doma › pulmologija › Sistemski vnetni odziv. Sepsa

Sistemski vnetni odziv. Sepsa

Vnetje je tipična obrambna reakcija na lokalno poškodbo. Razvoj pogledov na naravo vnetja v veliki meri odraža razvoj temeljnih splošnih bioloških idej o odzivu telesa na vpliv škodljivih dejavnikov. Posplošitev novih podatkov je omogočila doseganje kvalitativno nove ravni razumevanja vnetja kot splošnega patološkega procesa, ki je podlaga za patogenezo številnih kritičnih stanj, vključno s sepso, hudimi opeklinami in mehanskimi poškodbami, destruktivnim pankreatitisom itd.

Glavna vsebina sodobnih idej o vnetju

Vnetje ima prilagodljivo naravo, zaradi reakcije obrambnih mehanizmov telesa na lokalne poškodbe.Klasični znaki lokalnega vnetja - hiperemija, lokalno zvišanje temperature, oteklina, bolečina - so povezani z:

morfološka in funkcionalna preureditev endoteliocitov postkapilarnih venul,
koagulacija krvi v postkapilarnih venulah,
adhezija in transendotelna migracija levkocitov,
aktivacija komplementa,
kininogeneza,
dilatacija arteriol
degranulacija mastocitov.

Posebno mesto med vnetnimi mediatorji zavzema citokinska mreža, ki nadzoruje procese realizacije imunske in vnetne reaktivnosti. različni tipi stromalne celice. Citokini delujejo predvsem v žarišču vnetja in v reagirajočih limfoidnih organih, na koncu pa opravljajo številne zaščitne funkcije.

Mediatorji v majhnih količinah lahko aktivirajo makrofage in trombocite, spodbujajo sproščanje adhezijskih molekul iz endotelija in proizvodnjo rastnega hormona. Razvoj reakcije akutne faze nadzirajo pro-vnetni mediatorji interlevkini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, pa tudi njihovi endogeni antagonisti, kot so IL-4, IL-10, IL-13, topni TNF receptorje, imenovane protivnetni mediatorji. V normalnih razmerah se z ohranjanjem ravnovesja razmerij med pro- in protivnetnimi mediatorji ustvarjajo predpogoji za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze. Sistemske prilagodljive spremembe pri akutnem vnetju vključujejo:

stresna reaktivnost nevroendokrinega sistema,
vročina
sproščanje nevtrofilcev v krvni obtok iz depoja žil in kostnega mozga,
povečana levkocitopoeza v kostnem mozgu,
hiperprodukcija beljakovin akutne faze v jetrih,
razvoj generaliziranih oblik imunskega odziva.

Normalna koncentracija ključnih pro-vnetnih citokinov v krvi običajno ne presega 5-10 pg/ml. Pri hudem lokalnem vnetju ali odpovedi mehanizmov, ki omejujejo njegov potek, lahko nekateri citokini - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - vstopijo v sistemski obtok, kar zagotavlja dolgotrajni učinki zunaj primarnega fokusa. V teh primerih je njihova vsebnost v krvi lahko desetine ali celo stokrat višja od normalnih vrednosti. Ko regulacijski sistemi ne zmorejo vzdrževati homeostaze, začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi do poslabšanja kapilarne prepustnosti in endotelijske funkcije, sprožitve DIC, nastanka oddaljenih žarišč sistemskega vnetja in razvoja . disfunkcija organov. Sekundarni humoralni dejavniki sistemskega vnetja vključujejo skoraj vse znane endogene biološko aktivne snovi - encime, hormone, produkte in presnovne regulatorje (skupaj več kot 200 biološko aktivnih snovi).

Kumulativni učinki mediatorjev tvorijo sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIR).

V njegovem razvoju so se začele razlikovati tri glavne stopnje.

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokinov kot odgovor na okužbo

Posebno mesto med vnetnimi mediatorji zavzema citokinska mreža, ki nadzoruje procese realizacije imunske in vnetne reaktivnosti. Glavni proizvajalci citokinov so T celice in aktivirani makrofagi, pa tudi druge vrste levkocitov, endoteliociti postkapilarne venule (PCV), trombociti in različne vrste stromalnih celic v različni meri. Citokini delujejo predvsem v žarišču vnetja in na območju reagirajočih limfoidnih organov, na koncu pa opravljajo številne zaščitne funkcije, sodelujejo v procesih celjenja ran in ščitijo telesne celice pred patogenimi mikroorganizmi.

Faza 2. Sprostitev majhne količine citokinov v sistemski krvni obtok

Majhne količine mediatorjev so sposobne aktivirati makrofage, trombocite, sproščanje adhezijskih molekul iz endotelija in proizvodnjo rastnega hormona. Nastajajočo reakcijo akutne faze nadzirajo pro-vnetni mediatorji (interlevkini IL-1, IL-6, IL-8, faktor tumorske nekroze (TNF) itd.) in njihovi endogeni antagonisti, kot so IL-4, IL-10 , IL-13, topni receptorji za TNF in drugi, imenovani protivnetni mediatorji. Z ohranjanjem ravnovesja in nadzorovanih razmerij med pro- in protivnetnimi mediatorji v normalnih pogojih se ustvarijo predpogoji za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze. Sistemske adaptivne spremembe pri akutnem vnetju vključujejo stresno reaktivnost nevroendokrinega sistema, zvišano telesno temperaturo, sproščanje nevtrofilcev v obtok iz depojev žil in kostnega mozga, povečano levkocitopoezo v kostnem mozgu, hiperprodukcijo akutnih beljakovin v jetrih in razvoj generaliziranega oblike imunskega odziva.

Faza 3. Generalizacija vnetnega odziva

Pri hudem vnetju ali njegovi sistemski odpovedi lahko nekatere vrste citokinov TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajoči rastni faktor ß, IFN-y (pri virusnih okužbah) vstopijo v sistemski obtok in se tam kopičijo v zadostne količine za uresničitev njihovih dolgotrajnih učinkov. Če regulacijski sistemi ne morejo vzdrževati homeostaze, začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi v motnjo prepustnosti in delovanja kapilarnega endotelija, sproži DIC, nastanek oddaljenih žarišč sistemskega vnetja in razvoj mono- in multiorganske disfunkcije. Kot dejavniki poškodbe sistema Očitno lahko delujejo tudi kakršne koli kršitve homeostaze, ki jih imunski sistem lahko zazna kot škodljive ali potencialno škodljive.

Na tej stopnji sindroma SVR je z vidika interakcije pro- in protivnetnih mediatorjev mogoče pogojno razlikovati dve obdobji.

Prvo, začetno - obdobje hiperinflamacije, za katero je značilno sproščanje ultravisokih koncentracij pro-vnetnih citokinov, dušikovega oksida, ki ga spremlja razvoj šoka in zgodnje nastanek sindroma večorganske odpovedi (MOS). Vendar pa že v tem trenutku pride do kompenzacijskega sproščanja protivnetnih citokinov, stopnja njihovega izločanja, koncentracija v krvi in tkivih se postopoma povečuje z vzporednim zmanjševanjem vsebnosti vnetnih mediatorjev. Razvija se kompenzacijski protivnetni odziv v kombinaciji z zmanjšanjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih celic - obdobje "imunske paralize". Pri nekaterih bolnikih se zaradi genetske determinacije ali spremenjene reaktivnosti pod vplivom okoljskih dejavnikov tvori takoj se zabeleži stabilna protivnetna reakcija.

Temeljne razlike med sistemskim vnetjem in "klasičnim" vnetjem se izražajo v razvoju sistemske reakcije na primarno spremembo. V tem primeru pro-vnetni mehanizmi izgubijo svojo zaščitno funkcijo lokalizacije dejavnikov poškodb in sami postanejo glavna gonilna sila patološkega procesa.

Kopičenje pro-vnetnih mediatorjev v krvi in posledične klinične spremembe se štejejo za SSVR. Formalizacija predstav o naravi vnetja v obliki SSVR je bila do neke mere naključna, koncept sindroma sepse je bil uveden z namenom natančnejše določitve skupine bolnikov s sepso med kliničnimi preskušanji. Naslednji korak je bil odločilen - pri nalogi opredelitve sepse je na spravni konferenci American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine iz leta 1991, ki je izhajala iz temeljnih raziskav na področju vnetja, oblikoval koncept SIRS, pri čemer je poudaril njegovo nespecifičnost.

Patogeneza sepse

Figurativno opredelitev patogeneze sepse je v 30-ih letih XX stoletja oblikoval IV Davydovsky "Nalezljiva bolezen je neke vrste odsev dvostranske aktivnosti, nima nobene zveze z banalno zastrupitvijo ali napadom "agresorja" z uporabo strupene snovi.

Vzroke okužbe je treba iskati v fiziologiji organizma in ne v fiziologiji mikroba.

V 21. stoletju (2001) se je ta definicija odrazila v konceptu PIRO (PIRO), ki nakazuje 4 povezave v patogenezi sepse. Predispozicija (predispozicija), vključno z različnimi genetskimi dejavniki (genetski polimorfizem Toll podobnih receptorjev, IL-1, TNF, polimorfizem gena CD14, ki kodira itd.), prisotnost sočasnih bolezni, imunosupresija, starostni dejavnik, okužba, dejavniki patogenosti, žarišče lokalizacije , Odziv (Odziv) telesa na okužbo - sindrom SVR in disfunkcija organa.

Koncept PIRO

Eksperimentalne študije patofiziološki mehanizmi Razvoj sepse v poznem 20. stoletju je privedel do zaključka, da je večorganska disfunkcija pri sepsi posledica zgodnje in prekomerne proizvodnje pro-vnetnih citokinov (»presežek SIRS«) kot odgovor na okužbo, vendar neuspeh anticitokinske terapije. je vzbudil dvom o tem konceptu.

»Novi« patofiziološki koncept (»teorija kaosa«, J Marshall, 2000) predlaga vrsto medsebojno delujočih pro- in protivnetnih mehanizmov »Osnova sistemskega vnetnega odziva ni le in ne toliko delovanje pro- in protivnetni mediatorji, ampak oscilatorne multisistemske interakcije, sindrom sistemskega vnetnega odziva pri sepsi - ni monotona reakcija, ampak simfonija kaosa", vendar je "determinanta resnosti sepse neravnovesje imunosti in depresija vseh endogenih mehanizmov sepse". zaščita proti infekcijam".

Aktivacija sistemskega vnetja pri sepsi se začne z aktivacijo makrofagov. Tako imenovani Toll-podobni receptorji (TLR) služijo kot posrednik med makrofagom in mikroorganizmom (okužba), katerih vsak od podtipov deluje v interakciji s faktorji patogenosti določene skupine patogenov (npr. TLR tipa 2 sodelujejo z peptidoglikan, lipoteihojska kislina, celična stena gliv itd.). e, TLR tipa 4 - z lipopolisaharidom gram-negativnih bakterij).

Patogeneza gram-negativne sepse je bila najbolje raziskana. Lipopolisaharid (LPS) celične stene gram-negativnih bakterij, ko se sprosti v sistemski obtok, veže protein, ki veže lipopolisaharide (LPS-BP), ki prenaša LPS na receptorje CD14 makrofagov in poveča odziv makrofagov na LPS za 1000-krat. . Receptor CD14 v kompleksu s TLR4 in proteinom MD2 preko številnih mediatorjev aktivira sintezo jedrskega faktorja kapa B (NFKB), ki poveča transkripcijo genov, odgovornih za sintezo pro-vnetnih citokinov - TNF in IL-1.

Hkrati pa pri v velikem številu lipopolisaharid v krvnem obtoku, "pro-vnetni" mediatorji med LPS in makrofagi igrajo protivnetno vlogo z moduliranjem imunskega odziva ("teorija kaosa"). Tako LPS-SB veže presežek LPS v krvnem obtoku in zmanjša prenos informacij do makrofagov, topni receptor CD14 pa poveča prenos LPS, povezanega z monociti, na lipoproteine, kar zmanjša vnetni odziv.

Načini modulacije sistemskega vnetja pri sepsi so raznoliki in praktično niso raziskani, vendar vsaka od "pro-vnetnih" povezav v določenih situacijah postane "protivnetna" povezava tega "kaosa".

Nespecifični dejavnik protiinfekcijske zaščite je aktivacija sistema komplementa, medtem ko se poleg klasične in alternativne poti aktivacije komplementa v zadnjih letih izolira lektinska pot, pri kateri manozno vezavni lektin (MBL ) se veže na mikrobno celico v kombinaciji s serinskimi proteazami (MBL / MASP), z neposrednim cepljenjem C3 nespecifično aktivira sistem komplementa.

Povečanje koncentracije TNF in IL-1 v krvnem obtoku postane izhodišče, ki sproži kaskado glavnih povezav v patogenezi sepse, aktivacijo inducibilne NO-sintaze s povečanjem sinteze dušikovega oksida (II) , aktiviranje koagulacijske kaskade in zaviranje fibrinolize, poškodba kolagenskega matriksa pljuč, povečanje endotelijske prepustnosti itd. .d.

Povečanje koncentracije IL-1 v krvi, TNF aktivira inducibilno NO-sintazo, kar vodi do povečanja sinteze dušikovega oksida (II) Odgovoren je za razvoj organske disfunkcije pri sepsi zaradi naslednjih učinkov : povečanje sproščanja prostih radikalov, povečanje permeabilnosti in shunt, sprememba encimske aktivnosti, zaviranje mitohondrijske funkcije, povečana apoptoza, zaviranje adhezije levkocitov, adhezije in agregacije trombocitov.

TNF in IL-1 ter prisotnost kemoatraktantov v žarišču vodi do migracije levkocitov v žarišče vnetja, njihove sinteze adhezijskih faktorjev (integrini, selektini), izločanja proteaz, prostih radikalov, levkotrienov, endotelinov. , eikozanoidi. To vodi do okvare endotelija, vnetja, hiperkoagulabilnosti, ti učinki pa posledično povečajo migracijo levkocitov, njihovo oprijem in degranulacijo, s čimer se zapre začaran krog.

Za motnje limfocitnih krvnih kalčkov pri SSVR so značilni limfopenija, "ponovno diferenciacija" pro-vnetnih T-pomagalcev 1 v protivnetne T-pomočnike 2 in povečana apoptoza.

Motnje hemostaznega sistema pri sepsi sproži tudi povečanje koncentracije TNF, IL-1,6 v krvi, poškodba kapilarnega endotelija s povečanjem tkivnega faktorja IL-6 in tkivnega faktorja aktivira zunanji koagulacijski mehanizem z aktiviranjem faktorja VII, TNF zavira naravne antikoagulante (protein C, antitrombin III itd.) in moti fibrinolizo [(npr. zaradi aktivacije inhibitorja aktivatorja plazminogena-1 (PAI-1)).

Tako v patogenezi sepse ločimo 3 ključne povezave motenj mikrocirkulacije: vnetni odziv na okužbo (adhezija nevtrofilcev na kapilarni endotelij, kapilarno "uhajanje", poškodba endotelija), aktivacija koagulacijske kaskade in zaviranje fibrinolize.

Sistemski vnetni odziv in disfunkcija organov

Lokalno vnetje, sepsa, huda sepsa in PON so členi v isti verigi v odzivu telesa na vnetje zaradi bakterijske, virusne ali glivične okužbe. Huda sepsa in septični šok sta bistveni del telesnega SSVR za okužbo in se razvijeta kot posledica napredovanja sistemskega vnetja z disfunkcijo organov in njihovih sistemov.

Na splošno s stališča sodobnega znanja patogeneza organske disfunkcije vključuje 10 zaporednih korakov.

Aktivacija sistemskega vnetja

SSVR nastane v ozadju bakterijske, virusne ali glivične invazije, šoka katere koli narave, pojava ishemije / reperfuzije, obsežne poškodbe tkiva, translokacije bakterij iz črevesja.

Aktivacija začetnih dejavnikov

Sistemski aktivacijski dejavniki so koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, kontaktni aktivacijski sistemi (proizvodnja bradikinina) in aktivacija komplementa.

Spremembe v sistemu mikrocirkulacije

Vazodilatacija in povečana žilna prepustnost. Pri lokalnem vnetju je namen teh sprememb spodbuditi prodiranje fagocitov na mesto poškodbe. V primeru aktivacije SA opazimo zmanjšanje sistemskega žilnega tonusa in poškodbo žilnega endotelija na razdalji od primarnega žarišča.

Proizvodnja kemokinov in kemoatraktantov

Glavni učinki kemokinov in kemoatraktantov so:

margina nevtrofilcev,
sproščanje pro-vnetnih citokinov (TNF-a, IL-1, IL-6) iz monocitov, limfocitov in nekaterih drugih celičnih populacij,
aktivacija protivnetnega odziva (morda)

Marginacija ("lepljenje") nevtrofilcev na endotelij

Pri lokalnem vnetju gradient kemoatraktanta usmeri nevtrofilce v središče lezije, medtem ko pri razvoju SV aktivirani nevtrofilci difuzno infiltrirajo perivaskularne prostore v lezijo. različna telesa in tkanine.

Sistemska aktivacija monocitov/makrofagov.

Poškodbe mikrovaskulature

Zagon SW spremlja aktivacija procesov oksidacije prostih radikalov in poškodba endotelija z lokalno aktivacijo trombocitov na mestu poškodbe.

Motnje tkivne perfuzije

Zaradi poškodb endotelija, pojava mikrotromboze in zmanjšanja perfuzije v nekaterih predelih mikrocirkulacije se lahko pretok krvi popolnoma ustavi.

žariščna nekroza

Popolno prenehanje pretoka krvi v določenih predelih mikrovaskulature je vzrok za pojav lokalne nekroze. Posebej ranljivi so organi splanhničnega bazena.

Ponovna aktivacija dejavnikov, ki sprožijo vnetje

Nekroza tkiva, ki je posledica CO, pa stimulira njegovo reaktivacijo. Proces postane avtokatalitični, samonosilen, tudi v pogojih radikalne sanitacije nalezljivo žarišče, ustaviti krvavitev ali odpraviti drug primarni škodljiv dejavnik.

Septični šok nastane kot posledica prekomerne vazodilatacije, povečane žilne prepustnosti in miokardne disfunkcije zaradi zaviranja aktivnosti miokardnih beta- in alfa-adrenergičnih receptorjev (omejevanje inotropnega in kronotropnega odziva), depresivnega učinka NO na kardiomiocite, povečanje koncentracije endogenih kateholaminov, vendar zmanjšanje njihove učinkovitosti zaradi oksidacije s superoksidazo, zmanjšanje gostote beta-adrenergičnih receptorjev, kršitev transporta Ca2 +, zmanjšanje občutljivosti miofibril na Ca2 +, napredovanje , septični šok vodi do hipoperfuzije organov in tkiv, PON in smrti.

Neravnovesje mediatorske kaskade pri sepsi vodi do poškodbe endotelija in pomembnih hemodinamskih motenj:

povečanje srčnega utripa,
zmanjšanje OPSS,
prerazporeditev krvnega pretoka organov,
zmanjšanje kontraktilnosti miokarda.

Septični šok je posledica prekomerne vazodilatacije, povečane žilne prepustnosti in izrazite hipotenzije ter napreduje v hipoperfuzijo organov in tkiv, PON in smrt.

Do danes ni enotnih splošno sprejetih meril za organsko-sistemsko disfunkcijo. Za vsakodnevno klinično prakso so merila A Baue et al. in SOFA.

Merila za disfunkcijo organov pri sepsi (2000)

Sistem, organ	Klinični in laboratorijski parametri
Srčno-žilni sistem	Klinična in laboratorijska merila Sistolični krvni tlak
urinskega sistema	Diureza
Dihalni sistem
	Povečanje vsebnosti bilirubina nad 20 μmol / l za 2 dni ali povečanje aktivnosti transaminaz dvakrat ali več od norme
Sistem strjevanja krvi	Število trombocitov
Presnovna disfunkcija	pomanjkanje pH baze >5 0 mEq/l koncentracije laktata v plazmi so 15-krat višje od normalnih
	Manj kot 15 točk na Glasgowski lestvici

Lestvica SOFA (ocena odpovedi organov sepse) omogoča kvantificiranje resnosti motenj organskega sistema. Nič vrednost na lestvici SOFA kaže na odsotnost organske disfunkcije. Danes ima informacijski pomen lestvice SOFA z minimalnimi komponentnimi parametri najbolj popolno znanstveno potrditev, kar omogoča uporabo v večini domačih zdravstvenih ustanov.

Dejavniki tveganja za disfunkcijo organskih sistemov:

starost,
hude komorbidnosti,
kronični alkoholizem,
Indeks resnosti splošnega stanja APACHE-II nad 15 točkami,
genetska nagnjenost k hitri generalizaciji sistemskega vnetja.

Organ na samem začetku verige patoloških poškodb pri sepsi so praviloma pljuča. Pri hudi sepsi v ozadju peritonitisa se APL pojavi v povprečju v 40-60% primerov, njegova najhujša oblika - ARDS - pa je diagnosticirana v 25-42% primerov. Funkcionalna odpoved drugih organov/sistemov se v 83,7 % primerov uresniči v ozadju ALI. V zvezi s tem najbolj ranljiv organ - ledvice - ledvična disfunkcija (RHD) deluje kot komponenta PON pri 94,8 % bolnikov s hudo trebušno sepso.

Sindrom akutne jetrne disfunkcije je zabeležen pri tretjini bolnikov z abdominalno sepso, redkeje pri drugih kliničnih oblikah sepse. Znaki odpovedi jeter se skoraj vedno razvijejo v ozadju že obstoječe funkcionalne insuficience drugih organov, najpogosteje pa se pridružijo naslednjim kombinacijam multiorganskega sindroma ALI + OPD ali šok + APD + OPD.

Okvara zavesti - sindrom encefalopatije - se v povprečju pojavi do drugega dne razvoja sepse in je pogostejša pri starejših in starejših bolnikih v pogojih obstoječega sindroma PON. Pomembno vlogo pri razvoju encefalopatije igrajo resnost funkcionalnih organskih in homeostatskih motenj, kumulativni učinki arterijske hipotenzije in hipoksemije. Za razliko od ARDS trajanje nastalih motenj zavesti ne presega 5-6 dni.

V najpogostejši obliki je zaporedje nastanka PON naslednje APL ± ŠOK - "SPD -" Encefalopatija - "Sindrom akutne jetrne disfunkcije.

Glavna značilnost organske disfunkcije pri abdominalni sepsi je za razliko od drugih lokalizacij primarnega žarišča resnost multiorganskega sindroma in vpletenost večjega števila sistemov v njegovo strukturo. Dejavniki tveganja za septični šok:

starost,
huda sočasna patologija srčno-žilnega sistema,
kronična bolezen jeter,
indeks ARASNE-I >17 točk,
bakterijemija, ki jo povzroča gram-negativni mikroorganizem.

Refraktorni septični šok in progresivni PON sta glavna vzroka smrti pri bolnikih s sepso v akutnem obdobju bolezni. Povečanje števila organov, vključenih v proces PON, poveča tveganje za smrtni izid bolezni, medtem ko ima infekcijski proces vodilno vlogo pri razvoju organske disfunkcije. Razvoj organske disfunkcije, poleg prvotne obstoječe, poveča tveganje smrti za 15-20%. Povprečna stopnja umrljivosti pri sepsi z insuficienco v dveh sistemih je 30-40%.

bakterijemija in sepsa

Bakterijemija - prisotnost bakterijskega povzročitelja okužbe v sistemskem obtoku je ena od možnih, vendar ne obveznih manifestacij sepse. Če so izpolnjeni zgornji kriteriji za sepso, odsotnost bakteriemije ne sme vplivati na diagnozo. Tudi ob najbolj natančnem upoštevanju tehnike odvzema krvi in uporabi sodobnih tehnologij za odkrivanje mikroorganizmov pri najtežjih bolnikih pogostost registracije bakteriemije praviloma ne presega 45%. Odkrivanje mikroorganizmov v krvnem obtoku v odsotnosti kliničnih in laboratorijskih dokazov sindroma sistemskega vnetja pri bolniku je treba obravnavati kot prehodno bakteriemijo.

Klinični pomen registracije bakteriemije je lahko:

potrditev diagnoze in določitev etiologije infekcijskega procesa,
dokaz mehanizma za razvoj sepse (npr. okužba, povezana s katetrom),
ocena resnosti poteka patološkega procesa (za nekatere situacije, na primer pri odkrivanju K pneumoniae, P aeruginosa),
utemeljitev izbire režima zdravljenja z antibiotiki,
ocenjevanje učinkovitosti zdravljenja.

Klinična in laboratorijska merila za sistemsko vnetje

Klinični in laboratorijski znaki SSVR so nespecifični, za njegove manifestacije so značilni dokaj preprosti diagnostični parametri:

hiper- ali hipotermija telesa,
tahipneja
tahikardija,
sprememba števila levkocitov v krvi.

Diagnoza sindroma SIRS temelji na registraciji vsaj dveh od štirih kliničnih in laboratorijskih parametrov, navedenih v tabeli.

Merila za diagnozo sepse in septičnega šoka

Patološki proces	Klinične in laboratorijske značilnosti
ZSSR - sistemska reakcija telo na učinke različnih močnih dražilnih dejavnikov (okužbe, travme, operacije itd.)	Ima dve ali več od naslednjih značilnosti telesna temperatura >38 C ali 90/min hitrost dihanja>20/min ali hiperventilacija (PaCO2 12x10 9 /ml ali 10%
Sepsa - SSVR za invazijo mikroorganizmov	Prisotnost žarišča okužbe in 2 ali več značilnosti sindroma sistemskega vnetnega odziva
huda sepsa	Sepsa v kombinaciji z organsko disfunkcijo hipotenzija oslabljena perfuzija tkiva. Manifestacije slednjega zlasti - povečana koncentracija laktata, oligurija akutna okvara zavesti
Septični šok	Huda sepsa z znaki hipoperfuzije tkiv in organov, arterijska hipotenzija, ki je ni mogoče odpraviti s tekočinsko terapijo
Sindrom večorganske disfunkcije/odpovedi (MOS)	Disfunkcija v 2 ali več sistemih
Refraktorni septični šok	Arterijska hipotenzija vztraja kljub ustrezni infuziji z inotropno in vazopresorno podporo

Kljub nepopolnosti meril SSVR (nizka specifičnost) njihova občutljivost doseže 100%. Zato je glavni praktični pomen diagnosticiranja sindroma SIRS identificirati skupino bolnikov, ki pri zdravniku povzročajo anksioznost, kar zahteva ponovni premislek o taktiki zdravljenja in pravilno diagnostično iskanje potrebno za pravočasno in ustrezno terapijo.

S splošnega biološkega vidika je sepsa ena od kliničnih oblik SIRS, kjer mikroorganizem deluje kot dejavnik, ki sproži poškodbe. Tako je sepsa patološki proces, ki temelji na reakciji telesa v obliki generaliziranega (sistemskega) vnetja na okužbo različne narave (bakterijsko, virusno, glivično).

Rezultat klinične interpretacije tega pogleda na patogenezo sepse je bila klasifikacija in diagnostična merila, ki sta jih predlagala spravna konferenca Ameriškega kolidža pulmologov in Združenja specialistov kritične medicine (ASSR / BSSM).

Nizka specifičnost meril SSVR je bila razlog za razvoj pristopov za diferencialno diagnozo sindroma infekcijske in neinfekcijske geneze. Do danes je najboljši diagnostični test za ta namen določitev vsebnosti prokalcitonina v krvi z neposredno meritvijo ali polkvantitativnim hitrim testom. Koncentracija prokalcitonina v krvi se poveča z bakterijsko ali glivično naravo sepse

Diagnoza sepse

Trenutno je mogoče diagnosticirati sekundarno imunsko pomanjkljivost in njeno stopnjo, pa tudi dinamično oceno stanja imunskega sistema. Vendar pa ni dokončnih meril.

Zahteve za indikatorje, ki se uporabljajo za diagnostiko

biti na voljo v praksi
objektivno odraža stanje različnih delov imunskega sistema,
dinamično odzivajo na spremembe v bolnikovem kliničnem stanju med zdravljenjem.

določanje absolutnega števila limfocitov, HLA-DR monocitov in apoptotičnih limfocitov,
vsebnost imunoglobulinov M, C, A v krvi,
fagocitna aktivnost nevtrofilcev.

Merila za diagnozo imunske pomanjkljivosti^

absolutno število limfocitov v periferni krvi je manjše od 1,4x10 9 / l,
število HLA-DR-pozitivnih monocitov je manj kot 20%, apoptotičnih limfocitov - več kot 10%,
zmanjšanje vsebnosti krvi za več kot 1,5-krat od norme (0,7-2,1 g / l) in - pod normo (9-15 g / l), fagocitni indeks nevtrofilcev za zgodnjih fazah fagocitoza (FI 5 min - pod 10%).

Izračun absolutnega števila limfocitov v splošnem krvnem testu je na voljo v vsaki kliniki in je zelo informativen. Zmanjšanje limfocitov pod 1,0x10 9 /l kaže na imunsko pomanjkljivost. Informativno je tudi določanje HLA-DR-pozitivnih monocitov in apoptotičnih limfocitov (CD 95), vendar je metoda manj dostopna, saj se izvaja s pretočno citometrijo. Šteje se, da je precej preprosto določiti vsebnost imunoglobulinov v krvi (s pomočjo testnih sistemov) in fagocitno aktivnost nevtrofilcev (test lateksa, mikroskopija). Tako lahko sekundarno imunsko pomanjkljivost kot del PON diagnosticiramo na podlagi treh meril od petih, ki so na voljo. Znatno zmanjšanje limfocitov (manj kot 1,0x10 9 /l) in imunoglobulinov (IgM 1,5-krat pod normalnim in IgG pod normalnim) najverjetneje kaže na sekundarno imunsko pomanjkljivost.

Določanje koncentracije citokinov v krvnem serumu se v klinični praksi ne uporablja široko, saj nobenega od znanih mediatorjev ne moremo šteti za univerzalnega. Številne študije kažejo, da se sproščanje pro-vnetnih mediatorjev razlikuje. Vsebnost TNF-a, IL-1, 6, 8 v krvi zdravih darovalcev je v povprečju od 0 do 100 pg/ml. Koncentracija 3000-4000 pg / ml velja za smrtonosno. Vsebnost TNF-a je povezana z zgodnjimi dogodki (šok), IL-8 - s kasnejšimi kliničnimi manifestacijami (DIC, huda hipoksija, smrt). Visoka koncentracija IL-6 je značilna za fulminantni razvoj septičnega šoka in je povezana s smrtnostjo. Bolniki s septičnim šokom se glede na vsebnost citokinov ne štejejo za homogeno skupino. Obstajajo poročila o povezavi med stalno visoko koncentracijo TNF, IL-1, interferona-a in umrljivostjo. Morda ni povezave med visokimi ravnmi citokinov in šokom. Pri gram-negativnih in glivičnih okužbah se v krvi poveča vsebnost faktorja, ki stimulira kolonije granulocitov. Visoke koncentracije najdemo pri nevtropeničnih bolnikih in so v korelaciji s stopnjo vročine.

Vsebnost beljakovin akutne faze (prokalcitonin in C-reaktivni protein) je povezana s stopnjo vnetnega odziva in služi za spremljanje procesa zdravljenja. Koncentracija C-reaktivnega proteina (več kot 50 mg / l) z občutljivostjo 98,5% in specifičnostjo 45% kaže na razvoj sepse. Vsebnost prokalcitonina 1,5 ng/ml in več omogoča identifikacijo sepse, z občutljivostjo 100% in specifičnostjo 72%. pred operacijo -

Nov diagnostični marker vnetja je lahko sprožilni receptor, izražen na mieloidnih celicah (TREM-1). Vsebnost topnega TREM-1 v BAL pri bolnikih z bakterijsko ali glivično pljučnico na mehanski ventilaciji presega 5 pg/ml (občutljivost - 98 %, specifičnost - 90 %), koncentracije prokalcitonina in C-reaktivnega proteina pa pri bolnikih z in brez pljučnice se ne razlikujejo .

Imunoterapija za sepso

Kritično stanje, huda okužba in PON so neločljivo povezani. Podatki o patofizioloških mehanizmih kažejo, da je v kompleksno terapijo priporočljivo vključiti zdravila, ki modulirajo in popravljajo sistemski vnetni odziv.

Posttravmatske imunske motnje vključujejo hiperaktivacijo vnetnih procesov in globoko depresijo celično posredovanih imunskih funkcij. Imunomodulacija obnovi potlačen imunski odziv brez povečanja hipervnetja. Strategija imunomodulacije je preprečiti razvoj MOF z blokiranjem ali ublažitvijo manifestacij SIRS. Imunomodulacijo je treba izvesti čim prej po poškodbi. Njegov cilj je zaščititi limfocite, makrofage, granulocite, endotelijske celice pred hiperaktivacijo in funkcionalno izčrpanostjo. Imunološke motnje pri travmi in sepsi ne morejo biti posledica sprememb v koncentraciji posameznega citokina. Delovanje citokinov je lahko sinergistično ali antagonistično, učinki pa se med seboj večkrat križajo.

Imunoterapija rešuje dva problema:

Odstranjevanje povzročiteljev okužb in njihovih strupenih produktov. To zmanjša vlogo povzročitelja okužbe pri ohranjanju sistemskega vnetnega odziva.
Zmanjšanje manifestacije sistemskega vnetnega odziva, ki ga povzroči travma in huda okužba, da se prepreči hemodinamska in organska disfunkcija, razvoj MOF.

Glavna merila za imunomodulatorno terapijo (po BaM E, 1996)

preprečevanje prekomerne stimulacije makrofagov z nevtralizacijo krožečih ekso- in endotoksinov z visokimi odmerki polivalentnih imunoglobulinov in topnih receptorjev komplementa,
globalno kratkoročno (
obnova celično posredovane imunosti za preprečevanje posttravmatske funkcionalne paralize - indometacin, interferon-y.

Področja uporabe imunokorekcije:

humoralna, celična, nespecifična imunost,
citokinska mreža,
koagulacijskega sistema.

Pri humoralni imunosti je prednostna naloga povečanje vsebnosti imunoglobulinov razreda M in C (v procesih opsonizacije in ubijanja povzročiteljev okužb, aktivacije fagocitoze in nevtralizacije komplementa), pa tudi stimulacije B-limfocitov.

Za celično imunost je treba vzpostaviti normalno razmerje med T-pomočniki in T-supresorji (značilna je prevlada supresorjev) in aktivirati NK celice.

Nespecifična imunost je prva ovira za okužbo. Njegove naloge so obnovitev fagocitne aktivnosti nevtrofilcev in makrofagov, zmanjšanje hiperprodukcije pro-vnetnih citokinov (TNF in IL-1) z makrofagi, nevtralizacija aktiviranih komponent komplementa, ki uničujejo membrano (C5-9).

Značilnosti, značilne za citokine

majhna vloga pri normalni homeostazi,
ki nastane kot odziv na eksogene dražljaje
sintetizirajo številne vrste celic (limfociti, nevtrofilci, makrofagi, endoteliociti itd.),
poškodujejo imunoregulacijske in presnovne funkcije telesa,
zatiranje prekomernega sproščanja citokinov je potrebno, vendar ne več.

Hiperprodukcija takih pro-vnetnih citokinov, kot sta TNF in IL-1, vodi do povečanja žilne prepustnosti, hiperaktivacije limfocitov, tvorba hiperkatabolizma IL-8 spodbuja migracijo granulocitov iz žilnega ležišča v intersticijski prostor. Povečanje koncentracije protivnetnih citokinov (IL-4, 10, topni TNF receptor, IL-1 receptor antagonist) vodi v razvoj anergije v zvezi z okužbo ali tako imenovano imunsko paralizo. Zelo težko je vzpostaviti optimalno ravnovesje med pro- in protivnetnimi citokini ter preprečiti obstoj visokih koncentracij TNF in IL-6 na področju korekcije citokinske mreže.

V koagulacijskem sistemu je treba doseči supresijo nastajanja trombov in aktivirati fibrinolizo. Vzporedno zmanjšujejo procese apoptoze v endotelijskih celicah.

Glede na mehanizem delovanja je zdravljenje lahko imunonadomestno (nadomestitev imunske pomanjkljivosti) ali imunokorektivno (modulacija imunskih vezi – stimulacija ali supresija).

Kritično stanje bolnika vodi v razvoj akutna oblika imunska pomanjkljivost (izrazite spremembe v imunskem sistemu se hitro zamenjajo). V domači literaturi preučevane primere uvrščamo med kronične imunske pomanjkljivosti (spremembe v imunskem sistemu niso tako pomembne in ne vplivajo na splošno stanje bolnika, ki ga ne moremo imenovati kritičnega). Vendar se vsi imunokorekcijski pripravki, uporabljeni v tem primeru, ne štejejo za učinkovite, študije pa se štejejo za pravilno izvedene.

Merila za zdravila, ki se uporabljajo za imunokorekcijo

dokazana učinkovitost,
varnost,
namensko dejanje (prisotnost cilja),
hitrost delovanja
od odmerka odvisen učinek
jasni kontrolni parametri.

Predpisovanje zdravila bolniku v resnem stanju prejema močan zdravila, bi moral imeti utemeljene navedbe in dokaze o njegovi učinkovitosti. Glavna zahteva je odsotnost stranskih učinkov. Imunokorektivno zdravilo ne more takoj delovati na vse dele imunskega sistema. Njegova učinkovitost se doseže z usmerjenim delovanjem na določen cilj v patogenezi. Hitrost delovanja in odvisnost učinka od odmerka sta univerzalni zahtevi za zdravila, ki se uporabljajo v intenzivni negi. Učinek zdravljenja je potreben po nekaj dneh in ne 2-3 tedne po njegovem zaključku. Kazalec učinkovitosti terapije poleg splošne klinične ocene resnosti stanja (lestvice APACHE, SOFA itd.) štejejo tudi spremembe patogenetske povezave, ki je glavni učinek imunokorekcije. Te spremembe se diagnosticirajo z uporabo razpoložljivih laboratorijskih raziskovalnih metod.

Možne usmeritve za korekcijo glavnih patofizioloških vidikov sistemskega vnetja pri kritičnih stanjih in sepsi so predstavljene v tabeli.

Možne usmeritve za korekcijo glavnih patofizioloških vidikov sistemskega vnetja v kritičnih stanjih in sepsi

		Mehanizem delovanja
endotoksin	Monoklonska protitelesa proti endotoksinu	Opsonizacija
Protein, ki veže kompleks LPS-LPS	Protitelesa proti L PS	Zmanjšanje aktivacije makrofagov zaradi LPS
	Monoklonska protitelesa proti TNF-topnemu receptorju TNF	Vezava in inaktivacija TNF
	Antagonist receptorjev IL-1	Konkurenca z receptorjem IL-1
citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokinov
Faktor aktivacije trombocitov	Antagonist faktorja aktivacije trombocitov, zaviralec fosfolipaze A2, faktor aktivacije trombocitov acetilhidrolaza	Konkurenca z receptorjem CAF Zmanjšanje vsebnosti CAF in levkotrienov
tromboksana	ketokonazol	Zaviranje sinteze tromboksana
	Zaviralec sinteze NO	NO zaviranje sinteze
prosti radikali	Acetilcistein, natrijev selenit vitamina C in E katalaza, superoksid dismutaza	Inaktivacija in zmanjšanje sproščanja prostih radikalov
Metaboliti arahidonske kisline	Indometacin, antagonist ibuprofenskih levkotrienskih receptorjev	Zaviranje poti ciklo- in lipoksigenaze, blokada prostaglandinskih receptorjev
Koagulacijski sistem	Antitrombin III, aktivirani protein C	Antikoagulacija, zmanjšana aktivacija trombocitov, zmanjšani pro-vnetni citokini, učinek na nevtrofilce
Citokinska mreža humoralna imunska	Interferon-y, faktor stimulacije granulocitne kolonije, imunoglobulin	Obnova pomanjkanja protiteles obnova aktivnosti nevtrofilcev, zmanjšanje koncentracije pro-vnetnih citokinov

Trenutno potekajo klinična preskušanja o uporabi imunoterapije pri hudih okužbah in kritičnih stanjih. Učinkovitost pripravkov obogatenega imunoglobulina (zdravilo pentagglobina) in aktiviranega proteina C [drotrekogin-alfa aktiviran (zigris)] velja za dokazano. Njihovo delovanje je povezano z nadomestitvijo imunske pomanjkljivosti na področju humoralne imunosti (pentaglobin) in koagulacijskega sistema [drotrekogin-alfa aktiviran (zigris)] - neposredni imunoterapevtski učinek. Ta zdravila imajo tudi imunomodulatorni učinek na citokinsko mrežo, nespecifično in celično imunost. Klinične študije so dokazale učinkovitost obogatenega imunoglobulina (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 zaporedne dni) pri nevtropeniji, imunološki anergetiki, neonatalna sepsa, pri preprečevanju kritičnih stanj polinevropatije. Aktivirani protein C je učinkovit pri hudi sepsi.

Interferon-y obnovi izražanje HLA-DR z makrofagi in proizvodnjo TNF. Uporaba aktiviranih protiteles proti komplementu (C5a) zmanjša pojavnost bakteriemije, prepreči apoptozo in poveča preživetje. Uporaba protiteles proti faktorju, ki zavira migracijo makrofagov, ščiti podgane pred peritonitisom. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator, ki ga sintetizira KGO sintetaza iz L-arginina. Njegova prekomerna proizvodnja povzroča hipotenzijo in miokardno depresijo pri septičnem šoku, uporaba zaviralcev (CT-metil-L-arginin) pa obnavlja krvni tlak. V procesu aktivacije in degranulacije nevtrofilcev nastane veliko število prostih radikalov, ki pri sistemskem vnetju povzročijo poškodbe tkiva. Proučujejo se možnosti endogenih antioksidantov (katalaze in superoksid dismutaze) za nevtralizacijo prostih radikalov pri sepsi.

Tabela povzema rezultate multicentričnih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih, randomiziranih preskušanj za preučevanje učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepso in MOF.

Rezultati multicentričnih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih, randomiziranih preskušanj za preučevanje učinkovitosti imunokorektivne terapije za sepso in MOF

Droga	Rezultat raziskave
Faktor stimulacije granulocitne kolonije (filgrastim)	Ne zmanjša 28-dnevne umrljivosti
Protitelesa proti endotoksinu (E 5)	Ne zmanjšajte umrljivosti pri bolnikih brez šoka	Bone R.S., 1995
Protitelesa proti običajnemu endotoksinu enterobakterije	Ne zmanjšajte smrtnosti	Albertson T.E, 2003
Pentoksifilin	Zmanjšanje umrljivosti - 100 novorojenčkov	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoidi	Uporabite "majhne odmerke" Stabilizacija hemodinamike	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonist receptorjev IL-1	Ne zmanjša smrtnosti
Protitelesa proti TNF	Ne zmanjšajte 28-dnevne umrljivosti	Abraham E. 1997, 1998
Antagonist receptorjev PAF	Ne zmanjša smrtnosti	Dhamaut J.F. 1998
zaviralci COX	Ne zmanjšajte smrtnosti
Antitrombin III	Ne zmanjša smrtnosti
ketokonazol	Ne zmanjša smrtnosti	Mreža ARDS, 2000
Imunoglobulini (G+M)	Bistveno zmanjša umrljivost	Alejandria M.M. 2002
Aktivirani protein C	Zmanjša smrtnost	Bernard G.R., 2004
Interferon-y protitelesa proti C5a protitelesa proti zaviralcem FUM antioksidantov N0	Učinkovito na živalskih modelih	Hotchkiss R.S. 2003

Pri proučevanju patogeneze kritičnih stanj in razumevanju vloge imunskega sistema v teh procesih se bodo razvila merila za diagnosticiranje imunske pomanjkljivosti v okviru MOF in predlagala učinkovita zdravila za njeno odpravo.

Državna proračunska izobraževalna ustanova visokega strokovnega izobraževanja "Krasnoyarsk State Medical University poimenovana po profesorju V.F. Voyno-Yasenetsky" Ministrstva za zdravje Ruske federacije

GBOU VPO KrasGMU jim. prof. V.F. Ministrstvo za zdravje Rusije Voyno-Yasenetsky

Katedra za patofiziologijo s predmetom klinične patofiziologije poim V.V. Ivanova

UVODNO PREDAVANJE

po disciplini" klinična patofiziologija"

za klinične rezidente vseh specialnosti

TEMA: "Etiopatogeneza sindroma sistemskega vnetnega odziva"

Predmetno kazalo: OD.O.00.
Vodja oddelka________________ dr.med Ruksha T.G.

Sestavil:

Doktor medicinskih znanosti, izredni profesor Artemiev S.A.

Krasnojarsk

Namen predavanja:
sistematizirati znanje o etiologiji in patogenezi vnetja

NAČRT PREDAVANJA:

Vnetje, definicija
Faze vnetja
Fizikalno-kemijske spremembe v celici med spremembo
Eksudacija in emigracija krvnih celic v žarišče vnetja
Fagocitoza

Mehanizmi proliferacije

Vnetje- tipičen patološki proces, ki se pojavi kot odziv na delovanje škodljivega faktorja. Za vnetje so značilne naslednje zaporedne stopnje:

sprememba
motnje mikrocirkulacije
eksudacija
izseljevanje
fagocitoza
proliferacija

Lokalne znake vnetja prepoznamo kot klasične, vključno s hiperemijo (rubor), oteklino (tumor), lokalno zvišanje temperature (calor), bolečino ali bolečino (dolor), pa tudi disfunkcijo prizadetega organa (functio laesa).

Sistemske manifestacije vnetja vključujejo zvišano telesno temperaturo, reakcije hematopoetskega tkiva z razvojem levkocitoze, povečano hitrost sedimentacije eritrocitov, pospešeno izmenjavo snovi, spremembe imunološke reaktivnosti, pojav zastrupitve telesa.

Etiologija vnetja

Vnetno sredstvo (phlogogen - iz latinskega phlogosis - vnetje, sinonim za izraz inflammatio) je lahko kateri koli dejavnik, ki lahko povzroči poškodbe tkiva:

Fizikalni dejavniki (ultravijolično sevanje, ionizirajoče sevanje, toplotni učinki)
Kemični dejavniki (kisline, alkalije, soli)
Biološki dejavniki (virusi, glive, tumorske celice, toksini žuželk)

Patogeneza vnetja

Sprememba
Začetna stopnja vnetja - sprememba se razvije takoj po delovanju škodljivega faktorja.

Alteracija je sprememba v tkivih, ki nastane takoj po izpostavitvi škodljivemu dejavniku, za katero so značilne presnovne motnje v tkivu, spremembe v njegovi strukturi in delovanju. Razlikovati med primarno in sekundarno spremembo.

Primarni sprememba je posledica škodljivega učinka samega vnetnega sredstva, zato je njegova resnost ob drugih enakih okoliščinah (reaktivnost organizma, lokalizacija) odvisna od lastnosti flogogena.
Sekundarni alteracija je posledica vpliva lizosomskih encimov in aktivnih metabolitov kisika na vezivno tkivo, mikrožile in kri, ki se sprošča v zunajcelični prostor. Njihov vir so aktivirani priseljeni in krožeči fagociti, deloma - rezidenčne celice.

Presnovne spremembe v fazi spremembe

Za vse presnove je značilno povečanje intenzivnosti katabolnih procesov, njihova prevlada nad reakcijami anabolizma. Na strani presnove ogljikovih hidratov je opaziti povečanje glikolize in glikogenolize, kar zagotavlja povečanje proizvodnje ATP. Vendar se zaradi povečanja nivoja odklopnikov dihalnih verig večina energije razprši v obliki toplote, kar vodi do pomanjkanja energije, kar posledično povzroči anaerobno glikolizo, katere produkti - laktat, piruvat - vodijo v razvoj metabolne acidoze.

Za spremembe v presnovi lipidov je značilna tudi prevlada katabolnih procesov - lipolize, ki povzroči povečanje koncentracije prostih maščobnih kislin in intenziviranje LPO. Poveča se raven ketonskih kislin, kar prispeva tudi k razvoju metabolne acidoze.

Na strani presnove beljakovin je zabeležena povečana proteoliza. Aktivira se sinteza imunoglobulinov.

Zgornje značilnosti poteka presnovnih reakcij do stopnje spremembe vodijo do naslednjih fizikalno-kemijskih sprememb v celici:

presnovna acidoza

Povečanje katabolnih procesov vodi do kopičenja presežka kislih produktov katabolizma: mlečne, piruvične kisline, aminokislin, maščobnih kislin in CT, kar povzroči izčrpavanje puferskih sistemov celic in medcelične tekočine, vodi do povečanja prepustnosti. membran, vključno z lizosomskimi, sproščanje hidrolaz v citosol in medcelično snov.

Hiperosmija - povečan osmotski tlak

Povzročeno zaradi povečanega katabolizma, razgradnje makromolekul, hidrolize soli. Hiperosmija vodi v hiperhidracijo žarišča vnetja, stimulacijo emigracije levkocitov, spremembe v tonusu sten krvnih žil in nastanek občutka bolečine.

Hiperonkija - povečanje onkotskega tlaka v tkivu

Nastane zaradi povečanja koncentracije beljakovin v žarišču vnetja zaradi povečane encimske in neencimske hidrolize beljakovin in sproščanja beljakovin iz krvi v žarišče vnetja zaradi povečane prepustnosti žilne stene. Posledica hiperonkije je razvoj edema v žarišču vnetja.

Sprememba površinskega naboja celic

Nastane zaradi kršitve vodno-elektrolitnega ravnovesja v vnetem tkivu zaradi kršitve transmembranskega ionskega transporta in razvoja elektrolitskega neravnovesja. Sprememba površinskega naboja celic povzroči spremembo praga razdražljivosti, povzroči migracijo fagocitov in sodelovanje celic zaradi spremembe velikosti njihovega površinskega naboja.

Spremembe koloidnega stanja medcelične snovi in hialoplazme celic v žarišču vnetja.

Zaradi encimske in neencimske hidrolize makromolekul in faznih sprememb v mikrofilamentih vodi do povečanja fazne prepustnosti.

Zmanjšanje površinske napetosti celičnih membran

Nastane zaradi izpostavljenosti površinsko aktivnim celičnim membranam (fosfolipidi, VFA, K + , Ca ++). Olajša gibljivost celic in potencira adhezijo med fagocitozo.

Mediatorji vnetja
Mediatorji vnetja - biološko aktivne snovi, ki so odgovorne za nastanek ali vzdrževanje vnetnih pojavov.
1. Biogeni amini. Ta skupina vključuje dva dejavnika - histamin in serotonin. Tvorijo jih mastociti in bazofili.

Ukrep histamin se realizira na celicah z vezavo na specializirane H-receptorje. Obstajajo tri njihove sorte - H 1, H 2, H 3. Prvi dve vrsti receptorjev sta odgovorni za izvajanje biološkega delovanja, H 3 - za zaviralne učinke. Pri vnetju prevladujejo učinki, posredovani preko H1 receptorjev endotelijskih celic. Delovanje histamina se kaže v širjenju krvnih žil in povečanju njihove prepustnosti. Z delovanjem na živčne končiče povzroča histamin bolečine. Histamin tudi spodbuja emigracijo levkocitov s povečanjem adhezivnosti endotelijskih celic, spodbuja fagocitozo.
Serotonin v zmernih koncentracijah povzroča širjenje arteriol, zožitev venule in prispeva k razvoju venske staze. V visokih koncentracijah spodbuja krče arteriol.

2.Sistem kinin in fibrinoliza. Kinini so peptidni faktorji, ki posredujejo lokalni žilni odziv med vnetjem.

Na izobraževanje kinini vodi do aktivacije serumskih in tkivnih faktorjev, ki se izvaja po kaskadnem mehanizmu. Kinini razširijo arteriole in venule v žarišču vnetja, povečajo žilno prepustnost, povečajo eksudacijo, spodbujajo tvorbo eikozanoidov in povzročajo občutek bolečine.
sistem fibrinoliza vključuje številne plazemske proteine s proteazno aktivnostjo, ki cepijo fibrinski strdek in spodbujajo tvorbo vazoaktivnih peptidov.

sistem komplementa. Sistem komplementa vključuje skupino beljakovin sirotke, ki se zaporedno aktivirajo med seboj po kaskadnem principu, kar povzroči nastanek opsonizirajočih sredstev in peptidnih faktorjev, ki sodelujejo pri razvoju vnetnih in alergijskih reakcij. Sodelovanje sistema komplementa pri vnetju se kaže na več stopnjah njegovega razvoja: med nastankom žilne reakcije, izvajanjem fagocitoze in lizo patogenih mikroorganizmov. Rezultat aktivacije sistema komplementa je tvorba litičnega kompleksa, ki krši celovitost celične membrane, predvsem bakterijske.

4. Eikozanoidi in drugi produkti presnove lipidov.

Eikozanoidi so vnetni mediatorji, ki igrajo pomembno vlogo pri razvoju žilne reakcije in emigraciji levkocitov na mesto vnetja. So derivati arahidonske kisline, ki je del celičnih membran in se odcepi od lipidnih molekul pod vplivom encima fosfolipaze A 2.
Leukotrieni se pojavijo v žarišču vnetja v 5-10 minutah. V glavnem jih sproščajo mastociti in bazofili, zožijo majhne žile, povečajo njihovo prepustnost, povečajo adhezijo levkocitov na endotelij in služijo kot kemotaktično sredstvo.
Prostaglandini se kopičijo v žarišču vnetja 6-24 ur po začetku njegovega razvoja. PGI2 zavira agregacijo trombocitov, preprečuje strjevanje krvi in povzroča vazodilatacijo. PGE2 širi majhne žile, povzroča bolečino, uravnava proizvodnjo drugih mediatorjev.
tromboksana TXA2 povzroča zoženje venul, agregacijo plošč, izločanje aktivnih produktov s trombociti in je vir bolečine.

5. Beljakovine v akutni fazi. Beljakovine v akutni fazi- Gre za serumske beljakovine, ki opravljajo zaščitno funkcijo, katerih koncentracija v krvnem serumu pri akutnem vnetju močno naraste. Glavni vir so hepatociti, v katerih se pod vplivom pro-vnetnih citokinov IL-1, IL-6, TNF-α poveča ekspresija ustreznih genov.

Beljakovine akutne faze so približno 30 plazemskih beljakovin, ki sodelujejo pri vnetnem odzivu telesa na različne poškodbe. Proteini akutne faze se sintetizirajo v jetrih, njihova koncentracija je odvisna Jaz sem t na stadij bolezni in/ali na obseg poškodbe (od tod vrednost testov za OP proteine za laboratorijska diagnostika akutna faza vnetnega odziva).

C-reaktivni protein (CRP): med vnetjem se koncentracija CRP v krvni plazmi poveča za 10-100-krat, obstaja pa neposredna povezava med spremembami ravni CRP ter resnostjo in dinamiko kliničnih manifestacij vnetja. Višja kot je koncentracija CRP, večja je resnost vnetnega procesa in obratno. Zato je CRP najbolj specifičen in občutljiv klinični in laboratorijski pokazatelj vnetja in nekroze. Zato se merjenje koncentracije CRP pogosto uporablja za spremljanje in nadzor učinkovitosti zdravljenja bakterijskih in virusnih okužb, kroničnih vnetnih bolezni, onkoloških bolezni, zapletov v kirurgiji in ginekologiji itd. Vendar pa različni vzroki vnetnih procesov zvišujejo raven CRP. na različne načine.

Pri virusnih okužbah, tumorskih metastazah, počasnih kroničnih in nekaterih sistemskih revmatskih boleznih se koncentracije CRP povečajo na 10-30 mg/l.

Pri bakterijskih okužbah, pri poslabšanju nekaterih kroničnih vnetnih bolezni (na primer revmatoidni artritis) in pri poškodbah tkiva (operacija, akutni miokardni infarkt) se koncentracije CRP povečajo na 40-100 mg / l (in včasih do 200 mg / l). .

Hude generalizirane okužbe, opekline, sepsa - skoraj previsoko povečanje CRP - do 300 mg / l in več.

Orosomukoid ima antiheparinsko aktivnost, s povečanjem njegove koncentracije v serumu se zavira agregacija trombocitov.
fibrinogen ne le najpomembnejši protein koagulacije krvi, ampak tudi vir tvorbe fibrinopeptidov s protivnetnim delovanjem.
ceruloplazmin- polivalentno oksidacijsko sredstvo (oksidaza), inaktivira superoksidne anionske radikale, ki nastanejo pri vnetju, in tako ščiti biološke membrane.
Haptoglobin ne samo, da je sposoben vezati hemoglobin s tvorbo kompleksa z aktivnostjo peroksidaze, temveč učinkovito zavira katepsine C, B in L. Haptoglobin lahko sodeluje tudi pri izrabi nekaterih patogenih bakterij.
Številni proteini akutne faze imajo antiproteazno aktivnost. tole inhibitor proteinaze (α  -antitripsin), antikimotripsin, α-makroglobulin. Njihova vloga je zaviranje aktivnosti elastazi podobnih in kimotripsin podobnih proteinaz, ki vstopajo v vnetne eksudate iz granulocitov in povzročajo sekundarno poškodbo tkiva. Za začetne stopnje vnetja so običajno značilni upadati ravni teh inhibitorjev, vendar temu sledi povečanje njihove koncentracije zaradi povečanja njihove sinteze. Specifični zaviralci proteolitičnih kaskadnih sistemov, komplementa, koagulacije in fibrinolize uravnavajo spremembe v aktivnosti teh pomembnih biokemičnih poti v pogojih vnetja. Če se zaviralci proteinaze zmanjšajo pri septičnem šoku ali akutnem pankreatitisu, je to zelo slab prognostični znak.

Ravni beljakovin v akutni fazi pri akutnih vnetnih boleznih

bakterijska okužba . Tu se opazijo najvišje ravni. SRP (100 mg/l in več). Z učinkovitim zdravljenjem se koncentracija CRP zmanjša že naslednji dan, in če se to ne zgodi, se ob upoštevanju sprememb ravni CRP odloči za vprašanje izbire drugega antibakterijskega zdravljenja.

Sepsa pri novorojenčkih . Če obstaja sum na sepso pri novorojenčkih, je koncentracija CRP večja 12 mg/l je indikacija za takojšen začetek protimikrobne terapije. Vendar je treba upoštevati, da pri nekaterih novorojenčkih bakterijske okužbe morda ne spremlja močno povečanje koncentracije CRP.

Virusna infekcija . Z njim se lahko CRP le rahlo poveča ( manj kot 20 mg/l), ki se uporablja za razlikovanje virusna infekcija od bakterijskih. Pri otrocih z meningitisom CRP v koncentraciji nad 20 mg/l- to je brezpogojna podlaga za začetek antibiotične terapije.

Nevtropenija . Z nevtropenijo pri odraslem bolniku raven CRP več kot 10 mg/l je lahko edini objektivni znak bakterijske okužbe in potrebe po antibiotikih.

Pooperativni zapleti . Če CRP ostane visok (ali se poveča) v 4-5 dneh po operaciji, to kaže na razvoj zapletov (pljučnica, tromboflebitis, absces rane).

jaz- okužba - okužba

R– odziv – odziv bolnika

O– disfunkcija organov – disfunkcija organov
Nekateri avtorji menijo, da sta pri politravmi SIRS in MODS pojava istega reda – SIRS je blaga oblika MODS.

Chemokine CXCL8 je napovedovalec slabega izida in razvoja MODS
IL-12, faktor tumorske nekroze-α so napovedovalci ugodnega izida.

Prokoagulantni sistem

Antikoagulantni sistem

SEPSIS

tkivni faktor

IAP-1

Protein C

Aktivatorji plazminogena

plazminogen

plazmin

fibrin

Zaviranje fibrinolize

POVEČAN NASTANAK TROMBOV

Prokoagulantni mehanizmi

Tromboza majhnih žil

Povečana raven fibrinogena

Oslabljena perfuzija tkiva

trombin

Protrombin

Faktor VIIa

Faktor X

Va faktor

riž. 2. Mehanizem razvoja motenj hemostaze pri sepsi.

Sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS)
Kumulativni učinki poškodb mediatorjev tvorijo generaliziran sistemski vnetni odziv ali sindrom sistemskega vnetnega odziva. , klinične manifestacije ki so:

- telesna temperatura je večja od 38 o C ali manjša od 36 o C;
- srčni utrip več kot 90 na minuto;
- frekvenca dihanja več kot 20 na minuto ali arterijska hipokapnija manj kot 32 mm Hg. st;
- levkocitoza več kot 12.000 mm ali levkopenija manj kot 4.000 mm ali prisotnost več kot 10% nezrelih oblik nevtrofilcev.

Patogeneza sindroma sistemskega vnetnega odziva (SIRS)

Prisotnost travmatskega ali gnojnega žarišča povzroči nastanek vnetnih mediatorjev.

Na prvi stopnji lokalna proizvodnja citokinov.

Na drugi stopnji v krvni obtok vstopijo neznatne koncentracije citokinov, ki pa lahko aktivirajo makrofage in trombocite. Razvijajočo se reakcijo akutne faze nadzirajo pro-vnetni mediatorji in njihovi endogeni antagonisti, kot so antagonisti interlevkina-1, 10, 13; faktor tumorske nekroze. Zaradi ravnotežja med citokini, antagonisti mediatorskih receptorjev in protitelesi se v normalnih pogojih ustvarijo predpogoji za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze.

Tretja stopnja za katero je značilen generaliziran vnetni odziv. V primeru, da regulacijski sistemi ne morejo vzdrževati homeostaze, začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi v:

oslabljena prepustnost in delovanje kapilarnega endotelija,
povečanje viskoznosti krvi, kar lahko povzroči razvoj ishemije, kar pa lahko povzroči reperfuzijske motnje in tvorbo beljakovin toplotnega šoka
aktiviranje koagulacijskega sistema krvi
globoka dilatacija krvnih žil, izločanje tekočine iz krvnega obtoka, hude motnje krvnega obtoka.

V zahodni literaturi se izraz SIRS uporablja za opredelitev kliničnega sindroma, ki se je prej imenoval "sepsa", diagnoza "sepsa" pa se uporablja samo pri SIRS z dokumentirano okužbo.

Diferencialna diagnoza sindroma neinfektivnega in infekcijskega (septičnega) sistemskega vnetnega odziva:

Menijo, da so pri septičnem SIRS najbolj informativni kazalci intenzivnosti vnetja ravni CRP, faktorja tumorske nekroze-α in IL-6.

Sindrom akutne respiratorne stiske (ARDS)
Prvič je o tem sindromu postalo znano med vietnamsko vojno, ko so vojaki, ki so preživeli po hudih ranah, nenadoma umrli v 24-48 urah zaradi akutne respiratorne odpovedi.

Vzroki razvoj ARDS:

Okužbe pljuč
Aspiracija tekočine
Stanja po presaditvi srca in pljuč
Vdihavanje strupenih plinov
Pljučni edem
šoka stanja
Avtoimunske bolezni

Patogeneza sindroma akutne respiratorne stiske (ARDS)

začetni navor ARDS najpogosteje je embolizacija mikrožil v pljučih z agregati krvnih celic, kapljicami nevtralne maščobe, delci poškodovanih tkiv, mikro strdki krvi darovalca v ozadju toksičnih učinkov biološko aktivnih snovi, ki nastanejo v tkivih (vključno s pljučnim tkivom) - prostaglandini, kinini itd. Ključni citokin pri razvoju ARDS je IL-1β, ki lahko že v majhnih odmerkih povzroči vnetni proces v pljučih. Lokalno proizveden pod delovanjem IL-1β in faktorja tumorske nekroze-α kemokina CXCL8 povzroči migracijo nevtrofilcev v pljuča, ki proizvajajo citotoksične snovi, povzroča škodo epitelij alveolov, alveolarno-kapilarne membrane in povečana prepustnost sten kapilar pljuč, kar na koncu vodi v razvoj hipoksemije.

Manifestacije ARDS:

Zasoplost: za distresni sindrom je značilna tahipneja
Povečanje MOD
Zmanjšanje volumna pljuč (skupna pljučna kapaciteta, preostali volumen pljuč, VCL, funkcionalna preostala pljučna kapaciteta)
Hipoksemija, akutna respiratorna alkaloza
Povečanje minutnega volumna (v terminalni fazi sindroma - zmanjšanje)

Sindrom večorganske/večorganske disfunkcije (MODS, MOF)
Termin MODS(sindrom večorganske disfunkcije) zamenjal MOF(večorganska odpoved), saj se osredotoča na potek procesa disfunkcije in ne na njegov izid.

V razvoju MODS razlikovati 5 stopenj:

1. lokalna reakcija na območju poškodbe ali primarnega mesta okužbe

2. začetni odziv sistema

3. masivno sistemsko vnetje, ki se kaže kot SIRS

4. Prekomerna imunosupresija glede na vrsto sindroma kompenzacijskega protivnetnega odziva

5. imunološke motnje.
Patogeneza sindroma večorganskih lezij (MODS, MOF)

Večorganske lezije se razvijejo kot posledica mehanske poškodbe tkiva, mikrobne invazije, sproščanja endotoksina, ishemije-reperfuzije in so vzrok smrti pri 60-85% bolnikov. Eden od pomembnih vzrokov poškodb je proizvodnja vnetnih mediatorjev pretežno z makrofagi (faktor tumorske nekroze-α, IL-1, -4, 6, 10, kemokin CXCL8, adhezivne molekule - selektini, ICAM-1, VCAM-1) , kar vodi do aktivacije in migracije levkocitov, ki proizvajajo citotoksične encime, reaktivne presnovke kisika, dušika, ki povzročajo poškodbe organov in tkiv.

Zaključki:

V Za vnetje so značilne naslednje zaporedne stopnje:

sprememba
motnje mikrocirkulacije
eksudacija
izseljevanje
fagocitoza
proliferacija

PatogenezaGOSPODJEzaznamujejo faze: lokalna proizvodnja citokinov v začetni fazi, ravnovesje med citokini, antagonisti mediatorskih receptorjev in protitelesi v drugi fazi in je značilna posplošitev vnetnega odziva v končni fazi. obdobja.

Zdravljenje vnetja temelji na etiotropni, patogenetski in simptomatski terapiji.
Priporočeno branje

Glavni

Litvitski P.F. Patofiziologija. GEOTAR-Media, 2008
Voynov V.A. Atlas patofiziologije: Učbenik. - M .: Medicinska informacijska agencija, 2004. - 218s.

Dodatni

3. Dolgikh V.T. Splošna patofiziologija: učbenik.-R-on-Don: Phoenix, 2007.

4. Efremov A.A. Patofiziologija. Osnovni pojmi: učbenik.- M.: GEOTAR-Media, 2008.

5. Patofiziologija: vodnik po praktičnih vajah: učbenik / ur. V.V.Novitsky.- M.: GEOTAR-Media, 2011.

Elektronski viri

1. Frolov V.A. Splošna patofiziologija: E-tečaj patofiziologije: učbenik.- M.: MIA, 2006.

2.Elektronski katalog KrasSMU

V skladu z odločitvami mednarodne spravne konference pulmologov in specialistov intenzivne nege iz leta 1991 so ključni pojmi, ki označujejo odziv telesa na kakršno koli infekcijsko vnetje ( okužena rana, opeklina, perforacija votlega organa trebušne votline, vnetje slepiča, pljučnica, endokarditis itd.) sindrom sistemskega vnetnega odziva - SIRS (SIRS) (Bone R.C. et al., 1992). Sistemski vnetni odziv (reakcija) je posledica sproščanja in nenadzorovanega širjenja citokinov in pro-vnetnih mediatorjev iz primarnega žarišča infekcijskega vnetja v okoliška tkiva, nato pa v krvni obtok. Pod njihovim vplivom se s sodelovanjem aktivatorjev in makrofagov tvorijo podobne endogene snovi, ki se sproščajo v tkivih drugih organov. Vnetni mediatorji so lahko histamin, faktor tumorske nekroze, faktor aktivacije trombocitov, celične adhezijske molekule, komponente komplementa, dušikov oksid, toksični metaboliti kisika, produkti peroksidacije lipidov itd.

Patogeneza SIRS

Ko imunski sistem ne more ugasniti generalizacije širjenja provnetnih dejavnikov in povečanja njihove koncentracije v krvi, je motena mikrocirkulacija, poveča se prepustnost endotelijskih kapilar, migracija strupenih snovi skozi interendotelijske "vrzeli" v organska tkiva, nastanek oddaljenih žarišč sistemskega vnetja in razvoj funkcionalne odpovedi organov in telesnih sistemov. Končni rezultat tega večfaktorskega in večstopenjskega patofiziološkega mehanizma je razvoj DIC, imunske paralize in odpovedi več organov.

Vendar pa je bilo med raziskavami ugotovljeno, da se sindrom sistemskega vnetnega odziva ne pojavlja le ob vnosu okužbe, temveč tudi kot odziv na travmo, stres, somatske bolezni, alergija na zdravila, ishemija tkiva ipd., t.j. je univerzalni odziv telesa na patološki proces. Torej govoriti o sepsišele, ko se sindrom sistemskega vnetnega odziva razvije, ko povzročitelji okužbe vstopijo v patološko žarišče in z razvojem motenj v delovanju organov in sistemov, t.j. obstajata vsaj dva znaka: nalezljivo žarišče, ki določa naravo patološkega procesa in ZSSR(merilo za prodiranje vnetnih mediatorjev v sistemski krvni obtok).

pristop znaki disfunkcije organskega sistema(merilo za širjenje infekcijsko-vnetne reakcije izven primarnega žarišča) kaže hude oblike sepsa (tabela 2). Upoštevati je treba, da je bakteriemija lahko prehodna in ne povzroči generalizacije okužbe. Če pa je postal sprožilni mehanizem za SSVR in disfunkcijo organskega sistema, bomo v tem primeru govorili o sepsi.

Razvrstitev SIRS

SSVO	Diagnoza SIRS se postavi, ko sta prisotna dva ali več naslednjih kliničnih znakov: temperatura > 38 °C oz< 36 °С ЧСС>90 bpm hitrost dihanja >20/min ali P CO2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) levkocitoza > 12×10 9 /l ali levkopenija< 4х 10 9 /л >10% mladih oblik levkocitov
Sepsa	Stanje, pri katerem obstajata vsaj dva znaka SIRS v prisotnosti nalezljivega žarišča, potrjena z izolacijo patogena iz krvi
huda sepsa	Sepsa, ki jo spremljajo pojav večorganske odpovedi, motnje perfuzije (vključno z laktacidozo, oligurijo, akutno motnjo duševnega stanja) in razvoj arterijska hipotenzija, popravljeno z uporabo metod intenzivne nege
Septični šok	Huda sepsa, ki jo spremljajo vztrajna hipotenzija in motnje perfuzije, ki jih ni mogoče popraviti z ustrezno infuzijsko, inotropno in vazopresorno terapijo. Hipotenzija, ki jo povzroča sepsa/SIRS, se nanaša na SBP<90 ммрт. ст. либо снижение САД более чем на40 ммрт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Sindrom odpovedi več organov	Disfunkcija dveh ali več vitalnih pomembne organe pri bolnikih s hudim SIRS, ki ne vzdržujejo homeostaze brez posebnih ukrepov intenzivne nege

Koncept dvofaznega toka SSWO. Sistemski vnetni odziv temelji na sprožitvi citokinske kaskade, ki vključuje na eni strani pro-vnetne citokine, na drugi strani pa protivnetne mediatorje. Ravnotežje med tema dvema antagonističnima skupinama v veliki meri določa naravo poteka in izid procesa.

Obstaja pet stopenj v razvoju SIRS:

1) začetna (indukcijska) faza - predstavlja lokalni vnetni odziv na vpliv škodljivega faktorja;

2) kaskadna (mediatorska) faza - za katero je značilna prekomerna proizvodnja vnetnih mediatorjev in njihovo sproščanje v sistemski obtok;

3) stopnja sekundarne avtoagresije, za katero je značilen razvoj klinične slike SIRS, nastanek zgodnjih znakov organske disfunkcije;

4) faza imunološke paralize - stopnja globoke imunosupresije in poznih organskih motenj;

5) terminalna stopnja.

Posplošitev novih podatkov je omogočila doseganje kvalitativno nove ravni razumevanja vnetja kot splošnega patološkega procesa, ki je podlaga za patogenezo številnih kritičnih stanj, vključno s sepso, hudimi opeklinami in mehanskimi poškodbami, destruktivnim pankreatitisom itd.

Vnetje ima prilagodljivo naravo, zaradi reakcije obrambnih mehanizmov telesa na lokalne poškodbe. Klasični znaki lokalnega vnetja - hiperemija, lokalno zvišanje temperature, oteklina, bolečina - so povezani z:

❖ morfo-funkcionalna preureditev endoteliocitov postkapilarnih venul;

o koagulacija krvi v postkapilarnih venulah; o adhezija in transendotelna migracija levkocitov; o aktivaciji komplementa;

kininogeneza; o širjenju arteriol;

❖ degranulacija mastocitov.

Posebno mesto med vnetnimi mediatorji zavzema citokinska mreža, ki nadzoruje procese realizacije imunske in vnetne reaktivnosti. Glavni proizvajalci citokinov so T celice in aktivirani makrofagi ter v različni meri tudi druge vrste levkocitov, endoteliociti postkapilarne venule, trombociti in različne vrste stromalnih celic. Citokini delujejo predvsem v žarišču vnetja in v reagirajočih limfoidnih organih, na koncu pa opravljajo številne zaščitne funkcije.

Mediatorji v majhnih količinah lahko aktivirajo makrofage in trombocite, stimulirajo sproščanje iz endotelija.

adhezijske molekule in proizvodnja rastnega hormona. Razvijajočo se reakcijo akutne faze nadzirajo pro-vnetni mediatorji: interlevkini IL-1, IL-6, IL-8; TNF, kot tudi njihovi endogeni antagonisti, kot so IL-4, IL-10, IL-13, topni receptorji TNF, imenovani protivnetni mediatorji. V normalnih razmerah se z ohranjanjem ravnovesja razmerij med pro- in protivnetnimi mediatorji ustvarjajo predpogoji za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze. Sistemske prilagodljive spremembe pri akutnem vnetju vključujejo:

O - stresna reaktivnost nevroendokrinega sistema; o vročina;

o sproščanje nevtrofilcev v krvni obtok iz depoja žil in kostnega mozga;

povečana levkocitopoeza v kostnem mozgu; o prekomerna proizvodnja beljakovin akutne faze v jetrih;

❖ razvoj generaliziranih oblik imunskega odziva.

Normalna koncentracija ključnih pro-vnetnih citokinov v krvi običajno ne presega 5-10 pg/ml.

Pri hudem lokalnem vnetju ali odpovedi mehanizmov, ki omejujejo njegov potek, lahko nekateri citokini - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-(3, y-UT) - vstopijo v sistemski krvni obtok. , ki zagotavljajo dolgotrajne učinke izven primarnega žarišča.V teh primerih je njihova vsebnost v krvi lahko desetine in celo stokrat višja od normalnih vrednosti.

Ko regulacijski sistemi ne morejo vzdrževati homeostaze, začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi v motnje prepustnosti in delovanja kapilarnega endotelija, sproži DIC, nastanek oddaljenih žarišč sistemskega vnetja in razvoj organske disfunkcije. Sekundarni humoralni dejavniki sistemskega vnetja vključujejo skoraj vse znane endogene biološko aktivne snovi: encime, hormone, produkte presnove in regulatorje (skupaj več kot 200 biološko aktivnih snovi).

Kumulativni učinki mediatorjev tvorijo sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIR).

V njegovem razvoju so se začele razlikovati tri glavne stopnje.

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokinov kot odgovor na okužbo

Posebno mesto med vnetnimi mediatorji zavzema citokinska mreža, ki nadzoruje procese realizacije imunske in vnetne reaktivnosti. Glavni proizvajalci citokinov so T-celice in aktivirani makrofagi, pa tudi druge vrste levkocitov, endotelijske celice postkapilarne venule (PCV), trombociti in različne vrste stromalnih celic v različni meri. Citokini delujejo predvsem v žarišču vnetja in na območju reagirajočih limfoidnih organov, na koncu pa opravljajo številne zaščitne funkcije, sodelujejo v procesih celjenja ran in ščitijo telesne celice pred patogenimi mikroorganizmi.

Faza 2. Sprostitev majhne količine citokinov v sistemski krvni obtok

Majhne količine mediatorjev so sposobne aktivirati makrofage, trombocite, sproščanje adhezijskih molekul iz endotelija in proizvodnjo rastnega hormona. Razvoj reakcije akutne faze nadzirajo pro-vnetni mediatorji (interlevkini: IL-1, IL-6, IL-8; faktor tumorske nekroze (TNF) itd.) in njihovi endogeni antagonisti, kot so IL-4, IL- 10, IL-13, topni receptorji za TNF itd., imenovani protivnetni mediatorji. Z ohranjanjem ravnovesja in nadzorovanih razmerij med pro- in protivnetnimi mediatorji v normalnih pogojih se ustvarijo predpogoji za celjenje ran, uničenje patogenih mikroorganizmov in vzdrževanje homeostaze. Sistemske prilagoditvene spremembe pri akutnem vnetju vključujejo stresno reaktivnost nevroendokrinega sistema; vročina sproščanje nevtrofilcev v obtok iz depojev žil in kostnega mozga; povečana levkocitopoeza v kostnem mozgu; prekomerna proizvodnja beljakovin akutne faze v jetrih; razvoj generaliziranih oblik imunskega odziva.

Faza 3. Generalizacija vnetnega odziva

Pri hudem vnetju ali njegovi sistemski odpovedi lahko nekatere vrste citokinov: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajoči rastni faktor (3, IFN-y (pri virusnih okužbah) prodrejo v sistemski krvni obtok, tam se kopičijo v Če regulativni sistemi ne zmorejo vzdrževati homeostaze, začnejo prevladovati destruktivni učinki citokinov in drugih mediatorjev, kar vodi do motenj prepustnosti in delovanja kapilarnega endotelija, sprožitve DIC sindroma, nastanka oddaljenih žarišča sistemskega vnetja, razvoj mono- in Zdi se, da lahko kot dejavniki sistemske okvare delujejo tudi kakršne koli motnje homeostaze, ki jih imunski sistem lahko zazna kot škodljive ali potencialno škodljive.

Na tej stopnji sindroma SVR je z vidika interakcije pro- in protivnetnih mediatorjev mogoče pogojno razlikovati dve obdobji.

Prvo, začetno - obdobje hiperinflamacije, za katero je značilno sproščanje ultravisokih koncentracij pro-vnetnih citokinov, dušikovega oksida, ki ga spremlja razvoj šoka in zgodnje nastanek sindroma večorganske odpovedi (MOS). Vendar pa že v tem trenutku pride do kompenzacijskega sproščanja protivnetnih citokinov, stopnja njihovega izločanja, koncentracija v krvi in tkivih se postopoma povečuje z vzporednim zmanjševanjem vsebnosti vnetnih mediatorjev. Razvija se kompenzacijski protivnetni odziv v kombinaciji z zmanjšanjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih celic - obdobje "imunske paralize". Pri nekaterih bolnikih se zaradi genetske determinacije ali spremenjene reaktivnosti pod vplivom okoljskih dejavnikov takoj zabeleži nastanek stabilne protivnetne reakcije.

Kopičenje pro-vnetnih mediatorjev v krvi in posledične klinične spremembe se štejejo za SSVR. Formalizacija predstav o naravi vnetja v obliki SSVR je bila do neke mere naključna: koncept sindroma sepse je bil uveden z namenom natančnejše določitve skupine bolnikov s sepso med kliničnimi preskušanji. Naslednji korak je bil odločilen – ob delu na problemu definiranja sepse je spravna konferenca Atepsand Collegge Sche$1 Pkusmat/Soae^u Critchca1 Sage Mesiste leta 1991, ki je izhajala iz temeljnih raziskav na področju vnetja, oblikovala koncept SSVR, pri čemer je poudaril njegova nespecifičnost.

Klinična in laboratorijska merila za sistemsko vnetje

Klinični in laboratorijski znaki SSVR so nespecifični; Za njegove manifestacije so značilni dokaj preprosti diagnostični parametri:

Hiper- ali hipotermija telesa;

tahipneja;

tahikardija;

Sprememba števila levkocitov v krvi.

Diagnoza sindroma SIRS temelji na registraciji vsaj dveh od štirih kliničnih in laboratorijskih parametrov, navedenih v tabeli 13-1.

Tabela 13-1. Merila za diagnozo sepse in septičnega šoka

Patološki proces	Klinični in laboratorijski znaki
SSVR - sistemska reakcija telesa na učinke različnih močnih dražljajev (okužbe, travme, operacije itd.)	Ima dve ali več od naslednjih značilnosti telesna temperatura >38 C ali 90/min. hitrost dihanja >20/min ali hiperventilacija (PaCO2 12x109/mL ali 10%
Sepsa - SSVR za invazijo mikroorganizmov	Prisotnost žarišča okužbe in 2 ali več značilnosti sindroma sistemskega vnetnega odziva
huda sepsa	Sepsa, povezana z disfunkcijo organov, hipotenzijo, oslabljeno perfuzijo tkiva. Manifestacije slednjega, zlasti povečana koncentracija laktata, oligurija, akutna okvara zavesti
Septični šok	Huda sepsa z znaki hipoperfuzije tkiv in organov, arterijska hipotenzija, ki je ni mogoče odpraviti s tekočinsko terapijo
Sindrom večorganske disfunkcije/odpovedi (MOS)	Disfunkcija v 2 ali več sistemih
Refraktorni septični šok	Arterijska hipotenzija, ki vztraja kljub ustrezni infuziji. uporaba inotropne in vazopresorske podpore

Kljub nepopolnosti meril SSVR (nizka specifičnost) njihova občutljivost doseže 100%. Zato je glavni praktični pomen diagnosticiranja sindroma SIRS identificirati skupino bolnikov, ki zdravniku povzročajo tesnobo, kar zahteva ponovni premislek o taktiki zdravljenja in ustrezno diagnostično iskanje, potrebno za pravočasno in ustrezno terapijo.

S splošnega biološkega vidika je sepsa ena od kliničnih oblik SIRS, kjer mikroorganizem deluje kot dejavnik, ki sproži poškodbe.

Tako je sepsa patološki proces, ki temelji na reakciji telesa v obliki generaliziranega (sistemskega) vnetja na okužbo različne narave (bakterijsko, virusno, glivično).

Rezultat klinične interpretacije tega pogleda na patogenezo sepse je bila klasifikacija in diagnostična merila, ki sta jih predlagala spravna konferenca American College of Pulmonologists in Society of Critical Medicine Specialists (ACCP / 5CCM) (glej tabelo 13-1). .

Koncentracija prokalcitonina v krvi se poveča z bakterijsko ali glivično naravo sepse.

Patogeneza sepse

Figurativno definicijo patogeneze sepse je oblikoval I.V. Davydovsky v 30-ih letih XX stoletja: "Nalezljiva bolezen je neke vrste odraz dvostranske dejavnosti; nima nič opraviti niti z banalno zastrupitvijo niti z napadom "agresorja" z uporabo strupenih snovi.

Vzroke okužbe je treba iskati v fiziologiji organizma in ne v fiziologiji mikroba.

V 21. stoletju (2001) se je ta definicija odrazila v konceptu PSO (PIRO), ki predpostavlja 4 povezave v patogenezi sepse: Predispozicija (PgesIspShop), ki vključuje različne genetske dejavnike (genetski polimorfizem To11 podobnih receptorjev, polimorfizem kodiranja gena IL-1, TNF, SB14 itd.), prisotnost sočasnih bolezni, imunosupresija, starostni faktor; Okužba (In/ecHop), dejavniki patogenosti, lokalizacija žarišča; Reakcija (Ke$op$e) telesa na okužbo - SVR sindrom in organska disfunkcija (Or$an jus/ipsNop) (Tabela 13-2).

Eksperimentalne študije patofizioloških mehanizmov razvoja sepse ob koncu 20. stoletja so pripeljale do zaključka, da je večorganska disfunkcija pri sepsi posledica zgodnje in prekomerne proizvodnje pro-vnetnih citokinov (»presežek SSVR«) kot odgovor. do okužbe, vendar neuspehi anticitokinske terapije vzbujajo dvom o tem konceptu.

»Novi« patofiziološki koncept (»teorija kaosa«, Marshlan, 2000) predlaga vrsto medsebojno delujočih pro- in protivnetnih mehanizmov: »Osnova sistemskega vnetnega odziva ni le in ne toliko delovanje pro- in protivnetni mediatorji, vendar oscilatorne multisistemske interakcije, sindrom sistemskega vnetnega odziva pri sepsi ni monotona reakcija, ampak simfonija kaosa, vendar je »determinanta resnosti sepse neravnovesje imunosti in depresija vseh endogenih mehanizmov. protiinfektivno obrambo«.

Aktivacija sistemskega vnetja pri sepsi se začne z aktivacijo makrofagov. Posrednik med makrofagom in mikroorganizmom (okužba) so tako imenovani TLR-podobni receptorji (TLR), katerih vsak od podtipov deluje v interakciji s faktorji patogenosti določene skupine patogenov (na primer TLR 2. tipa). medsebojno delujejo s peptidoglikanom, lipoteihojsko kislino, celično steno gliv itd. .d.; TbK 4. tipa - z lipopolisaharidom gram-negativnih bakterij).

Patogeneza gram-negativne sepse je bila najbolje raziskana. Lipopolisaharid celične stene gram-negativnih bakterij (LPS), ko se sprosti v sistemski obtok, veže protein, ki veže lipopolisaharide (LPS-BP), ki prenaša LPS na receptorje CD14 makrofagov in poveča odziv makrofagov na LPS za 1000-krat. Receptor CD14 v kombinaciji s ThK4 in proteinom MB2 preko številnih mediatorjev aktivira sintezo jedrskega faktorja kapa B (NKF), ki poveča transkripcijo genov, odgovornih za sintezo pro-vnetnih citokinov - TNF in IL- 1.

Hkrati z veliko količino lipopolisaharida v krvnem obtoku igrajo "pro-vnetni" mediatorji med LPS in makrofagi protivnetno vlogo, ki modulirajo imunski odziv ("teorija kaosa"). Tako LPS-SB veže presežek LPS v krvnem obtoku in zmanjša prenos informacij do makrofagov, topni receptor CD14 pa poveča prenos LPS, povezanega z monociti, na lipoproteine, kar zmanjša vnetni odziv.

Načini modulacije sistemskega vnetja pri sepsi so raznoliki in praktično neraziskani, vendar pa vsaka od »provnetnih« povezav v določenih situacijah postane »protivnetna« vez tega »kaosa«.

Nespecifični dejavnik protiinfektivne zaščite je aktivacija sistema komplementa, medtem ko se poleg klasične in alternativne poti aktivacije komplementa v zadnjih letih izolira lektinska pot, pri kateri se manozno vezavni lektin (MBb ) se veže na mikrobno celico v kombinaciji s serinskimi proteazami (MBb / MA5P), z neposrednim cepljenjem C3 nespecifično aktivira sistem komplementa.

Povečanje koncentracije TNF in IL-1 v krvnem obtoku postane izhodišče, ki sproži kaskado glavnih povezav v patogenezi sepse: aktivacija inducibilne NO sintaze s povečanjem sinteze dušikovega oksida (II), aktivacija koagulacijske kaskade in zaviranje fibrinolize, poškodba kolagenskega matriksa pljuč, povečanje prepustnosti endotelija itd.

Povečanje koncentracije IL-1, TNF v krvi aktivira inducibilno NO sintazo, kar vodi do povečanja sinteze dušikovega oksida (II). Odgovoren je za razvoj organske disfunkcije pri sepsi zaradi naslednjih učinkov: povečano sproščanje prostih radikalov, povečana permeabilnost in shunt, spremembe v aktivnosti encimov, zaviranje mitohondrijske funkcije, povečana apoptoza, zaviranje adhezije levkocitov, adhezije in agregacije trombocitov. .

Za motnje kalitve limfocitne krvi pri SSVR so značilni: limfopenija, "rediferenciacija" pro-vnetnih T-pomagalcev 1 v protivnetne T-pomočnike 2, povečana apoptoza.

Kršitve hemostaznega sistema pri sepsi sprožijo tudi povečanje koncentracije TNF, IL-1,6 v krvi, poškodba kapilarnega endotelija s povečanjem tkivnega faktorja. IL-6 in tkivni faktor aktivirata mehanizem ekstrinzične koagulacije z aktiviranjem faktorja VII; TNF zavira naravne antikoagulante (protein C, antitrombin III itd.) in moti fibrinolizo | (na primer zaradi aktivacije inhibitorja aktivatorja plazminogena-1 (PA1-1)).

Sistemski vnetni odziv in disfunkcija organov

Na splošno s stališča sodobnega znanja patogeneza organske disfunkcije vključuje 10 zaporednih korakov.

Aktivacija sistemskega vnetja

SSVR nastane v ozadju bakterijske, virusne ali glivične invazije, šoka katere koli narave, pojava ishemije / reperfuzije, obsežne poškodbe tkiva, translokacije bakterij iz črevesja.

Aktivacija začetnih dejavnikov

Koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, kontaktni aktivacijski sistemi (proizvodnja bradikinina) in aktivacija komplementa delujejo kot sistemski aktivacijski dejavniki.

Spremembe v sistemu mikrocirkulacije

Proizvodnja kemokinov in kemoatraktantov

Glavni učinki kemokinov in kemoatraktantov so:

® rob nevtrofilcev;

® sproščanje pro-vnetnih citokinov (TNF-a; IL-1; IL-6) iz monocitov, limfocitov in nekaterih drugih celičnih populacij;

® aktiviranje protivnetnega odziva (morda).

Marginacija (»adhezija«) nevtrofilcev na endotelij Pri lokalnem vnetju gradient kemoatraktanta usmeri nevtrofilce v središče lezije, medtem ko se pri razvoju SV aktivirani nevtrofilci difuzno infiltrirajo v perivaskularne prostore v različnih organih in tkivih.

Sistemska aktivacija monocitov/makrofagov Poškodbe mikrovaskulature

Zagon SW spremlja aktivacija procesov oksidacije prostih radikalov in poškodba endotelija z lokalno aktivacijo trombocitov na mestu poškodbe.

Motnje tkivne perfuzije

Zaradi poškodb endotelija, pojava mikrotromboze in zmanjšanja perfuzije v nekaterih predelih mikrocirkulacije se lahko pretok krvi popolnoma ustavi.

žariščna nekroza

Popolno prenehanje pretoka krvi v določenih predelih mikrovaskulature je vzrok za pojav lokalne nekroze. Posebej ranljivi so organi splanhničnega bazena.

Ponovna aktivacija vnetnih sprožilcev Nekroza tkiva, ki je posledica SV, posledično stimulira njegovo reaktivacijo. Proces postane avtokatalitični, podpira se tudi v pogojih radikalne sanacije žarišča okužbe ali zaustavitve krvavitve ali odprave drugega primarnega škodljivega dejavnika.

Septični šok nastane kot posledica prekomerne vazodilatacije, povečane žilne prepustnosti in miokardne disfunkcije zaradi zaviranja aktivnosti (3- in α-adrenergični receptorji miokarda (omejevanje inotropnega in kronotropnega odziva), depresivnega učinka NO na kardiomiocite, povečanje koncentracije endogenih kateholaminov, vendar zmanjšanje njihove učinkovitosti zaradi oksidacije s superoksidazo, zmanjšanje gostote p-adrenergičnih receptorjev, moten transport Ca2 ~, zmanjšanje občutljivosti miofibril na Ca2 +, napredovanje , septični šok vodi do hipoperfuzije organov in tkiv, PON in smrti.

Neravnovesje mediatorske kaskade pri sepsi vodi do poškodbe endotelija in pomembnih hemodinamskih motenj:

® povečanje minutnega volumna;

® zmanjšanje OPSS;

® prerazporeditev krvnega pretoka organov;

Zmanjšana kontraktilnost miokarda.

24.1. LASTNOSTI SISTEMSKIH IN LOKALNIH IMUNSKIH REAKCIJ MED NOSEČNOSTJO

- generalizirana aktivacija osnovnih mehanizmov, ki so pri klasičnem vnetju lokalizirani v žarišču vnetja;

- vodilna vloga reakcije mikrožil v vseh vitalnih organih in tkivih;

- pomanjkanje biološke uporabnosti za organizem kot celoto;

- Sistemsko vnetje ima samorazvojne mehanizme in je glavna gonilna sila patogeneze kritičnih zapletov, in sicer šokovnih stanj različne geneze in sindroma večorganske odpovedi, ki sta glavni vzrok smrti.

XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTI TUMORA

V vsaki znanosti je malo takih nalog in problemov, ki jih je mogoče rešiti, a ta rešitev bodisi ni bila najdena ali pa je bila zaradi usodnega spleta okoliščin izgubljena. Že več stoletij so te težave pritegnile zanimanje znanstvenikov. Ko jih poskušamo rešiti, pridejo do izjemnih odkritij, rojevajo se nove znanosti, revidirajo se stare ideje, pojavljajo se in umirajo nove teorije. Primeri takšnih nalog in problemov so: v matematiki - znameniti Fermatov izrek, v fiziki - problem iskanja elementarne strukture snovi, v medicini - problem rasti tumorja. Ta razdelek je posvečen tej težavi.

Bolj pravilno bi bilo govoriti ne o problemu rasti tumorja, ampak o problemih rasti tumorja, saj se tu soočamo z več težavami.

Prvič, tumor je biološka težava, saj je to edina, ki nam je znana bolezen, ki je tako razširjena v naravi in se v skoraj enaki obliki pojavlja pri vseh vrstah živali, ptic in žuželk, ne glede na njihovo stopnjo organiziranosti in habitat. . Tumorje (osteome) so že našli pri fosilnih dinozavrih, ki so živeli pred 50 milijoni let. Neoplazme najdemo tudi v rastlinah - v obliki krošenj na drevesih, krompirjevega "raka" itd. Obstaja pa še ena stran: tumor je sestavljen iz celic samega telesa, zato, ko smo razumeli zakonitosti nastanka in razvoja tumorja, bomo lahko razumeli številne biološke zakonitosti rasti, delitve, razmnoževanja in diferenciacije celic. Končno je tu še tretja stran: tumor

je avtonomna proliferacija celic, zato je pri preučevanju pojavnosti tumorjev nemogoče zaobiti zakonitosti biološke integracije celic.

Drugič, tumor je družbeni problem, čeprav le zato, ker je bolezen zrele in starejše starosti: maligni tumorji se najpogosteje pojavljajo v starosti 45–55 let. Z drugimi besedami, visokokvalificirani delavci, ki so še v obdobju aktivne ustvarjalne dejavnosti, umrejo zaradi malignih novotvorb.

Tretjič, tumor je gospodarski problem, saj je pred smrtjo onkoloških bolnikov običajno dolga in boleča bolezen, zato so potrebne specializirane zdravstvene ustanove za veliko število bolnikov, usposabljanje specializiranega zdravstvenega osebja, ustvarjanje kompleksne in drage opreme, vzdrževanje raziskovalnih institucij, vzdrževanje težko obvladljivih bolnikov.

Četrtič, tumor je psihološki problem: pojav bolnika z rakom bistveno spremeni psihološko klimo v družini in v kolektivu, kjer dela.

Tumor je nenazadnje tudi politični problem, saj tako v zmagi nad onkološkimi boleznimi, kot tudi pri ohranjanju sveta, pri raziskovanju vesolja, pri reševanju problema varnosti okolje in problemi surovin, zanimajo vse ljudi na zemlji, ne glede na njihovo raso, barvo kože, družbeno in politično strukturo v svojih državah. Ni zaman, da skoraj vse države, ki med seboj vzpostavljajo politične in znanstvene stike, vedno ustvarjajo dvostranske in večstranske programe za boj proti raku.

Za kateri koli tumor se uporablja eden od naslednjih grških ali latinskih izrazov: tumor, blastom, neoplazma, onkos. Kadar je treba poudariti, da govorimo o maligni rasti tumorja, se enemu od naštetih izrazov doda beseda malignus, pri benigni rasti - beseda benigni.

Leta 1853 je izšlo prvo delo R. Virchowa, v katerem je predstavil svoje poglede na etiologijo in patogenezo tumorjev. Od tega trenutka je celična smer v onkologiji zavzela prevladujoč položaj. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska celica, tako kot vsaka celica v telesu, nastane samo iz celic. R. Virchow je s svojo izjavo naredil konec vsem teorijam o nastanku tumorjev iz tekočin, limfe, krvi, blastov, vseh vrst

humoralne teorije. Zdaj je poudarek na tumorski celici, glavna naloga pa je preučiti vzroke, ki povzročajo preobrazbo normalne celice v tumorsko celico, in načine, kako do te transformacije pride.

Drugi pomemben dogodek v onkologiji je bila objava leta 1877 M.A. Novinskega za magistra veterinarskih znanosti z opisom njegovih poskusov presaditve treh mikrosarkomov psov v druge pse. Avtor je za te poskuse uporabil mlade živali in vanje cepil majhne koščke, ne iz razpadajočih (kot je bilo običajno prej), temveč iz živih delov pasjih tumorjev. To delo je na eni strani zaznamovalo nastanek eksperimentalne onkologije, na drugi strani pa tudi nastanek metode presaditve tumorja, t.j. presaditev spontano nastalih in induciranih tumorjev. Izboljšanje te metode je omogočilo določitev glavnih pogojev za uspešno cepljenje.

1. Za cepljenje je treba vzeti žive celice.

2. Število celic se lahko razlikuje. Obstajajo poročila o uspešni inokulaciji celo ene same celice, a kljub temu, več celic je vbrizganih, večja je verjetnost uspešne inokulacije tumorja.

3. Ponavljajoča se cepljenja prej uspejo, tumorji pa dosežejo velike velikosti, t.j. če na živali vzgojiš tumor, iz nje vzameš celice in jih nacepiš v drugo žival iste vrste, potem se bolje ukoreninijo kot pri prvi živali (prvi lastnik).

4. Najbolje je izvesti avtologno presaditev, t.j. presaditev tumorja na istega gostitelja, vendar na novo lokacijo. Učinkovita je tudi singenična presaditev; cepljenje tumorja na živali iste samooplodne linije kot prvotna žival. Tumorji se slabše ukoreninijo pri živalih iste vrste, vendar druge linije (alogenska presaditev), tumorske celice pa se zelo slabo ukoreninijo pri presaditvi v žival druge vrste (ksenogena presaditev).

Poleg presaditve tumorja je za razumevanje značilnosti maligne rasti velik pomen tudi način eksplantacije; gojenje tumorskih celic zunaj telesa. R.G.Harrison je že leta 1907 pokazal možnost gojenja celic na umetnih hranilnih medijih, kmalu, leta 1910, pa sta A. Carrel in M. Burrows objavila podatke o možnosti in vitro gojenja malignih tkiv. Ta metoda je omogočila preučevanje tumorskih celic različnih živali.

in celo oseba. Slednji vključujejo sev Hela (iz epi

dermoidni rak materničnega vratu), Hep-1 (tudi iz materničnega vratu), Hep-2 (rak grla) itd.

Obe metodi nista brez pomanjkljivosti, med katerimi so najpomembnejše naslednje:

s ponavljajočimi se cepljenji in posevki v kulturi se spremenijo lastnosti celic;

moteno je razmerje in interakcija tumorskih celic s stromalnimi in žilnimi elementi, ki so tudi del tumorja, ki raste v telesu;

regulatorni vpliv organizma na tumor se odstrani (ko se tumorsko tkivo goji in vitro).

S pomočjo opisanih metod lahko še vedno preučujemo lastnosti tumorskih celic, značilnosti njihovega metabolizma ter vpliv različnih kemičnih in zdravilnih snovi nanje.

Pojav tumorjev je povezan z delovanjem različnih dejavnikov na telo.

1. Ionizirajoče sevanje. Leta 1902 je A. Frieben v Hamburgu opisal kožnega raka na zadnji strani roke pri zaposlenem v tovarni, ki proizvaja rentgenske cevi. Ta delavec je štiri leta preverjal kakovost cevi z lastno roko.

2. Virusi. V poskusih Ellermana in Banga (C. Ellerman, O. Bang)

v 1908 in P. Rous leta 1911 sta ugotovila virusno etiologijo levkemije in sarkoma. Vendar takrat levkemija ni veljala za neoplastično bolezen. In čeprav so ti znanstveniki ustvarili novo, zelo obetavno smer v preučevanju raka, je njihovo delo za dolgo časa so bili prezrti in podcenjeni. Šele leta 1966, 50 let po odkritju, je P. Raus prejel Nobelovo nagrado.

Poleg številnih virusov, ki povzročajo tumorje pri živalih, so bili izolirani virusi, ki delujejo kot etiološki dejavnik za indukcijo tumorjev pri ljudeh. Od retrovirusov, ki vsebujejo RNA, sodijo virus HTLV-I (eng. human T-cell lymphotropic virus type I), ki povzroča razvoj ene od vrst humane T-celične levkemije. Po številnih lastnostih je podoben virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ki povzroča razvoj sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS). Virusi, ki vsebujejo DNK, katerih sodelovanje je dokazano pri nastanku človeških tumorjev, vključujejo humani papiloma virus (rak materničnega vratu), virusa hepatitisa B in C (rak jeter), virus Epstein-Barr (poleg infekcijske mononukleoze je etiološki dejavnik limfoma). Burkittov in nazofaringealni karcinom).

3. Kemikalije. Leta 1915 je bilo objavljeno delo Yamagiwe in Ichikawe (K. Yamagiwa in K. Ichikawa) "Eksperimentalna študija atipične epitelijske proliferacije", ki opisuje razvoj malignega tumorja pri kuncih pod vplivom dolgotrajnega mazanja kože. notranje površine ušesa s premogovim katranom. Kasneje je bil podoben učinek dosežen, če so hrbte miši namazali s to smolo. Nedvomno je bilo to opazovanje revolucija v eksperimentalni onkologiji, saj je bil tumor induciran v telesu poskusne živali. Tako se je pojavila metoda tumorske indukcije. Toda hkrati se je pojavilo vprašanje: kaj je učinkovina, katera od številnih snovi, ki sestavljajo smolo, služi kot rakotvorna?

Za naslednja leta razvoja eksperimentalne in klinične onkologije je značilno kopičenje dejanskih podatkov, ki so od začetka 60. 20. stoletje začeli posploševati v bolj ali manj koherentne teorije. Kljub temu lahko še danes rečemo, da o rasti tumorjev vemo kar nekaj, a še vedno ne razumemo vsega in smo še daleč od dokončne rešitve onkoloških težav. Toda kaj vemo danes?

Tumor, neoplazma– patološka celična proliferacija, ki je nenadzorovana s strani telesa, z relativno avtonomijo presnove in znatnimi razlikami v strukturi in lastnostih.

Tumor je klon celic, ki izvirajo iz iste matične celice in imajo enake ali podobne lastnosti. Akademik R.E. Kavetsky je predlagal, da ločimo tri stopnje v razvoju tumorja: začetek, stimulacija in napredovanje.

Začetna faza

Za preoblikovanje normalne celice v tumorsko je značilno, da pridobi nove lastnosti. Te "nove" lastnosti tumorske celice je treba povezati s spremembami v genetskem aparatu celice, ki so sprožilci za karcinogenezo.

Fizična karcinogeneza. Spremembe v strukturi DNK, ki vodijo v nastanek tumorja, lahko povzročijo različni fizikalni dejavniki, pri čemer je treba tu na prvo mesto postaviti ionizirajoče sevanje. Pod vplivom radioaktivnih snovi pride do genskih mutacij, od katerih lahko nekatere povzročijo nastanek tumorja. Kar zadeva druge fizikalne dejavnike, kot so mehansko draženje, toplotni učinki (kronične opekline), polimerne snovi (kovinska folija, sintetična folija),

spodbujajo (ali aktivirajo) rast že povzročenega, t.j. že obstoječi tumor.

kemična karcinogeneza. Spremembe v strukturi DNK lahko povzročijo tudi različne kemikalije, ki so služile kot osnova za ustvarjanje teorij kemične karcinogeneze. Prvič je na možno vlogo kemikalij pri indukciji tumorja leta 1775 opozoril angleški zdravnik Percivall Pott, ki je opisal raka na mošnjici pri dimnikarjih in pojav tega tumorja povezal z izpostavljenostjo sajam iz dimnikov angleških hiš. Toda šele leta 1915 je bila ta domneva eksperimentalno potrjena v delih japonskih raziskovalcev Yamagiwa in Ichikawa (K. Yamagiwa in K. Ichikawa), ki sta s premogovim katranom povzročila maligni tumor pri kuncih.

Na zahtevo angleškega raziskovalca J.W. Cooka so leta 1930 2 toni smole podvrgli frakcijski destilaciji v plinarni. Po večkratni destilaciji, kristalizaciji in pripravi značilnih derivatov smo izolirali 50 g neke neznane spojine. Šlo je za 3,4-benzpiren, ki se je, kot je bilo ugotovljeno z biološkimi testi, izkazal kot karcinogen precej primeren za raziskave. Toda 3,4-benzpiren ni med prvimi čistimi rakotvornimi snovmi. Še prej (1929) je Cooke že sintetiziral 1,2,5,6-dibenzatracen, za katerega se je izkazalo, da je tudi aktiven rakotvoren. Obe spojini, 3,4-benzpiren in 1,2,5,6 dibenzoatracen, spadata v razred policikličnih ogljikovodikov. Predstavniki tega razreda vsebujejo benzenske obroče kot glavni gradnik, ki jih je mogoče kombinirati v številne obročne sisteme v različnih kombinacijah. Kasneje so bile identificirane še druge skupine rakotvornih snovi, kot so aromatični amini in amidi, kemična barvila, ki se pogosto uporabljajo v industriji v mnogih državah; nitrozo spojine so alifatske ciklične spojine, ki imajo v svoji strukturi nujno amino skupino (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilsečnina itd.); aflatoksini in drugi produkti vitalne aktivnosti rastlin in gliv (cikazin, safrol, alkaloidi ambrozije itd.); heterociklični aromatski ogljikovodiki (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 in 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Posledično se rakotvorne snovi med seboj razlikujejo po kemični strukturi, a kljub temu imajo vsi številne skupne lastnosti.

1. Od trenutka delovanja kancerogene snovi do pojava tumorja mine določeno latentno obdobje.

2. Za delovanje kemičnega karcinogena je značilen učinek seštevanja.

3. Vpliv rakotvornih snovi na celico je nepopravljiv.

4. Za rakotvorne snovi ni podpražnih odmerkov, t.j. kakršne koli, celo zelo majhen odmerek karcinogen povzroča tumorje. Vendar pa lahko pri zelo majhnih odmerkih karcinogena latentno obdobje preseže življenjsko dobo osebe ali živali in organizem umre zaradi vzroka, ki ni tumor. To lahko pojasni tudi visoko pogostost tumorskih bolezni pri starejših (oseba je izpostavljena nizkim koncentracijam rakotvornih snovi, zato je latentno obdobje dolgo in tumor se razvije šele v starosti).

5. Karcinogeneza je pospešen proces, torej, ko se je začel pod vplivom karcinogena, se ne bo ustavil in prenehanje delovanja karcinogena na telo ne ustavi razvoja tumorja.

6. V bistvu so vsi rakotvorni snovi strupeni; sposobni ubiti celico. To pomeni, da pri posebej visokih dnevnih odmerkih rakotvornih snovi celice odmrejo. Z drugimi besedami, rakotvorna snov moti samega sebe: pri velikih dnevnih odmerkih je za nastanek tumorja potrebna večja količina snovi kot pri nizkih.

7. Toksični učinek karcinogena je usmerjen predvsem proti normalnim celicam, zaradi česar »odporne« tumorske celice pridobijo prednost pri selekciji, ko so izpostavljene karcinogenu.

8. Rakotvorne snovi se lahko zamenjajo (fenomen sinkarcinogeneze).

Obstajata dve možnosti za pojav rakotvornih snovi v telesu: vnos od zunaj (eksogeni karcinogeni) in nastanek v samem telesu (endogeni rakotvorni snovi).

Eksogeni karcinogeni. Le nekaj znanih eksogenih rakotvornih snovi je sposobnih povzročiti nastanek tumorjev, ne da bi spremenili svojo kemično strukturo, t.j. so sprva rakotvorne. Med policikličnimi ogljikovodiki niso rakotvorni benzen, naftalen, antracen in fenantracen. Morda najbolj rakotvorna sta 3,4-benzpiren in 1,2,5,6-dibenzantracen, medtem ko ima 3,4-benzpiren posebno vlogo v človekovem okolju. Ostanki olja, izpušni plini, ulični prah, sveža zemlja na polju, cigaretni dim in celo prekajeni izdelki vsebujejo v nekaterih primerih precejšnjo količino tega rakotvornega ogljikovodika. Aromatični amini sami po sebi sploh niso rakotvorni, kar je bilo dokazano z neposrednimi poskusi (Georgiana

Bonser). Posledično bi se morala večina kancerogenih snovi tvoriti v telesu živali in človeka iz snovi, ki prihajajo od zunaj. Obstaja več mehanizmov za nastanek rakotvornih snovi v telesu.

Prvič, snovi, ki so karcinogeno neaktivne, se lahko v telesu aktivirajo med kemičnimi preobrazbami. Hkrati so nekatere celice sposobne aktivirati rakotvorne snovi, druge pa ne. Kot izjemo je treba šteti rakotvorne snovi, ki lahko brez aktivacije in ki jim ni treba preiti skozi presnovne procese v celici, da bi pokazali svoje uničevalne lastnosti. Včasih se aktivacijske reakcije imenujejo proces zastrupitve, saj se v telesu pojavijo pristni toksini.

Drugič, k rakotvornosti bo prispevala tudi kršitev reakcij razstrupljanja, med katerimi se nevtralizirajo toksini, vključno s rakotvornimi snovmi. Toda tudi če niso motene, lahko te reakcije prispevajo k rakotvornosti. Na primer, rakotvorne snovi (zlasti aromatični amini) se pretvorijo v estre (glikozide) glukuronske kisline in se nato skozi ledvice izločijo skozi sečevod v mehur. In urin vsebuje glukuronidazo, ki z uničenjem glukuronske kisline spodbuja sproščanje rakotvornih snovi. Očitno ima ta mehanizem pomembno vlogo pri nastanku raka. Mehur pod vplivom aromatskih aminov. Glukuronidazo so odkrili v človeškem in pasjem urinu, vendar je ne najdemo pri miših in podganah, zato so ljudje in psi nagnjeni k raku mehurja, miši in podgane.

Endogeni karcinogeni. V človeškem in živalskem telesu je veliko različnih "surovin" za nastanek snovi, ki imajo lahko kancerogeno delovanje - to so žolčne kisline, vitamin D, holesterol in številni steroidni hormoni, zlasti spolni hormoni. Vse to so običajne sestavine živalskega organizma, v katerih se sintetizirajo, podvržejo pomembnim kemičnim spremembam in jih tkiva izkoriščajo, kar spremlja sprememba njihove kemične strukture in izločanje ostankov njihove presnove iz telesa. Hkrati pa zaradi te ali one presnovne motnje namesto normalnega, fiziološkega produkta, recimo steroidne strukture, nastane nek zelo blizu, a vseeno drugačen produkt z drugačnim učinkom na tkiva - tako je endogeno nastanejo rakotvorne snovi. Kot veste, ljudje najpogosteje zbolijo za rakom v 40-60 letih. Ta starost ima

biološke značilnosti - to je starost menopavze v najširšem pomenu besede. V tem obdobju ne pride toliko do prenehanja delovanja spolnih žlez, kot do njihove disfunkcije, kar vodi v razvoj hormonsko odvisnih tumorjev. Posebno pozornost si zaslužijo terapevtski ukrepi z uporabo hormonov. Primeri razvoja maligni tumorji mlečne žleze z nezmerno uporabo naravnih in sintetičnih estrogenov, ne samo pri ženskah (z infantilizmom), ampak tudi pri moških. Iz tega nikakor ne sledi, da estrogenov sploh ne bi smeli predpisovati, vendar je treba dobro premisliti o indikacijah za njihovo uporabo v nujnih primerih in predvsem o odmerkih danih zdravil.

Mehanizem delovanja rakotvornih snovi . Zdaj je bilo ugotovljeno, da pri okoli 37°C (t.j. telesni temperaturi) nenehno prihaja do zlomov DNK. Ti procesi potekajo s precej visoko hitrostjo. Posledično je obstoj celice, tudi pod ugodnimi pogoji, možen le zato, ker ima sistem za popravilo (popravilo) DNK običajno čas, da takšno poškodbo odpravi. Vendar pa se pod določenimi pogoji celice, predvsem pa med njenim staranjem, poruši ravnovesje med procesi poškodbe in popravila DNK, kar je molekularno genetska osnova za naraščanje pogostnosti tumorskih bolezni s starostjo. Kemični karcinogeni lahko pospešijo razvoj procesa spontane (spontane) poškodbe DNK zaradi povečanja hitrosti tvorbe zlomov DNK, zavirajo delovanje mehanizmov, ki obnavljajo normalno strukturo DNK, in spremenijo tudi sekundarno strukturo DNK. in naravo njegove embalaže v jedru.

Obstajata dva mehanizma virusne karcinogeneze.

Prva je inducirana virusna karcinogeneza. Bistvo tega mehanizma je, da virus, ki je obstajal zunaj telesa, vstopi v celico in povzroči transformacijo tumorja.

Druga je "naravna" virusna karcinogeneza. Virus, ki povzroči transformacijo tumorja, ne vstopi v celico od zunaj, ampak je produkt same celice.

povzročena virusna karcinogeneza. Trenutno je znanih več kot 150 onkogenih virusov, ki so razdeljeni v dve veliki skupini: DNK in ki vsebujejo RNA. Njihova glavna skupna lastnost je sposobnost preoblikovanja normalnih celic v tumorske. ki vsebujejo RNA onkovirusi (onkornavirusi) predstavljajo večjo edinstveno skupino.

Ko virus vstopi v celico, so možne različne različice njihove interakcije in razmerja med njimi.

1. Popolno uničenje virusa v celici - v tem primeru okužbe ne bo.

2. Popolna reprodukcija virusnih delcev v celici, t.j. razmnoževanje virusa v celici. Ta pojav se imenuje produktivna okužba in se z njim najpogosteje srečujejo specialisti za nalezljive bolezni. Živalsko vrsto, pri kateri virus kroži v normalnih pogojih in se prenaša z ene živali na drugo, imenujemo naravni gostitelj. Naravne gostiteljske celice, okužene z virusom in produktivno sintetizirajo viruse, imenujemo permisivne celice.

3. Zaradi delovanja zaščitnih celičnih mehanizmov na virus se le-ta ne reproducira v celoti; celica ni sposobna popolnoma uničiti virusa, virus pa ne more v celoti zagotoviti razmnoževanja virusnih delcev in uničiti celico. To se pogosto zgodi, ko virus vstopi v celice nenaravnega gostitelja, vendar živali druge vrste. Takšne celice imenujemo neprepustne. Posledično celični genom in del virusnega genoma hkrati obstajata in medsebojno delujeta v celici, kar vodi do spremembe lastnosti celice in lahko privede do njene tumorske transformacije. Ugotovljeno je bilo, da produktivna okužba in preobrazba celic pod delovanjem Onkovirusi, ki vsebujejo DNK, se običajno medsebojno izključujejo: celice naravnega gostitelja se večinoma okužijo produktivno (permisivne celice), medtem ko se celice druge vrste pogosteje transformirajo (nepermisivne celice).

V zdaj je splošno sprejeto, da abortivna okužba, t.j. prekiniti polni cikel razmnoževanje onkovirusa v kateri koli fazi je obvezen dejavnik, ki povzroča tumor

transformacija celice. Takšna prekinitev cikla se lahko zgodi, ko popoln infektivni virus okuži genetsko odporne celice, ko okvarjen virus okuži permisivne celice in končno, ko popoln virus okuži občutljive celice v nenavadnih (nepermisivnih) pogojih, na primer pri visokih temperatura (42°C).

Celice, transformirane z onkovirusi, ki vsebujejo DNK, praviloma ne replicirajo (ne reproducirajo) infektivnega virusa, vendar se v tako neoplastično spremenjenih celicah nenehno izvaja določena funkcija virusnega genoma. Izkazalo se je, da prav ta neuspešna oblika odnosa med virusom in celico ustvarja ugodne pogoje za vgradnjo, vključno z virusnim genomom v celico. Da bi rešili vprašanje narave vgradnje virusnega genoma v DNK celice, je treba odgovoriti na naslednja vprašanja: kdaj, kje in kako ta integracija poteka?

Prvo vprašanje je kdaj? – se nanaša na fazo celičnega cikla, v kateri je možen proces integracije. To je možno v S fazi celičnega cikla, saj se v tem obdobju sintetizirajo posamezni fragmenti DNK, ki se nato z encimom DNA ligaza združijo v eno verigo. Če so med takšnimi fragmenti celične DNK tudi fragmenti DNK, ki vsebujejo onkovirus, potem jih je mogoče vključiti tudi v novo sintetizirano molekulo DNK in bo imela nove lastnosti, ki spremenijo lastnosti celice in vodijo do njene tumorske transformacije. Možno je, da je DNK onkovirusa, ki je prodrl v normalno celico, ki ni v S-fazi, najprej v stanju "počitka" v pričakovanju S-faze, ko se pomeša s fragmenti sintetizirane celične DNK. , da bi se nato s pomočjo DNK-ligaz vključil v celično DNK.

Drugo vprašanje je kje? – se nanaša na mesto, kjer je DNK onkogenega virusa vgrajena v celični genom. Poskusi so pokazali, da se pojavlja v regulatornih genih. Vključitev genoma onkovirusa v strukturne gene je malo verjetna.

Tretje vprašanje je, kako poteka integracija?

logično sledi prejšnjemu. Minimalno strukturno enoto DNK, iz katere se berejo informacije, transkripton, predstavljajo regulacijske in strukturne cone. Branje informacij z DNK-odvisno RNA polimerazo se začne od regulacijske cone in nadaljuje proti strukturni coni. Točka, s katere se proces začne, se imenuje promotor. Če je virus DNK vključen v transkripcijo, vsebuje dva

motorji so celični in virusni, branje informacij pa se začne pri virusnem promotorju.

V primeru integracije onkovirusne DNK med regulativnimi

in strukturne cone RNA polimeraza začne transkripcijo iz virusnega promotorja, mimo celičnega promotorja. Posledično nastane heterogena himerna sporočilna RNA, katere del ustreza virusnim genom (začenši z virusnim promotorjem), drugi del pa strukturnemu genu celice. Posledično je strukturni gen celice popolnoma izven nadzora njenih regulatornih genov; uredba je izgubljena. Če je virus onkogene DNK vključen v regulacijsko cono, bo del regulacijskega območja še vedno preveden, nato pa bo izguba regulacije delna. Toda v vsakem primeru tvorba himerne RNA, ki služi kot osnova za sintezo encimskih beljakovin, vodi do spremembe lastnosti celic. Glede na razpoložljive podatke se lahko do 6–7 virusnih genomov integrira s celično DNK. Vse našteto se je nanašalo na onkogene viruse, ki vsebujejo DNK, katerih geni so neposredno vgrajeni v DNK celice. Vendar povzročajo majhno število tumorjev. Veliko več tumorjev povzročajo virusi, ki vsebujejo RNA, in njihovo število je večje od števila, ki vsebujejo DNK. Hkrati je dobro znano, da se RNA sama ne more vgraditi v DNK, zato mora imeti rakotvornost, ki jo povzročajo virusi, ki vsebujejo RNA, številne značilnosti. Izhajajoč iz kemične nezmožnosti vgradnje virusne RNA onkornavirusov v celično DNK, je ameriški raziskovalec H. M. Temin, Nobelova nagrada leta 1975, na podlagi svojih eksperimentalnih podatkov predlagal, da onkornavirusi sintetizirajo svojo virusno DNK, ki je vključena v celično DNK v na enak način kot v primeru virusov, ki vsebujejo DNK. Temin je to obliko DNK, sintetizirane iz virusne RNA, imenoval provirus. Verjetno se je tu spomniti, da se je Teminova provirusna hipoteza pojavila leta 1964, ko je osrednje stališče molekularne biologije, da prenos genetskih

informacije gredo po shemi DNA RNA protein. Teminova hipoteza je v to shemo uvedla bistveno novo stopnjo - DNK RNA. Ta teorija, ki jo je večina raziskovalcev sprejela z očitnim nezaupanjem in ironijo, pa se je kljub temu dobro ujemala z glavnim stališčem virogenetske teorije o integraciji celičnega in virusnega genoma in, kar je najpomembneje, jo je razložila.

Trajalo je šest let, da je Teminova hipoteza dobila eksperimentalno potrditev, zahvaljujoč odkritju

ment, ki izvaja sintezo DNK na RNA, - reverzna transkriptaza. Ta encim so našli v številnih celicah, našli pa so ga tudi v virusih RNA. Ugotovljeno je bilo, da se reverzna transkriptaza tumorskih virusov, ki vsebujejo RNA, razlikuje od običajnih DNA polimeraz; informacije o njegovi sintezi so kodirane v virusnem genomu; prisoten je le v celicah, okuženih z virusi; reverzno transkriptazo so našli v človeških tumorskih celicah; potreben je le za tumorsko transformacijo celice in ni potreben za vzdrževanje rasti tumorja. Ko virus vstopi v celico, začne delovati njegova reverzna transkriptaza in pride do sinteze popolne kopije virusnega genoma – kopije DNK, ki je provirus. Sintetizirani provirus se nato vgradi v genom gostiteljske celice, nato pa se proces razvije na enak način kot pri virusih, ki vsebujejo DNK. V tem primeru je provirus lahko v celoti vključen v eno mesto DNK ali pa se lahko, ko se razgradi na več fragmentov, vključi v različne dele celične DNK. Zdaj, ko se aktivira sinteza celične DNK, bo sinteza virusov vedno aktivirana.

V telesu naravnega gostitelja se iz provirusa zgodi popolno kopiranje virusnega genoma in sinteza celotnega virusa. V nenaravnem organizmu se provirus delno izgubi in prepiše se le 30–50 % celotnega virusnega genoma, kar prispeva k transformaciji tumorskih celic. Posledično je v primeru virusov, ki vsebujejo RNA, tumorska transformacija povezana z abortivno (prekinjeno) okužbo.

Do sedaj smo virusno karcinogenezo obravnavali s stališča klasične virologije, t.j. izhajali so iz dejstva, da virus ni normalna sestavina celice, ampak vanjo vstopi od zunaj in povzroči njeno tumorsko transformacijo, t.j. povzroči nastanek tumorjev, zato se takšna karcinogeneza imenuje inducirana virusna karcinogeneza.

produkti normalne celice (ali, kot se imenujejo, endogeni virusi). Ti virusni delci imajo vse značilnosti, značilne za onkornaviruse. Hkrati so ti endogeni virusi praviloma apatogeni za organizem, pogosto pa sploh niso kužni (tj. se ne prenašajo na druge živali), le nekateri imajo šibke onkogene lastnosti.

Do danes so bili endogeni virusi izolirani iz normalnih celic skoraj vseh vrst ptic in vseh sevov miši, pa tudi podgan, hrčkov, morskih prašičkov, mačk, prašičev in opic. Ugotovljeno je bilo, da je lahko skoraj vsaka celica proizvajalec virusa; taka celica vsebuje potrebne informacije za sintezo endogenega virusa. Del normalnega celičnega genoma, ki kodira strukturne komponente virusa, se imenuje virogen (virogens).

Dve glavni lastnosti virogenov sta lastni vsem endogenim virusom: 1) vseprisotna porazdelitev – poleg tega lahko ena normalna celica vsebuje informacije za proizvodnjo dveh ali več endogenih virusov, ki se med seboj razlikujejo; 2) vertikalni dedni prenos, t.j. od matere do potomca. Virogen je lahko vključen v celični genom ne le kot en sam blok, temveč so lahko tudi posamezni geni ali njihove skupine, ki sestavljajo virogen kot celoto, lahko vključene v različne kromosome. Ni si težko predstavljati (ker ni enotne delujoče strukture), da v večini primerov normalne celice, ki vsebujejo virogen v svoji sestavi, ne tvorijo popolnega endogenega virusa, čeprav lahko njegove posamezne komponente sintetizirajo v različnih količinah. Vse funkcije endogenih virusov v fizioloških pogojih še niso povsem razjasnjene, je pa znano, da se uporabljajo za prenos informacij iz celice v celico.

Sodelovanje endogenih virusov pri karcinogenezi je posredovano z različnimi mehanizmi. V skladu s konceptom R.J. Huebner in Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen vsebuje gen (ali gene), ki je odgovoren za tumorsko transformacijo celice. Ta gen se imenuje onkogen. V normalnih pogojih je onkogen v neaktivnem (potlačenem) stanju, saj njegovo aktivnost blokirajo represorski proteini. Rakotvorne snovi (kemične spojine, sevanje itd.) vodijo do derepresije (aktivacije) ustreznih genetskih informacij, kar povzroči nastanek virionov iz predhodnika virusa, ki ga vsebuje kromosom, kar lahko povzroči preobrazbo normalne celice v tumor. celica. H.M. Temin temelji na podrobnih študijah tumorjev

Študija celične transformacije z virusom Rousovega sarkoma je domnevala, da virogen ne vsebuje onkogena; geni, ki določajo transformacijo normalne celice v tumorsko celico. Ti geni nastanejo kot posledica mutacij v določenih predelih celične DNK (protovirusi) in kasnejšega prenosa genetskih informacij po poti, ki vključuje povratno transkripcijo (DNA RNA DNK). Na podlagi sodobnih konceptov molekularnih mehanizmov karcinogeneze lahko trdimo, da mutacija proonkogena ni edini način njegove preobrazbe v onkogen. Vključitev (vstavitev) promotorja (območja DNK, ki jo RNA polimeraza veže, da sproži transkripcijo gena) v bližini protoonkogena lahko povzroči enak učinek. V tem primeru imajo vlogo promotorja bodisi DNK kopije določenih odsekov onkornovirusov bodisi mobilne genetske strukture ali "skakajoči" geni, t.j. Segmenti DNK, ki se lahko premikajo in integrirajo v različne dele celičnega genoma. Preoblikovanje protoonkogena v onkogen je lahko tudi posledica ojačanja (lat.amplificatio - porazdelitev, povečanje

- to je povečanje števila protoonkogena, ki imajo običajno majhno aktivnost v sledovih, zaradi česar se skupna aktivnost protoonkogena znatno poveča) ali translokacija (premik) protoonkogena v lokus z delujočim promotorjem. Za študij teh mehanizmov je leta 1989 prejel Nobelovo nagrado.

prejel J.M. Škof in Nj.E. Varmus.

Tako teorija naravne onkogeneze obravnava virusne onkogene kot gene normalne celice. V tem smislu Darlingtonov privlačen aforizem (C.D. Darlington) "Virus je prestrašeni gen" najbolj natančno odraža bistvo naravne onkogeneze.

Izkazalo se je, da virusni onkogeni, na obstoj katerih je opozoril L.A. Silber, kodirajo beljakovine, ki so regulatorji celičnega cikla, procesov celične proliferacije in diferenciacije ter apoptoze. Trenutno je znanih več kot sto onkogenov, ki kodirajo komponente znotrajceličnih signalnih poti: tirozinske in serin/treonin proteinske kinaze, GTP-vezujoči proteini signalne poti Ras-MAPK, regulatorne beljakovine jedrske transkripcije, pa tudi rastne faktorje in njihove receptorje. .

Proteinski produkt gena v-src virusa Rousovega sarkoma deluje kot tirozin protein kinaza, katere encimska aktivnost določa onkogene lastnosti v-src. Izkazalo se je, da so proteinski produkti petih drugih virusnih onkogenov (fes/fpc, da, ros, abl, fgr) tirozinske nove proteinske kinaze. Tirozin protein kinaze so encimi, ki fosforilirajo različne beljakovine (encimi, regulacijski

kromosomske beljakovine, membranske beljakovine itd.) z ostanki tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno veljajo za najpomembnejše molekule, ki zagotavljajo transdukcijo (prenos) zunanjega regulacijskega signala v znotrajcelični metabolizem; zlasti pomembna vloga teh encimov pri aktivaciji in nadaljnjem sprožitvi proliferacije in diferenciacije T- in B-limfociti prek njihovih receptorjev, ki prepoznajo antigen, je bilo dokazano. Dobimo vtis, da so ti encimi in signalne kaskade, ki jih sprožijo, tesno vključeni v regulacijo celičnega cikla, procese proliferacije in diferenciacije katere koli celice.

Izkazalo se je, da v normalnih celicah, ki niso okužene z retrovirusi, obstajajo normalni celični geni, povezani z virusnimi onkogeni. To razmerje je bilo prvotno vzpostavljeno kot rezultat odkritja homologije v nukleotidnih zaporedjih transformirajočega se onkogena virusa Rousovega sarkoma v-src (virusni src) in normalnega piščančjega c-src gena (celični src). Očitno je bil virus Rousovega sarkoma rezultat rekombinacije med c-src in starodavnim standardnim ptičjim retrovirusom. Ta mehanizem, rekombinacija med virusnim genom in genom gostitelja, je očitna razlaga za nastanek transformirajočih virusov. Zaradi tega so funkcije normalnih genov in njihova vloga pri nevirusnih novotvorbah zelo zanimive za raziskovalce. V naravi so normalne oblike onkogenov zelo konzervativne. Za vsakega od njih obstajajo človeški homologi, nekateri od njih so prisotni v vseh evkariontskih organizmih do vključno nevretenčarjev in kvasovk. Takšen konzervativizem kaže, da ti geni opravljajo vitalne funkcije v normalnih celicah, onkogeni potencial pa pridobijo geni šele po funkcionalno pomembnih spremembah (kot so tiste, ki nastanejo ob rekombinaciji z retrovirusom). Ti geni se imenujejo protoonkogeni.

Nekatere od teh genov, združenih v družino celičnih onkogenov ras, so odkrili s transfekcijo celic z DNK, vzeto iz človeških tumorskih celic. Aktivacija ras genov je pogosta pri nekaterih kemično povzročenih epitelijskih karcinomih glodalcev, kar kaže na aktivacijo teh genov s kemičnimi rakotvornimi snovmi. Dokazano je pomembno vlogo genov ras pri regulaciji aktivacije, proliferacije in diferenciacije normalnih, netumorskih celic, zlasti T-limfocitov. Ugotovljeni so bili tudi drugi človeški protoonkogeni, ki opravljajo najpomembnejše funkcije v normalnih netumorskih celicah. Študija beljakovin, ki jih kodira virus

onkogeni in njihovi normalni celični homologi, pojasnjuje mehanizme delovanja teh genov. Proteini, ki jih kodira ras protoonkogen, so povezani z notranjo površino celične membrane. Njihova funkcionalna aktivnost, ki je sestavljena iz vezave GTP, je manifestacija funkcionalne aktivnosti GTP-vezajočih ali G-proteinov. Geni ras so filogenetsko starodavni, niso prisotni le v celicah sesalcev in drugih živali, temveč tudi v kvasovkah. Glavna funkcija njihovih izdelkov je sprožiti z mitogenom aktivirano signalno pot, ki je neposredno vključena v regulacijo celične proliferacije in vključuje zaporedno kaskadno aktivacijo MAPKKK (kinaze, ki fosforilira MAPKK; pri vretenčarjih serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (kinaza, ki fosforilira MAPK; pri vretenčarjih - protein kinaza MEK; iz angleščine mitogen-activated and extracellularly activated kinase) in MAPK (iz angleščine mitogen-activated protein kinase; pri vretenčarjih - protein kinase ERK; iz angleškega extracellular signal-regulated kinaza) protein kinaze. Zato se lahko izkaže, da transformirajoči Ras proteini spadajo v razred spremenjenih G proteinov, ki prenašajo konstitutivni signal rasti.

Beljakovine, ki jih kodirajo trije drugi onkogeni – myb, myc, fos – se nahajajo v celičnem jedru. V nekaterih, vendar ne v vseh celicah, se normalni homolog myb izraža med Gl fazo celičnega cikla. Zdi se, da je delovanje ostalih dveh genov tesno povezano z mehanizmi delovanja rastnega faktorja. Ko so zakrneli fibroblasti izpostavljeni rastnemu faktorju, ki izvira iz trombocitov, se začne izražati ekspresija specifičnega niza genov (ocenjeno na 10 do 30), vključno s protoonkogeni c-fos in c-myc, in ravni celične mRNA ti geni se povečajo. Ekspresija c-myc se stimulira tudi v T- in B-limfocitih v mirovanju po izpostavljenosti ustreznim mitogenom. Ko celica vstopi v cikel rasti, ostane ekspresija c-myc skoraj konstantna. Ko celica izgubi sposobnost delitve (na primer v primeru postmitotično diferenciranih celic), se ekspresija c-myc preneha.

Primer protoonkogenov, ki delujejo kot receptorji rastnega faktorja, so geni, ki kodirajo receptorje za epidermalni rastni faktor. Pri ljudeh te receptorje predstavljajo 4 proteini, označeni kot HER1, HER2, HER3 in HER4 (iz angleškega receptorja človeškega epidermalnega rastnega faktorja). Vse različice receptorjev imajo podobno strukturo in so sestavljene iz treh domen: zunajceličnega vezavnega liganda, transmembranske lipofilne in znotrajcelične

th, ki ima aktivnost tirozin protein kinaze in sodeluje pri prenosu signala v celico. Pri raku dojke so odkrili močno povečano izražanje HER2. Epidermalni rastni faktorji spodbujajo proliferacijo, preprečujejo razvoj apoptoze ter stimulirajo angiogenezo in metastaziranje tumorja. Pri zdravljenju raka dojke je dokazana visoka terapevtska učinkovitost monoklonskih protiteles proti zunajcelični domeni HER2 (zdravilo trastuzumab, ki je prestalo klinična preskušanja v ZDA).

Zato lahko protoonkogeni normalno delujejo kot regulatorji "aktivacije" celične rasti in diferenciacije ter služijo kot jedrske tarče za signale, ki jih generirajo rastni faktorji. Ko so spremenjeni ali deregulirani, lahko zagotovijo odločilni dražljaj za neregulirano rast celic in nenormalno diferenciacijo, kar je značilno za neoplastična stanja. Zgoraj obravnavani podatki kažejo na najpomembnejšo vlogo protoonkogenov pri delovanju normalnih celic ter pri uravnavanju njihove proliferacije in diferenciacije. "Razčlenitev" teh mehanizmov znotrajcelične regulacije (kot posledica delovanja retrovirusov, kemičnih rakotvornih snovi, sevanja itd.) lahko privede do maligne transformacije celice.

Poleg protoonkogenov, ki nadzorujejo celično proliferacijo, ima pri transformaciji tumorja pomembno vlogo poškodba tumorskih supresorskih genov, ki zavirajo rast.

(eng. grow-inhibiting cancer-supressor genes), ki opravlja funkcijo anti-onkogenov. Zlasti imajo številni tumorji mutacije v genu, ki kodira sintezo proteina p53 (p53 tumor supresor protein), ki sproži signalne poti v normalnih celicah, ki sodelujejo pri regulaciji celičnega cikla (ustavi prehod iz faze G1 v S faza celičnega cikla), indukcija procesov apoptoze, inhibicija angiogeneze. V tumorskih celicah retinoblastoma, osteosarkomov in drobnoceličnega pljučnega raka ni sinteze proteina retinoblastoma (pRB protein) zaradi mutacije gena RB, ki kodira ta protein. Ta protein je vključen v regulacijo G1 faze celičnega cikla. Pomembno vlogo pri nastanku tumorjev igra tudi mutacija genov bcl-2 (angleški anti-apoptotični protein B-celični limfom 2),

kar vodi do zaviranja apoptoze.

Za nastanek tumorja ni nič manj pomembna od dejavnikov, ki ga povzročajo, selektivna občutljivost celic na te dejavnike. Ugotovljeno je bilo, da je nepogrešljiv pogoj za nastanek tumorja prisotnost v začetnem tkivu populacije delitve

premikajoče se celice. Verjetno zato zreli možganski nevroni odraslega organizma, ki so popolnoma izgubili sposobnost delitve, nikoli ne tvorijo tumorja, v nasprotju z glialnimi elementi možganov. Zato je jasno, da vsi dejavniki, ki spodbujajo proliferacijo tkiva, prispevajo tudi k nastanku novotvorb. Prva generacija delitvenih celic visoko diferenciranih tkiv ni natančna kopija starševskih, visoko specializiranih celic, ampak se izkaže kot "korak nazaj" v smislu, da je zanjo značilna nižja stopnja diferenciacije in nekatere embrionalne značilnosti. . Kasneje se v procesu delitve razlikujejo v strogo določeni smeri in "zorijo" do fenotipa, ki je lasten danemu tkivu. Te celice imajo manj tog program vedenja kot celice s popolnim fenotipom; poleg tega so lahko nesposobne za nekatere regulativne vplive. Seveda genetski aparat teh celic lažje preide na pot tumorske transformacije,

in služijo kot neposredne tarče za onkogene dejavnike. Ko so se spremenili v elemente neoplazme, ohranijo nekatere značilnosti, ki označujejo stopnjo ontogenetskega razvoja, na kateri jih je ujelo prehod v novo stanje. S teh položajev postane jasna povečana občutljivost za onkogene dejavnike embrionalnega tkiva, ki je v celoti sestavljeno iz nezrelih, deli

in razlikovalni elementi. Prav tako v veliki meri določa pojavtransplacentalna blastomogeneza: odmerki blastomogenih kemičnih spojin, neškodljivih za brejo samico, delujejo na zarodek, kar vodi do pojava tumorjev pri mladiču po rojstvu.

Faza stimulacije rasti tumorja

Začetni fazi sledi stopnja stimulacije rasti tumorja. V začetni fazi se ena celica degenerira v tumorsko celico, vendar je za nadaljevanje rasti tumorja še vedno potrebna cela serija celičnih delitev. Med temi ponavljajočimi se delitvami nastanejo celice z različnimi sposobnostmi za avtonomno rast. Celice, ki so podrejene regulatornim vplivom telesa, se uničijo, celice, ki so najbolj nagnjene k avtonomni rasti, pa pridobijo rastne prednosti. Obstaja selekcija ali izbor najbolj avtonomnih celic in s tem najbolj malignih. Na rast in razvoj teh celic vplivajo različni dejavniki - nekateri pospešujejo proces, drugi pa ga, nasprotno, zavirajo in s tem preprečujejo razvoj tumorja. Dejavniki, ki sami po sebi

niso sposobni sprožiti tumorja, niso sposobni povzročiti tumorske transformacije, ampak spodbujajo rast tumorskih celic, ki so že nastale, imenujemo kokarcinogeni. Ti predvsem vključujejo dejavnike, ki povzročajo proliferacijo, regeneracijo ali vnetje. To so fenol, karbonski eter, hormoni, terpentin, celjenje ran, mehanski dejavniki, mitogeni, regeneracija celic, itd. Ti dejavniki povzročajo rast tumorja šele po ali v kombinaciji z rakotvornim snovem, na primer rakom sluznice ustnic pri kadilcih pipe ( kokarcinogeni mehanski faktor), rak požiralnika in želodca (mehanski in toplotni dejavniki), rak mehurja (posledica okužbe in draženja), primarni karcinom jeter (najpogosteje temelji na cirozi jeter), pljučni rak (v cigaretnem dimu, razen pri rakotvorne snovi - benzpiren in nitrozamin, vsebujejo fenole, ki delujejo kot kokarcinogeni). koncept so kancerogeneza ne smemo zamenjevati s konceptom sinkarcinogeneza, o katerem smo govorili prej. Pod sinkarcinogenezo razumemo sinergistično delovanje rakotvornih snovi, t.j. snovi, ki lahko povzročijo, povzročijo tumor. Te snovi so sposobne zamenjati druga drugo pri indukciji tumorja. Kokarcinogeneza se nanaša na dejavnike, ki prispevajo k karcinogenezi, vendar sami po sebi niso rakotvorni.

Faza napredovanja tumorja

Po začetku in stimulaciji se začne faza napredovanja tumorja. Napredovanje je enakomerno povečanje malignih lastnosti tumorja med njegovo rastjo v gostiteljskem organizmu. Ker je tumor klon celic, ki izvirajo iz ene matične celice, sta tako rast kot napredovanje tumorja podrejena splošnim biološkim zakonitostim klonske rasti. Najprej lahko v tumorju ločimo več celičnih skupin ali več skupin celic: zbir matičnih celic, zbir proliferirajočih celic, zbir neproliferirajočih celic in zbir izgubljenih celic.

Bazen matičnih celic. Ta populacija tumorskih celic ima tri lastnosti: 1) sposobnost samovzdrževanja, t.j. sposobnost neomejenega obstoja v odsotnosti oskrbe s celicami: 2) sposobnost proizvodnje diferenciranih celic; 3) sposobnost obnovitve normalnega števila celic po poškodbi. Samo matične celice imajo neomejen proliferativni potencial, medtem ko celice, ki se razmnožujejo brez matičnega izvora, neizogibno umrejo po vrsti delitev. Sle

Posledično lahko matične celice v tumorjih opredelimo kot celice, ki so sposobne neomejene proliferacije in nadaljevanja rasti tumorja po poškodbi, metastazah in inokulaciji v druge živali.

Skupina proliferirajočih celic. Proliferativni bazen (ali rastna frakcija) je delež celic, ki trenutno sodelujejo pri proliferaciji, t.j. v mitotičnem ciklu. Koncept proliferativnega bazena v tumorjih je v zadnjih letih postal zelo razširjen. V zvezi s problemom zdravljenja tumorjev je velikega pomena. To je posledica dejstva, da številna aktivna protitumorska sredstva delujejo predvsem na celice, ki se delijo, in velikost proliferativnega bazena je lahko eden od dejavnikov, ki določajo razvoj režimov zdravljenja tumorjev. Pri proučevanju proliferativne aktivnosti tumorskih celic se je izkazalo, da je trajanje cikla v takih celicah krajše, proliferativni bazen celic pa večji kot v normalnem tkivu, hkrati pa oba indikatorja nikoli ne dosežeta vrednosti, značilne za regeneracijo ali stimulacijo normalnega tkiva. O močnem povečanju proliferativne aktivnosti tumorskih celic nimamo pravice govoriti, saj se normalno tkivo lahko med regeneracijo širi in proliferira intenzivneje, kot raste tumor.

Skupina neproliferirajočih celic . Predstavljata ga dve vrsti celic. Po eni strani so to celice, ki so se sposobne deliti, vendar so zapustile celični cikel in prestopile v fazo G. 0 ali faza, v kateri. Glavni dejavnik, ki določa pojav teh celic v tumorjih, je nezadostna oskrba s krvjo, kar vodi v hipoksijo. Stroma tumorjev raste počasneje kot parenhim. Ko tumorji rastejo, prerastejo lastno oskrbo s krvjo, kar vodi do zmanjšanja proliferativnega bazena. Po drugi strani pa zbir neproliferirajočih celic predstavljajo zoreče celice; nekatere tumorske celice so sposobne zorenja in zorenja v zrele celične oblike. Vendar pa med normalno proliferacijo v odraslem organizmu v odsotnosti regeneracije obstaja ravnotežje med delitvijo in zorenjem celic. V tem stanju se 50 % celic, ki nastanejo med delitvijo, diferencira, kar pomeni, da izgubijo sposobnost razmnoževanja. Pri tumorjih se bazen zorečih celic zmanjša; diferencira se manj kot 50 % celic, kar je predpogoj za progresivno rast. Mehanizem te motnje ostaja nejasen.

Bazen izgubljenih celic. Fenomen izgube celic pri tumorjih je znan že dolgo, določajo ga trije različni procesi: celična smrt, metastaziranje, zorenje in luščenje celic (bolj značilno za tumorje prebavil in kože). Očitno je za večino tumorjev glavni mehanizem izgube celic celična smrt. Pri tumorjih lahko poteka na dva načina: 1) v prisotnosti cone nekroze celice nenehno odmirajo na meji te cone, kar vodi do povečanja količine nekrotiziranega materiala; 2) smrt izoliranih celic stran od območja nekroze. Štirje glavni mehanizmi lahko povzročijo celično smrt:

1) notranje okvare tumorskih celic, t.j. okvare celične DNK;

2) zorenje celic kot posledica ohranjanja v tumorjih procesa, značilnega za normalna tkiva; 3) nezadostna oskrba s krvjo, ki je posledica zamika rasti žil od rasti tumorja (najpomembnejši mehanizem celične smrti pri tumorjih); 4) imunsko uničenje tumorskih celic.

Stanje zgornjih skupin celic, ki sestavljajo tumor, določa napredovanje tumorja. Zakone tega napredovanja tumorja je leta 1949 oblikoval L. Foulds kot šest pravil za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih sprememb v tumorju, ki vodijo v kopičenje malignosti (malignosti).

1. pravilo. Tumorji nastanejo neodvisno drug od drugega (procesi malignosti potekajo neodvisno drug od drugega pri različnih tumorjih pri isti živali).

2. pravilo. Napredovanje tega tumorja ni odvisno od dinamike procesa pri drugih tumorjih istega organizma.

3. pravilo. Procesi malignosti niso odvisni od rasti tumorja.

Opombe:

a) med primarno manifestacijo je tumor lahko v drugi fazi malignosti; b) nepopravljive kvalitativne spremembe, ki se pojavijo v

tumorji niso odvisni od velikosti tumorja.

4. pravilo. Napredovanje tumorja se lahko izvaja postopoma ali nenadoma, nenadoma.

5. pravilo. Napredovanje tumorja (oz. sprememba lastnosti tumorja) gre v eno (alternativno) smer.

6. pravilo. Napredovanje tumorja ne doseže vedno svoje končne točke razvoja v življenju gostitelja.

Iz navedenega sledi, da je napredovanje tumorja povezano s kontinuirano delitvijo tumorskih celic, v procesu

Po tem se pojavijo celice, ki se po svojih lastnostih razlikujejo od prvotnih tumorskih celic. Najprej gre za biokemične premike v tumorski celici: v tumorju se ne pojavljajo toliko novih biokemičnih reakcij ali procesov, temveč se spreminja razmerje med procesi, ki se dogajajo v celicah normalnega, nespremenjenega tkiva.

V tumorskih celicah opazimo zmanjšanje procesov dihanja (po Otto Warburgu, 1955 je dihalna odpoved osnova transformacije tumorskih celic). Pomanjkanje energije, ki je posledica zmanjšanja dihanja, prisili celico, da nekako nadomesti izgube energije. To vodi do aktivacije aerobne in anaerobne glikolize. Razloga za povečanje intenzivnosti glikolize sta povečanje aktivnosti heksokinaze in odsotnost citoplazemske glicerofosfat dehidrogenaze. Menijo, da približno 50 % energetskih potreb tumorskih celic pokriva glikoliza. Nastajanje produktov glikolize (mlečne kisline) v tumorskem tkivu povzroči acidozo. Po pentozofosfatni poti poteka tudi razgradnja glukoze v celici. Od oksidativnih reakcij v celici poteka razgradnja maščobnih kislin in aminokislin. V tumorju se močno poveča aktivnost anaboličnih encimov presnove nukleinskih kislin, kar kaže na povečanje njihove sinteze.

Večina tumorskih celic se razmnožuje. Zaradi povečane celične proliferacije se poveča sinteza beljakovin. Vendar pa se v tumorski celici poleg običajnih celičnih beljakovin začnejo sintetizirati novi proteini, ki jih v normalnem izvornem tkivu ni, kar je posledica dediferenciacija tumorskih celic, se po svojih lastnostih začnejo približevati embrionalnim celicam in matičnim celicam. Tumorsko specifične beljakovine so podobne embrionalnim beljakovinam. Njihova določitev je pomembna za zgodnjo diagnozo malignih novotvorb. Kot primer je Yu.S. Tatarinov in G.I. Abelev je fetoprotein, ki ga v krvnem serumu zdravih odraslih ne zaznamo, vendar ga z veliko stalnostjo najdemo pri nekaterih oblikah raka na jetrih, pa tudi pri prekomerni regeneraciji jeter v pogojih poškodb. Učinkovitost njihove predlagane reakcije je bila potrjena s preverjanjem SZO. Druga beljakovina, ki jo je izolirala Yu.S. Tatarinov, je trofoblastni 1-glikoprotein, katerega povečanje sinteze opazimo pri tumorjih in nosečnosti. Pomembna diagnostična vrednost je določanje karcinoembrionalnih beljakovin.

kov z različno molekulsko maso, rakavim embrionalnim antigenom itd.

Hkrati pa poškodba strukture DNK vodi v dejstvo, da celica izgubi sposobnost sintetiziranja nekaterih beljakovin, ki jih je sintetizirala v normalnih pogojih. In ker so encimi beljakovine, celica izgubi številne specifične encime in posledično številne specifične funkcije. To pa vodi do poravnave ali izravnave encimskega spektra različnih celic, ki sestavljajo tumor. Tumorske celice imajo relativno enoten encimski spekter, kar odraža njihovo dediferenciacijo.

Določiti je mogoče številne lastnosti, značilne za tumorje in njihove sestavne celice.

1. Nenadzorovana celična proliferacija. Ta lastnost je bistvena lastnost vsakega tumorja. Tumor se razvije na račun telesnih virov in z neposredno udeležbo humoralnih dejavnikov. gostiteljski organizem, vendar ta rast ni povzročena ali pogojena z njegovimi potrebami; nasprotno, razvoj tumorja ne samo, da ne vzdržuje telesne homeostaze, ampak ima tudi stalno težnjo, da jo moti. To pomeni, da z nenadzorovano rastjo razumejo rast, ki ni posledica potreb telesa. Hkrati lahko lokalni in sistemski omejevalni dejavniki vplivajo na tumor kot celoto, upočasnijo rast in določijo število celic, ki se v njem razmnožujejo. Upočasnitev rasti tumorja lahko poteka tudi po poti povečanega uničenja tumorskih celic (kot na primer pri hepatomih miši in podgan, ki med vsakim mitotičnim ciklom izgubijo do 90 % razdeljenih celic). Danes nimamo več pravice govoriti, kot so to imeli naši predhodniki 10–20 pred leti, da tumorske celice na splošno niso občutljive na regulatorne dražljaje in vplive. Tako je do nedavnega veljalo, da tumorske celice popolnoma izgubijo sposobnost zaviranja stika; niso podvrženi zaviranju delitve pod vplivom sosednjih celic (celica, ki se deli, ob stiku s sosednjo celico v normalnih pogojih preneha z delitvijo). Izkazalo se je, da tumorska celica še vedno ohranja sposobnost kontaktne inhibicije, le učinek se pojavi pri višji koncentraciji celic od normalne in ob stiku tumorske celice z normalnimi celicami.

Tumorska celica je tudi podrejena delovanju zaviralcev proliferacije, ki jih tvorijo zrele celice (na primer citokini in regulatorji nizke molekulske mase), ki zavirajo proliferacijo. Vpliva na rast tumorja in cAMP, cGMP, prostaglandine: cGMP

spodbuja celično proliferacijo, cAMP pa jo zavira. V tumorju se ravnovesje premakne proti cGMP. Prostaglandini vplivajo na proliferacijo tumorskih celic s spremembo koncentracije cikličnih nukleotidov v celici. Končno, na rast tumorja lahko vplivajo serumski rastni faktorji, ki se imenujejo poetini, različni presnovki, ki jih tumorju dostavi kri.

Celice in medcelična snov, ki tvorijo osnovo tumorskega mikrookolja, imajo velik vpliv na proliferacijo tumorskih celic. Torej tumor, ki raste počasi na enem mestu telesa, se presadi na drugo mesto, začne hitro rasti. Na primer, benigni zajčji papilom Shoup, ki se presadi v isto žival, vendar v druge dele telesa (mišice, jetra, vranica, želodec, pod kožo), se spremeni v zelo maligni tumor, ki se infiltrira in uniči sosednja tkiva. , hitro vodi v smrt organizma.

V človeški patologiji obstajajo stopnje, ko celice sluznice vstopijo v požiralnik in se v njem ukoreninijo. Takšno "distopično" tkivo se nagiba k tvorbi tumorjev.

Tumorske celice pa izgubijo zgornjo "mejo" števila svojih delitev (ti Hayflickova meja). Normalne celice se delijo do določene največje meje (pri sesalcih v pogojih celične kulture do 30–50 delitev), nato pa odmrejo. Tumorske celice pridobijo sposobnost neskončne delitve. Rezultat tega pojava je imortalizacija (»nesmrtnost«) danega celičnega klona (z omejeno življenjsko dobo vsake posamezne celice, njene komponente).

Zato je treba neregulirano rast obravnavati kot temeljno značilnost vsakega tumorja, medtem ko so vse naslednje značilnosti, o katerih bo govora, sekundarne - posledica napredovanja tumorja.

2. Anaplazija (iz grščine ana - nasprotje, nasprotje in plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi avtorji menijo, da je anaplazija ali zmanjšanje stopnje diferenciacije tkiva (morfološke in biokemijske značilnosti) po neoplastični transformaciji značilna lastnost malignega tumorja. Tumorske celice izgubijo sposobnost, ki je značilna za normalne celice, da tvorijo specifične tkivne strukture in proizvajajo specifične snovi. Kataplazija je kompleksen pojav in je ni mogoče razložiti le z ohranjanjem lastnosti nezrelosti, ki ustrezajo stopnji celične ontogeneze, na kateri jo je prehitela neplastična transformacija. Ta proces vključuje tumor

celice niso v enakem obsegu, kar pogosto vodi v nastanek celic, ki nimajo analogov v normalnem tkivu. V takih celicah je mozaik ohranjenih in izgubljenih lastnosti celic določene stopnje zrelosti.

3. Atipizem. Anaplazija je povezana z atipizmom (iz grščine a – negacija in typicos – zgleden, tipičen) tumorskih celic. Obstaja več vrst atipije.

Atipizem razmnoževanja zaradi neregulirane rasti celic, omenjene prej, in izgube zgornje meje oziroma "meje" števila njihovih delitev.

Atipizem diferenciacije, ki se kaže v delni ali popolni inhibiciji zorenja celic.

Morfološki atipizem, ki ga delimo na celični in tkivni. Pri malignih celicah je pomembna variabilnost v velikosti in obliki celic, velikosti in številu posameznih celičnih organelov, vsebnosti DNK v celicah, obliki.

in število kromosomov. Pri malignih tumorjih poleg celičnega atipizma obstaja tkivni atipizm, ki se izraža v tem, da imajo maligni tumorji v primerjavi z normalnimi tkivi drugačno obliko in velikost tkivnih struktur. Na primer, velikost in oblika žleznih celic v tumorjih žleznih adenokarcinomov se močno razlikujeta od prvotnih normalnih tkiv. Tkivni atipizem brez celičnega atipizma je značilen le za benigne tumorje.

Metabolični in energetski atipizm, ki vključuje: intenzivno sintezo onkoproteinov ("tumorskih" ali "tumorskih" proteinov); zmanjšanje sinteze in vsebnosti histonov (transkripcijski supresorski proteini); izobrazba ni značilna za zrele

celice embrionalnih beljakovin (vključno z -fetoproteinom); sprememba metode resinteze ATP; pojav substratnih »pasti«, ki se kažejo s povečanim vnosom in porabo glukoze za proizvodnjo energije, aminokislin za izgradnjo citoplazme, holesterola za izgradnjo celičnih membran, pa tudi α-tokoferola in drugih antioksidantov za zaščito pred prostimi radikali in stabilizacija membran; zmanjšanje koncentracije znotrajceličnega prenašalca cAMP v celici.

Fizikalno-kemijski atipizam, ki se zmanjša na povečanje vsebnosti vode in kalijevih ionov v tumorskih celicah v ozadju zmanjšanja koncentracije kalcijevih in magnezijevih ionov. Hkrati povečanje vsebnosti vode olajša difuzijo presnovnih substratov

znotraj celic in njenih produktov ven; zmanjšanje vsebnosti Ca2+ zmanjša medcelično adhezijo, povečanje koncentracije K+ pa preprečuje razvoj znotrajcelične acidoze, ki jo povzroča povečana glikoliza in kopičenje mlečne kisline v rastočem perifernem območju tumorja, saj prihaja do intenzivnega izstopa iz tumorja. razpadajoče strukture K+ in beljakovin.

Funkcionalni atipizem, za katerega je značilna popolna ali delna izguba sposobnosti tumorskih celic za proizvodnjo specifičnih produktov (hormoni, izločki, vlakna); ali neustrezno, neustrezno povečanje te proizvodnje (na primer povečanje sinteze insulina z insulomom, tumorjem iz celic Langerhansovih otočkov trebušne slinavke); ali "perverzija" opažene funkcije (sinteza s tumorskimi celicami pri raku dojke ščitničnega hormona - kalcitonina ali sinteza s tumorskimi celicami pljučnega raka hormonov sprednje hipofize - adrenokortikotropnega hormona, antidiuretičnega hormona itd.). Funkcionalni atipizem je običajno povezan z biokemičnim atipizmom.

Antigenski atipizam, ki se kaže v antigenski poenostavitvi ali, nasprotno, v pojavu novih antigenov. V prvem primeru tumorske celice izgubijo antigene, ki so bili prisotni v prvotnih normalnih celicah (na primer izguba organsko specifičnega jetrnega h-antigena s tumorskimi hepatociti), v

drugi je pojav novih antigenov (na primer -fetoprotein).

Atipizem "interakcije" tumorskih celic s telesom, ki je v tem, da celice ne sodelujejo pri usklajeni medsebojno povezani dejavnosti telesnih organov in tkiv, ampak nasprotno, kršijo to harmonijo. Na primer, kombinacija imunosupresije, zmanjšanja protitumorske odpornosti in potenciranja rasti tumorja s strani imunskega sistema vodi v pobeg tumorskih celic iz sistema imunskega nadzora. Izločanje hormonov in drugih biološko aktivnih snovi s tumorskimi celicami, odvzem telesa esencialnih aminokislin in antioksidantov, učinek tumorskega stresa itd. poslabšati situacijo.

4. Invazivnost in destruktivna rast. Sposobnost tumorskih celic, da rastejo (invazivnost) v okoliška zdrava tkiva (destruktivna rast) in jih uničijo - značilne lastnosti vsi tumorji. Tumor povzroči rast vezivnega tkiva, kar vodi do nastanka osnovne tumorske strome, tako rekoč "matrice", brez katere je razvoj tumorja nemogoč. Neoplazemske celice

Kopel vezivnega tkiva pa spodbuja razmnoževanje tumorskih celic, ki vrastejo vanjo, pri čemer se sproščajo nekatere biološko aktivne snovi. Lastnosti invazivnosti so, strogo gledano, nespecifične za maligne tumorje. Podobne procese lahko opazimo pri običajnih vnetnih reakcijah.

Infiltracijska rast tumorja vodi do uničenja normalnih tkiv, ki mejijo na tumor. Njegov mehanizem je povezan s sproščanjem proteolitičnih encimov (kolagenaza, katepsin B itd.), S sproščanjem strupenih snovi, tekmovanjem z normalnimi celicami za energijo in plastični material (zlasti za glukozo).

5. Kromosomske nepravilnosti. Pogosto jih najdemo v tumorskih celicah in so lahko eden od mehanizmov napredovanja tumorja.

6. Metastaze(iz grščine meta - sredina, statis - položaj). Širjenje tumorskih celic z ločitvijo od glavnega žarišča je glavni znak malignih tumorjev. Običajno se delovanje tumorske celice ne konča v primarnem tumorju, tumorske celice se slej ko prej preselijo iz kompaktne mase primarnega tumorja, se prenašajo s krvjo ali limfo in se naselijo nekje v bezgavkah ali v drugem. tkivo. Razlogov za selitev je več.

Pomemben razlog za naselitev je preprosto pomanjkanje prostora (prenaseljenost vodi v migracijo): notranji tlak v primarnem tumorju se še naprej povečuje, dokler se celice ne začnejo izrivati iz njega.

Celice, ki vstopajo v mitozo, postanejo zaokrožene in v veliki meri izgubijo svoje povezave z okoliškimi celicami, deloma zaradi motenj v normalnem izražanju celičnih adhezijskih molekul. Ker se v tumorju hkrati deli znatno število celic, so njihovi stiki na tem majhnem območju oslabljeni in takšne celice lažje izpadejo iz celotne mase kot normalne.

V procesu napredovanja tumorske celice vse bolj pridobivajo sposobnost avtonomne rasti, zaradi česar se odcepijo od tumorja.

Obstajajo naslednji načini metastaz: limfogeni, hematogeni, hematolimfogeni, "kavitarni" (prenos tumorskih celic s tekočinami v telesnih votlinah, na primer cerebrospinalna tekočina), implantacija (neposreden prehod tumorskih celic s površine tumorja na površino tumorja). tkivo ali organ).

Ali bo tumor metastaziral in če da, kdaj, je odvisno od lastnosti tumorskih celic in njihovega neposrednega okolja. Kje pa se bo sproščena celica selila, kam se bo naselila in ko iz nje nastane zrel tumor, ima pomembna vloga gostiteljski organizem. Kliniki in eksperimentatorji že dolgo ugotavljajo, da se metastaze v telesu širijo neenakomerno, očitno dajejo prednost določenim tkivom. Tako se vranica skoraj vedno izogne tej usodi, medtem ko so jetra, pljuča in bezgavke najljubša mesta, kjer se metastazirajo celice. Zasvojenost nekaterih tumorskih celic z določenimi organi včasih doseže skrajno izraženost. Na primer, mišji melanom je bil opisan s posebno afiniteto do pljučnega tkiva. Med presaditvijo takšnega mišjega melanoma, v šapo, ki je bila predhodno vsadila pljučno tkivo, je melanom zrasel le v pljučnem tkivu, tako na implantiranem območju kot v normalnih pljučih živali.

V nekaterih primerih se tumorska metastaza začne tako zgodaj in s tako primarnim tumorjem, da prehiteva svojo rast in so vsi simptomi bolezni posledica metastaz. Tudi pri obdukciji je včasih med številnimi tumorskimi žarišči nemogoče najti primarni vir metastaz.

Že samo dejstvo prisotnosti tumorskih celic v limfnih in krvnih žilah ne določa vnaprej razvoja metastaz. Poznani so številni primeri, ko v določeni fazi poteka bolezni, najpogosteje pod vplivom zdravljenja, izginejo iz krvi in se metastaze ne razvijejo. Večina tumorskih celic, ki krožijo v žilni postelji, po določenem času umre. Drugi del celic umre pod vplivom protiteles, limfocitov in makrofagov. In le najbolj nepomemben del njih najde ugodne pogoje za njihov obstoj in razmnoževanje.

Razlikovati intraorganske, regionalne in oddaljene metastaze. Intraorganske metastaze so ločene tumorske celice, ki so fiksirane v tkivih istega organa, v katerem je tumor zrasel, in so dale sekundarno rast. Najpogosteje se takšne metastaze pojavijo po limfogeni poti. Imenuje se regionalne metastaze, ki se nahajajo v bezgavkah, ki mejijo na organ, v katerem je zrasel tumor. V začetnih fazah rasti tumorja se bezgavke odzivajo z naraščajočo hiperplazijo limfoidnega tkiva in retikularnih celičnih elementov. Ko tumor napreduje, se senzibilizirane limfoidne celice preselijo iz regionalnih bezgavk v bolj oddaljene.

Z razvojem metastaz v bezgavkah se proliferativni in hiperplastični procesi v njih zmanjšajo, pride do distrofije celičnih elementov bezgavke in razmnoževanja tumorskih celic. Limfne vozle so povečane. Oddaljene metastaze označujejo diseminacijo ali generalizacijo tumorskega procesa in so zunaj obsega radikalnega terapevtskega delovanja.

7. Ponovitev(iz lat. recedivas - vrnitev; ponovni razvoj bolezni). Temelji na: a) nepopolni odstranitvi tumorskih celic med zdravljenjem, b) implantaciji tumorskih celic v okoliško normalno tkivo, c) prenosu onkogenov v normalne celice.

Naštete lastnosti tumorjev določajo značilnosti rasti tumorja, značilnosti poteka tumorske bolezni. V kliniki je običajno razlikovati dve vrsti rasti tumorja: benigni in maligni, ki imajo naslednje lastnosti.

Za benigna rast tipična je praviloma počasna rast tumorja z širjenjem tkiva, odsotnost metastaz, ohranitev strukture prvotnega tkiva, nizka mitotična aktivnost celic in razširjenost tkivnega atipizma.

Za maligna rast so običajno hitra rast z uničenjem prvotnega tkiva in globokim prodiranjem v okoliška tkiva, pogostimi metastazami, znatno izgubo strukture izvornega tkiva, visoko mitotično in amitotično aktivnostjo celic, prevlado celičnega atipizma.

Preprosto naštevanje značilnosti benigne in maligne rasti kaže na konvencionalnost takšne delitve tumorjev. Tumor, za katerega je značilna benigna rast, lokaliziran v vitalnih organih, predstavlja za telo nič manj, če ne večjo nevarnost kot maligni tumor, lokaliziran daleč od vitalnih organov. Poleg tega lahko benigni tumorji, zlasti epitelnega izvora, postanejo maligni. Pogosto je mogoče izslediti malignost benignih izrastkov pri ljudeh.

Z vidika mehanizmov napredovanja tumorja je benigna rast (t.i. benigni tumor) faza v tem napredovanju. Ne moremo trditi, da je benigni tumor v vseh primerih obvezna faza v razvoju malignega tumorja, vendar nedvomno dejstvo, da je to pogosto tako, upravičuje idejo o benignem tumorju kot eni od začetnih faz. napredovanje. Tumorji so znani

skozi celotno življenje organizma ne postanejo maligni. Praviloma gre za zelo počasi rastoče tumorje in možno je, da njihova malignost traja dlje kot življenjska doba organizma.

Načela klasifikacije tumorjev

Glede na klinični potek vse tumorje delimo na benigne in maligne.

Po histogenetskem principu, ki temelji na ugotavljanju, ali tumor pripada določenemu tkivnemu viru razvoja, razlikujemo tumorje:

epitelijsko tkivo;

vezivnega tkiva;

mišično tkivo;

tkivo, ki tvori melanin;

živčni sistem in možganske membrane;

krvni sistemi;

teratoma.

Po histološkem principu, ki temelji na resnosti atipije, ločimo zrele tumorje (s prevlado tkivnega atipizma) in nezrele (s prevlado celičnega atipizma).

Po onkološkem principu so tumorji označeni po mednarodni klasifikaciji bolezni.

Glede na razširjenost procesa se upoštevajo značilnosti primarnega žarišča, metastaz v bezgavkah in oddaljenih metastaz. Uporablja se mednarodni sistem TNM, kjer je T (tumor)

– značilnosti tumorja, N (nodus) – prisotnost metastaz v bezgavkah, M (metastaze) – prisotnost oddaljenih metastaz.

Imunski sistem in rast tumorja

Tumorske celice spreminjajo svojo antigensko sestavo, kar se je že večkrat pokazalo (zlasti v delih akademika L. A. Zilberja, ki je v 50. letih prejšnjega stoletja ustanovil prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije pri nas). Posledično mora proces neizogibno vključevati imunski sistem, katerega ena najpomembnejših funkcij je cenzura, tj. odkrivanje in uničenje "tujega" v telesu. Tumorske celice, ki so spremenile svojo antigensko sestavo, predstavljajo to "tuje", ki je predmet uničenja.

niyu. Transformacija tumorja se v življenju pojavlja nenehno in razmeroma pogosto, vendar imunski mehanizmi odpravljajo ali zavirajo razmnoževanje tumorskih celic.

Imunohistokemična analiza tkivnih odsekov različnih tumorjev ljudi in živali kaže, da so pogosto infiltrirani s celicami imunskega sistema. Ugotovljeno je bilo, da je v prisotnosti T-limfocitov, NK-celic ali mieloidnih dendritičnih celic v tumorju prognoza veliko boljša. Na primer, pogostost petletnega preživetja pri bolnicah z rakom jajčnikov v primeru odkrivanja limfocitov T v tumorju, odstranjenem med operacijo, je 38 %, v odsotnosti T-limfocitne infiltracije tumorja pa le 4,5 %. Pri bolnikih z rakom želodca je enak indikator s tumorsko infiltracijo z NK celicami oziroma dendritičnimi celicami 75 % oziroma 78 %, pri nizki infiltraciji s temi celicami pa 50 % oziroma 43 %.

Običajno ločimo dve skupini mehanizmov protitumorske imunosti: naravno odpornost in razvoj imunskega odziva.

Vodilno vlogo v mehanizmih naravne odpornosti imajo NK celice, pa tudi aktivirani makrofagi in granulociti. Te celice imajo naravno in protitelesno odvisno celično citotoksičnost proti tumorskim celicam. Ker manifestacija tega delovanja ne zahteva dolgotrajne diferenciacije in od antigena odvisne proliferacije ustreznih celic, mehanizmi naravne odpornosti tvorijo prvi ešalon protitumorske obrambe telesa, saj so vedno vključeni v to takoj.

Glavno vlogo pri izločanju tumorskih celic med razvojem imunskega odziva imajo efektorski T-limfociti, ki tvorijo drugi obrambni ešalon. Poudariti je treba, da se razvoj imunskega odziva konča s povečanjem števila citotoksičnih T-limfocitov (sinonim: T-ubijalci) in T-efektorjev preobčutljivosti zapoznelega tipa (sinonim: aktivirani pro-vnetni Th1-limfociti) zahteva od 4 do 12 dni. To je posledica procesov aktivacije, proliferacije in diferenciacije celic ustreznih klonov T-limfocitov. Kljub trajanju razvoja imunskega odziva je on tisti, ki zagotavlja drugi ešalon obrambe telesa. Slednje zaradi visoke specifičnosti receptorjev T-limfocitov, ki prepoznajo antigen, znatno poveča (za tisoče ali sto tisočkrat) število celic ustreznih klonov kot posledica proliferacije in diferenciacije.

predhodnikov, je veliko bolj selektivna in učinkovita. Po analogiji s trenutnimi orožnimi sistemi vojsk različnih držav je mogoče mehanizme naravnega upora primerjati s tankovskimi vojskami, efektorske T-limfocite pa z visoko natančnim vesoljsko orožjem.

Poleg povečanja števila efektorskih limfocitov T in njihove aktivacije razvoj imunskega odziva na tumorske antigene kot posledica interakcije limfocitov T in B vodi do klonske aktivacije, proliferacije in diferenciacije limfocitov B v plazemske celice. proizvajajo protitelesa. Slednji v večini primerov ne zavirajo rasti tumorjev, nasprotno, lahko povečajo njihovo rast (fenomen imunološke krepitve, povezan z "zaščitom" tumorskih antigenov). Hkrati lahko protitelesa sodelujejo pri celični citotoksičnosti, odvisni od protiteles. Tumorske celice s fiksnimi protitelesi IgG NK celice prepoznajo prek receptorja za IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). V odsotnosti signala od receptorja za zaviranje ubijalca (v primeru hkratnega zmanjšanja izražanja molekul histokompatibilnosti razreda I s tumorskimi celicami zaradi njihove transformacije) NK celice lizirajo tarčno celico, obloženo s protitelesi. Protitelesno odvisna celična citotoksičnost lahko vključuje tudi naravna protitelesa, ki so prisotna v telesu v nizkem titru pred stikom z ustreznim antigenom, t.j. pred razvojem imunskega odziva. Tvorba naravnih protiteles je posledica spontane diferenciacije ustreznih klonov B-limfocitov.

Za razvoj celično posredovanega imunskega odziva je potrebna popolna predstavitev antigenskih peptidov v kombinaciji z molekulami glavnega kompleksa histokompatibilnosti I (za citotoksične T-limfocite) in razreda II (za Th1-limfocite) ter dodatnimi kostimulatornimi signali (zlasti, signali, ki vključujejo CD80/CD86). Ta niz signalov pridobijo T-limfociti pri interakciji s profesionalnimi celicami, ki predstavljajo antigen (dendritične celice in makrofagi). Zato razvoj imunskega odziva zahteva infiltracijo tumorja ne le s T limfociti, temveč tudi z dendritičnimi in NK celicami. Aktivirane NK celice lizirajo tumorske celice, ki izražajo ligande za receptorje, ki aktivirajo ubijalce, in imajo zmanjšano izražanje molekul kompleksa histokompatibilnosti razreda I (slednje delujejo kot ligand za receptorje, ki zavirajo ubijalce). Aktivacija NK celic vodi tudi do izločanja IFN-, TNF-,

granulocitno-monocitni kolonij stimulirajoči faktor (GM-CSF), kemokini. Ti citokini pa aktivirajo dendritične celice, ki migrirajo v regionalne bezgavke in sprožijo razvoj imunskega odziva.

Pri normalnem delovanju imunskega sistema je verjetnost preživetja posameznih transformiranih celic v telesu zelo majhna. Poveča se pri nekaterih boleznih prirojene imunske pomanjkljivosti, povezanih z oslabljenim delovanjem naravnih rezistentnih efektorjev, izpostavljenostjo imunosupresivnim sredstvom in staranjem. Vplivi, ki zavirajo imunski sistem, prispevajo k nastanku tumorjev in obratno. Sam tumor ima izrazit imunosupresivni učinek, močno zavira imunogenezo. To delovanje se izvaja s sintezo citokinov (IL-10, transformirajoči rastni faktor-), mediatorjev z nizko molekulsko maso (prostaglandinov), aktivacijo CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocitov. Eksperimentalno je dokazana možnost neposrednega citotoksičnega učinka tumorskih celic na celice imunskega sistema. Glede na zgoraj navedeno je normalizacija funkcij imunskega sistema pri tumorjih nujna sestavina kompleksnega patogenetskega zdravljenja.

Zdravljenje, odvisno od vrste tumorja, njegove velikosti, razširjenosti, prisotnosti ali odsotnosti metastaz, vključuje operacijo, kemoterapijo in radioterapijo, ki imajo lahko tudi imunosupresivni učinek. Popravek funkcij imunskega sistema z imunomodulatorji je treba izvajati šele po koncu radioterapije in/ali kemoterapije (tveganje razvoja imunološke tolerance na tumorske antigene, ki jo povzroča zdravilo, kot posledica uničenja protitumorskih klonov T- limfociti, ko se njihova proliferacija aktivira pred imenovanjem citostatikov). V odsotnosti naknadne kemoterapije ali radioterapije lahko uporaba imunomodulatorjev v zgodnjem pooperativnem obdobju (na primer mielopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) znatno zmanjša število pooperativnih zapletov.

Trenutno se intenzivno razvijajo pristopi k imunoterapiji neoplazem. Preizkušajo se metode aktivne specifične imunoterapije (uvajanje cepiv iz tumorskih celic, njihovih izvlečkov, prečiščenih ali rekombinantnih tumorskih antigenov); aktivna nespecifična imunoterapija (dajanje cepiva BCG, cepiv na osnovi Corynebacterium parvum in drugih mikroorganizmov za pridobitev adjuvantnega učinka in zamenjavo

Priljubljeno v kategoriji: