nádorové buňky většinou nekončí primárním nádorem, dříve či později nádorové buňky migrují z kompaktní hmoty primárního nádoru, jsou unášeny krví nebo lymfou a usazují se někde v lymfatické uzlině nebo v jiné tkáň. Důvodů pro migraci je celá řada.

Důležitým důvodem pro usazení je prostý nedostatek prostoru (přelidnění vede k migraci): vnitřní tlak v primárním nádoru se stále zvyšuje, dokud z něj nezačnou být vytlačovány buňky.

Buňky vstupující do mitózy se zakulacují a z velké části ztrácejí spojení s okolními buňkami, částečně kvůli narušení normální exprese buněčných adhezních molekul. Vzhledem k tomu, že se v nádoru současně dělí značné množství buněk, jsou jejich kontakty v této malé oblasti oslabeny a takové buňky mohou snáze vypadnout z celkové hmoty než normální.

Nádorové buňky v průběhu progrese stále více získávají schopnost autonomního růstu, v důsledku čehož se od nádoru oddělují.

Existují tyto způsoby metastázování: lymfogenní, hematogenní, hematolymfogenní, „kavitární“ (přenos nádorových buněk tekutinami v tělních dutinách, např. mozkomíšním mokem), implantace (přímý přechod nádorových buněk z povrchu nádoru na povrch tkáň nebo orgán).

Zda bude nádor metastázovat, a pokud ano, kdy, je určeno vlastnostmi nádorových buněk a jejich bezprostředního okolí. Kde však bude uvolněná buňka migrovat, kde se usadí a kdy se z ní vytvoří zralý nádor, hraje významnou roli hostitelský organismus. Klinici a experimentátoři již dlouho upozorňují, že metastázy se v těle šíří nerovnoměrně a zjevně dávají přednost určitým tkáním. Slezina tedy téměř vždy unikne tomuto osudu, zatímco játra, plíce a lymfatické uzliny jsou oblíbenými místy pro usazování metastázujících buněk. Závislost některých nádorových buněk na určitých orgánech někdy dosahuje extrémní exprese. Například byl popsán myší melanom se zvláštní afinitou k plicní tkáni. Při transplantaci takového myšího melanomu, do jehož tlapky byla dříve implantována plicní tkáň, melanom rostl pouze v plicní tkáni, a to jak v implantované oblasti, tak v normálních plicích zvířete.

V některých případech začíná metastázování nádoru tak brzy a s tak primárním nádorem, že předběhne svůj růst a všechny příznaky onemocnění jsou způsobeny metastázami. Dokonce i při pitvě je někdy nemožné najít primární zdroj metastáz mezi mnoha nádorovými ložisky.

Samotný fakt přítomnosti nádorových buněk v lymfatických a krevních cévách nepředurčuje vznik metastáz. Jsou známy četné případy, kdy v určité fázi průběhu onemocnění, nejčastěji pod vlivem léčby, z krve vymizí a metastázy nevznikají. Většina nádorových buněk cirkulujících v cévním řečišti po určité době odumírá. Další část buněk odumírá působením protilátek, lymfocytů a makrofágů. A jen ta nejnepatrnější část z nich nachází příznivé podmínky pro svou existenci a rozmnožování.

Rozlišujte intraorganické, regionální a vzdálené metastázy. Intraorganické metastázy jsou oddělené nádorové buňky, které jsou fixovány ve tkáních stejného orgánu, ve kterém nádor vyrostl, a způsobily sekundární růst. Nejčastěji se taková metastáza vyskytuje lymfogenní cestou. Nazývají se regionální metastázy, které se nacházejí v lymfatických uzlinách sousedících s orgánem, ve kterém nádor vyrostl. V počátečních fázích růstu nádoru reagují lymfatické uzliny se zvyšující se hyperplazií lymfoidní tkáně a retikulárních buněčných elementů. Jak nádor postupuje, senzibilizované lymfoidní buňky migrují z regionální lymfatické uzliny do vzdálenějších.

S rozvojem metastáz v lymfatických uzlinách se v nich snižují proliferativní a hyperplastické procesy, dochází k dystrofii buněčných elementů lymfatické uzliny a k reprodukci nádorových buněk. Lymfatické uzliny jsou zvětšené. Vzdálené metastázy znamenají diseminaci nebo generalizaci nádorového procesu a jsou mimo rámec radikálního terapeutického působení.

7. Opakování(z lat. recedivas - návrat; opětovný rozvoj nemoci). Je založena na: a) neúplném odstranění nádorových buněk během léčby, b) implantaci nádorových buněk do okolní normální tkáně, c) přenosu onkogenů do normálních buněk.

Uvedené vlastnosti nádorů určují znaky růstu nádoru, znaky průběhu nádorového onemocnění. Na klinice je zvykem rozlišovat dva typy nádorového bujení: benigní a maligní, které mají následující vlastnosti.

Pro benigní růst typický je zpravidla pomalý růst nádoru s expanzí tkáně, nepřítomnost metastáz, zachování struktury původní tkáně, nízká mitotická aktivita buněk a prevalence tkáňového atypismu.

Pro zhoubný růst jsou obvykle rychlý růst s destrukcí původní tkáně a hlubokým průnikem do okolních tkání, časté metastázování, výrazná ztráta struktury původní tkáně, vysoká mitotická a amitotická aktivita buněk, převaha buněčného atypismu.

Jednoduchý výčet znaků benigního a maligního růstu ukazuje na konvenčnost takového rozdělení nádorů. Nádor charakterizovaný nezhoubným růstem, lokalizovaný v životně důležitých orgánech, nepředstavuje pro tělo menší, ne-li větší nebezpečí než maligní nádor lokalizovaný daleko od životně důležitých orgánů. Kromě toho se benigní nádory, zejména ty epiteliálního původu, mohou stát maligními. Často je možné vysledovat malignitu benigních výrůstků u lidí.

Z hlediska mechanismů progrese nádoru je stádiem této progrese nezhoubný růst (tj. nezhoubný nádor). Nelze tvrdit, že benigní nádor ve všech případech slouží jako povinná fáze ve vývoji maligního nádoru, ale nepochybná skutečnost, že tomu tak často je, ospravedlňuje myšlenku benigního nádoru jako jedné z počátečních fází postup. Nádory jsou známé

po celý život organismu nezhoubnými. Jde zpravidla o velmi pomalu rostoucí nádory a je možné, že jejich zhoubnost trvá déle, než je životnost organismu.

Principy klasifikace nádorů

Podle klinického průběhu se všechny nádory dělí na benigní a maligní.

Podle histogenetického principu, který je založen na určení, zda nádor patří ke konkrétnímu tkáňovému zdroji vývoje, se nádory rozlišují:

epitelové tkáně;

pojivová tkáň;

svalová tkáň;

tkáň tvořící melanin;

nervový systém a membrány mozku;

krevní systémy;

teratom.

Podle histologického principu, který vychází ze závažnosti atypií, se rozlišují nádory zralé (s převahou tkáňového atypismu) a nezralé (s převahou atypismu buněčného).

Nádory se podle onkologického principu charakterizují podle Mezinárodní klasifikace nemocí.

Podle prevalence procesu se zohledňují charakteristiky primárního ložiska, metastázy do lymfatických uzlin a vzdálené metastázy. Používá se mezinárodní systém TNM, kde T (tumor)

– charakteristika nádoru, N (nodus) – přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách, M (metastáza) – přítomnost vzdálených metastáz.

Imunitní systém a růst nádorů

Nádorové buňky mění své antigenní složení, což bylo opakovaně prokázáno (zejména v pracích akademika L. A. Zilbera, který v 50. letech minulého století založil první vědeckou laboratoř nádorové imunologie u nás). V důsledku toho musí proces nevyhnutelně zahrnovat imunitní systém, jehož jednou z nejdůležitějších funkcí je cenzura, tzn. detekce a zničení „cizího“ v těle. Nádorové buňky, které změnily své antigenní složení, představují tento „cizí“ předmět ničení.

niyu. K nádorové přeměně dochází během života neustále a relativně často, ale imunitní mechanismy eliminují nebo potlačují reprodukci nádorových buněk.

Imunohistochemická analýza tkáňových řezů různých lidských a zvířecích nádorů ukazuje, že jsou často infiltrovány buňkami imunitního systému. Bylo zjištěno, že v přítomnosti T-lymfocytů, NK-buněk nebo myeloidních dendritických buněk v nádoru je prognóza mnohem lepší. Například frekvence pětiletého přežití u pacientek s karcinomem ovaria v případě průkazu T lymfocytů v tumoru odstraněném během operace je 38 % a při absenci T-lymfocytární infiltrace tumoru pouze 4,5 %. U pacientů s karcinomem žaludku je stejný ukazatel s nádorovou infiltrací NK buňkami nebo dendritickými buňkami 75 %, resp. 78 %, a s nízkou infiltrací těmito buňkami 50 %, resp. 43 %.

Obvykle se rozlišují dvě skupiny mechanismů protinádorové imunity: přirozená rezistence a rozvoj imunitní odpovědi.

Vedoucí roli v mechanismech přirozené rezistence mají NK buňky, stejně jako aktivované makrofágy a granulocyty. Tyto buňky mají přirozenou a na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu vůči nádorovým buňkám. Vzhledem k tomu, že projev tohoto působení nevyžaduje dlouhodobou diferenciaci a antigenově závislou proliferaci odpovídajících buněk, tvoří mechanismy přirozené rezistence první stupeň protinádorové obrany organismu, neboť jsou vždy zahrnuty do to okamžitě.

Hlavní roli v likvidaci nádorových buněk při rozvoji imunitní odpovědi hrají efektorové T-lymfocyty, které tvoří druhou obrannou vrstvu. Je třeba zdůraznit, že rozvoj imunitní odpovědi končící zvýšením počtu cytotoxických T-lymfocytů (synonymum: T-killers) a T-efektorů hypersenzitivity opožděného typu (synonymum: aktivované prozánětlivé Th1-lymfocyty) vyžaduje 4 až 12 dní. Je to způsobeno procesy aktivace, proliferace a diferenciace buněk odpovídajících klonů T-lymfocytů. Navzdory trvání vývoje imunitní odpovědi je to on, kdo poskytuje druhou vrstvu obranyschopnosti těla. Posledně jmenované díky vysoké specifičnosti receptorů T-lymfocytů rozpoznávajících antigen došlo k výraznému (tisíckrát nebo statisíckrát) zvýšení počtu buněk odpovídajících klonů v důsledku proliferace a diferenciace.

předchůdců, je mnohem selektivnější a efektivnější. Analogicky se současnými zbraňovými systémy armád různých zemí lze mechanismy přirozeného odporu srovnávat s tankovými armádami a efektorovými T-lymfocyty s vysoce přesnými vesmírnými zbraněmi.

Spolu se zvýšením počtu efektorových T lymfocytů a jejich aktivací vede rozvoj imunitní odpovědi na nádorové antigeny v důsledku interakce T a B lymfocytů ke klonální aktivaci, proliferaci a diferenciaci B lymfocytů na plazmatické buňky. produkující protilátky. Ty ve většině případů neinhibují růst nádorů, naopak mohou jejich růst urychlit (fenomén imunologického zesílení spojený s „stíněním“ nádorových antigenů). Současně se protilátky mohou podílet na buněčné cytotoxicitě závislé na protilátkách. Nádorové buňky s fixovanými IgG protilátkami jsou rozpoznávány NK buňkami prostřednictvím receptoru pro IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). Při absenci signálu z zabijáckého inhibičního receptoru (v případě současného poklesu exprese histokompatibilních molekul I. třídy nádorovými buňkami v důsledku jejich transformace) NK buňky lyžují cílovou buňku pokrytou protilátkami. Buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách může také zahrnovat přirozené protilátky, které jsou v těle přítomny v nízkém titru před kontaktem s odpovídajícím antigenem, tzn. před rozvojem imunitní odpovědi. Tvorba přirozených protilátek je důsledkem spontánní diferenciace odpovídajících klonů B-lymfocytů.

Rozvoj buněčně zprostředkované imunitní odpovědi vyžaduje kompletní prezentaci antigenních peptidů v kombinaci s molekulami hlavního histokompatibilního komplexu I (pro cytotoxické T-lymfocyty) a třídy II (pro Th1-lymfocyty) a dalšími kostimulačními signály (zejména signály zahrnující CD80/CD86) . Tento soubor signálů získávají T-lymfocyty při interakci s profesionálními buňkami prezentujícími antigen (dendritické buňky a makrofágy). Proto rozvoj imunitní odpovědi vyžaduje infiltraci nádoru nejen T lymfocyty, ale také dendritickými a NK buňkami. Aktivované NK buňky lyžují nádorové buňky, které exprimují ligandy pro receptory aktivující zabíječe a mají sníženou expresi molekul hlavního histokompatibilního komplexu I. třídy (druhé působí jako ligand pro receptory inhibující zabíječe). Aktivace NK buněk také vede k sekreci IFN-, TNF-,

faktor stimulující kolonie granulocytů a monocytů (GM-CSF), chemokiny. Tyto cytokiny zase aktivují dendritické buňky, které migrují do regionálních lymfatických uzlin a spouštějí rozvoj imunitní odpovědi.

Při normálním fungování imunitního systému je pravděpodobnost přežití jednotlivých transformovaných buněk v těle velmi nízká. Zvyšuje se u některých vrozených imunodeficitních onemocnění spojených s poruchou funkce efektorů přirozené rezistence, expozicí imunosupresivním látkám a stárnutím. Na vzniku nádorů se podílejí vlivy potlačující imunitní systém a naopak. Samotný nádor má výrazný imunosupresivní účinek, ostře inhibuje imunogenezi. Toto působení je realizováno prostřednictvím syntézy cytokinů (IL-10, transformující růstový faktor-), nízkomolekulárních mediátorů (prostaglandinů), aktivací CD4+ CD25+ FOXP3+ regulačních T-lymfocytů. Experimentálně byla prokázána možnost přímého cytotoxického účinku nádorových buněk na buňky imunitního systému. S ohledem na výše uvedené je normalizace funkcí imunitního systému u nádorů nezbytnou součástí komplexní patogenetické léčby.

Léčba v závislosti na typu nádoru, jeho velikosti, šíření, přítomnosti nebo nepřítomnosti metastáz zahrnuje chirurgický zákrok, chemoterapii a radioterapii, které samy o sobě mohou mít imunosupresivní účinek. Korekce funkcí imunitního systému imunomodulátory by měla být provedena až po ukončení radiační terapie a/nebo chemoterapie (riziko rozvoje lékem indukované imunologické tolerance k nádorovým antigenům v důsledku destrukce protinádorových klonů T- lymfocyty, když je jejich proliferace aktivována před jmenováním cytostatik). Při absenci následné chemoterapie nebo radioterapie může použití imunomodulátorů v časném pooperačním období (např. myelopidní lymfotropní, imunofan, polyoxidonium) výrazně snížit počet pooperačních komplikací.

V současné době se intenzivně rozvíjejí přístupy k imunoterapii novotvarů. Testují se metody aktivní specifické imunoterapie (zavedení vakcín z nádorových buněk, jejich extraktů, purifikovaných nebo rekombinantních nádorových antigenů); aktivní nespecifická imunoterapie (podání BCG vakcíny, vakcín na bázi Corynebacterium parvum a dalších mikroorganismů k dosažení adjuvantního účinku a přechodu

Oblíbené v kategorii: