Risposta infiammatoria sistemica. Sepsi

L'infiammazione è una tipica reazione difensiva al danno locale. L'evoluzione delle opinioni sulla natura dell'infiammazione riflette in gran parte lo sviluppo di idee biologiche generali fondamentali sulla risposta dell'organismo all'impatto di fattori dannosi. La generalizzazione di nuovi dati ha permesso di raggiungere un livello qualitativamente nuovo di comprensione dell'infiammazione come processo patologico generale alla base della patogenesi di molte condizioni critiche, tra cui sepsi, gravi ustioni e traumi meccanici, pancreatite distruttiva, ecc.

Il contenuto principale delle idee moderne sull'infiammazione

L'infiammazione ha natura adattiva, per la reazione dei meccanismi di difesa dell'organismo al danno locale.I classici segni di infiammazione locale - iperemia, aumento della temperatura locale, gonfiore, dolore - sono associati a:

• riarrangiamento morfologico e funzionale degli endoteliociti delle venule postcapillari,
• coagulazione del sangue nelle venule postcapillari,
• adesione e migrazione transendoteliale dei leucociti,
• attivazione del complemento,
• kininogenesi,
• dilatazione delle arteriole
• degranulazione dei mastociti.

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete delle citochine, che controlla i processi di realizzazione della reattività immunitaria e infiammatoria. tipi diversi cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel focolaio dell'infiammazione e negli organi linfoidi che reagiscono, svolgendo infine una serie di funzioni protettive.

I mediatori in piccole quantità sono in grado di attivare macrofagi e piastrine, stimolare il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione dell'ormone della crescita. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata da mediatori pro-infiammatori interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, TNF, così come i loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL-10, IL-13, TNF solubile recettori, detti mediatori antinfiammatori. In condizioni normali, mantenendo un equilibrio di relazioni tra mediatori pro e antinfiammatori, vengono creati i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti adattivi sistemici nell'infiammazione acuta includono:

• reattività allo stress del sistema neuroendocrino,
• febbre
• il rilascio di neutrofili nel letto circolatorio dal deposito vascolare e del midollo osseo,
• aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo,
• iperproduzione di proteine ​​della fase acuta nel fegato,
• sviluppo di forme generalizzate della risposta immunitaria.

La concentrazione normale delle citochine pro-infiammatorie chiave nel sangue di solito non supera i 5-10 pg/ml. Con grave infiammazione locale o fallimento dei meccanismi che ne limitano il decorso, alcune citochine - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - possono entrare nella circolazione sistemica, fornendo effetti a lungo raggio al di fuori del focus primario. In questi casi, il loro contenuto nel sangue può essere decine o addirittura centinaia di volte superiore ai valori normali. Quando i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a dominare, il che porta a una ridotta permeabilità capillare e funzione endoteliale, all'attivazione della CID, alla formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e allo sviluppo di disfunzione d'organo. I fattori umorali secondari dell'infiammazione sistemica includono quasi tutte le sostanze biologicamente attive endogene conosciute: enzimi, ormoni, prodotti e regolatori metabolici (più di 200 sostanze biologicamente attive in totale).

Gli effetti cumulativi dei mediatori formano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIR).

Nel suo sviluppo iniziarono a distinguersi tre fasi principali.

Stadio 1. Produzione locale di citochine in risposta all'infezione

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete delle citochine, che controlla i processi di realizzazione della reattività immunitaria e infiammatoria. I principali produttori di citochine sono i linfociti T e i macrofagi attivati, nonché altri tipi di leucociti, endoteliociti venule postcapillari (PCV), piastrine e vari tipi di cellule stromali in varia misura. Le citochine agiscono principalmente al centro dell'infiammazione e sul territorio degli organi linfoidi che reagiscono e, infine, svolgono una serie di funzioni protettive, partecipando ai processi di guarigione delle ferite e proteggendo le cellule del corpo dai microrganismi patogeni.

Fase 2. Rilascio di una piccola quantità di citochine nella circolazione sistemica

Piccole quantità di mediatori sono in grado di attivare macrofagi, piastrine, il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione dell'ormone della crescita. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata da mediatori pro-infiammatori (interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, fattore di necrosi tumorale (TNF), ecc.) e dai loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL-10 , IL-13, recettori solubili del TNF e altri, chiamati mediatori antinfiammatori. Mantenendo un equilibrio e relazioni controllate tra mediatori pro e antinfiammatori in condizioni normali, vengono creati i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti sistemici adattativi nell'infiammazione acuta includono reattività allo stress del sistema neuroendocrino, febbre, rilascio di neutrofili in circolazione dai depositi vascolari e del midollo osseo, aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo, iperproduzione di proteine ​​della fase acuta nel fegato e sviluppo di forme della risposta immunitaria.

Stadio 3. Generalizzazione della risposta infiammatoria

Con una grave infiammazione o il suo fallimento sistemico, alcuni tipi di citochine TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, fattore di crescita trasformante ß, IFN-y (con infezioni virali) possono entrare nella circolazione sistemica, accumularsi quantità sufficienti per realizzare i loro effetti a lungo raggio. Se i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a dominare, il che porta all'interruzione della permeabilità e della funzione dell'endotelio capillare, innescando la DIC, la formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e il sviluppo di disfunzioni mono e multi-organo. Come fattori danno al sistema A quanto pare possono agire anche eventuali violazioni dell'omeostasi che possono essere percepite dal sistema immunitario come dannose o potenzialmente dannose.

In questa fase della sindrome SVR, dal punto di vista dell'interazione dei mediatori pro e antinfiammatori, è possibile distinguere condizionatamente due periodi.

Il primo periodo iniziale di iperinfiammazione, caratterizzato dal rilascio di concentrazioni ultra elevate di citochine pro-infiammatorie, ossido nitrico, che è accompagnato dallo sviluppo di shock e dalla formazione precoce della sindrome da insufficienza multiorgano (MOS). Tuttavia, già al momento c'è un rilascio compensatorio di citochine antinfiammatorie, la velocità della loro secrezione, la concentrazione nel sangue e nei tessuti aumenta gradualmente con una parallela diminuzione del contenuto di mediatori dell'infiammazione. Si sviluppa una risposta antinfiammatoria compensatoria, combinata con una diminuzione dell'attività funzionale delle cellule immunocompetenti - un periodo di "paralisi immunitaria". In alcuni pazienti, a causa della determinazione genetica o di una reattività modificata sotto l'influenza di fattori ambientali, la formazione di viene immediatamente registrata una reazione antinfiammatoria stabile.

Le differenze fondamentali tra infiammazione sistemica e infiammazione "classica" si esprimono nello sviluppo di una reazione sistemica all'alterazione primaria. In questo caso, i meccanismi pro-infiammatori perdono la loro funzione protettiva di fattori di danno localizzanti e diventano essi stessi il principale motore del processo patologico.

L'accumulo di mediatori pro-infiammatori nel sangue e le conseguenti alterazioni cliniche sono considerati SSVR. La formalizzazione delle idee sulla natura dell'infiammazione sotto forma di SSVR è stata, in una certa misura, accidentale, il concetto di sindrome da sepsi è stato introdotto nel tentativo di determinare più accuratamente il gruppo di pazienti con sepsi durante gli studi clinici. Il passo successivo è stato decisivo: lavorando sul compito di definire la sepsi, la conferenza di conciliazione del 1991 dell'American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, partendo dalla ricerca di base nel campo dell'infiammazione, ha formulato il concetto di SIRS, sottolineandone la non specificità.

La patogenesi della sepsi

Una definizione figurativa della patogenesi della sepsi è stata formulata da IV Davydovsky negli anni '30 del XX secolo "La malattia infettiva è una sorta di riflesso dell'attività bilaterale, non ha nulla a che fare con un'intossicazione banale o un attacco di un "aggressore" usando sostanze velenose.

Le cause dell'infezione devono essere ricercate nella fisiologia dell'organismo e non nella fisiologia del microbo.

Nel 21° secolo (2001), questa definizione si rifletteva nel concetto di PIRO (PIRO), che suggerisce 4 collegamenti nella patogenesi della sepsi. Predisposizione (Predisposizione), inclusi vari fattori genetici (polimorfismo genetico dei recettori Toll-like, IL-1, TNF, polimorfismo codificante il gene CD14, ecc.), presenza di malattie concomitanti, immunosoppressione, fattore età, infezione, fattori di patogenicità, focus di localizzazione , Risposta (risposta) del corpo all'infezione - sindrome SVR e disfunzione d'organo.

concetto PIRO

Studi sperimentali meccanismi fisiopatologici Lo sviluppo della sepsi alla fine del XX secolo ha portato alla conclusione che la disfunzione multiorgano nella sepsi è una conseguenza della produzione precoce ed eccessiva di citochine pro-infiammatorie ("SIRS in eccesso") in risposta all'infezione, ma il fallimento della terapia con anticitochine ha messo in dubbio questo concetto.

Il "nuovo" concetto fisiopatologico ("teoria del caos", J Marshall, 2000) suggerisce una varietà di meccanismi pro- e antinfiammatori interagenti "La base della risposta infiammatoria sistemica non è solo e non tanto l'azione di pro- e mediatori antinfiammatori, ma interazioni multisistemiche oscillatorie, sindrome da risposta infiammatoria sistemica nella sepsi - non una reazione monotona, ma una sinfonia di caos", ma "il determinante della gravità della sepsi è uno squilibrio dell'immunità e della depressione di tutti i meccanismi endogeni di protezione antinfettiva".

L'attivazione dell'infiammazione sistemica nella sepsi inizia con l'attivazione dei macrofagi. I cosiddetti recettori Toll-like (TLR) fungono da intermediario tra un macrofago e un microrganismo (infezione), ciascuno dei cui sottotipi interagisce con i fattori di patogenicità di un determinato gruppo di agenti patogeni (ad esempio, i TLR di tipo 2 interagiscono con peptidoglicano, acido lipoteicoico, parete cellulare fungina, ecc.). e, TLR tipo 4 - con lipopolisaccaride di batteri gram-negativi).

La patogenesi della sepsi gram-negativa è stata studiata al meglio. Il lipopolisaccaride (LPS) della parete cellulare dei batteri gram-negativi, quando rilasciato nella circolazione sistemica, lega la proteina legante i lipopolisaccaridi (LPS-BP), che trasferisce l'LPS ai recettori CD14 dei macrofagi, migliorando la risposta dei macrofagi all'LPS di 1000 volte . Il recettore CD14 in complesso con TLR4 e la proteina MD2 attraverso una serie di mediatori attiva la sintesi del fattore nucleare kappa B (NFKB), che potenzia la trascrizione dei geni responsabili della sintesi delle citochine proinfiammatorie - TNF e IL-1.

Allo stesso tempo, a in gran numero lipopolisaccaridi nel sangue, i mediatori "pro-infiammatori" tra LPS e macrofagi svolgono un ruolo antinfiammatorio modulando la risposta immunitaria ("teoria del caos"). Pertanto, LPS-SB lega l'eccesso di LPS nel flusso sanguigno, riducendo la trasmissione di informazioni ai macrofagi e il recettore solubile CD14 migliora il trasferimento di LPS associato ai monociti alle lipoproteine, riducendo la risposta infiammatoria.

Le modalità di modulazione dell'infiammazione sistemica nella sepsi sono diverse e praticamente non studiate, tuttavia, ciascuno dei collegamenti "pro-infiammatori" in determinate situazioni diventa un collegamento "antinfiammatorio" di questo "caos".

Un fattore non specifico di protezione antinfettiva è l'attivazione del sistema del complemento, mentre oltre alle vie classiche e alternative di attivazione del complemento, negli ultimi anni è stata isolata una via lectina, in cui la lectina legante il mannosio (MBL ) si lega a una cellula microbica in combinazione con le proteasi della serina (MBL/MASP), scindendo direttamente C3, attiva in modo non specifico il sistema del complemento.

Un aumento della concentrazione di TNF e IL-1 nel sangue diventa un punto di partenza, innescando una cascata dei principali legami nella patogenesi della sepsi, attivazione di NO-sintasi inducibile con aumento della sintesi di ossido nitrico (II) , attivazione della cascata della coagulazione e inibizione della fibrinolisi, danno alla matrice collagenica dei polmoni, aumento della permeabilità endoteliale, ecc. .d.

Un aumento della concentrazione di IL-1 nel sangue, il TNF attiva la NO-sintasi inducibile, che porta ad un aumento della sintesi di ossido nitrico (II) È responsabile dello sviluppo della disfunzione d'organo nella sepsi a causa dei seguenti effetti : un aumento del rilascio di radicali liberi, un aumento della permeabilità e uno shunt, un cambiamento nell'attività enzimatica, inibizione della funzione mitocondriale, aumento dell'apoptosi, inibizione dell'adesione dei leucociti, adesione e aggregazione piastrinica.

TNF e IL-1, così come la presenza di chemioattrattivi nel focus, portano alla migrazione dei leucociti al focus dell'infiammazione, alla loro sintesi di fattori di adesione (integrine, selectine), alla secrezione di proteasi, radicali liberi, leucotrieni, endoteline , eicosanoidi. Ciò porta a danno endoteliale, infiammazione, ipercoagulabilità e questi effetti, a loro volta, aumentano la migrazione dei leucociti, la loro adesione e degranulazione, chiudendo un circolo vizioso.

La linfopenia, la "ridifferenziazione" dei T-helper pro-infiammatori 1 in T-helper antinfiammatori 2 e l'aumento dell'apoptosi sono tipici dei disturbi del germoglio sanguigno linfocitario in SSVR.

I disturbi del sistema emostatico nella sepsi sono anche innescati da un aumento della concentrazione di TNF, IL-1.6 nel sangue, danni all'endotelio capillare con un aumento del fattore tissutale IL-6 e fattore tissutale attiva il meccanismo di coagulazione esterna attivando fattore VII, il TNF inibisce gli anticoagulanti naturali (proteina C, antitrombina III, ecc.) e interrompe la fibrinolisi [(p. es., a causa dell'attivazione dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1)].

Pertanto, nella patogenesi della sepsi, si distinguono 3 collegamenti chiave nei disturbi del microcircolo: una risposta infiammatoria all'infezione (adesione dei neutrofili all'endotelio capillare, "perdita" capillare, danno endoteliale), attivazione della cascata della coagulazione e inibizione della fibrinolisi.

Risposta infiammatoria sistemica e disfunzione d'organo

Infiammazione locale, sepsi, sepsi grave e PON sono anelli della stessa catena nella risposta dell'organismo all'infiammazione dovuta a un'infezione batterica, virale o fungina. La sepsi grave e lo shock settico costituiscono una parte essenziale dell'SSVR del corpo per l'infezione e si sviluppano come risultato della progressione dell'infiammazione sistemica con disfunzione degli organi e dei loro sistemi.

In generale, dal punto di vista delle moderne conoscenze, la patogenesi della disfunzione d'organo comprende 10 passaggi consecutivi.

Attivazione dell'infiammazione sistemica

SSVR si forma sullo sfondo di invasione batterica, virale o fungina, shock di qualsiasi natura, fenomeno di ischemia / riperfusione, danno tissutale massiccio, traslocazione di batteri dall'intestino.

Attivazione di fattori scatenanti

I fattori di attivazione sistemica sono proteine ​​della coagulazione, piastrine, mastociti, sistemi di attivazione del contatto (produzione di bradichinine) e attivazione del complemento.

Cambiamenti nel sistema di microcircolazione

Vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare. Con l'infiammazione locale, lo scopo di questi cambiamenti è promuovere la penetrazione dei fagociti nel sito della lesione. Nel caso dell'attivazione di SA, si osserva una diminuzione del tono vascolare sistemico e un danno all'endotelio vascolare a distanza dal focus primario.

Produzione di chemochine e chemioattrattivi

I principali effetti delle chemochine e dei chemioattrattivi sono:

• emarginazione dei neutrofili,
• rilascio di citochine pro-infiammatorie (TNF-a, IL-1, IL-6) da monociti, linfociti e alcune altre popolazioni cellulari,
• attivazione della risposta antinfiammatoria (possibilmente)

Marginazione ("attaccamento") dei neutrofili all'endotelio

Nell'infiammazione locale, il gradiente chemiotattico orienta i neutrofili al centro della lesione, mentre nello sviluppo di SV, i neutrofili attivati ​​si infiltrano diffusamente negli spazi perivascolari nella lesione. vari corpi e tessuti.

Attivazione sistemica di monociti/macrofagi.

Danni al microcircolo

Il lancio di SW è accompagnato dall'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi e dal danno dell'endotelio con attivazione locale delle piastrine nel sito del danno.

Disturbi della perfusione tissutale

A causa del danno all'endotelio, del verificarsi di microtrombosi e di una diminuzione della perfusione in alcune aree del microcircolo, il flusso sanguigno può interrompersi completamente.

necrosi focale

La completa cessazione del flusso sanguigno in alcune aree del microcircolo è la causa della comparsa della necrosi locale. Gli organi del bacino splancnico sono particolarmente vulnerabili.

Riattivazione di fattori che scatenano l'infiammazione

La necrosi tissutale derivante dalla CO, a sua volta, ne stimola la riattivazione. Il processo diventa autocatalitico, autoportante, anche in condizioni di sanificazione radicale focus infettivo, o interrompere l'emorragia o eliminare un altro fattore dannoso primario.

Lo shock settico si verifica a causa dell'eccessiva vasodilatazione, dell'aumento della permeabilità vascolare e della disfunzione miocardica dovuta all'inibizione dell'attività dei recettori miocardici beta- e alfa-adrenergici (limitazione della risposta inotropa e cronotropa), l'effetto depressivo dell'NO sui cardiomiociti, un aumento della concentrazione di catecolamine endogene, ma una diminuzione della loro efficacia a causa dell'ossidazione da parte della superossidasi , una diminuzione della densità dei recettori beta-adrenergici, una violazione del trasporto di Ca2 +, una diminuzione della sensibilità delle miofibrille al Ca2 +, in progressione , lo shock settico porta all'ipoperfusione di organi e tessuti, PON e morte.

Lo squilibrio della cascata del mediatore nella sepsi porta a danni all'endotelio e significativi disturbi emodinamici:

• aumento della gittata cardiaca,
• diminuzione dell'OPSS,
• ridistribuzione del flusso sanguigno d'organo,
• diminuzione della contrattilità miocardica.

Lo shock settico deriva da eccessiva vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e marcata ipotensione e progredisce in ipoperfusione di organi e tessuti, PON e morte.

Ad oggi, non esistono criteri univoci generalmente accettati per la disfunzione organo-sistemica. Per la pratica clinica quotidiana, i criteri A di Baue et al. e DIVANO.

Criteri per la disfunzione d'organo nella sepsi (2000)

Sistema, organo	Parametri clinici e di laboratorio
Il sistema cardiovascolare	Criteri clinici e di laboratorio PA sistolica
sistema urinario	Diuresi
Sistema respiratorio
	Un aumento del contenuto di bilirubina superiore a 20 μmol / l per 2 giorni o un aumento dell'attività delle transaminasi due o più volte rispetto alla norma
Sistema di coagulazione	Conta piastrinica
Disfunzione metabolica	Carenza di pH base >5 0 mEq/l i livelli di lattato plasmatico sono 15 volte superiori al normale
	Meno di 15 punti sulla scala di Glasgow

La scala SOFA (Sepsis organ failure assessment) permette di quantificare la gravità dei disturbi del sistema d'organo. Il valore zero sulla scala SOFA indica l'assenza di disfunzione d'organo. Oggi, il significato informativo della scala SOFA, con un minimo di parametri componenti, ha la conferma scientifica più completa, che ne consente l'utilizzo nella maggior parte delle istituzioni mediche domestiche.

Fattori di rischio per la disfunzione del sistema d'organo:

• età avanzata,
• gravi comorbidità,
• alcolismo cronico,
• Indice di gravità delle condizioni generali APACHE-II superiore a 15 punti,
• predisposizione genetica alla rapida generalizzazione dell'infiammazione sistemica.

L'organo all'inizio della catena del danno patologico nella sepsi, di regola, sono i polmoni. Nella sepsi grave sullo sfondo della peritonite, l'APL si verifica in media nel 40-60% dei casi e la sua forma più grave - ARDS - viene diagnosticata nel 25-42% dei casi. Il fallimento funzionale di altri organi/sistemi nell'83,7% dei casi si verifica sullo sfondo di ALI. A questo proposito, l'organo più vulnerabile - i reni - la disfunzione renale (RHD) agisce come componente della PON nel 94,8% dei pazienti con sepsi addominale grave.

La sindrome da disfunzione epatica acuta si registra in un terzo dei pazienti con sepsi addominale, meno frequentemente in altre forme cliniche di sepsi. I segni di insufficienza epatica si sviluppano quasi sempre sullo sfondo dell'insufficienza funzionale già esistente di altri organi, il più delle volte unendo le seguenti combinazioni di sindrome di più organi ALI + OPD o shock + APD + OPD.

Compromissione della coscienza - sindrome da encefalopatia - si verifica in media entro il secondo giorno di sviluppo della sepsi ed è più comune nei pazienti anziani e anziani nelle condizioni della sindrome PON esistente. Un ruolo significativo nello sviluppo dell'encefalopatia è svolto dalla gravità degli organi funzionali e dai disturbi omeostatici, dagli effetti cumulativi dell'ipotensione arteriosa e dell'ipossiemia. A differenza dell'ARDS, la durata dei conseguenti disturbi della coscienza non supera i 5-6 giorni.

Nella forma più comune, la sequenza di formazione della PON è la seguente APL ± SHOCK - "SPD -" Encefalopatia - "Sindrome da disfunzione epatica acuta.

La caratteristica principale della disfunzione d'organo nella sepsi addominale, a differenza di altre localizzazioni del focus primario, è la gravità della sindrome multiorgano e il coinvolgimento di un numero maggiore di sistemi nella sua struttura.Fattori di rischio per shock settico:

• età avanzata,
• grave patologia concomitante del sistema cardiovascolare,
• malattia epatica cronica,
• Indice ARASNE-I >17 punti,
• batteriemia causata da un microrganismo gram-negativo.

Shock settico refrattario e PON progressivo sono le principali cause di morte nei pazienti con sepsi nel periodo acuto della malattia. Un aumento del numero di organi coinvolti nel processo PON aumenta il rischio di un esito letale della malattia, mentre il processo infettivo svolge un ruolo di primo piano nello sviluppo della disfunzione d'organo. Lo sviluppo di una disfunzione d'organo, in aggiunta a quella originale esistente, aumenta il rischio di morte del 15-20%. Il tasso medio di mortalità nella sepsi con insufficienza in due sistemi è del 30-40%.

batteriemia e sepsi

Batteriemia: la presenza di un agente infettivo batterico nella circolazione sistemica è una delle possibili, ma non obbligatorie, manifestazioni di sepsi. Se i criteri di cui sopra per la sepsi sono soddisfatti, l'assenza di batteriemia non dovrebbe influenzare la diagnosi. Anche con la più scrupolosa osservanza della tecnica del prelievo di sangue e l'uso delle moderne tecnologie per il rilevamento di microrganismi nei pazienti più gravi, la frequenza di registrazione della batteriemia, di regola, non supera il 45%. La rilevazione di microrganismi nel flusso sanguigno in assenza di prove cliniche e di laboratorio di una sindrome infiammatoria sistemica in un paziente deve essere considerata batteriemia transitoria.

Il significato clinico della registrazione della batteriemia può essere:

• conferma della diagnosi e determinazione dell'eziologia del processo infettivo,
• evidenza di un meccanismo per lo sviluppo della sepsi (p. es., infezione correlata al catetere),
• valutazione della gravità del decorso del processo patologico (per alcune situazioni, ad esempio, quando si rileva K pneumoniae, P aeruginosa),
• motivazione per la scelta del regime di trattamento antibiotico,
• valutare l'efficacia del trattamento.

Criteri clinici e di laboratorio per l'infiammazione sistemica

I segni clinici e di laboratorio di SSVR non sono specifici, le sue manifestazioni sono caratterizzate da parametri diagnostici abbastanza semplici:

• iper o ipotermia del corpo,
• tachipnea
• tachicardia,
• variazione del numero di leucociti nel sangue.

La diagnosi della sindrome SIRS si basa sulla registrazione di almeno due dei quattro parametri clinici e di laboratorio elencati nella tabella.

Criteri per la diagnosi di sepsi e shock settico

Processo patologico	Caratteristiche cliniche e di laboratorio
URSS - reazione sistemica il corpo agli effetti di vari forti irritanti (infezioni, traumi, interventi chirurgici, ecc.)	Ha due o più delle seguenti caratteristiche temperatura corporea >38 C o 90/min frequenza respiratoria>20/min o iperventilazione (PaCO2 12x10 9 /ml, o 10%
Sepsi - SSVR per invasione di microrganismi	Presenza di un focolaio di infezione e 2 o più caratteristiche della sindrome da risposta infiammatoria sistemica
sepsi grave	Sepsi combinata con disfunzione d'organo ipotensione alterata perfusione tissutale Manifestazioni di quest'ultimo in particolare - aumento della concentrazione di lattato, oliguria compromissione acuta della coscienza
Shock settico	Sepsi grave con segni di ipoperfusione tissutale e d'organo, ipotensione arteriosa che non può essere eliminata con la fluidoterapia
Sindrome da disfunzione/fallimento multiorgano (MOS)	Disfunzione in 2 o più sistemi
Shock settico refrattario	Ipotensione arteriosa persistendo nonostante un'adeguata infusione utilizzando il supporto inotropo e vasopressore

Nonostante l'imperfezione dei criteri SSVR (bassa specificità), la loro sensibilità raggiunge il 100%. Pertanto, il principale significato pratico della diagnosi della sindrome SIRS è identificare un gruppo di pazienti che causano ansia nel clinico, il che richiede un ripensamento delle tattiche di trattamento e di una corretta ricerca diagnostica necessario per una terapia tempestiva e adeguata.

Da un punto di vista biologico generale, la sepsi è una delle forme cliniche della SIRS, in cui un microrganismo agisce come fattore scatenante il danno. Pertanto, la sepsi è un processo patologico, che si basa sulla reazione del corpo sotto forma di infiammazione generalizzata (sistemica) a un'infezione di varia natura (batterica, virale, fungina).

Il risultato dell'interpretazione clinica di questa visione della patogenesi della sepsi è stata la classificazione e i criteri diagnostici proposti dalla conferenza di conciliazione dell'American College of Pulmonologists e della Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSCM).

La bassa specificità dei criteri SSVR è stata la ragione per lo sviluppo di approcci per la diagnosi differenziale della sindrome di genesi infettiva e non infettiva. Ad oggi, il miglior test diagnostico per questo scopo è determinare il contenuto di procalcitonina nel sangue utilizzando una misurazione diretta o un test rapido semiquantitativo. La concentrazione di procalcitonina nel sangue aumenta con la natura batterica o fungina della sepsi

Diagnosi di sepsi

Attualmente è possibile diagnosticare l'immunodeficienza secondaria e il suo grado, nonché una valutazione dinamica dello stato del sistema immunitario. Tuttavia, non ci sono criteri definitivi.

Requisiti per gli indicatori utilizzati per la diagnostica

• essere disponibile in pratica
• riflettere oggettivamente lo stato di varie parti del sistema immunitario,
• rispondere in modo dinamico ai cambiamenti nelle condizioni cliniche del paziente durante il trattamento.

• determinazione del numero assoluto di linfociti, monociti HLA-DR e linfociti apoptotici,
• il contenuto di immunoglobuline M, C, A nel sangue,
• attività fagocitica dei neutrofili.

Criteri per la diagnosi di immunodeficienza^

• il numero assoluto di linfociti nel sangue periferico è inferiore a 1,4x10 9 / l,
• il numero di monociti HLA-DR-positivi è inferiore al 20%, linfociti apoptotici - più del 10%,
• una diminuzione del contenuto di sangue di oltre 1,5 volte dalla norma (0,7-2,1 g / l) e - al di sotto della norma (9-15 g / l), l'indice fagocitico dei neutrofili di fasi iniziali fagocitosi (FI 5 min - inferiore al 10%).

Il calcolo del numero assoluto di linfociti in un esame del sangue generale è disponibile in ogni clinica ed è molto istruttivo. Una diminuzione dei linfociti al di sotto di 1,0x10 9 /l indica immunodeficienza. Anche la determinazione dei monociti HLA-DR-positivi e dei linfociti apoptotici (CD 95) è informativa, ma il metodo è meno accessibile, poiché viene eseguito mediante citometria a flusso. È considerato abbastanza semplice determinare il contenuto di immunoglobuline nel sangue (usando sistemi di test) e l'attività fagocitica dei neutrofili (test del lattice, microscopia). Pertanto, l'immunodeficienza secondaria come parte della PON può essere diagnosticata sulla base di tre criteri su cinque disponibili. Una diminuzione significativa dei linfociti (meno di 1,0x10 9 /l) e delle immunoglobuline (IgM 1,5 volte al di sotto del normale e IgG al di sotto del normale) molto probabilmente indica un'immunodeficienza secondaria.

La determinazione della concentrazione di citochine nel siero del sangue non è ampiamente utilizzata nella pratica clinica, poiché nessuno dei mediatori noti può essere considerato universale. Numerosi studi dimostrano che il rilascio di mediatori pro-infiammatori è differenziato. Il contenuto di TNF-a, IL-1, 6, 8 nel sangue di donatori sani è in media da 0 a 100 pg/ml. Una concentrazione di 3000-4000 pg/ml è considerata letale. Il contenuto di TNF-a è associato a eventi precoci (shock), IL-8 - con manifestazioni cliniche successive (DIC, ipossia grave, morte). Un'elevata concentrazione di IL-6 è caratteristica dello sviluppo fulminante dello shock settico e si correla con la mortalità. I pazienti con shock settico non sono considerati un gruppo omogeneo in termini di contenuto di citochine. Ci sono segnalazioni di un'associazione tra una concentrazione costantemente elevata di TNF, IL-1, interferone-a e mortalità. Potrebbe non esserci alcuna correlazione tra alti livelli di citochine e shock. Con infezioni gram-negative e fungine, il contenuto di fattore stimolante le colonie di granulociti nel sangue aumenta. Alte concentrazioni si trovano nei pazienti neutropenici e sono correlate al grado di febbre.

Il contenuto di proteine ​​della fase acuta (procalcitonina e proteina C-reattiva) è associato al grado di risposta infiammatoria e serve a monitorare il processo di trattamento. La concentrazione di proteina C-reattiva (oltre 50 mg/l) con una sensibilità del 98,5% e una specificità del 45% indica lo sviluppo di sepsi. Il contenuto di procalcitonina di 1,5 ng/ml e oltre consente di identificare la sepsi, con una sensibilità del 100% e una specificità del 72% prima dell'intervento chirurgico -

Un nuovo marker diagnostico dell'infiammazione potrebbe essere il recettore trigger espresso sulle cellule mieloidi (TREM-1). Il contenuto di TREM-1 solubile in BAL in pazienti con polmonite batterica o fungina in ventilazione meccanica supera i 5 pg/ml (sensibilità - 98%, specificità - 90%) e le concentrazioni di procalcitonina e proteina C-reattiva in pazienti con e senza polmonite non differiscono.

Immunoterapia per la sepsi

Condizione critica, grave infezione e PON sono indissolubilmente legati. I dati sui meccanismi fisiopatologici suggeriscono l'opportunità di includere nella terapia complessa farmaci che modulano e correggono la risposta infiammatoria sistemica.

I disturbi immunitari post-traumatici comprendono l'iperattivazione dei processi infiammatori e la profonda depressione delle funzioni immunitarie cellulo-mediate. L'immunomodulazione ripristina la risposta immunitaria soppressa senza aumentare l'iperinfiammazione. La strategia dell'immunomodulazione consiste nel prevenire lo sviluppo di MOF bloccando o attenuando le manifestazioni della SIRS. L'immunomodulazione deve essere eseguita il prima possibile dopo l'infortunio. Il suo obiettivo è proteggere i linfociti, i macrofagi, i granulociti, le cellule endoteliali dall'iperattivazione e dall'esaurimento funzionale. I disturbi immunologici nel trauma e nella sepsi non possono essere dovuti a cambiamenti nella concentrazione di una singola citochina. L'azione delle citochine può essere sinergica o antagonista e gli effetti si intersecano ripetutamente tra loro.

L'immunoterapia risolve due problemi:

1. Rimozione di agenti infettivi e loro prodotti tossici. Ciò riduce il ruolo dell'agente infettivo nel mantenimento della risposta infiammatoria sistemica.
2. Ridurre la manifestazione di una risposta infiammatoria sistemica causata da traumi e infezioni gravi per prevenire la disfunzione emodinamica e d'organo, lo sviluppo di MOF.

I criteri principali per la terapia immunomodulante (secondo BaM E, 1996)

• prevenzione dell'eccessiva stimolazione dei macrofagi mediante neutralizzazione delle eso- ed endotossine circolanti con alte dosi di immunoglobuline polivalenti e recettori solubili del complemento,
• globale a breve termine (
• ripristino dell'immunità cellulo-mediata per prevenire la paralisi funzionale post-traumatica - indometacina, interferone.

Aree di applicazione dell'immunocorrezione:

• immunità umorale, cellulare, aspecifica,
• rete di citochine,
• sistema di coagulazione.

Con l'immunità umorale, la priorità è aumentare il contenuto di immunoglobuline di classe M e C (nei processi di opsonizzazione e uccisione di agenti infettivi, attivazione della fagocitosi e neutralizzazione del complemento), nonché stimolazione dei linfociti B.

Per l'immunità cellulare, è necessario ripristinare il normale rapporto tra T-helper e T-soppressori (la predominanza dei soppressori è tipica) e attivare le cellule NK.

L'immunità aspecifica è la prima barriera all'infezione. I suoi compiti sono il ripristino dell'attività fagocitica di neutrofili e macrofagi, la riduzione dell'iperproduzione di citochine pro-infiammatorie (TNF e IL-1) da parte dei macrofagi, la neutralizzazione dei componenti del complemento attivati ​​che distruggono la membrana (C5-9).

Caratteristiche caratteristiche delle citochine

• piccolo ruolo nell'omeostasi normale,
• prodotto in risposta a stimoli esogeni
• sintetizzato da molti tipi cellulari (linfociti, neutrofili, macrofagi, endoteliociti, ecc.),
• danneggiare le funzioni immunoregolatorie e metaboliche dell'organismo,
• la soppressione dell'eccessivo rilascio di citochine è necessaria, ma non di più.

L'iperproduzione di tali citochine pro-infiammatorie come TNF e IL-1 porta ad un aumento della permeabilità vascolare, iperattivazione dei linfociti, la formazione di ipercatabolismo di IL-8 promuove la migrazione dei granulociti dal letto vascolare nello spazio interstiziale. Un aumento della concentrazione di citochine antinfiammatorie (IL-4, 10, recettore solubile del TNF, antagonista del recettore IL-1) porta allo sviluppo di anergia in relazione all'infezione, o la cosiddetta paralisi immunitaria. È molto difficile ripristinare l'equilibrio ottimale tra citochine pro e antinfiammatorie, nonché prevenire la persistenza di alte concentrazioni di TNF e IL-6 nell'area della correzione della rete di citochine.

Nel sistema di coagulazione, è necessario ottenere la soppressione della formazione di trombi e attivare la fibrinolisi. Parallelamente, riducono i processi di apoptosi nelle cellule endoteliali.

Secondo il meccanismo d'azione, il trattamento può essere immunosostitutivo (sostituzione dell'immunodeficienza) o immunocorrettivo (modulazione dei legami immunitari - stimolazione o soppressione).

La condizione critica del paziente porta allo sviluppo forma acuta immunodeficienza (cambiamenti pronunciati nel sistema immunitario si sostituiscono rapidamente a vicenda). I casi studiati nella letteratura nazionale sono classificati come immunodeficienze croniche (i cambiamenti nel sistema immunitario non sono così significativi e non influiscono sulla condizione generale del paziente, che non può essere definita critica). Tuttavia, non tutti i preparati immunocorrettivi utilizzati in questo caso sono considerati efficaci e gli studi sono considerati correttamente condotti.

Criteri per i farmaci utilizzati per l'immunocorrezione

• comprovata efficacia,
• sicurezza,
• azione mirata (presenza di un obiettivo),
• velocità d'azione
• effetto dose dipendente
• parametri di controllo chiari.

Prescrivere il farmaco a un paziente in condizioni gravi ricevendo potente medicinali, dovrebbe avere motivate indicazioni e prove della sua efficacia. Il requisito principale è l'assenza di effetti collaterali. Un farmaco immunocorrettivo non può agire immediatamente su tutte le parti del sistema immunitario. La sua efficacia è raggiunta attraverso un'azione mirata su un target specifico nella patogenesi. La velocità d'azione e la dose-dipendenza dell'effetto sono requisiti universali per i farmaci utilizzati in terapia intensiva. L'effetto del trattamento è necessario dopo alcuni giorni e non 2-3 settimane dopo il suo completamento. Un indicatore dell'efficacia della terapia, oltre alla valutazione clinica generale della gravità della condizione (scale APACHE, SOFA, ecc.), è considerato un cambiamento nel legame patogenetico, che è l'effetto principale dell'immunocorrezione. Questi cambiamenti vengono diagnosticati utilizzando i metodi di ricerca di laboratorio disponibili.

Nella tabella sono presentate le possibili indicazioni per correggere i principali aspetti fisiopatologici dell'infiammazione sistemica in condizioni critiche e della sepsi.

Possibili indicazioni per correggere i principali aspetti fisiopatologici dell'infiammazione sistemica in condizioni critiche e sepsi

		Meccanismo di azione
Endotossina	Anticorpi monoclonali contro l'endotossina	Opsonizzazione
Proteina legante il complesso LPS-LPS	Anticorpi contro L PS	Diminuzione dell'attivazione dei macrofagi causata da LPS
	Anticorpi monoclonali contro il recettore del TNF solubile in TNF	Legame e inattivazione del TNF
	Antagonista del recettore IL-1	Competizione con il recettore IL-1
citochine	Glucocorticoidi, pentossifillina	Blocco della sintesi delle citochine
Fattore di attivazione piastrinica	Antagonista del fattore di attivazione piastrinica, inibitore della fosfolipasi A2, fattore di attivazione piastrinica acetilidrolasi	Competizione con il recettore CAF Diminuzione del contenuto di CAF e leucotrieni
trombossano	Ketoconazolo	Inibizione della sintesi del trombossano
	NESSUN inibitore di sintesi	NESSUNA inibizione della sintesi
i radicali liberi	Acetilcisteina, selenito di sodio, vitamine C ed E catalasi, superossido dismutasi	Inattivazione e riduzione del rilascio di radicali liberi
Metaboliti dell'acido arachidonico	Indometacina, antagonista del recettore dei leucotrieni dell'ibuprofene	Inibizione delle vie ciclo- e lipossigenasi, blocco dei recettori delle prostaglandine
Sistema di coagulazione	Antitrombina III, proteina C attivata	Anticoagulazione, diminuzione dell'attivazione piastrinica, diminuzione delle citochine pro-infiammatorie, effetto sui neutrofili
Rete di citochine immune umorale	Interferone, fattore stimolante le colonie di granulociti, immunoglobuline	Ripristino della carenza di anticorpi ripristino dell'attività dei neutrofili, diminuzione della concentrazione di citochine pro-infiammatorie

Attualmente sono in corso studi clinici sull'uso dell'immunoterapia in infezioni gravi e condizioni critiche. L'efficienza delle preparazioni di immunoglobuline arricchite (farmaco pentagglobina) e proteina C attivata [drotrecogin-alfa attivato (zigris)] è considerata provata. La loro azione è associata alla sostituzione dell'immunodeficienza nel campo dell'immunità umorale (pentaglobina) e del sistema di coagulazione [drotrecogin-alfa attivato (zigris)] - un effetto immunoterapico diretto. Questi farmaci hanno anche un effetto immunomodulatore sulla rete di citochine, sull'immunità aspecifica e cellulare. Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia delle immunoglobuline arricchite (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 giorni consecutivi) per neutropenia, anergia immunologica, sepsi neonatale, nella prevenzione delle condizioni critiche di polineuropatia. La proteina C attivata è efficace nella sepsi grave.

L'interferone ripristina l'espressione di HLA-DR da parte dei macrofagi e la produzione di TNF. L'uso di anticorpi del complemento attivato (C5a) riduce l'incidenza della batteriemia, previene l'apoptosi e aumenta la sopravvivenza. L'uso di anticorpi contro un fattore che inibisce la migrazione dei macrofagi protegge i ratti dalla peritonite. L'ossido nitrico è un vasodilatatore endogeno sintetizzato dalla sintetasi KGO dalla L-arginina. La sua sovrapproduzione provoca ipotensione e depressione miocardica nello shock settico e l'uso di inibitori (CT-metil-L-arginina) ripristina la pressione sanguigna. Nel processo di attivazione e degranulazione dei neutrofili, si forma un gran numero di radicali liberi che causano danni ai tessuti durante l'infiammazione sistemica. Sono allo studio le possibilità degli antiossidanti endogeni (catalasi e superossido dismutasi) per neutralizzare i radicali liberi nella sepsi.

La tabella riassume i risultati di studi randomizzati multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo per studiare l'efficacia della terapia immunocorrettiva per sepsi e MOF.

Risultati di studi randomizzati multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo per studiare l'efficacia della terapia immunocorrettiva per sepsi e MOF

Una droga	Risultato della ricerca
Fattore stimolante le colonie di granulociti (filgrastim)	Non riduce la mortalità a 28 giorni
Anticorpi contro l'endotossina (E 5)	Non ridurre la mortalità nei pazienti non sottoposti a shock	Bone RS, 1995
Anticorpi contro l'endotossina degli enterobatteri comuni	Non ridurre la letalità	Albertson TE, 2003
Pentossifillina	Riduzione della mortalità - 100 neonati	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoidi	Usi "piccole dosi" Stabilizzazione di haemodinamica	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista del recettore IL-1	Non riduce la letalità
Anticorpi contro il TNF	Non ridurre la mortalità a 28 giorni	Abraham E. 1997, 1998
Antagonista del recettore PAF	Non riduce la letalità	Dhamut JF 1998
inibitori della COX	Non ridurre la letalità
Antitrombina III	Non riduce la letalità
Ketoconazolo	Non riduce la letalità	La rete ARDS, 2000
Immunoglobuline (G+M)	Ridurre significativamente la mortalità	Alejandria MM 2002
Proteina attivata C	Riduce la letalità	Bernard GR, 2004
Anticorpi interferone-y contro C5a Anticorpi contro FUM Inibitori degli antiossidanti N0	Efficace nei modelli animali	Hotchkiss RS 2003

Durante lo studio della patogenesi di condizioni critiche e la comprensione del ruolo del sistema immunitario in questi processi, verranno sviluppati criteri per la diagnosi dell'immunodeficienza come parte del MOF e verranno proposti farmaci efficaci per la sua correzione.

Istituto di istruzione di bilancio statale di istruzione professionale superiore "Università medica statale di Krasnoyarsk intitolata al professor V.F. Voyno-Yasenetsky" del Ministero della Salute della Federazione Russa

GBOU VPO KrasGMU loro. prof. VF Voyno-Yasenetsky Ministero della Salute della Russia

Dipartimento di Fisiopatologia con l'omonimo Corso di Fisiopatologia Clinica VV Ivanova

CONFERENZA INTRODUTTIVA

per disciplina" fisiopatologia clinica"

per i residenti clinici di tutte le specialità

ARGOMENTO: "Eziopatogenesi della sindrome da risposta infiammatoria sistemica"

Indice delle materie:OD.O.00.
Capo Dipartimento________________ MD Ruksha TG

Compilato da:

Dottore in Scienze Mediche, Professore Associato Artemyev S.A.

Krasnojarsk

Scopo della lezione:
sistematizzare le conoscenze sull'eziologia e la patogenesi dell'infiammazione

PROGRAMMA DELLE LEZIONI:

• 
  Infiammazione, definizione
• 
  Fasi dell'infiammazione
• 
  Cambiamenti fisico-chimici nella cellula durante l'alterazione
• 
  Essudazione ed emigrazione delle cellule del sangue al centro dell'infiammazione
• 
  Fagocitosi

Meccanismi di proliferazione

Infiammazione- un tipico processo patologico che si manifesta in risposta all'azione di un fattore dannoso. L'infiammazione è caratterizzata dalle seguenti fasi successive:

• 
  alterazione
• 
  disturbi del microcircolo
• 
  essudazione
• 
  emigrazione
• 
  fagocitosi
• 
  proliferazione

I segni locali di infiammazione sono riconosciuti come classici, tra cui iperemia (rubor), gonfiore (tumore), aumento della temperatura locale (calore), indolenzimento o dolore (dolore), nonché disfunzione dell'organo interessato (functio laesa).

Le manifestazioni sistemiche dell'infiammazione comprendono febbre, reazioni tissutali ematopoietiche con lo sviluppo di leucocitosi, aumento della velocità di eritrosedimentazione, scambio accelerato sostanze, cambiamenti nella reattività immunologica, il fenomeno dell'intossicazione del corpo.

Eziologia dell'infiammazione

Un agente infiammatorio (phlogogen - dal latino phlogosis - infiammazione, sinonimo del termine inflammatio) può essere un qualsiasi fattore che può causare danni ai tessuti:

• 
  Fattori fisici (radiazioni ultraviolette, radiazioni ionizzanti, effetti termici)
• 
  Fattori chimici (acidi, alcali, sali)
• 
  Fattori biologici (virus, funghi, cellule tumorali, tossine degli insetti)

La patogenesi dell'infiammazione

Alterazione
La fase iniziale dell'infiammazione - l'alterazione si sviluppa immediatamente dopo l'azione del fattore dannoso.

L'alterazione è un cambiamento nei tessuti che si verificano immediatamente dopo l'esposizione a un fattore dannoso, caratterizzato da disordini metabolici nel tessuto, cambiamenti nella sua struttura e funzione. Distinguere tra alterazione primaria e secondaria.

• 
  Primario l'alterazione è il risultato dell'effetto dannoso dell'agente infiammatorio stesso, quindi, la sua gravità, a parità di altre condizioni (reattività dell'organismo, localizzazione), dipende dalle proprietà del flogogeno.
• 
  Secondario l'alterazione è una conseguenza dell'impatto sul tessuto connettivo, sui microvasi e sul sangue rilasciato nello spazio extracellulare degli enzimi lisosomiali e dei metaboliti attivi dell'ossigeno. La loro fonte è attivata dai fagociti immigrati e circolanti, cellule parzialmente residenti.

Cambiamenti metabolici nella fase di alterazione

Caratteristica di tutti i metabolismo è un aumento dell'intensità dei processi catabolici, la loro predominanza sulle reazioni di anabolismo. Da parte del metabolismo dei carboidrati si nota un aumento della glicolisi e della glicogenolisi, che assicura un aumento della produzione di ATP. Tuttavia, a causa di un aumento del livello dei disaccoppiatori della catena respiratoria, la maggior parte dell'energia viene dissipata sotto forma di calore, che porta a carenza di energia, che a sua volta induce glicolisi anaerobica, i cui prodotti - lattato, piruvato - portano a lo sviluppo di acidosi metabolica.

I cambiamenti nel metabolismo dei lipidi sono anche caratterizzati dalla predominanza dei processi catabolici: la lipolisi, che provoca un aumento della concentrazione di acidi grassi liberi e un'intensificazione dell'LPO. Il livello di chetoacidi aumenta, il che contribuisce anche allo sviluppo dell'acidosi metabolica.

Da parte del metabolismo delle proteine, si registra un aumento della proteolisi. Viene attivata la sintesi delle immunoglobuline.

Le caratteristiche di cui sopra del flusso delle reazioni metaboliche allo stadio di alterazione portano ai seguenti cambiamenti fisico-chimici nella cellula:

acidosi metabolica

Un aumento dei processi catabolici porta all'accumulo di un eccesso di prodotti acidi del catabolismo: acido lattico, piruvico, aminoacidi, acidi grassi e CT, che provoca l'esaurimento dei sistemi tampone delle cellule e del fluido intercellulare, porta ad un aumento della permeabilità delle membrane, comprese quelle lisosomiali, il rilascio di idrolasi nel citosol e nella sostanza intercellulare.

Iperosmia: aumento della pressione osmotica

Causato da aumento del catabolismo, rottura delle macromolecole, idrolisi dei sali. L'iperosmia porta all'iperidratazione del punto focale dell'infiammazione, alla stimolazione dell'emigrazione dei leucociti, ai cambiamenti nel tono delle pareti dei vasi sanguigni e alla formazione di una sensazione di dolore.

Iperonchia: un aumento della pressione oncotica nel tessuto

È causato da un aumento della concentrazione proteica nel focolaio dell'infiammazione dovuto all'aumentata idrolisi enzimatica e non enzimatica delle proteine ​​e dal rilascio di proteine ​​​​dal sangue al focolaio dell'infiammazione a causa dell'aumentata permeabilità della parete vascolare. La conseguenza dell'iperonchia è lo sviluppo di edema al centro dell'infiammazione.

Modifica della carica superficiale delle cellule

È causato da una violazione dell'equilibrio idroelettrolitico nel tessuto infiammato a causa delle violazioni del trasporto transmembrana degli ioni e dello sviluppo dello squilibrio elettrolitico. Un cambiamento nella carica superficiale delle cellule provoca un cambiamento nella soglia di eccitabilità, induce la migrazione dei fagociti e la cooperazione cellulare a causa di un cambiamento nell'entità della loro carica superficiale.

Cambiamenti nello stato colloidale della sostanza intercellulare e ialoplasma delle cellule al centro dell'infiammazione.

A causa dell'idrolisi enzimatica e non enzimatica delle macromolecole e dei cambiamenti di fase nei microfilamenti, porta ad un aumento della permeabilità di fase.

Ridurre la tensione superficiale delle membrane cellulari

Causato dall'esposizione alle membrane cellulari dei tensioattivi (fosfolipidi, VFA, K+, Ca++). Facilita la mobilità cellulare e potenzia l'adesione durante la fagocitosi.

Mediatori infiammatori
Mediatori infiammatori - sostanze biologicamente attive responsabili dell'insorgere o del mantenimento di fenomeni infiammatori.
1. Ammine biogene. Questo gruppo include due fattori: istamina e serotonina. Sono formati da mastociti e basofili.

• 
  Azione istamina si realizza sulle cellule attraverso il legame a recettori H specializzati. Ne esistono tre varietà: H 1, H 2, H 3. I primi due tipi di recettori sono responsabili dell'attuazione dell'azione biologica, H 3 - per effetti inibitori. Nell'infiammazione predominano gli effetti mediati dai recettori H1 delle cellule endoteliali. L'azione dell'istamina si manifesta nell'espansione dei vasi sanguigni e nell'aumento della loro permeabilità. Agendo sulle terminazioni nervose, l'istamina provoca dolore. L'istamina favorisce anche l'emigrazione dei leucociti aumentando l'adesività delle cellule endoteliali, stimola la fagocitosi.
• 
  serotonina a concentrazioni moderate provoca l'espansione delle arteriole, il restringimento delle venule e contribuisce allo sviluppo della stasi venosa. Ad alte concentrazioni, favorisce lo spasmo delle arteriole.

2.I sistemi di chinina e fibrinolisi. Le chinine sono fattori peptidici che mediano la risposta vascolare locale durante l'infiammazione.

• 
  All'istruzione chinine porta all'attivazione di fattori sierici e tissutali, effettuata da un meccanismo a cascata. Le chinine dilatano le arteriole e le venule al centro dell'infiammazione, aumentano la permeabilità vascolare, aumentano l'essudazione, stimolano la formazione di eicosanoidi e provocano una sensazione di dolore.
• 
  Sistema fibrinolisi include un certo numero di proteine ​​plasmatiche con attività proteasica che scindono il coagulo di fibrina e promuovono la formazione di peptidi vasoattivi.

1. 
   sistema complementare. Sistema del complemento comprende un gruppo di proteine ​​del siero di latte che si attivano in sequenza secondo il principio della cascata, determinando la formazione di agenti opsonizzanti e fattori peptidici coinvolti nello sviluppo di reazioni infiammatorie e allergiche. La partecipazione del sistema del complemento all'infiammazione si manifesta in diverse fasi del suo sviluppo: durante la formazione di una reazione vascolare, l'attuazione della fagocitosi e la lisi di microrganismi patogeni. Il risultato dell'attivazione del sistema del complemento è la formazione di un complesso litico che viola l'integrità della membrana cellulare, principalmente batterica.

4. Eicosanoidi e altri prodotti del metabolismo lipidico.

• 
  eicosanoidi sono mediatori dell'infiammazione che svolgono un ruolo importante nello sviluppo di una reazione vascolare e nell'emigrazione dei leucociti nel sito dell'infiammazione. Sono derivati ​​dell'acido arachidonico, che fa parte delle membrane cellulari e viene scisso dalle molecole lipidiche sotto l'influenza dell'enzima fosfolipasi A 2.
• 
  leucotrieni appaiono al centro dell'infiammazione in 5-10 minuti. Sono principalmente rilasciati da mastociti e basofili, restringono i piccoli vasi, aumentano la loro permeabilità, migliorano l'adesione dei leucociti all'endotelio e fungono da agenti chemiotattici.
• 
  Prostaglandine si accumulano al centro dell'infiammazione 6-24 ore dopo l'inizio del suo sviluppo. PGI2 inibisce l'aggregazione piastrinica, prevenendo la coagulazione del sangue, causando vasodilatazione. PGE2 dilata i piccoli vasi, provoca dolore, regola la produzione di altri mediatori.
• 
  trombossano TXA2 provoca restringimento delle venule, aggregazione delle placche, secrezione di prodotti attivi da parte delle piastrine ed è fonte di dolore.

5. Proteine ​​di fase acuta. Proteine ​​di fase acuta- Queste sono proteine ​​del siero che svolgono una funzione protettiva, la cui concentrazione aumenta bruscamente nel siero del sangue durante l'infiammazione acuta. La fonte principale sono gli epatociti, in cui, sotto l'influenza delle citochine pro-infiammatorie IL-1, IL-6, TNF-α, l'espressione dei geni corrispondenti è migliorata.

Le proteine ​​della fase acuta sono circa 30 proteine ​​plasmatiche coinvolte nella risposta infiammatoria del corpo a varie lesioni. Le proteine ​​della fase acuta sono sintetizzate nel fegato, la loro concentrazione dipende io t sullo stadio della malattia e/o sull'entità del danno (da cui il valore dei test per le proteine ​​OP per diagnostica di laboratorio fase acuta della risposta infiammatoria).

• 
  Proteina C-reattiva (CRP): durante l'infiammazione, la concentrazione di CRP nel plasma sanguigno aumenta di 10-100 volte ed esiste una relazione diretta tra i cambiamenti nel livello di CRP e la gravità e la dinamica delle manifestazioni cliniche dell'infiammazione. Maggiore è la concentrazione di CRP, maggiore è la gravità del processo infiammatorio e viceversa. Ecco perché la PCR è l'indicatore clinico e di laboratorio più specifico e sensibile di infiammazione e necrosi. Ecco perché la misurazione della concentrazione di CRP è ampiamente utilizzata per monitorare e controllare l'efficacia della terapia per infezioni batteriche e virali, malattie infiammatorie croniche, malattie oncologiche, complicanze in chirurgia e ginecologia, ecc. Tuttavia, diverse cause dei processi infiammatori aumentano i livelli di CRP in diversi modi.

Con infezioni virali, metastasi tumorali, malattie croniche lente e alcune malattie reumatiche sistemiche, le concentrazioni di CRP aumentano a 10-30 mg/l.

Con infezioni batteriche, con esacerbazione di alcune malattie infiammatorie croniche (ad esempio, artrite reumatoide) e con danno tissutale (chirurgia, infarto miocardico acuto), le concentrazioni di CRP aumentano a 40-100 mg / l (e talvolta fino a 200 mg / l) .

Infezioni generalizzate gravi, ustioni, sepsi - aumento della PCR in modo quasi proibitivo - fino a 300 mg / le oltre.

• 
  Orosomucoid ha attività antieparina, con un aumento della sua concentrazione nel siero, l'aggregazione piastrinica è inibita.
• 
  fibrinogeno non solo la più importante delle proteine ​​della coagulazione del sangue, ma anche la fonte della formazione di fibrinopeptidi ad attività antinfiammatoria.
• 
  ceruloplasmina- un agente ossidante polivalente (ossidasi), inattiva i radicali anionici superossido formatisi durante l'infiammazione, proteggendo così le membrane biologiche.
• 
  Aptoglobina non solo è in grado di legare l'emoglobina con la formazione di un complesso con attività perossidasica, ma inibisce piuttosto efficacemente le catepsine C, B e L. L'aptoglobina può anche partecipare all'utilizzo di alcuni batteri patogeni.
• 
  Un certo numero di proteine ​​della fase acuta hanno attività antiproteasica. Questo inibitore della proteinasi (α  -antitripsina), antichimotripsina, α-macroglobulina. Il loro ruolo è di inibire l'attività delle proteinasi simili all'elastasi e alla chimotripsina che entrano negli essudati infiammatori dai granulociti e causano danni ai tessuti secondari. Le fasi iniziali dell'infiammazione sono generalmente caratterizzate da declino livelli di questi inibitori, ma questo è seguito da un aumento della loro concentrazione causato da un aumento della loro sintesi. Inibitori specifici dei sistemi proteolitici a cascata, del complemento, della coagulazione e della fibrinolisi regolano i cambiamenti nell'attività di queste importanti vie biochimiche in condizioni di infiammazione. E quindi, se gli inibitori della proteinasi diminuiscono nello shock settico o nella pancreatite acuta, questo è un segno prognostico molto scarso.

Livelli proteici di fase acuta nelle malattie infiammatorie acute

infezione batterica . È qui che si osservano i livelli più alti. SRP (100 mg/l e oltre). Con una terapia efficace, la concentrazione di PCR diminuisce il giorno successivo e, se ciò non accade, tenendo conto dei cambiamenti nei livelli di PCR, viene decisa la questione della scelta di un altro trattamento antibatterico.

Sepsi nei neonati . Se si sospetta la sepsi nei neonati, la concentrazione di PCR è maggiore 12 mg/lè un'indicazione per l'inizio immediato della terapia antimicrobica. Ma va tenuto presente che in alcuni neonati un'infezione batterica potrebbe non essere accompagnata da un forte aumento della concentrazione di CRP.

Infezione virale . Con esso, CRP può aumentare solo leggermente ( inferiore a 20 mg/l), che serve per differenziare infezione virale da batterico. Nei bambini con meningite PCR in concentrazione superiore a 20 mg/l- questa è una base incondizionata per iniziare la terapia antibiotica.

Neutropenia . Con neutropenia in un paziente adulto, il livello di PCR più di 10 mg/l può essere l'unica indicazione oggettiva di un'infezione batterica e della necessità di antibiotici.

Complicanze postoperatorie . Se la PCR rimane elevata (o aumenta) entro 4-5 giorni dall'intervento, ciò indica lo sviluppo di complicanze (polmonite, tromboflebite, ascessi della ferita).

io- infezione - infezione

R– risposta – risposta del paziente

o– disfunzione d'organo – disfunzione d'organo
Alcuni autori ritengono che nel politrauma, SIRS e MODS siano fenomeni dello stesso ordine: la SIRS è una forma lieve di MODS.

• 
  La chemochina CXCL8 è un predittore di scarsi risultati e sviluppo di MODS
• 
  IL-12, fattore di necrosi tumorale-α sono predittori di un esito favorevole.

Sistema procoagulante Sistema anticoagulante SEPSI fattore tissutale IAP-1 Proteina C Attivatori del plasminogeno Plasminogeno plasmina Fibrina Inibizione della fibrinolisi AUMENTO DELLA FORMAZIONE DI TROMBO Meccanismi procoagulanti Trombosi di piccoli vasi Aumento dei livelli di fibrinogeno Perfusione tissutale alterata Trombina Protrombina Fattore VIIa Fattore X Fattore X Fattore Va

Riso. 2. Il meccanismo di sviluppo dei disturbi dell'emostasi nella sepsi.

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)
Gli effetti cumulativi dei mediatori del danno formano una risposta infiammatoria sistemica generalizzata o una sindrome da risposta infiammatoria sistemica. , manifestazioni cliniche quali sono:

• 
  - la temperatura corporea è superiore a 38°C o inferiore a 36°C;
• 
  - frequenza cardiaca superiore a 90 al minuto;
• 
  - frequenza respiratoria superiore a 20 al minuto o ipocapnia arteriosa inferiore a 32 mm Hg. st;
• 
  - leucocitosi superiore a 12.000 mm o leucopenia inferiore a 4.000 mm o presenza di oltre il 10% di forme immature di neutrofili.

Patogenesi della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)

La presenza di un focus traumatico o purulento provoca la produzione di mediatori infiammatori.

Al primo stadio produzione locale di citochine.

Al secondo stadio concentrazioni insignificanti di citochine entrano nel flusso sanguigno, che, tuttavia, può attivare macrofagi e piastrine. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata dai mediatori pro-infiammatori e dai loro antagonisti endogeni, come gli antagonisti dell'interleuchina-1, 10, 13; fattore di necrosi tumorale. A causa dell'equilibrio tra citochine, antagonisti del recettore mediatore e anticorpi, in condizioni normali, vengono creati i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi.

Terza fase caratterizzato da una risposta infiammatoria generalizzata. Nel caso in cui i sistemi regolatori non siano in grado di mantenere l'omeostasi, iniziano a prevalere gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori, che portano a:

• 
  permeabilità e funzione alterate dell'endotelio capillare,
• 
  un aumento della viscosità del sangue, che può indurre lo sviluppo di ischemia, che, a sua volta, può causare disturbi della riperfusione e la formazione di proteine ​​​​da shock termico
• 
  attivazione del sistema di coagulazione del sangue
• 
  profonda dilatazione dei vasi sanguigni, essudazione di liquido dal flusso sanguigno, gravi disturbi del flusso sanguigno.

Nella letteratura occidentale, il termine SIRS viene utilizzato per definire la sindrome clinica precedentemente denominata "sepsi" e la diagnosi di "sepsi" viene utilizzata solo nella SIRS con infezione documentata.

Diagnosi differenziale della sindrome da risposta infiammatoria sistemica non infettiva e infettiva (settica):

Si ritiene che nella SIRS settica, gli indicatori più informativi dell'intensità dell'infiammazione siano i livelli di PCR, fattore di necrosi tumorale-α e IL-6.

Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)
Per la prima volta questa sindrome divenne nota durante la guerra del Vietnam, quando i soldati sopravvissuti a gravi ferite morirono improvvisamente entro 24-48 ore dall'insufficienza respiratoria acuta.

Cause sviluppo Sindrome da distress respiratorio acuto:

• 
  Infezioni polmonari
• 
  Aspirazione fluida
• 
  Condizioni dopo un trapianto di cuore e polmone
• 
  Inalazione di gas tossici
• 
  Edema polmonare
• 
  stati di shock
• 
  Malattie autoimmuni

Patogenesi della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)

coppia di spunto Sindrome da distress respiratorio acuto il più delle volte è l'embolizzazione dei microvasi polmonari con aggregati di cellule del sangue, gocce di grasso neutro, particelle di tessuti danneggiati, microcoaguli di sangue del donatore sullo sfondo degli effetti tossici delle sostanze biologicamente attive formate nei tessuti (compreso il tessuto polmonare) - prostaglandine, chinine, ecc. La citochina chiave nello sviluppo dell'ARDS è IL-1β, che, anche a piccole dosi, può causare un processo infiammatorio nei polmoni. Prodotto localmente sotto l'azione di IL-1β e fattore di necrosi tumorale-α chemochina CXCL8 provoca la migrazione dei neutrofili ai polmoni, che producono sostanze citotossiche, causando danni epitelio degli alveoli, membrane alveolare-capillare e aumento della permeabilità delle pareti dei capillari dei polmoni, che alla fine porta allo sviluppo dell'ipossiemia.

Manifestazioni di ARDS:

• Mancanza di respiro: la tachipnea è caratteristica della sindrome da distress

• Aumento MOD

• Diminuzione dei volumi polmonari (capacità polmonare totale, volume polmonare residuo, VCL, capacità polmonare residua funzionale)

• Ipossiemia, alcalosi respiratoria acuta

• Un aumento della gittata cardiaca (nella fase terminale della sindrome - una diminuzione)

Sindrome da disfunzione multiorgano/multiorgano (MODS, MOF)
Termine MOD(sindrome da disfunzione multiorgano) è stata sostituita MOF(insufficienza multiorgano), poiché si concentra sul corso del processo di disfunzione e non sul suo esito.

In sviluppo MOD distinguere 5 fasi:

1. reazione locale nell'area della lesione o sede primaria dell'infezione

2. risposta iniziale del sistema

3. infiammazione sistemica massiccia che si manifesta come SIRS

4. Eccessiva immunosoppressione a seconda del tipo di sindrome da risposta antinfiammatoria compensatoria

5. disturbi immunologici.
La patogenesi della sindrome delle lesioni multiple d'organo (MODS, MOF)

Lesioni multiple d'organo si sviluppano a seguito di traumi meccanici dei tessuti, invasione microbica, rilascio di endotossine, ischemia-riperfusione e sono causa di morte nel 60-85% dei pazienti. Una delle importanti cause di danno è la produzione di mediatori infiammatori prevalentemente da parte dei macrofagi (fattore di necrosi tumorale-α, IL-1, -4, 6, 10, chemochina CXCL8, molecole adesive - selectine, ICAM-1, VCAM-1) , che porta all'attivazione e alla migrazione dei leucociti che producono enzimi citotossici, metaboliti reattivi dell'ossigeno, dell'azoto, provocando danni a organi e tessuti.

Conclusioni:

IN l'infiammazione è caratterizzata dalle seguenti fasi successive:

• 
  alterazione
• 
  disturbi del microcircolo
• 
  essudazione
• 
  emigrazione
• 
  fagocitosi
• 
  proliferazione

PatogenesiSIRcaratterizzato da fasi: produzione locale di citochine nella fase iniziale, equilibrio tra citochine, antagonisti dei recettori mediatori e anticorpi nella seconda fase ed è caratterizzata da una generalizzazione della risposta infiammatoria nella fase finale fasi.

Il trattamento dell'infiammazione si basa su una terapia etiotropica, patogenetica e sintomatica.
Lettura consigliata

Principale

1. 
   Litvitsky PF Fisiopatologia. GEOTAR-Media, 2008
2. 
   Voynov VA Atlante di fisiopatologia: libro di testo. - M.: Agenzia di informazioni mediche, 2004. - 218s.

Aggiuntivo

3. Dolgikh V.T. Fisiopatologia generale: libro di testo.-R-on-Don: Phoenix, 2007.

4. Efremov A.A. Fisiopatologia. Concetti di base: libro di testo.- M.: GEOTAR-Media, 2008.

5. Fisiopatologia: una guida agli esercizi pratici: libro di testo / ed. V.V.Novitsky.- M.: GEOTAR-Media, 2011.

Risorse elettroniche

1. Frolov V.A. Fisiopatologia generale: E-corso di fisiopatologia: libro di testo.- M.: MIA, 2006.

2. Catalogo elettronico di KrasSMU

In accordo con le decisioni della conferenza di conciliazione internazionale di pneumologi e specialisti di terapia intensiva nel 1991, i concetti chiave che caratterizzano la risposta dell'organismo a qualsiasi infiammazione infettiva ( ferita infetta, ustione, perforazione dell'organo cavo della cavità addominale, infiammazione dell'appendice, polmonite, endocardite, ecc.) caratterizza sindrome da risposta infiammatoria sistemica - SIRS (SIRS) (Bone RC et al., 1992). La risposta infiammatoria sistemica (reazione) è dovuta al rilascio e alla diffusione incontrollata di citochine e mediatori pro-infiammatori dal focolaio primario dell'infiammazione infettiva ai tessuti circostanti e quindi al flusso sanguigno. Sotto la loro influenza, con la partecipazione di attivatori e macrofagi, sostanze endogene simili si formano e vengono rilasciate nei tessuti di altri organi. I mediatori dell'infiammazione possono essere istamina, fattore di necrosi tumorale, fattore di attivazione piastrinica, molecole di adesione cellulare, componenti del complemento, ossido nitrico, metaboliti tossici dell'ossigeno, prodotti di perossidazione lipidica, ecc.

Patogenesi della SIRS

Quando il sistema immunitario non è in grado di estinguere la generalizzazione della diffusione dei fattori proinfiammatori e un aumento della loro concentrazione nel sangue, la microcircolazione è disturbata, aumenta la permeabilità dei capillari endoteliali, la migrazione di sostanze tossiche attraverso "lacune" interendoteliali nei tessuti degli organi, la formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e lo sviluppo di insufficienza funzionale di organi e sistemi corporei. Il risultato finale di questo meccanismo fisiopatologico multifattoriale e multistadio è lo sviluppo di DIC, paralisi immunitaria e insufficienza multiorgano.

Tuttavia, nel corso della ricerca è stato riscontrato che la sindrome da risposta infiammatoria sistemica si manifesta non solo con l'introduzione di un'infezione, ma anche in risposta a traumi, stress, malattie somatiche, allergia al farmaco, ischemia tissutale, ecc., cioè è una risposta universale del corpo al processo patologico. Ecco perché parlare di sepsi solo quando la sindrome da risposta infiammatoria sistemica si sviluppa quando gli agenti infettivi entrano nel focus patologico e con lo sviluppo di disfunzioni di organi e sistemi, ad es. ci sono almeno due segni: focus infettivo, che determina la natura del processo patologico e URSS(criterio per la penetrazione dei mediatori infiammatori nella circolazione sistemica).

Adesione segni di disfunzione del sistema d'organo(un criterio per la diffusione di una reazione infettiva-infiammatoria oltre l'obiettivo primario) indica forme gravi sepsi (Tabella 2). Va tenuto presente che la batteriemia può essere transitoria e non provocare la generalizzazione dell'infezione. Ma se è diventato un meccanismo scatenante per SSVR e disfunzione del sistema organo, in questo caso parleremo di sepsi.

Classificazione SIRS

SSVO	La diagnosi di SIRS viene posta quando sono presenti due o più dei seguenti segni clinici: temperatura > 38 °C o< 36 °С ЧСС>90 bpm frequenza respiratoria >20/min o P CO2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) leucocitosi > 12×10 9 /l o leucopenia< 4х 10 9 /л >10% di forme giovani di leucociti
Sepsi	Condizione in cui sono presenti almeno due segni di SIRS in presenza di un focolaio infettivo, confermati dall'isolamento del patogeno dal sangue
sepsi grave	Sepsi, accompagnata dalla comparsa di insufficienza multiorgano, disturbi della perfusione (inclusa acidosi lattica, oliguria, disturbo acuto dello stato mentale) e sviluppo ipotensione arteriosa, corretto con l'uso di metodi di terapia intensiva
Shock settico	Sepsi grave, accompagnata da ipotensione persistente e disturbi della perfusione che non possono essere corretti da un'adeguata terapia infusionale, inotropa e vasopressoria. Sepsi/ipotensione indotta da SIRS si riferisce a SBP<90 ммрт. ст. либо снижение САД более чем на40 ммрт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Sindrome da insufficienza multiorgano	Disfunzione di due o più vitali organi importanti nei pazienti con SIRS grave che non riescono a mantenere l'omeostasi senza specifiche misure di terapia intensiva

Il concetto di flusso bifase di SSWO. La risposta infiammatoria sistemica si basa sul lancio della cascata di citochine, che comprende, da un lato, citochine pro-infiammatorie e, dall'altro, mediatori antinfiammatori. L'equilibrio tra questi due gruppi antagonisti determina in gran parte la natura del corso e l'esito del processo.

Ci sono cinque fasi nello sviluppo di SIRS:

1) stadio iniziale (induttivo) - rappresentato da una risposta infiammatoria locale all'impatto di un fattore dannoso;

2) stadio a cascata (mediatore) - caratterizzato da un'eccessiva produzione di mediatori infiammatori e dal loro rilascio nella circolazione sistemica;

3) lo stadio dell'autoaggressione secondaria, caratterizzato dallo sviluppo del quadro clinico della SIRS, dalla formazione di primi segni di disfunzione d'organo;

4) lo stadio della paralisi immunologica - lo stadio dell'immunosoppressione profonda e dei disturbi d'organo tardivi;

5) stadio terminale.

L'infiammazione è una tipica reazione difensiva al danno locale. L'evoluzione delle opinioni sulla natura dell'infiammazione riflette in gran parte lo sviluppo di idee biologiche generali fondamentali sulla risposta dell'organismo all'impatto di fattori dannosi.

La generalizzazione di nuovi dati ha permesso di raggiungere un livello qualitativamente nuovo di comprensione dell'infiammazione come processo patologico generale alla base della patogenesi di molte condizioni critiche, tra cui sepsi, gravi ustioni e traumi meccanici, pancreatite distruttiva, ecc.

L'infiammazione ha una natura adattiva, a causa della reazione dei meccanismi di difesa dell'organismo al danno locale. I classici segni di infiammazione locale - iperemia, aumento della temperatura locale, gonfiore, dolore - sono associati a:

❖ riarrangiamento morfo-funzionale degli endoteliociti delle venule post-capillari;

o coagulazione del sangue nelle venule postcapillari; o adesione e migrazione transendoteliale dei leucociti; sull'attivazione del complemento;

chininogenesi; sull'espansione delle arteriole;

❖ degranulazione dei mastociti.

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete delle citochine, che controlla i processi di realizzazione della reattività immunitaria e infiammatoria. I principali produttori di citochine sono i linfociti T e i macrofagi attivati, nonché, in varia misura, altri tipi di leucociti, cellule endoteliali delle venule postcapillari, piastrine e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel focolaio dell'infiammazione e negli organi linfoidi che reagiscono, svolgendo infine una serie di funzioni protettive.

I mediatori in piccole quantità sono in grado di attivare macrofagi e piastrine, stimolare il rilascio dall'endotelio

molecole di adesione e produzione dell'ormone della crescita. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata da mediatori pro-infiammatori: interleuchine IL-1, IL-6, IL-8; TNF, così come i loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL-10, IL-13, recettori solubili del TNF, chiamati mediatori antinfiammatori. In condizioni normali, mantenendo un equilibrio di relazioni tra mediatori pro e antinfiammatori, vengono creati i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti adattivi sistemici nell'infiammazione acuta includono:

O - reattività allo stress del sistema neuroendocrino; o febbre;

o il rilascio di neutrofili nel letto circolatorio dal deposito vascolare e del midollo osseo;

aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo; o sovrapproduzione di proteine ​​della fase acuta nel fegato;

❖ sviluppo di forme generalizzate di risposta immunitaria.

La concentrazione normale delle citochine pro-infiammatorie chiave nel sangue di solito non supera i 5-10 pg/ml.

Con grave infiammazione locale o fallimento dei meccanismi che ne limitano il decorso, alcune citochine - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-(3, y-UT) - possono entrare nella circolazione sistemica , fornendo effetti a lungo raggio al di fuori dell'obiettivo primario. In questi casi, il loro contenuto nel sangue può essere decine e persino centinaia di volte superiore ai valori normali.

Quando i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a dominare, il che porta all'interruzione della permeabilità e della funzione dell'endotelio capillare, innescando la DIC, la formazione di focolai distanti di infiammazione sistemica e il sviluppo di disfunzioni d'organo. I fattori umorali secondari dell'infiammazione sistemica comprendono quasi tutte le sostanze endogene biologicamente attive conosciute: enzimi, ormoni, prodotti e regolatori metabolici (più di 200 sostanze biologicamente attive in totale).

Gli effetti cumulativi dei mediatori formano la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIR).

Nel suo sviluppo iniziarono a distinguersi tre fasi principali.

Stadio 1. Produzione locale di citochine in risposta all'infezione

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è occupato dalla rete delle citochine, che controlla i processi di realizzazione della reattività immunitaria e infiammatoria. I principali produttori di citochine sono i linfociti T e i macrofagi attivati, nonché altri tipi di leucociti, cellule endoteliali delle venule post-capillare (PCV), piastrine e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente al centro dell'infiammazione e sul territorio degli organi linfoidi che reagiscono e, infine, svolgono una serie di funzioni protettive, partecipando ai processi di guarigione delle ferite e proteggendo le cellule del corpo dai microrganismi patogeni.

Fase 2. Rilascio di una piccola quantità di citochine nella circolazione sistemica

Piccole quantità di mediatori sono in grado di attivare macrofagi, piastrine, il rilascio di molecole di adesione dall'endotelio e la produzione dell'ormone della crescita. La reazione di fase acuta in via di sviluppo è controllata da mediatori pro-infiammatori (interleuchine: IL-1, IL-6, IL-8; fattore di necrosi tumorale (TNF), ecc.) e dai loro antagonisti endogeni, come IL-4, IL- 10, IL-13, recettori solubili per il TNF, ecc., detti mediatori antinfiammatori. Mantenendo un equilibrio e relazioni controllate tra mediatori pro e antinfiammatori in condizioni normali, vengono creati i prerequisiti per la guarigione delle ferite, la distruzione dei microrganismi patogeni e il mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti sistemici adattativi nell'infiammazione acuta includono la reattività allo stress del sistema neuroendocrino; febbre rilascio di neutrofili in circolazione dai depositi vascolari e del midollo osseo; aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo; sovrapproduzione di proteine ​​della fase acuta nel fegato; sviluppo di forme generalizzate della risposta immunitaria.

Stadio 3. Generalizzazione della risposta infiammatoria

Con grave infiammazione o suo fallimento sistemico, alcuni tipi di citochine: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, fattore di crescita trasformante (3, IFN-y (con infezioni virali) possono penetrare nella circolazione sistemica, accumularsi lì in Se i sistemi regolatori non sono in grado di mantenere l'omeostasi, gli effetti distruttivi delle citochine e di altri mediatori iniziano a dominare, il che porta all'interruzione della permeabilità e della funzione dell'endotelio capillare, all'innesco della sindrome DIC, alla formazione di focolai di infiammazione sistemica, lo sviluppo di mono- e Sembra che eventuali disturbi dell'omeostasi che possono essere percepiti dal sistema immunitario come dannosi o potenzialmente dannosi possano agire anche come fattori di danno sistemico.

In questa fase della sindrome SVR, dal punto di vista dell'interazione dei mediatori pro e antinfiammatori, è possibile distinguere condizionatamente due periodi.

Il primo periodo iniziale di iperinfiammazione, caratterizzato dal rilascio di concentrazioni ultra elevate di citochine pro-infiammatorie, ossido nitrico, che è accompagnato dallo sviluppo di shock e dalla formazione precoce della sindrome da insufficienza multiorgano (MOS). Tuttavia, già al momento c'è un rilascio compensatorio di citochine antinfiammatorie, la velocità della loro secrezione, la concentrazione nel sangue e nei tessuti aumenta gradualmente con una parallela diminuzione del contenuto di mediatori dell'infiammazione. Si sviluppa una risposta antinfiammatoria compensatoria, combinata con una diminuzione dell'attività funzionale delle cellule immunocompetenti - un periodo di "paralisi immunitaria". In alcuni pazienti, a causa della determinazione genetica o della reattività modificata sotto l'influenza di fattori ambientali, viene immediatamente registrata la formazione di una reazione antinfiammatoria stabile.

Le differenze fondamentali tra infiammazione sistemica e infiammazione "classica" si esprimono nello sviluppo di una reazione sistemica all'alterazione primaria. In questo caso, i meccanismi pro-infiammatori perdono la loro funzione protettiva di fattori di danno localizzanti e diventano essi stessi il principale motore del processo patologico.

L'accumulo di mediatori pro-infiammatori nel sangue e le conseguenti alterazioni cliniche sono considerati SSVR. La formalizzazione delle idee sulla natura dell'infiammazione sotto forma di SSVR è stata in una certa misura accidentale: il concetto di sindrome da sepsi è stato introdotto nel tentativo di determinare più accuratamente il gruppo di pazienti con sepsi durante gli studi clinici. Il passo successivo è stato decisivo: lavorando sul problema della definizione della sepsi, la conferenza di conciliazione del 1991 di Ateps e Collegge Sche$1 Pkusmat/Soae^u Critchca1 Sage Mesiste, partendo da ricerche fondamentali nel campo dell'infiammazione, ha formulato il concetto di SSVR, sottolineando la sua non specificità.

Criteri clinici e di laboratorio per l'infiammazione sistemica

I segni clinici e di laboratorio di SSVR non sono specifici; le sue manifestazioni sono caratterizzate da parametri diagnostici abbastanza semplici:

Iper- o ipotermia del corpo;

tachipnea;

Tachicardia;

Modifica del numero di leucociti nel sangue.

La diagnosi della sindrome SIRS si basa sulla registrazione di almeno due dei quattro parametri clinici e di laboratorio elencati nella Tabella 13-1.

Tabella 13-1. Criteri per la diagnosi di sepsi e shock settico Processo patologico Segni clinici e di laboratorio SSVR - una reazione sistemica del corpo agli effetti di vari stimoli forti (infezione, trauma, chirurgia, ecc.) Ha due o più delle seguenti caratteristiche temperatura corporea >38 C o 90/min. frequenza respiratoria >20/min o iperventilazione (PaCO2 12x109/mL, o 10% Sepsi - SSVR per invasione di microrganismi Presenza di un focolaio di infezione e 2 o più caratteristiche della sindrome da risposta infiammatoria sistemica sepsi grave Sepsi associata a disfunzione d'organo, ipotensione, alterata perfusione tissutale Manifestazioni di quest'ultimo, in particolare aumento della concentrazione di lattato, oliguria, compromissione acuta della coscienza Shock settico Sepsi grave con segni di ipoperfusione tissutale e d'organo, ipotensione arteriosa che non può essere eliminata con la fluidoterapia Sindrome da disfunzione/fallimento multiorgano (MOS) Disfunzione in 2 o più sistemi Shock settico refrattario Ipotensione arteriosa che persiste nonostante un'adeguata infusione. uso di supporto inotropo e vasopressore

Nonostante l'imperfezione dei criteri SSVR (bassa specificità), la loro sensibilità raggiunge il 100%. Pertanto, il principale significato pratico della diagnosi della sindrome SIRS è identificare un gruppo di pazienti che causano ansia al clinico, il che richiede un ripensamento delle tattiche di trattamento e una corretta ricerca diagnostica necessaria per una terapia tempestiva e adeguata.

Da un punto di vista biologico generale, la sepsi è una delle forme cliniche della SIRS, in cui un microrganismo agisce come fattore scatenante il danno.

Pertanto, la sepsi è un processo patologico, che si basa sulla reazione del corpo sotto forma di infiammazione generalizzata (sistemica) a un'infezione di varia natura (batterica, virale, fungina).

Il risultato dell'interpretazione clinica di questa visione della patogenesi della sepsi è stata la classificazione e i criteri diagnostici proposti dalla conferenza di conciliazione dell'American College of Pulmonologists e della Society of Critical Medicine Specialists (ACCP / 5CCM) (vedi Tabella 13-1) .

La bassa specificità dei criteri SSVR è stata la ragione per lo sviluppo di approcci per la diagnosi differenziale della sindrome di genesi infettiva e non infettiva. Ad oggi, il miglior test diagnostico per questo scopo è determinare il contenuto di procalcitonina nel sangue utilizzando una misurazione diretta o un test rapido semiquantitativo.

La concentrazione di procalcitonina nel sangue aumenta con la natura batterica o fungina della sepsi.

La patogenesi della sepsi

Una definizione figurativa della patogenesi della sepsi è stata formulata da I.V. Davydovsky negli anni '30 del XX secolo: “Le malattie infettive sono una sorta di riflesso dell'attività bilaterale; non ha nulla a che fare né con una banale intossicazione né con un attacco di un "aggressore" che utilizza sostanze velenose.

Le cause dell'infezione devono essere ricercate nella fisiologia dell'organismo e non nella fisiologia del microbo.

Nel 21° secolo (2001), questa definizione è stata riflessa nel concetto di PSO (PIRO), che assume 4 collegamenti nella patogenesi della sepsi: Predisposizione (PgesIspShop), che include vari fattori genetici (polimorfismo genetico dei recettori To11-like, polimorfismo del gene codificante IL-1, TNF, SB14, ecc.), presenza di malattie concomitanti, immunosoppressione, fattore età; Infezione (In/ecHop), fattori di patogenicità, localizzazione del focus; Risposta (Ke$op$e) del corpo all'infezione - Sindrome SVR e disfunzione d'organo (Or$an jus/ipsNop) (Tabella 13-2).

Studi sperimentali sui meccanismi fisiopatologici dello sviluppo della sepsi alla fine del XX secolo hanno portato alla conclusione che la disfunzione multiorgano nella sepsi è una conseguenza della produzione precoce ed eccessiva di citochine pro-infiammatorie ("SSVR in eccesso") in risposta all'infezione, ma i fallimenti della terapia anticitochina mettono in dubbio questo concetto.

Il “nuovo” concetto fisiopatologico (“teoria del caos”, Marshlan, 2000) suggerisce una varietà di meccanismi pro- e antinfiammatori interagenti: “La base della risposta infiammatoria sistemica non è solo e non tanto l'azione di pro- e mediatori antinfiammatori, ma interazioni multisistemiche oscillatorie, la sindrome da risposta infiammatoria sistemica nella sepsi non è una reazione monotona, ma una sinfonia di caos”, ma “il determinante della gravità della sepsi è uno squilibrio dell'immunità e della depressione di tutti i meccanismi endogeni di difesa antinfettiva”.

L'attivazione dell'infiammazione sistemica nella sepsi inizia con l'attivazione dei macrofagi. Il mediatore tra un macrofago e un microrganismo (infezione) sono i cosiddetti recettori TLR-like (TLR), ciascuno dei quali sottotipi interagisce con i fattori di patogenicità di un determinato gruppo di agenti patogeni (ad esempio, i TLR del 2° tipo interagire con peptidoglicano, acido lipoteicoico, parete cellulare di funghi, ecc. .d.; TbK del 4o tipo - con lipopolisaccaride di batteri gram-negativi).

La patogenesi della sepsi gram-negativa è stata studiata al meglio. Il lipopolisaccaride della parete cellulare dei batteri Gram-negativi (LPS) quando rilasciato nella circolazione sistemica si lega alla proteina legante i lipopolisaccaridi (LPS-BP), che trasferisce l'LPS ai recettori CD14 dei macrofagi, migliorando la risposta dei macrofagi all'LPS di 1000 volte. Il recettore CD14 in combinazione con ThK4 e la proteina MB2, attraverso una serie di mediatori, attiva la sintesi del fattore nucleare kappa B (NKF), che potenzia la trascrizione dei geni responsabili della sintesi delle citochine proinfiammatorie - TNF e IL- 1.

Allo stesso tempo, con una grande quantità di lipopolisaccaridi nel sangue, i mediatori “pro-infiammatori” tra LPS e macrofagi svolgono un ruolo antinfiammatorio, modulando la risposta immunitaria (“teoria del caos”). Pertanto, LPS-SB lega l'eccesso di LPS nel flusso sanguigno, riducendo la trasmissione di informazioni ai macrofagi e il recettore solubile CD14 migliora il trasferimento di LPS associato ai monociti alle lipoproteine, riducendo la risposta infiammatoria.

Le modalità di modulazione dell'infiammazione sistemica nella sepsi sono diverse e praticamente non studiate, tuttavia, ciascuno dei collegamenti "pro-infiammatori" in determinate situazioni diventa un collegamento "antinfiammatorio" di questo "caos".

Un fattore non specifico di protezione antinfettiva è l'attivazione del sistema del complemento, mentre oltre alle vie classiche e alternative di attivazione del complemento, negli ultimi anni è stata isolata una via lectina, in cui la lectina legante il mannosio (MBb ) si lega a una cellula microbica in combinazione con le proteasi della serina (MBb / MA5P), scindendo direttamente C3, attiva in modo non specifico il sistema del complemento.

Un aumento della concentrazione di TNF e IL-1 nel sangue diventa un punto di partenza, innescando una cascata dei principali legami nella patogenesi della sepsi: attivazione della NO sintasi inducibile con aumento della sintesi di ossido nitrico (II), attivazione della cascata della coagulazione e inibizione della fibrinolisi, danno alla matrice di collagene dei polmoni, aumento della permeabilità dell'endotelio e così via.

Un aumento della concentrazione di IL-1, TNF nel sangue attiva l'NO sintasi inducibile, che porta ad un aumento della sintesi di ossido nitrico (II). È responsabile dello sviluppo della disfunzione d'organo nella sepsi a causa dei seguenti effetti: aumento del rilascio di radicali liberi, aumento della permeabilità e dello shunt, cambiamenti nell'attività enzimatica, inibizione della funzione mitocondriale, aumento dell'apoptosi, inibizione dell'adesione dei leucociti, adesione e aggregazione piastrinica .

TNF e IL-1, così come la presenza di chemioattrattivi nel focus, portano alla migrazione dei leucociti al focus dell'infiammazione, alla loro sintesi di fattori di adesione (integrine, selectine), alla secrezione di proteasi, radicali liberi, leucotrieni, endoteline , eicosanoidi. Ciò porta a danno endoteliale, infiammazione, ipercoagulabilità e questi effetti, a loro volta, aumentano la migrazione dei leucociti, la loro adesione e degranulazione, chiudendo un circolo vizioso.

Le malattie del germoglio linfocitario in SSVR sono caratterizzate da: linfopenia, "ridifferenziazione" dei T-helper pro-infiammatori 1 in T-helper antinfiammatori 2, aumento dell'apoptosi.

Le violazioni del sistema emostatico nella sepsi sono anche innescate da un aumento della concentrazione di TNF, IL-1,6 nel sangue, danni all'endotelio capillare con un aumento del fattore tissutale. IL-6 e fattore tissutale attivano il meccanismo estrinseco della coagulazione attivando il fattore VII; Il TNF inibisce gli anticoagulanti naturali (proteina C, antitrombina III, ecc.) e interrompe la fibrinolisi | (ad esempio, a causa dell'attivazione di un inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PA1-1)).

Pertanto, nella patogenesi della sepsi, si distinguono 3 collegamenti chiave nei disturbi del microcircolo: una risposta infiammatoria all'infezione (adesione dei neutrofili all'endotelio capillare, "perdita" capillare, danno endoteliale), attivazione della cascata della coagulazione e inibizione della fibrinolisi.

Risposta infiammatoria sistemica e disfunzione d'organo

Infiammazione locale, sepsi, sepsi grave e PON sono anelli della stessa catena nella risposta dell'organismo all'infiammazione dovuta a un'infezione batterica, virale o fungina. La sepsi grave e lo shock settico costituiscono una parte essenziale dell'SSVR del corpo per l'infezione e si sviluppano come risultato della progressione dell'infiammazione sistemica con disfunzione degli organi e dei loro sistemi.

In generale, dal punto di vista delle moderne conoscenze, la patogenesi della disfunzione d'organo comprende 10 passaggi consecutivi.

Attivazione dell'infiammazione sistemica

SSVR si forma sullo sfondo di invasione batterica, virale o fungina, shock di qualsiasi natura, fenomeno di ischemia / riperfusione, danno tissutale massiccio, traslocazione di batteri dall'intestino.

Attivazione di fattori scatenanti

Le proteine ​​della coagulazione, le piastrine, i mastociti, i sistemi di attivazione del contatto (produzione di bradichinina) e l'attivazione del complemento agiscono come fattori di attivazione sistemica.

Cambiamenti nel sistema di microcircolazione

Vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare. Con l'infiammazione locale, lo scopo di questi cambiamenti è promuovere la penetrazione dei fagociti nel sito della lesione. Nel caso dell'attivazione di SA, si osserva una diminuzione del tono vascolare sistemico e un danno all'endotelio vascolare a distanza dal focus primario.

Produzione di chemochine e chemioattrattivi

I principali effetti delle chemochine e dei chemioattrattivi sono:

® unione di neutrofili;

® rilascio di citochine pro-infiammatorie (TNF-a; IL-1; IL-6) da monociti, linfociti e alcune altre popolazioni cellulari;

® attivazione della risposta antinfiammatoria (possibilmente).

Marginazione ("adesione") dei neutrofili all'endotelio Nell'infiammazione locale, il gradiente chemiotattico orienta i neutrofili al centro della lesione, mentre nello sviluppo di SV, i neutrofili attivati ​​si infiltrano diffusamente negli spazi perivascolari in vari organi e tessuti.

Attivazione sistemica di monociti/macrofagi Danno al microcircolo

Il lancio di SW è accompagnato dall'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi e dal danno dell'endotelio con attivazione locale delle piastrine nel sito del danno.

Disturbi della perfusione tissutale

A causa del danno all'endotelio, del verificarsi di microtrombosi e di una diminuzione della perfusione in alcune aree del microcircolo, il flusso sanguigno può interrompersi completamente.

necrosi focale

La completa cessazione del flusso sanguigno in alcune aree del microcircolo è la causa della comparsa della necrosi locale. Gli organi del bacino splancnico sono particolarmente vulnerabili.

Riattivazione dei trigger infiammatori La necrosi tissutale derivante da SV a sua volta stimola la sua riattivazione. Il processo diventa autocatalitico, autosufficiente, anche in condizioni di sanificazione radicale del focolaio infettivo, o di arresto dell'emorragia, o di eliminazione di un altro fattore dannoso primario.

Lo shock settico si verifica a causa di eccessiva vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e disfunzione miocardica dovuta all'inibizione dell'attività (recettori 3 e α-adrenergici del miocardio (limitazione della risposta inotropa e cronotropa), effetto depressivo dell'NO sui cardiomiociti, un aumento della concentrazione di catecolamine endogene, ma una diminuzione della loro efficacia a causa dell'ossidazione da parte della superossidasi, una diminuzione della densità dei recettori p-adrenergici, un trasporto ridotto di Ca2 ~, una diminuzione della sensibilità delle miofibrille a Ca2 +, in progressione , lo shock settico porta all'ipoperfusione di organi e tessuti, PON e morte.

Lo squilibrio della cascata del mediatore nella sepsi porta a danni all'endotelio e significativi disturbi emodinamici:

® aumento della gittata cardiaca;

® diminuzione dell'OPSS;

® ridistribuzione del flusso sanguigno d'organo;

Diminuzione della contrattilità miocardica.

24.1. CARATTERISTICHE DELLE REAZIONI IMMUNITARIE SISTEMICHE E LOCALI DURANTE LA GRAVIDANZA

- attivazione generalizzata dei meccanismi di base, che nell'infiammazione classica sono localizzati nel focolaio dell'infiammazione;

- il ruolo principale della reazione dei microvasi in tutti gli organi e tessuti vitali;

- mancanza di opportunità biologica per l'organismo nel suo insieme;

- L'infiammazione sistemica ha meccanismi di autosviluppo ed è la principale forza trainante della patogenesi di complicanze critiche, vale a dire stati di shock di varia genesi e sindrome da insufficienza multiorgano, che sono le principali cause di morte.

XVIII. FISIOLOGIA DELLA CRESCITA TUMORALE

In ogni scienza esiste un piccolo numero di tali compiti e problemi che possono essere potenzialmente risolti, ma questa soluzione o non è stata trovata o, a causa di una serie fatale di circostanze, è andata perduta. Per molti secoli, questi problemi hanno attirato l'interesse degli scienziati. Quando si cerca di risolverli, vengono fatte scoperte eccezionali, nascono nuove scienze, vecchie idee vengono riviste, nuove teorie appaiono e muoiono. Esempi di tali compiti e problemi sono: in matematica - il famoso teorema di Fermat, in fisica - il problema di trovare la struttura elementare della materia, in medicina - il problema della crescita del tumore. Questa sezione è dedicata a questo problema.

È più corretto parlare non del problema della crescita del tumore, ma dei problemi della crescita del tumore, poiché qui ci troviamo di fronte a diversi problemi.

In primo luogo, il tumore è un problema biologico, poiché è l'unica malattia a noi nota così diffusa in natura e si presenta quasi nella stessa forma in tutte le specie di animali, uccelli e insetti, indipendentemente dal loro livello di organizzazione e habitat . Tumori (osteomi) sono già stati trovati in dinosauri fossili vissuti 50 milioni di anni fa. Le neoplasie si trovano anche nelle piante - sotto forma di galle della corona negli alberi, "cancro" della patata, ecc. Ma c'è un altro lato: il tumore è costituito dalle cellule del corpo stesso, quindi, avendo compreso le leggi dell'emergenza e sviluppo del tumore, saremo in grado di comprendere molte leggi biologiche di crescita, divisione, riproduzione e differenziazione delle cellule. Infine, c'è un terzo lato: il tumore

è una proliferazione autonoma di cellule, quindi, nello studio dell'insorgenza di tumori, è impossibile aggirare le leggi dell'integrazione biologica delle cellule.

In secondo luogo, il tumore è un problema sociale, se non altro perché è una malattia dell'età matura e della vecchiaia: i tumori maligni si verificano più spesso all'età di 45-55 anni. In altre parole, i lavoratori altamente qualificati che si trovano ancora nel periodo di attività creativa attiva muoiono per neoplasie maligne.

In terzo luogo, il tumore è un problema economico, poiché la morte dei pazienti oncologici è solitamente preceduta da una lunga e dolorosa malattia, pertanto sono necessari istituti medici specializzati per un gran numero di pazienti, la formazione di personale medico specializzato, il creazione di apparecchiature complesse e costose, manutenzione di istituti di ricerca, manutenzione di pazienti intrattabili.

In quarto luogo, il tumore è un problema psicologico: l'aspetto di un malato di cancro cambia notevolmente il clima psicologico nella famiglia e nel team in cui lavora.

Il tumore, infine, è anche un problema politico, poiché nella vittoria sulle malattie oncologiche, così come nel preservare il mondo, nell'esplorazione spaziale, nel risolvere il problema della sicurezza ambiente e ai problemi delle materie prime, tutte le persone sulla terra sono interessate, indipendentemente dalla loro razza, colore della pelle, struttura sociale e politica nei loro paesi. Non per niente praticamente tutti i paesi, stabilendo tra loro contatti politici e scientifici, creano sempre programmi bilaterali e multilaterali per combattere il cancro.

Per qualsiasi tumore viene utilizzato uno dei seguenti termini greci o latini: tumore, blastoma, neoplasia, oncos. Quando è necessario sottolineare che stiamo parlando di una crescita maligna di un tumore, la parola malignus viene aggiunta a uno dei termini elencati, con crescita benigna: la parola benignus.

Nel 1853 fu pubblicato il primo lavoro di R. Virchow, che delineava le sue opinioni sull'eziologia e la patogenesi dei tumori. Da quel momento, la direzione cellulare in oncologia ha assunto una posizione dominante. "Omnis cellula ex cellula". Una cellula tumorale, come qualsiasi cellula del corpo, è formata solo da cellule. Con la sua dichiarazione, R. Virchow ha messo fine a tutte le teorie sull'emergere di tumori da fluidi, linfa, sangue, esplosioni, tutti i tipi di

porcile teorie umorali. Ora il focus è sulla cellula tumorale e il compito principale è studiare le cause che causano la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale e i modi in cui avviene questa trasformazione.

Il secondo grande evento in oncologia fu la pubblicazione nel 1877 di M.A. Novinsky per un master in scienze veterinarie con una descrizione dei suoi esperimenti sul trapianto di tre microsarcomi di cani in altri cani. L'autore ha utilizzato animali giovani per questi esperimenti e vi ha innestato piccoli pezzi non in decomposizione (come si faceva di solito prima), ma da parti viventi di tumori canini. Questo lavoro ha segnato, da un lato, l'emergere dell'oncologia sperimentale e, dall'altro, l'emergere del metodo di trapianto del tumore, ad es. trapianto di tumori spontanei e indotti. Il miglioramento di questo metodo ha permesso di determinare le condizioni principali per il successo della vaccinazione.

1. Per la vaccinazione devono essere prelevate cellule vive.

2. Il numero di celle può variare. Ci sono segnalazioni di inoculazione riuscita anche di una singola cellula, ma comunque, più cellule vengono iniettate, maggiore è la probabilità di successo dell'inoculazione del tumore.

3. Le vaccinazioni ripetute hanno successo prima e i tumori raggiungono grandi dimensioni, ad es. se fai crescere un tumore su un animale, prendi le cellule da esso e le inocula in un altro animale della stessa specie, allora attecchiscono meglio che nel primo animale (il primo proprietario).

4. Il trapianto autologo è meglio eseguito, ad es. trapianto del tumore nello stesso ospite, ma in una nuova posizione. Anche il trapianto singenico è efficace; innesto del tumore su animali della stessa linea consanguinea dell'animale originale. I tumori mettono radici peggio negli animali della stessa specie, ma di una linea diversa (trapianto allogenico) e le cellule tumorali attecchiscono molto male quando trapiantate in un animale di un'altra specie (trapianto xenogenico).

Insieme al trapianto del tumore, anche il metodo di espianto è di grande importanza per comprendere le caratteristiche della crescita maligna; coltivazione di cellule tumorali al di fuori del corpo. Già nel 1907, RG Harrison mostrò la possibilità di far crescere cellule su mezzi nutritivi artificiali e presto, nel 1910, A. Carrel e M. Burrows pubblicarono dati sulla possibilità di coltivazione in vitro di tessuti maligni. Questo metodo ha permesso di studiare le cellule tumorali di vari animali.

e anche una persona. Questi ultimi includono il ceppo Hela (dall'epic

cancro cervicale dermoide), Hep-1 (ottenuto anche dalla cervice), Hep-2 (tumore della laringe), ecc.

Entrambi i metodi non sono privi di inconvenienti, tra i quali i più significativi sono i seguenti:

con vaccinazioni ripetute e colture in coltura, le proprietà delle cellule cambiano;

il rapporto e l'interazione delle cellule tumorali con elementi stromali e vascolari, che fanno anche parte del tumore che cresce nel corpo, sono disturbati;

l'influenza regolatoria dell'organismo sul tumore viene rimossa (quando il tessuto tumorale viene coltivato in vitro).

Con l'aiuto dei metodi descritti, possiamo ancora studiare le proprietà delle cellule tumorali, le caratteristiche del loro metabolismo e l'effetto di varie sostanze chimiche e medicinali su di esse.

L'insorgenza di tumori è associata all'azione sul corpo di vari fattori.

1. Radiazioni ionizzanti. Nel 1902, A. Frieben ad Amburgo descrisse un cancro della pelle sul dorso della mano in un dipendente di una fabbrica che produceva tubi a raggi X. Questo operaio ha passato quattro anni a controllare la qualità dei tubi guardando attraverso la propria mano.

2. Virus. Negli esperimenti di Ellerman e Bang (C. Ellerman, O. Bang)

in 1908 e P. Rous nel 1911 stabilirono l'eziologia virale della leucemia e del sarcoma. Tuttavia, a quel tempo, la leucemia non era considerata una malattia neoplastica. E sebbene questi scienziati abbiano creato una nuova direzione molto promettente nello studio del cancro, il loro lavoro a lungo sono stati ignorati e sottovalutati. Solo nel 1966, 50 anni dopo la scoperta, P. Raus ricevette il Premio Nobel.

Insieme a numerosi virus che causano tumori negli animali, sono stati isolati virus che agiscono come fattore eziologico per l'induzione di tumori nell'uomo. Tra i retrovirus contenenti RNA, questi includono il virus HTLV-I (virus umano linfotropico a cellule T di tipo I), che provoca lo sviluppo di uno dei tipi di leucemia a cellule T umana. In alcune delle sue proprietà, è simile al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che causa lo sviluppo della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). I virus contenenti DNA la cui partecipazione allo sviluppo di tumori umani è stata dimostrata includono il papillomavirus umano (cancro della cervice), i virus dell'epatite B e C (cancro del fegato), il virus di Epstein-Barr (oltre alla mononucleosi infettiva, è un fattore eziologico per il linfoma Burkitt e carcinoma nasofaringeo).

3. Prodotti chimici. Nel 1915 fu pubblicato il lavoro di Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa e K. Ichikawa) "Studio sperimentale sulla proliferazione epiteliale atipica", che descriveva lo sviluppo di un tumore maligno nei conigli sotto l'influenza della lubrificazione a lungo termine della pelle della superficie interna dell'orecchio con catrame di carbone. Successivamente, un effetto simile è stato ottenuto imbrattando il dorso dei topi con questa resina. Indubbiamente, questa osservazione è stata una rivoluzione nell'oncologia sperimentale, poiché il tumore è stato indotto nel corpo di un animale sperimentale. È così che è apparso il metodo di induzione del tumore. Ma allo stesso tempo è sorta la domanda: qual è il principio attivo, quale delle tante sostanze che compongono la resina funge da cancerogeno?

I successivi anni di sviluppo dell'oncologia sperimentale e clinica sono caratterizzati dall'accumulo di dati fattuali, che dall'inizio degli anni '60. 20 ° secolo cominciarono a generalizzarsi in teorie più o meno coerenti. Tuttavia, anche oggi possiamo dire che sappiamo parecchio sulla crescita del tumore, ma non ne capiamo ancora tutto e siamo ancora lontani dalla soluzione finale dei problemi oncologici. Ma cosa sappiamo oggi?

Tumore, neoplasia– proliferazione cellulare patologica non controllata dall'organismo con relativa autonomia del metabolismo e differenze significative nella struttura e nelle proprietà.

Un tumore è un clone di cellule che hanno avuto origine dalla stessa cellula madre e hanno proprietà uguali o simili. Accademico R.E. Kavetsky ha proposto di distinguere tre fasi nello sviluppo del tumore: inizio, stimolazione e progressione.

Fase di iniziazione

La trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è caratterizzata dal fatto che acquisisce nuove proprietà. Queste "nuove" proprietà di una cellula tumorale dovrebbero essere correlate ai cambiamenti nell'apparato genetico della cellula, che sono fattori scatenanti della cancerogenesi.

Cancerogenesi fisica. I cambiamenti nella struttura del DNA che portano allo sviluppo di un tumore possono essere causati da vari fattori fisici e le radiazioni ionizzanti dovrebbero essere messe al primo posto qui. Sotto l'influenza di sostanze radioattive, si verificano mutazioni genetiche, alcune delle quali possono portare allo sviluppo di un tumore. Per quanto riguarda altri fattori fisici, come irritazione meccanica, effetti termici (ustioni croniche), sostanze polimeriche (lamina metallica, lamina sintetica),

stimolano (o attivano) la crescita del già indotto, cioè un tumore già esistente.

cancerogenesi chimica. I cambiamenti nella struttura del DNA possono anche essere causati da varie sostanze chimiche, che sono servite come base per la creazione di teorie sulla cancerogenesi chimica. Per la prima volta il possibile ruolo delle sostanze chimiche nell'induzione del tumore fu evidenziato nel 1775 dal medico inglese Percivall Pott, che descrisse il cancro allo scroto negli spazzacamini e associò l'insorgenza di questo tumore all'esposizione alla fuliggine dei camini delle case inglesi. Ma solo nel 1915 questa ipotesi fu confermata sperimentalmente nei lavori dei ricercatori giapponesi Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa e K. Ichikawa), che causarono un tumore maligno nei conigli con catrame di carbone.

Su richiesta del ricercatore inglese J.W. Cook, nel 1930, 2 tonnellate di resina furono sottoposte a distillazione frazionata in un impianto di gas. Dopo ripetute distillazioni, cristallizzazione e preparazione di derivati ​​caratteristici, sono stati isolati 50 g di un composto sconosciuto. Era il 3,4-benzpirene, che, come stabilito dai test biologici, si è rivelato abbastanza adatto per la ricerca come cancerogeno. Ma il 3,4-benzpirene non è tra i primissimi cancerogeni puri. Anche prima (1929), Cooke aveva già sintetizzato 1,2,5,6-dibenzotracene, che si rivelò anche essere un cancerogeno attivo. Entrambi i composti, 3,4-benzpirene e 1,2,5,6 dibenzoatracene, appartengono alla classe degli idrocarburi policiclici. I rappresentanti di questa classe contengono anelli benzenici come elemento costitutivo principale, che possono essere combinati in numerosi sistemi ad anello in varie combinazioni. Successivamente sono stati individuati altri gruppi di sostanze cancerogene, come le ammine aromatiche e le ammidi, coloranti chimici ampiamente utilizzati nell'industria in molti paesi; i composti nitroso sono composti ciclici alifatici che hanno necessariamente un gruppo amminico nella loro struttura (dimetilnitrosammina, dietilnitrosammina, nitrosometilurea, ecc.); aflatossine e altri prodotti dell'attività vitale di piante e funghi (cicasina, safrolo, alcaloidi dell'erba tossica, ecc.); idrocarburi aromatici eterociclici (1,2,5,6-dibenzacridina, 1,2,5,6 e 3,4,5,6-dibenzcarbazolo, ecc.). Di conseguenza, gli agenti cancerogeni differiscono l'uno dall'altro nella struttura chimica, ma hanno tutti una serie di proprietà comuni.

1. Dal momento dell'azione di una sostanza cancerogena alla comparsa di un tumore, passa un certo periodo di latenza.

2. L'azione di una sostanza chimica cancerogena è caratterizzata da un effetto sommatore.

3. L'influenza degli agenti cancerogeni sulla cellula è irreversibile.

4. Non ci sono dosi sottosoglia per agenti cancerogeni, ad es. qualsiasi, anche molto piccola dose cancerogeno provoca tumori. Tuttavia, a dosi molto basse di un cancerogeno, il periodo di latenza può superare la durata della vita di una persona o di un animale e l'organismo muore per una causa diversa da un tumore. Questo può anche spiegare l'elevata frequenza di malattie tumorali negli anziani (una persona è esposta a basse concentrazioni di agenti cancerogeni, quindi il periodo di latenza è lungo e il tumore si sviluppa solo in età avanzata).

5. La cancerogenesi è un processo accelerato, ad es., essendo iniziato sotto l'influenza di un agente cancerogeno, non si fermerà e la cessazione dell'azione di un agente cancerogeno sul corpo non interrompe lo sviluppo di un tumore.

6. In sostanza, tutti gli agenti cancerogeni sono tossici; in grado di uccidere la cellula. Ciò significa che a dosi giornaliere particolarmente elevate di agenti cancerogeni, le cellule muoiono. In altre parole, l'agente cancerogeno interferisce con se stesso: a dosi giornaliere elevate, per produrre un tumore è necessaria una quantità maggiore della sostanza rispetto a quelle basse.

7. L'effetto tossico di un cancerogeno è diretto principalmente contro le cellule normali, in conseguenza del quale le cellule tumorali "resistenti" ottengono vantaggi nella selezione quando esposte a un cancerogeno.

8. Le sostanze cancerogene possono sostituirsi a vicenda (fenomeno della sincarcinogenesi).

Esistono due opzioni per la comparsa di agenti cancerogeni nel corpo: l'assunzione dall'esterno (cancerogene esogeni) e la formazione nel corpo stesso (cancerogene endogeni).

Cancerogeni esogeni. Solo alcuni dei noti cancerogeni esogeni sono in grado di provocare la formazione di tumori senza modificarne la struttura chimica, ad es. sono inizialmente cancerogeni. Tra gli idrocarburi policiclici, il benzene stesso, il naftalene, l'antracene e il fenantracene non sono cancerogeni. Forse i più cancerogeni sono il 3,4-benzpirene e l'1,2,5,6-dibenzantracene, mentre il 3,4-benzpirene svolge un ruolo speciale nell'ambiente umano. Residui di petrolio, gas di scarico, polvere di strada, terra fresca nei campi, fumo di sigaretta e persino prodotti affumicati contengono in alcuni casi una quantità significativa di questo idrocarburo cancerogeno. Le ammine aromatiche stesse non sono affatto cancerogene, come è stato dimostrato da esperimenti diretti (Georgiana

Bonser). Di conseguenza, la maggior parte delle sostanze cancerogene dovrebbe formarsi nel corpo di un animale e di una persona da sostanze provenienti dall'esterno. Esistono diversi meccanismi per la formazione di agenti cancerogeni nel corpo.

In primo luogo, le sostanze che sono inattive in termini di cancerogenicità possono essere attivate nell'organismo durante le trasformazioni chimiche. Allo stesso tempo, alcune cellule sono in grado di attivare sostanze cancerogene, mentre altre no. Gli agenti cancerogeni, che possono fare a meno dell'attivazione e che non devono passare attraverso i processi metabolici nella cellula per manifestare le loro proprietà distruttive, dovrebbero essere considerati un'eccezione. A volte le reazioni attivanti sono indicate come un processo di intossicazione, poiché la formazione di tossine autentiche si verifica nel corpo.

In secondo luogo, anche una violazione delle reazioni di disintossicazione, durante le quali le tossine vengono neutralizzate, compresi gli agenti cancerogeni, contribuirà alla cancerogenesi. Ma anche se non disturbate, queste reazioni possono contribuire alla cancerogenesi. Ad esempio, gli agenti cancerogeni (in particolare le ammine aromatiche) vengono convertiti in esteri (glicosidi) dell'acido glucuronico e quindi escreti dai reni attraverso l'uretere nella vescica. E l'urina contiene glucuronidasi, che, distruggendo l'acido glucuronico, favorisce il rilascio di agenti cancerogeni. Apparentemente, questo meccanismo gioca un ruolo importante nell'insorgenza del cancro. Vescia sotto l'influenza di ammine aromatiche. La glucuronidasi è stata trovata nell'urina umana e di cane, ma non nei topi e nei ratti e, di conseguenza, gli esseri umani e i cani sono inclini al cancro della vescica e topi e ratti

Cancerogeni endogeni. Nel corpo umano e animale, ci sono molte varie "materie prime" per l'emergere di sostanze che possono avere attività cancerogena: si tratta di acidi biliari, vitamina D e colesterolo e una serie di ormoni steroidei, in particolare il sesso ormoni. Tutti questi sono componenti ordinari dell'organismo animale in cui sono sintetizzati, subiscono significativi cambiamenti chimici e sono utilizzati dai tessuti, il che è accompagnato da un cambiamento nella loro struttura chimica e dall'eliminazione dei resti del loro metabolismo dal corpo. Allo stesso tempo, come risultato di questo o quel disordine metabolico, invece di un normale prodotto fisiologico, diciamo, una struttura steroidea, alcuni prodotti molto simili, ma comunque diversi, con un effetto diverso sui tessuti - ecco come endogeno nascono sostanze cancerogene. Come sapete, le persone si ammalano di cancro più spesso in 40-60 anni. Questa età ha

caratteristiche biologiche - questa è l'età della menopausa nel senso più ampio del termine. Durante questo periodo, non c'è tanto una cessazione della funzione delle gonadi quanto una loro disfunzione, che porta allo sviluppo di tumori ormono-dipendenti. Le misure terapeutiche con l'uso di ormoni meritano un'attenzione particolare. Casi di sviluppo tumore maligno ghiandola mammaria con la nomina smodata di estrogeni naturali e sintetici, non solo nelle donne (con infantilismo), ma anche negli uomini. Non ne consegue affatto che gli estrogeni non debbano essere prescritti affatto, tuttavia, le indicazioni per il loro utilizzo nei casi necessari e soprattutto le dosi dei farmaci somministrati dovrebbero essere ben ponderate.

Il meccanismo d'azione degli agenti cancerogeni . È stato ora stabilito che a circa 37°C (cioè la temperatura corporea) si verificano costantemente rotture del DNA. Questi processi procedono a un ritmo abbastanza elevato. Di conseguenza, l'esistenza di una cellula, anche in condizioni favorevoli, è possibile solo perché il sistema di riparazione (riparazione) del DNA di solito ha il tempo di eliminare tale danno. Tuttavia, in determinate condizioni della cellula, e principalmente durante il suo invecchiamento, viene disturbato l'equilibrio tra i processi di danno e riparazione del DNA, che è la base genetica molecolare per l'aumento della frequenza delle malattie tumorali con l'età. Gli agenti cancerogeni chimici possono accelerare lo sviluppo del processo di danno spontaneo (spontaneo) del DNA a causa dell'aumento del tasso di formazione delle rotture del DNA, sopprimere l'attività dei meccanismi che ripristinano la normale struttura del DNA e anche modificare la struttura secondaria del DNA e la natura del suo confezionamento nel nucleo.

Esistono due meccanismi di cancerogenesi virale.

Il primo è la cancerogenesi virale indotta. L'essenza di questo meccanismo è che il virus che esisteva al di fuori del corpo entra nella cellula e provoca la trasformazione del tumore.

Il secondo è la cancerogenesi virale "naturale". Il virus che causa la trasformazione del tumore entra nella cellula non dall'esterno, ma è un prodotto della cellula stessa.

cancerogenesi virale indotta. Attualmente sono noti più di 150 virus oncogeni, che sono divisi in due grandi gruppi: DNA e contenente RNA. La loro principale proprietà comune è la capacità di trasformare le cellule normali in cellule tumorali. contenente RNA gli oncovirus (oncornavirus) rappresentano un gruppo unico più ampio.

Quando un virus entra in una cellula, sono possibili diverse varianti della loro interazione e delle relazioni tra di loro.

1. Completa distruzione del virus nella cellula - in questo caso, non ci sarà infezione.

2. Riproduzione completa delle particelle virali nella cellula, ad es. replicazione del virus nella cellula. Questo fenomeno è chiamato infezione produttiva ed è più spesso riscontrato dagli specialisti in malattie infettive. Una specie animale in cui il virus circola in condizioni normali, essendo trasmesso da un animale all'altro, è chiamata ospite naturale. Le cellule ospiti naturali infettate da un virus e che sintetizzano in modo produttivo i virus sono chiamate cellule permissive.

3. A causa dell'azione dei meccanismi cellulari protettivi sul virus, non si riproduce completamente; la cellula non è in grado di distruggere completamente il virus e il virus non può garantire completamente la riproduzione delle particelle virali e distruggere la cellula. Ciò si verifica spesso quando il virus entra nelle cellule di un ospite non naturale, ma di un animale di un'altra specie. Tali cellule sono chiamate non permissive. Di conseguenza, il genoma cellulare e parte del genoma virale esistono e interagiscono simultaneamente nella cellula, il che porta a un cambiamento nelle proprietà della cellula e può portare alla sua trasformazione tumorale. È stato stabilito che l'infezione produttiva e la trasformazione cellulare sotto l'azione di Gli oncovirus contenenti DNA di solito si escludono a vicenda: le cellule dell'ospite naturale vengono principalmente infettate in modo produttivo (cellule permissive), mentre le cellule di un'altra specie sono più spesso trasformate (cellule non permissive).

IN è ormai generalmente accettato che l'infezione abortiva, cioè interrompere ciclo completo la riproduzione di un oncovirus in qualsiasi fase è un fattore obbligatorio che causa un tumore

trasformazione cellulare. Tale interruzione del ciclo può verificarsi quando un virus infettivo completo infetta le cellule geneticamente resistenti, quando un virus difettoso infetta le cellule permissive e, infine, quando un virus completo infetta le cellule sensibili in condizioni insolite (non permissive), ad esempio ad alto temperatura (42°C).

Le cellule trasformate con oncovirus contenenti DNA, di regola, non replicano (non riproducono) il virus infettivo, ma in tali cellule neoplasticamente alterate si realizza costantemente una certa funzione del genoma virale. Si è scoperto che è questa forma abortiva della relazione tra il virus e la cellula che crea condizioni favorevoli per l'incorporamento, compreso il genoma virale nella cellula. Per risolvere il problema della natura dell'incorporazione del genoma del virus nel DNA di una cellula, è necessario rispondere alle seguenti domande: quando, dove e come avviene questa integrazione?

La prima domanda è quando? – si riferisce alla fase del ciclo cellulare durante la quale è possibile il processo di integrazione. Ciò è possibile nella fase S del ciclo cellulare, perché durante questo periodo vengono sintetizzati singoli frammenti di DNA, che vengono poi combinati in un unico filamento utilizzando l'enzima DNA ligasi. Se tra tali frammenti di DNA cellulare ci sono anche frammenti di un DNA contenente oncovirus, allora possono essere inclusi anche nella molecola di DNA di nuova sintesi e questa avrà nuove proprietà che modificano le proprietà della cellula e portano alla sua trasformazione tumorale. È possibile che il DNA di un oncovirus, penetrato in una cellula normale non in fase S, si trovi prima in uno stato di “riposo” in previsione della fase S, quando si mescola con frammenti del DNA cellulare sintetizzato , per poi essere inclusi nel DNA cellulare con l'aiuto delle DNA-ligasi.

La seconda domanda è dove? – si riferisce al luogo in cui il DNA del virus dell'oncogene è incorporato nel genoma cellulare. Gli esperimenti hanno dimostrato che si verifica nei geni regolatori. L'inclusione del genoma dell'oncovirus nei geni strutturali è improbabile.

La terza domanda è come sta andando l'integrazione?

segue logicamente dalla precedente. L'unità strutturale minima del DNA da cui vengono lette le informazioni, il trascritto, è rappresentata dalle zone regolatorie e strutturali. La lettura delle informazioni da parte della RNA polimerasi DNA-dipendente parte dalla zona regolatoria e procede verso la zona strutturale. Il punto da cui inizia il processo è chiamato promotore. Se un virus del DNA è incluso in una trascrizione, ne contiene due

i motori sono cellulari e virali e la lettura delle informazioni inizia dal promotore virale.

IN caso di integrazione del DNA di oncovirus tra i regolatori

e zone strutturali L'RNA polimerasi inizia la trascrizione dal promotore virale, bypassando il promotore cellulare. Di conseguenza, si forma un RNA messaggero chimerico eterogeneo, parte del quale corrisponde ai geni del virus (a partire dal promotore virale) e l'altra parte corrisponde al gene strutturale della cellula. Di conseguenza, il gene strutturale della cellula è completamente fuori controllo dei suoi geni regolatori; il regolamento è perso. Se un virus del DNA oncogenico è incluso nella zona di regolamentazione, parte della zona di regolamentazione verrà comunque traslata e quindi la perdita di regolamentazione sarà parziale. Ma in ogni caso, la formazione di RNA chimerico, che funge da base per la sintesi proteica enzimatica, porta a un cambiamento nelle proprietà cellulari. Secondo i dati disponibili, fino a 6-7 genomi virali possono integrarsi con il DNA cellulare. Tutto quanto sopra si riferiva a virus oncogenici contenenti DNA, i cui geni sono direttamente incorporati nel DNA della cellula. Ma causano un piccolo numero di tumori. Molti più tumori sono causati da virus contenenti RNA e il loro numero è maggiore di quello di quelli contenenti DNA. Allo stesso tempo, è noto che l'RNA non può essere incorporato nel DNA da solo, quindi la cancerogenesi causata da virus contenenti RNA deve avere una serie di caratteristiche. Partendo dall'impossibilità chimica di incorporare l'RNA virale degli oncornavirus nel DNA cellulare, il ricercatore americano H.M. Temin, premio Nobel nel 1975, sulla base dei suoi dati sperimentali, ha suggerito che gli oncornavirus sintetizzano il proprio DNA virale, che è incluso nel DNA cellulare in allo stesso modo del caso dei virus contenenti DNA. Temin ha chiamato questa forma di DNA sintetizzato dall'RNA virale un provirus. È probabilmente opportuno qui ricordare che l'ipotesi provirale di Temin è apparsa nel 1964, quando la posizione centrale della biologia molecolare secondo cui il trasferimento di dati genetici

le informazioni seguono lo schema della proteina DNA RNA. L'ipotesi di Temin ha introdotto uno stadio fondamentalmente nuovo in questo schema: il DNA RNA. Questa teoria, accolta dalla maggior parte dei ricercatori con evidente diffidenza e ironia, tuttavia, era in buon accordo con la posizione principale della teoria virogenetica sull'integrazione dei genomi cellulari e virali e, soprattutto, la spiegava.

Ci sono voluti sei anni perché l'ipotesi di Temin ricevesse una conferma sperimentale, grazie alla scoperta di

mento, effettuando la sintesi di DNA su RNA, - trascrittasi inversa. Questo enzima è stato trovato in molte cellule ed è stato trovato anche nei virus a RNA. È stato riscontrato che la trascrittasi inversa dell'RNA contenente virus tumorali differisce dalle DNA polimerasi convenzionali; le informazioni sulla sua sintesi sono codificate nel genoma virale; è presente solo nelle cellule infettate da virus; la trascrittasi inversa è stata trovata nelle cellule tumorali umane; è necessario solo per la trasformazione del tumore della cellula e non è necessario per mantenere la crescita del tumore. Quando il virus entra nella cellula, la sua trascrittasi inversa inizia a funzionare e si verifica la sintesi di una copia completa del genoma virale: una copia del DNA, che è un provirus. Il provirus sintetizzato viene quindi incorporato nel genoma della cellula ospite e quindi il processo si sviluppa allo stesso modo del caso dei virus contenenti DNA. In questo caso, il provirus può essere incluso interamente in un sito di DNA oppure, essendosi decomposto in più frammenti, può essere incluso in diverse parti del DNA cellulare. Ora, quando viene attivata la sintesi del DNA cellulare, sarà sempre attivata la sintesi dei virus.

Nel corpo dell'ospite naturale, la copia completa del genoma virale e la sintesi del virus completo avvengono dal provirus. In un organismo non naturale, il provirus viene parzialmente perso e viene trascritto solo il 30-50% del genoma virale completo, il che contribuisce alla trasformazione delle cellule tumorali. Di conseguenza, nel caso di virus contenenti RNA, la trasformazione del tumore è associata a un'infezione abortiva (interrotta).

Finora abbiamo considerato la cancerogenesi virale dal punto di vista della virologia classica, cioè procedevano dal fatto che il virus non è un componente normale della cellula, ma vi entra dall'esterno e ne provoca la trasformazione tumorale, ad es. induce la formazione di tumori; pertanto, tale carcinogenesi è chiamata carcinogenesi virale indotta.

prodotti di una cellula normale (o, come vengono chiamati, virus endogeni). Queste particelle virali hanno tutte le caratteristiche caratteristiche degli oncornavirus. Allo stesso tempo, questi virus endogeni sono, di regola, apatogeni per l'organismo e spesso non sono nemmeno infettivi (cioè non vengono trasmessi ad altri animali), solo alcuni di essi hanno deboli proprietà oncogeniche.

Ad oggi, virus endogeni sono stati isolati da cellule normali di quasi tutte le specie di uccelli e di tutti i ceppi di topi, nonché da ratti, criceti, porcellini d'India, gatti, maiali e scimmie. È stato stabilito che qualsiasi cellula può essere praticamente produttrice di virus; tale cellula contiene le informazioni necessarie per la sintesi di un virus endogeno. La parte del normale genoma cellulare che codifica per i componenti strutturali del virus è chiamata virogeno (virogeno).

Due proprietà principali dei virogene sono inerenti a tutti i virus endogeni: 1) distribuzione ubiquitaria - inoltre, una cellula normale può contenere informazioni per la produzione di due o più virus endogeni che differiscono tra loro; 2) trasmissione ereditaria verticale, cioè dalla madre alla prole. Il virogeno può essere incluso nel genoma cellulare non solo come un singolo blocco, ma anche i singoli geni oi loro gruppi che compongono il virogeno nel suo insieme possono essere inclusi in diversi cromosomi. Non è difficile immaginare (poiché non esiste un'unica struttura funzionante) che nella maggior parte dei casi cellule normali contenenti un virogeno nella loro composizione non formino un virus endogeno completo, sebbene possano sintetizzarne i singoli componenti in varie quantità. Tutte le funzioni dei virus endogeni in condizioni fisiologiche non sono state ancora del tutto chiarite, ma è noto che vengono utilizzate per trasferire informazioni da cellula a cellula.

La partecipazione dei virus endogeni alla cancerogenesi è mediata da vari meccanismi. Secondo il concetto di R.J. Huebner e YJ Il virogeno di Todaro (Hubner - Todaro) contiene uno o più geni responsabili della trasformazione tumorale della cellula. Questo gene è chiamato oncogene. In condizioni normali, l'oncogene è in uno stato inattivo (represso), poiché la sua attività è bloccata dalle proteine ​​repressorie. Agenti cancerogeni (composti chimici, radiazioni, ecc.) portano alla derepressione (attivazione) dell'informazione genetica corrispondente, con conseguente formazione di virioni dal precursore del virus contenuto nel cromosoma, che possono causare la trasformazione di una cellula normale in un tumore cellula. H.M. Temin sulla base di studi dettagliati sul tumore

Lo studio della trasformazione cellulare da parte del virus del sarcoma di Rous ha postulato che il virogeno non contenga oncogeni; geni che determinano la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Questi geni derivano da mutazioni in alcune regioni del DNA cellulare (protovirus) e dal successivo trasferimento di informazioni genetiche lungo un percorso che include la trascrizione inversa (DNA RNA DNA). Basandosi sui concetti moderni dei meccanismi molecolari della cancerogenesi, si può sostenere che la mutazione di un prooncogene non è l'unico modo per trasformarlo in un oncogene. L'inclusione (inserimento) di un promotore (la regione del DNA che l'RNA polimerasi si lega per avviare la trascrizione genica) vicino al protooncogene può portare allo stesso effetto. In questo caso, il ruolo di promotore è svolto o da copie del DNA di alcune sezioni di oncornovirus, o da strutture genetiche mobili o da geni “saltanti”, ad es. Segmenti di DNA che possono muoversi e integrarsi in diverse parti del genoma cellulare. La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene può anche essere dovuta all'amplificazione (lat.amplificatio - distribuzione, aumento

- questo è un aumento del numero di protooncogeni che normalmente hanno una piccola attività in traccia, a seguito della quale l'attività totale dei protooncogeni aumenta in modo significativo) o traslocazione (movimento) di un protooncogene in un locus con un promotore funzionante. Per lo studio di questi meccanismi, il Premio Nobel nel 1989.

ricevuto J.M. Vescovo e S.E. Varmo.

Pertanto, la teoria dell'oncogenesi naturale considera gli oncogeni virali come geni di una cellula normale. In questo senso, l'accattivante aforisma di Darlington (C.D. Darlington) "Un virus è un gene fuori di testa" riflette nel modo più accurato l'essenza dell'oncogenesi naturale.

Si è scoperto che gli oncogeni virali, la cui esistenza è stata segnalata da L.A. Silber, codifica per proteine ​​che regolano il ciclo cellulare, i processi di proliferazione e differenziazione cellulare e l'apoptosi. Attualmente sono noti più di cento oncogeni che codificano componenti delle vie di segnalazione intracellulari: tirosina e serina/treonina protein chinasi, proteine ​​leganti GTP della via di segnalazione Ras-MAPK, proteine ​​regolatrici della trascrizione nucleare, nonché fattori di crescita e loro recettori .

Il prodotto proteico del gene v-src del virus del sarcoma di Rous funziona come una proteina tirosina chinasi, la cui attività enzimatica determina le proprietà oncogeniche di v-src. Anche i prodotti proteici di altri cinque oncogeni virali (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) si sono rivelati essere nuove protein chinasi tirosina. Le protein chinasi tirosiniche sono enzimi che fosforilano varie proteine ​​(enzimi, regolatori

proteine ​​cromosomiche, proteine ​​di membrana, ecc.) da residui di tirosina. Le protein chinasi tirosiniche sono attualmente considerate le molecole più importanti che forniscono la trasduzione (trasmissione) di un segnale regolatorio esterno al metabolismo intracellulare; in particolare, l'importante ruolo di questi enzimi nell'attivazione e nell'ulteriore innesco della proliferazione e differenziazione di T- e linfociti B attraverso i loro recettori che riconoscono l'antigene è stato dimostrato. Si ha l'impressione che questi enzimi e le cascate di segnalazione da essi innescate siano intimamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, nei processi di proliferazione e differenziazione di qualsiasi cellula.

Si è scoperto che le cellule normali, non infette da retrovirus, contengono geni cellulari normali correlati agli oncogeni virali. Questa relazione è stata originariamente stabilita come risultato della scoperta dell'omologia nelle sequenze nucleotidiche dell'oncogene v-src del virus del sarcoma di Rous in trasformazione (src virale) e del gene c-src del pollo normale (src cellulare). Apparentemente, il virus del sarcoma di Rous era il risultato di ricombinazioni tra c-src e l'antico retrovirus aviario standard. Questo meccanismo, la ricombinazione tra il gene virale e il gene ospite, è una spiegazione ovvia per la formazione di virus trasformanti. Per questo motivo, le funzioni dei geni normali e il loro ruolo nelle neoplasie non virali sono di grande interesse per i ricercatori. In natura, le forme normali di oncogeni sono molto conservative. Per ognuno di essi ci sono omologhi umani, alcuni di essi sono presenti in tutti gli organismi eucarioti fino ad includere invertebrati e lieviti. Tale conservatorismo indica che questi geni svolgono funzioni vitali nelle cellule normali e il potenziale oncogenico viene acquisito dai geni solo dopo cambiamenti funzionalmente significativi (come quelli che si verificano durante la ricombinazione con un retrovirus). Questi geni sono indicati come proto-oncogeni.

Alcuni di questi geni, raggruppati nella famiglia ras degli oncogeni cellulari, sono stati scoperti mediante trasfezione cellulare con DNA prelevato da cellule tumorali umane. L'attivazione dei geni ras è comune in alcuni carcinomi epiteliali di roditori indotti chimicamente, suggerendo l'attivazione di questi geni da parte di agenti cancerogeni chimici. È stato dimostrato l'importante ruolo dei geni ras nella regolazione dell'attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule normali non tumorali, in particolare dei linfociti T. Sono stati identificati anche altri protooncogeni umani che svolgono le funzioni più importanti nelle normali cellule non tumorali. Studio delle proteine ​​codificate dal virus

oncogeni e i loro normali omologhi cellulari, chiarisce i meccanismi di funzionamento di questi geni. Le proteine ​​codificate dal protooncogene ras sono associate alla superficie interna della membrana cellulare. La loro attività funzionale, che consiste nel legame GTP, è una manifestazione dell'attività funzionale del legame GTP o delle proteine ​​G. I geni ras sono filogeneticamente antichi; sono presenti non solo nelle cellule dei mammiferi e di altri animali, ma anche nel lievito. La funzione principale dei loro prodotti è quella di attivare una via di segnalazione attivata dal mitogeno che è direttamente coinvolta nella regolazione della proliferazione cellulare e include l'attivazione a cascata sequenziale di MAPKKK (una chinasi che fosforila MAPKK; nei vertebrati, serina-treonina protein chinasi Raf), MAPKK (una chinasi che fosforila MAPK; nei vertebrati - protein chinasi MEK; dall'inglese mitogen-activated and extracellularlyactivated kinase) e MAPK (dall'inglese mitogen-activated protein chinasi; nei vertebrati - protein chinasi ERK; dall'inglese extracellular signal-regulated chinasi) protein chinasi. Pertanto, potrebbe risultare che le proteine ​​Ras trasformanti appartengano alla classe delle proteine ​​G alterate che trasmettono un segnale di crescita costitutivo.

Le proteine ​​codificate da altri tre oncogeni - myb, myc, fos - si trovano nel nucleo cellulare. In alcune, ma non in tutte le cellule, il normale omologo myb viene espresso durante la fase Gl del ciclo cellulare. Il funzionamento degli altri due geni sembra essere strettamente correlato ai meccanismi d'azione del fattore di crescita. Quando i fibroblasti rachitici sono esposti al fattore di crescita derivato dalle piastrine, inizia ad essere espressa l'espressione di un insieme specifico di geni (stimato tra 10 e 30), inclusi i proto-oncogeni c-fos e c-myc, e i livelli di mRNA cellulare di questi geni aumentano. L'espressione di c-myc viene stimolata anche nei linfociti T e B a riposo dopo l'esposizione ai mitogeni corrispondenti. Dopo che la cellula è entrata nel ciclo di crescita, l'espressione di c-myc rimane quasi costante. Dopo che la cellula perde la capacità di dividersi (ad esempio, nel caso di cellule differenziate postmitotiche), l'espressione di c-myc cessa.

Un esempio di protooncogeni che funzionano come recettori del fattore di crescita sono i geni che codificano per i recettori del fattore di crescita epidermico. Nell'uomo, questi recettori sono rappresentati da 4 proteine, designate come HER1, HER2, HER3 e HER4 (dal recettore del fattore di crescita epidermico umano inglese). Tutte le varianti del recettore hanno una struttura simile e sono costituite da tre domini: legante extracellulare, lipofilia transmembrana e intracellulare

th, che ha l'attività della proteina tirosina chinasi ed è coinvolta nella trasduzione del segnale nella cellula. Un'espressione nettamente aumentata di HER2 è stata trovata nel cancro al seno. I fattori di crescita epidermici stimolano la proliferazione, prevengono lo sviluppo dell'apoptosi e stimolano l'angiogenesi e le metastasi tumorali. L'elevata efficacia terapeutica degli anticorpi monoclonali contro il dominio extracellulare di HER2 (farmaco trastuzumab, che ha superato i test clinici negli Stati Uniti) è stata dimostrata nel trattamento del cancro al seno.

Pertanto, i protooncogeni possono normalmente funzionare come regolatori dell '"attivazione" della crescita e della differenziazione cellulare e fungere da bersagli nucleari per i segnali generati dai fattori di crescita. Quando alterati o deregolati, possono fornire uno stimolo determinante per la crescita cellulare non regolata e la differenziazione anormale, che è caratteristica delle condizioni neoplastiche. I dati sopra discussi indicano il ruolo più importante dei protooncogeni nel funzionamento delle cellule normali e nella regolazione della loro proliferazione e differenziazione. La "scomposizione" di questi meccanismi di regolazione intracellulare (come risultato dell'azione di retrovirus, cancerogeni chimici, radiazioni, ecc.) può portare a una trasformazione maligna della cellula.

Oltre ai proto-oncogeni che controllano la proliferazione cellulare, il danno ai geni oncosoppressori che inibiscono la crescita gioca un ruolo importante nella trasformazione del tumore.

(ing. geni oncosoppressori che inibiscono la crescita), svolgendo la funzione di anti-oncogeni. In particolare, molti tumori presentano mutazioni nel gene che codifica per la sintesi della proteina p53 (proteina oncosoppressore p53), che attiva le vie di segnalazione nelle cellule normali che sono coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (arrestando il passaggio dalla fase G1 alla la fase S del ciclo cellulare), induzione dei processi di apoptosi, inibizione dell'angiogenesi. Nelle cellule tumorali del retinoblastoma, degli osteosarcomi e del carcinoma polmonare a piccole cellule, non c'è sintesi della proteina del retinoblastoma (proteina pRB) a causa di una mutazione del gene RB che codifica per questa proteina. Questa proteina è coinvolta nella regolazione della fase G1 del ciclo cellulare. Un ruolo importante nello sviluppo dei tumori è svolto anche dalla mutazione dei geni bcl-2 (linfoma a cellule B 2 della proteina anti-apoptotica inglese),

portando all'inibizione dell'apoptosi.

Per l'insorgenza di un tumore, non meno importante dei fattori che lo causano è la sensibilità selettiva delle cellule a questi fattori. È stato stabilito che un prerequisito indispensabile per la comparsa di un tumore è la presenza nel tessuto iniziale di una popolazione in divisione

cellule in movimento. Questo è probabilmente il motivo per cui i neuroni cerebrali maturi di un organismo adulto, che hanno completamente perso la capacità di dividersi, non formano mai un tumore, contrariamente agli elementi gliali del cervello. Pertanto, è chiaro che tutti i fattori che promuovono la proliferazione dei tessuti contribuiscono anche all'insorgere di neoplasie. La prima generazione di cellule in divisione di tessuti altamente differenziati non è una copia esatta di cellule parentali altamente specializzate, ma risulta essere come un "passo indietro" nel senso che è caratterizzata da un livello di differenziazione inferiore e da alcune caratteristiche embrionali . Successivamente, nel processo di divisione, si differenziano in una direzione rigorosamente determinata, "maturando" al fenotipo inerente al tessuto dato. Queste cellule hanno un programma di comportamento meno rigido rispetto alle cellule con un fenotipo completo; inoltre, possono essere incompetenti ad alcune influenze regolatorie. Naturalmente, l'apparato genetico di queste cellule passa più facilmente al percorso di trasformazione del tumore,

e servono come bersagli diretti per fattori oncogeni. Essendosi trasformati in elementi neoplastici, conservano alcune caratteristiche che caratterizzano lo stadio di sviluppo ontogenetico in cui sono stati colti dal passaggio a un nuovo stato. Da queste posizioni diventa chiara l'aumentata sensibilità ai fattori oncogeni del tessuto embrionale, costituito interamente da immaturi, divisori

e elementi differenzianti. Inoltre determina in gran parte il fenomenoblastomogenesi transplacentare: dosi di composti chimici blastomogenici, innocui per la femmina incinta, agiscono sull'embrione, il che porta alla comparsa di tumori nel cucciolo dopo la nascita.

Stadio di stimolazione della crescita tumorale

La fase di inizio è seguita dalla fase di stimolazione della crescita del tumore. Nella fase iniziale, una cellula degenera in una cellula tumorale, ma è ancora necessaria un'intera serie di divisioni cellulari per continuare la crescita del tumore. Durante queste divisioni ripetute, si formano cellule con diverse capacità di crescita autonoma. Le cellule che obbediscono alle influenze regolatorie del corpo vengono distrutte e le cellule che sono più inclini a una crescita autonoma acquisiscono vantaggi di crescita. C'è una selezione, o selezione delle cellule più autonome, e quindi le più maligne. La crescita e lo sviluppo di queste cellule è influenzato da vari fattori: alcuni accelerano il processo, mentre altri, al contrario, lo inibiscono, prevenendo così lo sviluppo di un tumore. Fattori che di per sé

non sono in grado di dare inizio a un tumore, non sono in grado di provocare la trasformazione del tumore, ma stimolano la crescita di cellule tumorali già insorte, sono detti cocancerogeni. Questi includono principalmente fattori che causano proliferazione, rigenerazione o infiammazione. Questi sono fenolo, etere fenico, ormoni, trementina, ferite cicatrizzanti, fattori meccanici, mitogeni, rigenerazione cellulare, ecc. Questi fattori causano la crescita del tumore solo dopo o in combinazione con un cancerogeno, ad esempio il cancro della mucosa delle labbra nei fumatori di pipa ( fattore meccanico cocancerogeno), cancro dell'esofago e dello stomaco (fattori meccanici e termici), cancro della vescica (risultato di infezione e irritazione), carcinoma epatico primario (il più delle volte basato su cirrosi epatica), cancro del polmone (nel fumo di sigaretta, ad eccezione di agenti cancerogeni - benzpirene e nitrosammina, contengono fenoli che agiscono come cocancerogeni). concetto co cancerogenesi non va confuso con il concetto sincarcinogenesi, di cui abbiamo parlato prima. L'azione sinergica degli agenti cancerogeni è intesa come sincarcinogenesi, cioè sostanze che possono causare, indurre un tumore. Queste sostanze sono in grado di sostituirsi a vicenda nell'induzione del tumore. La cocarcinogenesi si riferisce a fattori che contribuiscono alla cancerogenesi, ma non sono cancerogeni in sé e per sé.

Stadio di progressione del tumore

Dopo l'inizio e la stimolazione, inizia la fase di progressione del tumore. La progressione è un aumento costante delle proprietà maligne di un tumore durante la sua crescita nell'organismo ospite. Poiché un tumore è un clone di cellule provenienti da una singola cellula madre, quindi, sia la crescita che la progressione del tumore obbediscono alle leggi biologiche generali della crescita clonale. Innanzitutto, in un tumore si possono distinguere diversi pool cellulari, o diversi gruppi di cellule: un pool di cellule staminali, un pool di cellule proliferanti, un pool di cellule non proliferanti e un pool di cellule perse.

Piscina di cellule staminali. Questa popolazione di cellule tumorali ha tre proprietà: 1) la capacità di automantenimento, cioè la capacità di persistere indefinitamente in assenza di rifornimento cellulare: 2) la capacità di produrre cellule differenziate; 3) la capacità di ripristinare il normale numero di cellule dopo il danno. Solo le cellule staminali hanno un potenziale proliferativo illimitato, mentre le cellule proliferanti non staminali muoiono inevitabilmente dopo una serie di divisioni. Sle

Di conseguenza, le cellule staminali nei tumori possono essere definite come cellule capaci di proliferazione e ripresa illimitate della crescita tumorale dopo lesioni, metastasi e inoculazione in altri animali.

Pool di cellule proliferanti. Il pool proliferativo (o frazione di crescita) è la proporzione di cellule che attualmente partecipano alla proliferazione, cioè nel ciclo mitotico. Il concetto di pool proliferativo nei tumori si è diffuso negli ultimi anni. È di grande importanza in relazione al problema del trattamento dei tumori. Ciò è dovuto al fatto che molti agenti antitumorali attivi agiscono principalmente sulla divisione delle cellule e la dimensione del pool proliferativo può essere uno dei fattori che determinano lo sviluppo di regimi di trattamento del tumore. Studiando l'attività proliferativa delle cellule tumorali, si è scoperto che la durata del ciclo in tali cellule è più breve e il pool proliferativo di cellule è più grande rispetto al tessuto normale, ma allo stesso tempo entrambi questi indicatori non raggiungono mai il valori caratteristici del tessuto normale rigenerante o stimolato. Non abbiamo il diritto di parlare di un forte aumento dell'attività proliferativa delle cellule tumorali, poiché il tessuto normale può proliferare e proliferare durante la rigenerazione più intensamente della crescita del tumore.

Pool di cellule non proliferanti . Rappresentato da due tipi di cellule. Da un lato, queste sono cellule che sono in grado di dividersi, ma sono uscite dal ciclo cellulare ed sono entrate nello stadio G. 0 , o una fase in cui. Il fattore principale che determina la comparsa di queste cellule nei tumori è l'insufficiente afflusso di sangue, che porta all'ipossia. Lo stroma dei tumori cresce più lentamente del parenchima. Man mano che i tumori crescono, superano il proprio afflusso di sangue, il che porta a una diminuzione del pool proliferativo. D'altra parte, il pool di cellule non proliferanti è rappresentato da cellule in maturazione; alcune delle cellule tumorali sono in grado di maturare e maturare in forme cellulari mature. Tuttavia, durante la normale proliferazione in un organismo adulto in assenza di rigenerazione, c'è un equilibrio tra cellule in divisione e maturazione. In questo stato, il 50% delle cellule formate durante la divisione si differenzia, il che significa che perdono la capacità di riprodursi. Nei tumori, il pool di cellule in maturazione diminuisce; meno del 50% delle cellule si differenzia, che è un prerequisito per una crescita progressiva. Il meccanismo di questa interruzione rimane poco chiaro.

Il pool di cellule perse. Il fenomeno della perdita cellulare nei tumori è noto da tempo, è determinato da tre diversi processi: morte cellulare, metastasi, maturazione e desquamazione delle cellule (più tipico per i tumori del tratto gastrointestinale e della pelle). Ovviamente, per la maggior parte dei tumori, il principale meccanismo di perdita cellulare è la morte cellulare. Nei tumori può procedere in due modi: 1) in presenza di una zona di necrosi, le cellule muoiono continuamente al confine di questa zona, il che porta ad un aumento della quantità di materiale necrotico; 2) morte di cellule isolate lontano dalla zona di necrosi. Quattro meccanismi principali possono portare alla morte cellulare:

1) difetti interni delle cellule tumorali, ad es. difetti del DNA cellulare;

2) maturazione delle cellule a seguito della conservazione nei tumori di un processo caratteristico dei tessuti normali; 3) insufficienza dell'afflusso di sangue derivante dal ritardo della crescita vascolare dalla crescita del tumore (il più importante meccanismo di morte cellulare nei tumori); 4) distruzione immunitaria delle cellule tumorali.

Lo stato dei suddetti pool di cellule che compongono il tumore determina la progressione del tumore. Le leggi di questa progressione del tumore furono formulate nel 1949 da L. Foulds come sei regole per lo sviluppo di cambiamenti qualitativi irreversibili in un tumore, che portano all'accumulo di malignità (malignità).

Regola 1. I tumori sorgono indipendentemente l'uno dall'altro (i processi di malignità procedono indipendentemente l'uno dall'altro in diversi tumori nello stesso animale).

Regola 2. La progressione in questo tumore non dipende dalla dinamica del processo in altri tumori dello stesso organismo.

Regola 3. I processi di malignità non dipendono dalla crescita del tumore.

Appunti:

a) durante la manifestazione primaria, il tumore può trovarsi in un diverso stadio di malignità; b) cambiamenti qualitativi irreversibili che si verificano in

i tumori sono indipendenti dalle dimensioni del tumore.

Regola 4. La progressione del tumore può essere eseguita gradualmente o bruscamente, improvvisamente.

Regola 5. La progressione di un tumore (o un cambiamento nelle proprietà di un tumore) va in una direzione (alternativa).

Regola 6. La progressione del tumore non raggiunge sempre il suo punto finale di sviluppo durante la vita dell'ospite.

Da quanto precede, ne consegue che la progressione del tumore è associata alla divisione continua delle cellule tumorali, nel processo di

Successivamente, appaiono cellule che differiscono nelle loro proprietà dalle cellule tumorali originali. Innanzitutto, ciò riguarda i cambiamenti biochimici nella cellula tumorale: non tanto si verificano nuove reazioni o processi biochimici nel tumore, ma c'è un cambiamento nel rapporto tra i processi che si verificano nelle cellule del tessuto normale e inalterato.

Nelle cellule tumorali si osserva una diminuzione dei processi respiratori (secondo Otto Warburg, 1955, l'insufficienza respiratoria è la base della trasformazione delle cellule tumorali). La mancanza di energia derivante da una diminuzione della respirazione costringe la cellula a compensare in qualche modo le perdite di energia. Questo porta all'attivazione della glicolisi aerobica e anaerobica. Le ragioni dell'aumento dell'intensità della glicolisi sono un aumento dell'attività dell'esochinasi e l'assenza di glicerofosfato deidrogenasi citoplasmatica. Si ritiene che circa il 50% del fabbisogno energetico delle cellule tumorali sia coperto dalla glicolisi. La formazione di prodotti di glicolisi (acido lattico) nel tessuto tumorale provoca acidosi. La scomposizione del glucosio nella cellula procede anche lungo la via del pentoso fosfato. Delle reazioni ossidative nella cellula, viene effettuata la scomposizione degli acidi grassi e degli amminoacidi. Nel tumore, l'attività degli enzimi anabolici del metabolismo dell'acido nucleico è notevolmente aumentata, il che indica un aumento della loro sintesi.

La maggior parte delle cellule tumorali prolifera. A causa dell'aumento della proliferazione cellulare, la sintesi proteica è migliorata. Tuttavia, nella cellula tumorale, oltre alle solite proteine ​​cellulari, iniziano a essere sintetizzate nuove proteine ​​che sono assenti nel normale tessuto originale, questa è una conseguenza di dedifferenziazione cellule tumorali, nelle loro proprietà iniziano ad avvicinarsi alle cellule embrionali e alle cellule progenitrici. Le proteine ​​specifiche del tumore sono simili alle proteine ​​embrionali. La loro determinazione è importante per la diagnosi precoce delle neoplasie maligne. Ad esempio, Yu.S. Tatarinov e G.I. Abelev è una fetoproteina che non viene rilevata nel siero del sangue di adulti sani, ma si trova con grande costanza in alcune forme di cancro al fegato, nonché nell'eccessiva rigenerazione del fegato in condizioni di danno. L'efficacia della reazione proposta è stata confermata dalla verifica dell'OMS. Un'altra proteina isolata da Yu.S. Tatarinov, è una 1-glicoproteina trofoblastica, la cui sintesi si osserva nei tumori e nella gravidanza. Un importante valore diagnostico è la determinazione delle proteine ​​carcinoembrionali.

kov con diverso peso molecolare, antigene embrionale del cancro, ecc.

Allo stesso tempo, il danneggiamento della struttura del DNA porta al fatto che la cellula perde la capacità di sintetizzare alcune proteine ​​che ha sintetizzato in condizioni normali. E poiché gli enzimi sono proteine, la cellula perde un certo numero di enzimi specifici e, di conseguenza, un certo numero di funzioni specifiche. A sua volta, questo porta all'allineamento o al livellamento dello spettro enzimatico delle varie cellule che compongono il tumore. Le cellule tumorali hanno uno spettro enzimatico relativamente uniforme, che riflette la loro dedifferenziazione.

È possibile identificare una serie di proprietà specifiche dei tumori e delle loro cellule costituenti.

1. Proliferazione cellulare incontrollata. Questa proprietà è una caratteristica essenziale di qualsiasi tumore. Il tumore si sviluppa a spese delle risorse del corpo e con la partecipazione diretta di fattori umorali. organismo ospite, ma questa crescita non è causata o condizionata dai suoi bisogni; al contrario, lo sviluppo di un tumore non solo non mantiene l'omeostasi del corpo, ma ha anche una tendenza costante a disturbarlo. Ciò significa che per crescita incontrollata si intende una crescita non dovuta ai bisogni del corpo. Allo stesso tempo, i fattori limitanti locali e sistemici possono influenzare il tumore nel suo insieme, rallentare il tasso di crescita e determinare il numero di cellule che proliferano in esso. Il rallentamento della crescita tumorale può anche procedere lungo il percorso di maggiore distruzione delle cellule tumorali (come, ad esempio, negli epatomi di topo e ratto, che perdono fino al 90% delle cellule divise durante ogni ciclo mitotico). Oggi non abbiamo più il diritto di parola, come facevano i nostri predecessori 10–20 anni fa, che le cellule tumorali generalmente non sono sensibili agli stimoli e alle influenze regolatorie. Pertanto, fino a tempi recenti si riteneva che le cellule tumorali perdessero completamente la capacità di contattare l'inibizione; non sono suscettibili alla divisione inibente dell'influenza delle cellule vicine (una cellula in divisione, al contatto con una cellula vicina, in condizioni normali, smette di dividersi). Si è scoperto che la cellula tumorale conserva ancora la capacità di contattare l'inibizione, solo l'effetto si verifica a una concentrazione di cellule superiore al normale e al contatto della cellula tumorale con cellule normali.

La cellula tumorale obbedisce anche all'azione inibitoria della proliferazione degli inibitori della proliferazione formati da cellule mature (ad esempio, citochine e regolatori a basso peso molecolare). Influiscono sulla crescita del tumore e su cAMP, cGMP, prostaglandine: cGMP

stimola la proliferazione cellulare, mentre il cAMP la inibisce. Nel tumore, l'equilibrio è spostato verso cGMP. Le prostaglandine influenzano la proliferazione delle cellule tumorali attraverso un cambiamento nella concentrazione dei nucleotidi ciclici nella cellula. Infine, la crescita nel tumore può essere influenzata da fattori di crescita sierici, che sono chiamati poetine, vari metaboliti consegnati al tumore dal sangue.

Le cellule e la sostanza intercellulare, che costituiscono la base del microambiente tumorale, hanno una grande influenza sulla proliferazione delle cellule tumorali. Quindi un tumore che cresce lentamente in un punto del corpo, essendo trapiantato in un altro posto, inizia a crescere rapidamente. Ad esempio, il papilloma benigno del coniglio Shoup, trapiantato nello stesso animale, ma in altre parti del corpo (muscoli, fegato, milza, stomaco, sottopelle), si trasforma in un tumore altamente maligno che, infiltrandosi e distruggendo i tessuti adiacenti , porta rapidamente alla morte dell'organismo.

Nella patologia umana, ci sono fasi in cui le cellule della mucosa entrano nell'esofago e vi mettono radici. Tale tessuto "distopico" tende a formare tumori.

Le cellule tumorali, invece, perdono il "limite" superiore al numero delle loro divisioni (il cosiddetto limite di Hayflick). Le cellule normali si dividono fino a un certo limite massimo (nei mammiferi in condizioni di coltura cellulare, fino a 30-50 divisioni), dopo di che muoiono. Le cellule tumorali acquisiscono la capacità di una divisione infinita. Il risultato di questo fenomeno è l'immortalità ("immortalità") di un dato clone cellulare (con una durata di vita limitata di ogni singola cellula, il suo componente).

Pertanto, la crescita non regolata dovrebbe essere considerata una caratteristica fondamentale di qualsiasi tumore, mentre tutte le seguenti caratteristiche, che verranno discusse, sono secondarie: il risultato della progressione del tumore.

2. Anaplasia (dal greco ana - opposto, opposto e plasis - formazione), cataplasia. Molti autori ritengono che l'anaplasia, ovvero una diminuzione del livello di differenziazione tissutale (caratteristiche morfologiche e biochimiche) dopo la sua trasformazione neoplastica, sia una caratteristica di un tumore maligno. Le cellule tumorali perdono la capacità, caratteristica delle cellule normali, di formare strutture tissutali specifiche e di produrre sostanze specifiche. La cataplasia è un fenomeno complesso e non può essere spiegato solo con la conservazione dei tratti di immaturità corrispondenti allo stadio dell'ontogenesi cellulare in cui è stato superato dalla trasformazione non plastica. Questo processo coinvolge il tumore

le cellule non sono nella stessa misura, il che spesso porta alla formazione di cellule che non hanno analoghi nel tessuto normale. In tali cellule c'è un mosaico di caratteristiche conservate e perse di cellule di un determinato livello di maturità.

3. L'atipismo. L'anaplasia è associata all'atipismo (dal greco a – negazione e typicos – esemplare, tipico) delle cellule tumorali. Esistono diversi tipi di atipia.

Atipismo della riproduzione, dovuto alla crescita sregolata delle cellule menzionate in precedenza e alla perdita del limite superiore o "limite" del numero delle loro divisioni.

Atipismo di differenziazione, manifestato nell'inibizione parziale o completa della maturazione cellulare.

Atipismo morfologico, che si divide in cellulare e tissutale. Nelle cellule maligne vi è una variabilità significativa nella dimensione e nella forma delle cellule, nella dimensione e nel numero dei singoli organelli cellulari, nel contenuto di DNA nelle cellule, nella forma

e numero di cromosomi. Nei tumori maligni, insieme all'atipismo cellulare, c'è l'atipismo tissutale, che si esprime nel fatto che, rispetto ai tessuti normali, i tumori maligni hanno una forma e una dimensione diverse delle strutture dei tessuti. Ad esempio, le dimensioni e la forma delle cellule ghiandolari nei tumori degli adenocarcinomi ghiandolari differiscono nettamente dai tessuti normali originali. L'atipismo tissutale senza atipismo cellulare è tipico solo per i tumori benigni.

Atipismo metabolico ed energetico, che comprende: sintesi intensiva di oncoproteine ​​(proteine ​​“tumor-like” o “tumorali”); diminuzione della sintesi e del contenuto di istoni (proteine ​​​​soppressori della trascrizione); istruzione non caratteristica della maturità

cellule di proteine ​​embrionali (compreso -fetoproteina); cambiamento nel metodo di risintesi dell'ATP; la comparsa di "trappole" del substrato, che si manifestano con un maggiore assorbimento e consumo di glucosio per la produzione di energia, aminoacidi per la costruzione del citoplasma, colesterolo per la costruzione delle membrane cellulari, nonché α-tocoferolo e altri antiossidanti per la protezione dai radicali liberi e stabilizzazione delle membrane; una diminuzione della concentrazione del messaggero intracellulare cAMP nella cellula.

Atipismo fisico-chimico, che si riduce ad un aumento del contenuto di acqua e ioni potassio nelle cellule tumorali sullo sfondo di una diminuzione della concentrazione di ioni calcio e magnesio. Allo stesso tempo, un aumento del contenuto di acqua facilita la diffusione dei substrati metabolici

dentro le cellule e fuori i suoi prodotti; una diminuzione del contenuto di Ca2+ riduce l'adesione intercellulare e un aumento della concentrazione di K+ impedisce lo sviluppo di acidosi intracellulare causata dall'aumento della glicolisi e dall'accumulo di acido lattico nella zona periferica in crescita del tumore, poiché c'è un'uscita intensiva da le strutture in decomposizione di K+ e proteine.

Atipismo funzionale, caratterizzato da una perdita totale o parziale della capacità delle cellule tumorali di produrre prodotti specifici (ormoni, secrezioni, fibre); o potenziamento inadeguato e inappropriato di questa produzione (ad esempio, un aumento della sintesi di insulina da parte dell'insuloma, un tumore delle cellule delle isole pancreatiche di Langerhans); o "perversione" della funzione nota (sintesi da parte delle cellule tumorali nel carcinoma mammario dell'ormone tiroideo - calciotonina o sintesi da parte delle cellule tumorali del cancro del polmone degli ormoni della ghiandola pituitaria anteriore - ormone adrenocorticotropo, ormone antidiuretico, ecc.). L'atipismo funzionale è solitamente associato all'atipismo biochimico.

Atipismo antigenico, che si manifesta nella semplificazione antigenica o, al contrario, nella comparsa di nuovi antigeni. Nel primo caso, le cellule tumorali perdono gli antigeni che erano presenti nelle cellule normali originarie (ad esempio, la perdita dell'antigene h del fegato organo-specifico da parte degli epatociti tumorali), e in

il secondo è l'emergere di nuovi antigeni (ad esempio -fetoproteina).

Atipismo dell '"interazione" delle cellule tumorali con il corpo, che consiste nel fatto che le cellule non partecipano all'attività coordinata e interconnessa degli organi e dei tessuti del corpo, ma, al contrario, violano questa armonia. Ad esempio, una combinazione di immunosoppressione, diminuzione della resistenza antitumorale e potenziamento della crescita tumorale da parte del sistema immunitario porta alla fuga delle cellule tumorali dal sistema di sorveglianza immunitaria. Secrezione di ormoni e altre sostanze biologicamente attive da parte delle cellule tumorali, privazione del corpo di aminoacidi essenziali e antiossidanti, effetto stress tumorale, ecc. aggravare la situazione.

4. Invasività e crescita distruttiva. La capacità delle cellule tumorali di crescere (invasività) nei tessuti sani circostanti (crescita distruttiva) e distruggerli - proprietà caratteristiche tutti i tumori. Il tumore induce la crescita del tessuto connettivo e questo porta alla formazione dello stroma tumorale sottostante, per così dire, una "matrice", senza la quale lo sviluppo del tumore è impossibile. Cellule neoplastiche

Il bagno di tessuto connettivo, a sua volta, stimola la riproduzione delle cellule tumorali che vi crescono rilasciando alcune sostanze biologicamente attive. Le proprietà dell'invasività sono, a rigor di termini, non specifiche per i tumori maligni. Processi simili possono essere osservati nelle normali reazioni infiammatorie.

L'infiltrazione della crescita tumorale porta alla distruzione dei tessuti normali adiacenti al tumore. Il suo meccanismo è associato al rilascio di enzimi proteolitici (collagenasi, catepsina B, ecc.), al rilascio di sostanze tossiche, alla competizione con le cellule normali per l'energia e la materia plastica (in particolare per il glucosio).

5. Anomalie cromosomiche. Si trovano spesso nelle cellule tumorali e possono essere uno dei meccanismi di progressione del tumore.

6. Metastasi(dal greco meta - medio, statis - posizione). La diffusione delle cellule tumorali per separazione dal focus principale è il principale segno di tumori maligni. Solitamente l'attività di una cellula tumorale non si esaurisce nel tumore primitivo, prima o poi le cellule tumorali migrano dalla massa compatta del tumore primitivo, vengono trasportate dal sangue o dalla linfa e si depositano da qualche parte nel linfonodo o in un altro fazzoletto di carta. Ci sono una serie di ragioni per migrare.

Un motivo importante per l'insediamento è una semplice mancanza di spazio (la sovrappopolazione porta alla migrazione): la pressione interna nel tumore primario continua ad aumentare fino a quando le cellule iniziano a essere espulse da esso.

Le cellule che entrano nella mitosi diventano arrotondate e perdono in gran parte le loro connessioni con le cellule circostanti, in parte a causa dell'interruzione della normale espressione delle molecole di adesione cellulare. Poiché un numero significativo di cellule si sta dividendo nel tumore contemporaneamente, i loro contatti in questa piccola area sono indeboliti e tali cellule possono cadere più facilmente dalla massa totale rispetto a quelle normali.

Nel corso della progressione, le cellule tumorali acquisiscono sempre più la capacità di crescere autonomamente, a seguito della quale si staccano dal tumore.

Esistono le seguenti modalità di metastasi: linfogena, ematogena, ematolinfogena, "cavitaria" (trasferimento di cellule tumorali da parte di liquidi nelle cavità corporee, ad esempio liquido cerebrospinale), impianto (transizione diretta delle cellule tumorali dalla superficie del tumore alla superficie del un tessuto o un organo).

Se un tumore metastatizzerà e, in tal caso, quando, è determinato dalle proprietà delle cellule tumorali e dal loro ambiente circostante. Tuttavia, dove la cellula rilasciata migrerà, dove si stabilirà e quando da essa si forma un tumore maturo, un ruolo significativo spetta all'organismo ospite. Clinici e sperimentatori hanno da tempo notato che le metastasi nel corpo si diffondono in modo non uniforme, dando apparentemente la preferenza a determinati tessuti. Pertanto, la milza sfugge quasi sempre a questo destino, mentre il fegato, i polmoni e i linfonodi sono i siti preferiti per la stabilizzazione delle cellule metastatizzanti. La dipendenza di alcune cellule tumorali da determinati organi a volte raggiunge un'espressione estrema. Ad esempio, il melanoma del topo è stato descritto con una particolare affinità per il tessuto polmonare. Durante il trapianto di tale melanoma di topo, nella zampa di cui era stato precedentemente impiantato il tessuto polmonare, il melanoma è cresciuto solo nel tessuto polmonare, sia nell'area impiantata che nel normale polmone dell'animale.

In alcuni casi, le metastasi tumorali iniziano così presto e con un tumore così primario che supera la sua crescita e tutti i sintomi della malattia sono dovuti alle metastasi. Anche all'autopsia, a volte è impossibile trovare la fonte primaria di metastasi tra i numerosi focolai tumorali.

Il fatto stesso della presenza di cellule tumorali nei vasi linfatici e sanguigni non predetermina lo sviluppo di metastasi. Sono noti numerosi casi quando a un certo stadio del decorso della malattia, il più delle volte sotto l'influenza del trattamento, scompaiono dal sangue e le metastasi non si sviluppano. La maggior parte delle cellule tumorali che circolano nel letto vascolare muoiono dopo un certo periodo di tempo. Un'altra parte delle cellule muore sotto l'azione di anticorpi, linfociti e macrofagi. E solo la parte più insignificante di loro trova condizioni favorevoli per la loro esistenza e riproduzione.

Distinguere metastasi intraorganiche, regionali e a distanza. Le metastasi intraorganiche sono cellule tumorali distaccate che si fissano nei tessuti dello stesso organo in cui il tumore è cresciuto e hanno dato una crescita secondaria. Molto spesso, tali metastasi si verificano per via linfogena. Sono chiamate metastasi regionali, che si trovano nei linfonodi adiacenti all'organo in cui è cresciuto il tumore. Nelle fasi iniziali della crescita del tumore, i linfonodi reagiscono con una crescente iperplasia del tessuto linfoide e degli elementi cellulari reticolari. Le cellule linfoidi sensibilizzate, man mano che si sviluppa il processo tumorale, migrano dal linfonodo regionale a quelli più distanti.

Con lo sviluppo di metastasi nei linfonodi, i processi proliferativi e iperplastici in essi diminuiscono, si verificano la distrofia degli elementi cellulari del linfonodo e la riproduzione delle cellule tumorali. I linfonodi sono ingrossati. Le metastasi a distanza segnano la disseminazione o la generalizzazione del processo tumorale e esulano dall'ambito dell'azione terapeutica radicale.

7. Ricorrenza(dal lat. recedivas - ritorno; ri-sviluppo della malattia). Si basa su: a) rimozione incompleta delle cellule tumorali durante il trattamento, b) impianto di cellule tumorali nel tessuto normale circostante, c) trasferimento di oncogeni nelle cellule normali.

Le proprietà elencate dei tumori determinano le caratteristiche della crescita del tumore, le caratteristiche del decorso di una malattia tumorale. Nella clinica, è consuetudine distinguere due tipi di crescita del tumore: benigna e maligna, che hanno le seguenti proprietà.

Per crescita benigna tipico, di regola, è la crescita lenta del tumore con espansione tissutale, assenza di metastasi, conservazione della struttura del tessuto originale, bassa attività mitotica delle cellule e prevalenza di atipismo tissutale.

Per crescita maligna sono di solito crescita veloce con la distruzione del tessuto originale e la profonda penetrazione nei tessuti circostanti, metastasi frequenti, significativa perdita della struttura del tessuto originale, elevata attività mitotica e amitosi delle cellule, predominanza dell'atipismo cellulare.

Una semplice enumerazione delle caratteristiche della crescita benigna e maligna indica la convenzionalità di tale divisione dei tumori. Un tumore caratterizzato da una crescita benigna, localizzato negli organi vitali, rappresenta per l'organismo un pericolo non minore, se non maggiore, di un tumore maligno localizzato lontano dagli organi vitali. Inoltre, i tumori benigni, soprattutto quelli di origine epiteliale, possono diventare maligni. È spesso possibile tracciare la malignità delle escrescenze benigne negli esseri umani.

Dal punto di vista dei meccanismi di progressione del tumore, la crescita benigna (cioè un tumore benigno) è una fase di questa progressione. Non si può sostenere che un tumore benigno in tutti i casi serva come fase obbligatoria nello sviluppo di un tumore maligno, ma il fatto indubbio che questo sia spesso il caso giustifica l'idea di un tumore benigno come una delle fasi iniziali di progressione. I tumori sono noti

per tutta la vita dell'organismo non diventano maligni. Questi sono, di regola, tumori a crescita molto lenta ed è possibile che la loro malignità richieda tempo più lungo della durata della vita dell'organismo.

Principi di classificazione dei tumori

Secondo il decorso clinico, tutti i tumori sono divisi in benigni e maligni.

Secondo il principio istogenetico, che si basa sulla determinazione se un tumore appartiene a una specifica fonte di sviluppo tissutale, i tumori si distinguono:

tessuto epiteliale;

tessuto connettivo;

tessuto muscolare;

tessuto che forma melanina;

sistema nervoso e membrane del cervello;

sistemi sanguigni;

teratoma.

Secondo il principio istologico, che si basa sulla gravità dell'atipia, si distinguono i tumori maturi (con predominanza dell'atipismo tissutale) e quelli immaturi (con predominanza dell'atipismo cellulare).

Secondo il principio oncologico, i tumori sono caratterizzati secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie.

In base alla prevalenza del processo, vengono prese in considerazione le caratteristiche del focus primario, le metastasi ai linfonodi e le metastasi a distanza. Viene utilizzato il sistema internazionale TNM, dove T (tumore)

– caratteristiche del tumore, N (nodus) – la presenza di metastasi nei linfonodi, M (metastasi) – la presenza di metastasi a distanza.

Il sistema immunitario e la crescita del tumore

Le cellule tumorali cambiano la loro composizione antigenica, che è stata più volte mostrata (in particolare, nei lavori dell'accademico L.A. Zilber, che ha fondato il primo laboratorio scientifico di immunologia tumorale nel nostro paese negli anni '50). Di conseguenza, il processo deve inevitabilmente comprendere il sistema immunitario, di cui una delle funzioni più importanti è la censura, ovvero la censura. rilevamento e distruzione dello "straniero" nel corpo. Le cellule tumorali che hanno cambiato la loro composizione antigenica rappresentano questo “estraneo” soggetto a distruzione.

niyu. La trasformazione del tumore avviene costantemente e relativamente spesso durante la vita, ma i meccanismi immunitari eliminano o sopprimono la riproduzione delle cellule tumorali.

L'analisi immunoistochimica di sezioni di tessuto di vari tumori umani e animali mostra che sono spesso infiltrate con cellule del sistema immunitario. È stato stabilito che in presenza di linfociti T, cellule NK o cellule dendritiche mieloidi nel tumore, la prognosi è molto migliore. Ad esempio, la frequenza di sopravvivenza a cinque anni nelle pazienti con carcinoma ovarico in caso di rilevamento di linfociti T in un tumore rimosso durante l'intervento chirurgico è del 38% e, in assenza di infiltrazione di linfociti T nel tumore, solo del 4,5%. Nei pazienti con cancro gastrico, lo stesso indicatore con infiltrazione tumorale da parte di cellule NK o cellule dendritiche è rispettivamente del 75% e 78% e con bassa infiltrazione di queste cellule, rispettivamente del 50% e del 43%.

Convenzionalmente si distinguono due gruppi di meccanismi di immunità antitumorale: la resistenza naturale e lo sviluppo di una risposta immunitaria.

Il ruolo principale nei meccanismi di resistenza naturale appartiene alle cellule NK, nonché ai macrofagi e ai granulociti attivati. Queste cellule hanno una citotossicità cellulare naturale e anticorpo-dipendente nei confronti delle cellule tumorali. A causa del fatto che la manifestazione di questa azione non richiede la differenziazione a lungo termine e la proliferazione antigene-dipendente delle cellule corrispondenti, i meccanismi di resistenza naturale costituiscono il primo scaglione della difesa antitumorale dell'organismo, poiché sono sempre inclusi in immediatamente.

Il ruolo principale nell'eliminazione delle cellule tumorali durante lo sviluppo della risposta immunitaria è svolto dai linfociti T effettori, che costituiscono il secondo scaglione di difesa. Va sottolineato che lo sviluppo di una risposta immunitaria che si conclude con un aumento del numero di linfociti T citotossici (sinonimo: T-killer) e T-effettori di ipersensibilità di tipo ritardato (sinonimo: linfociti Th1 proinfiammatori attivati) richiede da 4 a 12 giorni. Ciò è dovuto ai processi di attivazione, proliferazione e differenziazione delle cellule dei corrispondenti cloni dei linfociti T. Nonostante la durata dello sviluppo della risposta immunitaria, è lui che fornisce il secondo livello di difesa del corpo. Quest'ultimo, a causa dell'elevata specificità dei recettori dei linfociti T che riconoscono l'antigene, un aumento significativo (di migliaia o centinaia di migliaia di volte) del numero di cellule dei cloni corrispondenti a seguito della proliferazione e differenziazione

predecessori, è molto più selettivo ed efficace. Per analogia con gli attuali sistemi d'arma degli eserciti di vari paesi, i meccanismi di resistenza naturale possono essere paragonati agli eserciti di carri armati e ai linfociti T effettori con armi spaziali di alta precisione.

Insieme all'aumento del numero di linfociti T effettori e alla loro attivazione, lo sviluppo di una risposta immunitaria agli antigeni tumorali come risultato dell'interazione dei linfociti T e B porta all'attivazione clonale, alla proliferazione e alla differenziazione dei linfociti B in plasmacellule produrre anticorpi. Questi ultimi, nella maggior parte dei casi, non inibiscono la crescita dei tumori, anzi ne possono potenziare la crescita (fenomeno del potenziamento immunologico associato alla “schermatura” degli antigeni tumorali). Allo stesso tempo, gli anticorpi possono partecipare alla citotossicità cellulare anticorpo-dipendente. Le cellule tumorali con anticorpi IgG fissi sono riconosciute dalle cellule NK attraverso il recettore per il frammento IgG Fc (Fc RIII, CD16). In assenza di un segnale dal recettore inibitorio killer (nel caso di una contemporanea diminuzione dell'espressione di molecole di istocompatibilità di classe I da parte delle cellule tumorali a seguito della loro trasformazione), le cellule NK lisano la cellula bersaglio rivestita di anticorpi. La citotossicità cellulare anticorpo-dipendente può coinvolgere anche anticorpi naturali che sono presenti nell'organismo a basso titolo prima del contatto con l'antigene corrispondente, ad es. prima dello sviluppo di una risposta immunitaria. La formazione di anticorpi naturali è una conseguenza della differenziazione spontanea dei corrispondenti cloni di linfociti B.

Lo sviluppo di una risposta immunitaria cellulo-mediata richiede una presentazione completa di peptidi antigenici in combinazione con molecole del complesso maggiore di istocompatibilità I (per i linfociti T citotossici) e di classe II (per i linfociti Th1) e ulteriori segnali di costimolazione (in particolare, segnali che coinvolgono CD80/CD86) . Questo insieme di segnali è ottenuto dai linfociti T quando interagiscono con cellule presentanti l'antigene professionale (cellule dendritiche e macrofagi). Pertanto, lo sviluppo di una risposta immunitaria richiede l'infiltrazione nel tumore non solo dei linfociti T, ma anche delle cellule dendritiche e NK. Le cellule NK attivate lisano le cellule tumorali che esprimono ligandi per i recettori attivatori del killer e hanno un'espressione ridotta delle molecole del complesso di istocompatibilità maggiore di classe I (queste ultime agiscono come ligando per i recettori inibitori del killer). L'attivazione delle cellule NK porta anche alla secrezione di IFN-, TNF-,

fattore stimolante le colonie di granulociti-monociti (GM-CSF), chemochine. A loro volta, queste citochine attivano le cellule dendritiche, che migrano verso i linfonodi regionali e innescano lo sviluppo di una risposta immunitaria.

Con il normale funzionamento del sistema immunitario, la probabilità di sopravvivenza delle singole cellule trasformate nel corpo è molto bassa. Aumenta in alcune malattie da immunodeficienza congenita associate a funzionalità compromessa degli effettori di resistenza naturale, esposizione ad agenti immunosoppressori e invecchiamento. Le influenze che sopprimono il sistema immunitario contribuiscono all'insorgenza di tumori e viceversa. Il tumore stesso ha un pronunciato effetto immunosoppressivo, inibisce bruscamente l'immunogenesi. Questa azione si realizza attraverso la sintesi di citochine (IL-10, fattore di crescita trasformante-), mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine), attivazione di linfociti T regolatori CD4+ CD25+ FOXP3+. La possibilità di un effetto citotossico diretto delle cellule tumorali sulle cellule del sistema immunitario è stata provata sperimentalmente. Alla luce di quanto sopra, la normalizzazione delle funzioni del sistema immunitario nei tumori è una componente necessaria nel complesso trattamento patogenetico.

Il trattamento, a seconda del tipo di tumore, delle sue dimensioni, diffusione, presenza o assenza di metastasi, comprende chirurgia, chemioterapia e radioterapia, che di per sé possono avere un effetto immunosoppressivo. La correzione delle funzioni del sistema immunitario con immunomodulatori deve essere effettuata solo dopo la fine della radioterapia e/o della chemioterapia (il rischio di sviluppare tolleranza immunologica indotta da farmaci agli antigeni tumorali a seguito della distruzione dei cloni antitumorali di T- linfociti quando la loro proliferazione è attivata prima della nomina dei citostatici). In assenza di successiva chemioterapia o radioterapia, l'uso di immunomodulatori nel primo periodo postoperatorio (ad esempio mielopidi linfotropici, imunofan, polioxidonium) può ridurre significativamente il numero di complicanze postoperatorie.

Attualmente, gli approcci all'immunoterapia delle neoplasie sono in fase di sviluppo intensivo. Sono in corso di sperimentazione metodi di immunoterapia specifica attiva (introduzione di vaccini da cellule tumorali, loro estratti, antigeni tumorali purificati o ricombinanti); immunoterapia attiva non specifica (somministrazione di vaccino BCG, vaccini a base di Corynebacterium parvum e altri microrganismi per ottenere un effetto adiuvante e switch