Dom › pulmologija › Sistemski upalni odgovor. Sepsa

Sistemski upalni odgovor. Sepsa

Upala je tipična obrambena reakcija na lokalnu ozljedu. Evolucija pogleda na prirodu upale uvelike odražava razvoj temeljnih općih bioloških ideja o odgovoru tijela na utjecaj štetnih čimbenika. Generalizacija novih podataka omogućila je postizanje kvalitativno nove razine razumijevanja upale kao općeg patološkog procesa koji je u osnovi patogeneze mnogih kritičnih stanja, uključujući sepsu, teške opekline i mehaničke traume, destruktivni pankreatitis itd.

Glavni sadržaj suvremenih ideja o upali

Upala ima adaptivnu prirodu, zbog reakcije tjelesnih obrambenih mehanizama na lokalna oštećenja.Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalno povećanje temperature, oteklina, bol - povezani su s:

morfološka i funkcionalna reorganizacija endoteliocita postkapilarnih venula,
koagulacija krvi u postkapilarnim venulama,
adhezija i transendotelna migracija leukocita,
aktivacija komplementa,
kininogeneza,
širenje arteriola
degranulacija mastocita.

Posebno mjesto među upalnim medijatorima zauzima mreža citokina koja kontrolira procese ostvarivanja imunološke i upalne reaktivnosti. različiti tipovi stromalne stanice. Citokini prvenstveno djeluju u žarištu upale iu limfoidnim organima koji reagiraju, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija.

Medijatori u malim količinama mogu aktivirati makrofage i trombocite, potaknuti otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori interleukini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10, IL-13, topljivi TNF receptore, koji se nazivaju protuupalni medijatori. U normalnim uvjetima, održavanjem ravnoteže odnosa pro- i protuupalnih medijatora, stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sustavne adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:

reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres,
groznica
oslobađanje neutrofila u krvotok iz depoa vaskularne i koštane srži,
povećana leukocitopoeza u koštanoj srži,
hiperprodukcija proteina akutne faze u jetri,
razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Normalna koncentracija ključnih proupalnih citokina u krvi obično ne prelazi 5-10 pg/ml. Uz jaku lokalnu upalu ili zatajenje mehanizama koji ograničavaju njezin tijek, neki od citokina - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - mogu ući u sustavnu cirkulaciju, osiguravajući dalekosežni učinci izvan primarnog fokusa. U tim slučajevima njihov sadržaj u krvi može biti desetke ili čak stotine puta veći od normalnih vrijednosti. Kada regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti kapilara i endotelne funkcije, pokretanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoja disfunkcija organa. Sekundarni humoralni čimbenici sistemske upale uključuju gotovo sve poznate endogene biološki aktivne tvari - enzime, hormone, produkte i metaboličke regulatore (ukupno više od 200 biološki aktivnih tvari).

Kumulativni učinci medijatora formiraju sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIR).

U njegovom razvoju počele su se razlikovati tri glavne faze.

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokina kao odgovor na infekciju

Posebno mjesto među upalnim medijatorima zauzima mreža citokina koja kontrolira procese ostvarivanja imunološke i upalne reaktivnosti. Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i druge vrste leukocita, endoteliociti postkapilarne venule (PCV), trombociti i različite vrste stromalnih stanica u različitim stupnjevima. Citokini primarno djeluju u žarištu upale i na području reagirajućih limfnih organa, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija, sudjelujući u procesima zacjeljivanja rana i štiteći tjelesne stanice od patogenih mikroorganizama.

Stadij 2. Oslobađanje male količine citokina u sistemsku cirkulaciju

Male količine medijatora mogu aktivirati makrofage, trombocite, otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Reakciju akutne faze koja se razvija kontroliraju proupalni medijatori (interleukini IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekroze tumora (TNF) itd.) i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10 , IL-13, topljivi receptori za TNF i drugi, koji se nazivaju protuupalnim medijatorima. Održavanjem ravnoteže i kontroliranih odnosa između pro- i protuupalnih medijatora u normalnim uvjetima stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sistemske adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres, vrućicu, oslobađanje neutrofila u cirkulaciju iz vaskularnih depoa i depoa koštane srži, pojačanu leukocitopoezu u koštanoj srži, hiperprodukciju proteina akutne faze u jetri i razvoj generaliziranog oblicima imunološkog odgovora.

Stadij 3. Generalizacija upalnog odgovora

S teškom upalom ili njezinim sustavnim zatajenjem, neke vrste citokina TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajući faktor rasta ß, IFN-y (s virusnim infekcijama) mogu ući u sustavnu cirkulaciju, akumulirati se tamo u količine dovoljne da ostvare svoje dugotrajne učinke. Ako regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti i funkcije endotela kapilara, izazivanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoj mono- i multi-organske disfunkcije. Kao faktori oštećenje sustava Očigledno, sve povrede homeostaze koje imunološki sustav može percipirati kao štetne ili potencijalno štetne također mogu djelovati.

U ovoj fazi SVR sindroma, s gledišta interakcije pro- i protuupalnih medijatora, moguće je uvjetno razlikovati dva razdoblja.

Prvo, početno - razdoblje hiperinflamacije, karakterizirano oslobađanjem ultravisokih koncentracija proupalnih citokina, dušikovog oksida, koje je popraćeno razvojem šoka i ranim nastankom sindroma višestrukog zatajenja organa (MOS). Međutim, već u ovom trenutku postoji kompenzacijsko oslobađanje protuupalnih citokina, brzina njihove sekrecije, koncentracija u krvi i tkivima postupno se povećava uz paralelno smanjenje sadržaja upalnih medijatora. Razvija se kompenzacijski protuupalni odgovor, u kombinaciji sa smanjenjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih stanica - razdoblje "imunosne paralize".U nekih bolesnika, zbog genetske determinacije ili reaktivnosti promijenjene pod utjecajem okolišnih čimbenika, formiranje odmah se bilježi stabilna protuupalna reakcija.

Temeljne razlike između sistemske upale i "klasične" upale izražene su u razvoju sistemske reakcije na primarnu alteraciju. U tom slučaju proupalni mehanizmi gube svoju zaštitnu funkciju lokalizacije čimbenika oštećenja i sami postaju glavna pokretačka snaga patološkog procesa.

Nakupljanje proupalnih medijatora u krvi i rezultirajuće kliničke promjene smatraju se SSVR-om. Formalizacija ideja o prirodi upale u obliku SSVR bila je u određenoj mjeri slučajna, koncept sindroma sepse uveden je u pokušaju da se točnije odredi skupina pacijenata sa sepsom tijekom kliničkih ispitivanja. Sljedeći korak bio je odlučujući – radeći na zadatku definiranja sepse, koncilijacijska konferencija American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine 1991. godine, polazeći od temeljnih istraživanja u području upale, formulirala je koncept SIRS-a, ističući njegovu nespecifičnost.

Patogeneza sepse

Figurativnu definiciju patogeneze sepse formulirao je I. V. Davydovsky 30-ih godina XX. stoljeća „Zarazna bolest je svojevrsni odraz bilateralne aktivnosti, nema nikakve veze s banalnom intoksikacijom ili napadom „agresora“ koristeći otrovne tvari.

Uzroke infekcije treba tražiti u fiziologiji organizma, a ne u fiziologiji mikroba.

U 21. stoljeću (2001.) ova se definicija odražava u konceptu PIRO (PIRO), koji sugerira 4 poveznice u patogenezi sepse. Predispozicija (predispozicija), uključujući različite genetske čimbenike (genetski polimorfizam Toll-sličnih receptora, IL-1, TNF, polimorfizam kodiranja gena CD14, itd.), prisutnost popratnih bolesti, imunosupresiju, faktor dobi, infekciju, faktore patogenosti, žarište lokalizacije , Odgovor (Reakcija) organizma na infekciju - SVR sindrom i Disfunkcija organa.

PIRO koncept

Eksperimentalne studije patofizioloških mehanizama Razvoj sepse u kasnom 20. stoljeću doveo je do zaključka da je disfunkcija više organa u sepsi posljedica rane i prekomjerne proizvodnje proupalnih citokina („višak SIRS“) kao odgovor na infekciju, ali neuspjeh anticitokinske terapije bacio je sumnju na ovaj koncept.

„Novi“ patofiziološki koncept („teorija kaosa“, J Marshall, 2000.) sugerira niz međudjelovanja pro- i protuupalnih mehanizama „Osnova sustavnog upalnog odgovora nije samo i ne toliko djelovanje pro- i protuupalnih medijatora, već oscilatorne multisistemske interakcije, sindrom sistemskog upalnog odgovora u sepsi - nije monotona reakcija, već simfonija kaosa", ali "odrednica težine sepse je neravnoteža imuniteta i depresija svih endogenih mehanizama antiinfektivna zaštita."

Aktivacija sistemske upale u sepsi počinje aktivacijom makrofaga. Takozvani Toll-like receptori (TLR) služe kao posrednici između makrofaga i mikroorganizma (infekcije), od kojih svaka podvrsta stupa u interakciju s faktorima patogenosti određene skupine patogena (na primjer, TLR tipa 2 stupa u interakciju s peptidoglikan, lipoteihoična kiselina, stanična stijenka gljivica, itd.).e, TLR tip 4 - s lipopolisaharidom gram-negativnih bakterija).

Patogeneza gram-negativne sepse najbolje je proučena. Lipopolisaharid (LPS) stanične stijenke gram-negativnih bakterija, kada se otpusti u sistemsku cirkulaciju, veže protein koji veže lipopolisaharid (LPS-BP), koji prenosi LPS na CD14 receptore makrofaga, pojačavajući odgovor makrofaga na LPS za 1000 puta . Receptor CD14 u kompleksu s TLR4 i proteinom MD2 preko niza medijatora aktivira sintezu nuklearnog faktora kapa B (NFKB), koji pospješuje transkripciju gena odgovornih za sintezu proupalnih citokina - TNF i IL-1.

U isto vrijeme, na u velikom broju lipopolisaharid u krvotoku, "proupalni" posrednici između LPS i makrofaga igraju protuupalnu ulogu modulirajući imunološki odgovor ("teorija kaosa"). Dakle, LPS-SB veže višak LPS-a u krvotoku, smanjujući prijenos informacija do makrofaga, a topljivi CD14 receptor pojačava prijenos LPS-a povezanog s monocitima u lipoproteine, smanjujući upalni odgovor.

Načini modulacije sistemske upale u sepsi su različiti i praktički nisu proučavani, međutim svaka od “proupalnih” karika u određenim situacijama postaje “protuupalna” karika ovog “kaosa”.

Nespecifični čimbenik antiinfektivne zaštite je aktivacija sustava komplementa, dok se uz klasične i alternativne putove aktivacije komplementa posljednjih godina izdvaja i lektinski put u kojem lektin koji veže manozu (MBL) ) veže se na mikrobnu stanicu u kombinaciji sa serin proteazama (MBL / MASP), izravnim cijepanjem C3, nespecifično aktivira sustav komplementa.

Porast koncentracije TNF i IL-1 u krvotoku postaje početna točka, pokrećući kaskadu glavnih karika u patogenezi sepse, aktivaciju inducibilne NO-sintaze s povećanjem sinteze dušikovog oksida (II) , aktivacija koagulacijske kaskade i inhibicija fibrinolize, oštećenje kolagenskog matriksa pluća, povećanje propusnosti endotela, itd. .d.

Povećanje koncentracije IL-1 u krvi, TNF aktivira inducibilnu NO-sintazu, što dovodi do povećanja sinteze dušikovog oksida (II) Odgovoran je za razvoj disfunkcije organa kod sepse zbog sljedećih učinaka: : povećanje otpuštanja slobodnih radikala, povećanje propusnosti i šanta, promjena aktivnosti enzima, inhibicija mitohondrijske funkcije, pojačana apoptoza, inhibicija adhezije leukocita, adhezije i agregacije trombocita.

TNF i IL-1, kao i prisutnost kemoatraktanata u žarištu, dovodi do migracije leukocita u žarište upale, njihove sinteze faktora adhezije (integrini, selektini), sekrecije proteaza, slobodnih radikala, leukotriena, endotelina. , eikozanoidi. To dovodi do oštećenja endotela, upale, hiperkoagulabilnosti, a ti učinci pak povećavaju migraciju leukocita, njihovu adheziju i degranulaciju, zatvarajući začarani krug.

Limfopenija, "rediferencijacija" proupalnih T-pomagača 1 u protuupalne T-pomagače 2 i pojačana apoptoza tipični su za poremećaje limfocitnog izdanka krvi u SSVR.

Poremećaji sustava hemostaze u sepsi također su potaknuti porastom koncentracije TNF-a, IL-1.6 u krvi, oštećenjem endotela kapilara s porastom tkivnog faktora IL-6, a tkivni faktor aktivira vanjski mehanizam koagulacije aktiviranjem faktor VII, TNF inhibira prirodne antikoagulanse (protein C, antitrombin III, itd.) i remeti fibrinolizu [(npr. zbog aktivacije inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1)].

Dakle, u patogenezi sepse razlikuju se 3 ključne karike poremećaja mikrocirkulacije: upalni odgovor na infekciju (prianjanje neutrofila na endotel kapilara, kapilarno "curenje", oštećenje endotela), aktivacija kaskade koagulacije i inhibicija fibrinolize.

Sistemski upalni odgovor i disfunkcija organa

Lokalna upala, sepsa, teška sepsa i PON karike su u istom lancu odgovora tijela na upalu uzrokovanu bakterijskom, virusnom ili gljivičnom infekcijom. Teška sepsa i septički šok čine bitan dio tjelesnog SSVR-a za infekciju i razvijaju se kao rezultat progresije sistemske upale s disfunkcijom organa i njihovih sustava.

Općenito, sa stajališta suvremenih spoznaja, patogeneza disfunkcije organa uključuje 10 uzastopnih koraka.

Aktivacija sustavne upale

SSVR se formira u pozadini bakterijske, virusne ili gljivične invazije, šoka bilo koje prirode, fenomena ishemije / reperfuzije, masivnog oštećenja tkiva, translokacije bakterija iz crijeva.

Aktivacija pokretačkih čimbenika

Sistemski čimbenici aktivacije su koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, sustavi kontaktne aktivacije (proizvodnja bradikinina) i aktivacija komplementa.

Promjene u mikrocirkulacijskom sustavu

Vazodilatacija i povećana vaskularna propusnost. Kod lokalne upale, svrha ovih promjena je poticanje prodiranja fagocita na mjesto ozljede. U slučaju aktivacije SA uočava se smanjenje sistemskog vaskularnog tonusa i oštećenje vaskularnog endotela na udaljenosti od primarnog žarišta.

Proizvodnja kemokina i kemoatraktanata

Glavni učinci kemokina i kemoatraktanata su:

margina neutrofila,
oslobađanje proupalnih citokina (TNF-a, IL-1, IL-6) iz monocita, limfocita i nekih drugih staničnih populacija,
aktivacija protuupalnog odgovora (moguće)

Marginacija ("lijepljenje") neutrofila na endotel

U lokalnoj upali, gradijent kemoatraktanta usmjerava neutrofile u središte lezije, dok u razvoju SV, aktivirani neutrofili difuzno infiltriraju perivaskularne prostore u leziju. razna tijela i tkanine.

Sustavna aktivacija monocita/makrofaga.

Oštećenje mikrovaskulature

Lansiranje SW-a prati aktivacija slobodno-radikalskih oksidacijskih procesa i oštećenje endotela uz lokalnu aktivaciju trombocita na mjestu oštećenja.

Poremećaji tkivne perfuzije

Zbog oštećenja endotela, pojave mikrotromboze i smanjenja prokrvljenosti u nekim područjima mikrocirkulacije, krvotok može potpuno prestati.

žarišna nekroza

Potpuni prestanak protoka krvi u pojedinim područjima mikrovaskulature uzrok je pojave lokalne nekroze. Posebno su osjetljivi organi splanhničkog bazena.

Reaktivacija čimbenika koji pokreću upalu

Nekroza tkiva koja je posljedica CO, pak, potiče njegovu reaktivaciju. Proces postaje autokatalitički, samoodržavajući, čak i u uvjetima radikalne sanacije infektivni fokus, ili zaustaviti krvarenje, ili eliminirati drugi primarni čimbenik oštećenja.

Septički šok nastaje kao posljedica prekomjerne vazodilatacije, povećane vaskularne propusnosti i disfunkcije miokarda zbog inhibicije aktivnosti beta- i alfa-adrenergičkih receptora miokarda (ograničenje inotropnog i kronotropnog odgovora), depresivnog učinka NO na kardiomiocite, povećanje koncentracije endogenih kateholamina, ali smanjenje njihove učinkovitosti zbog oksidacije superoksidazom , smanjenje gustoće beta-adrenergičkih receptora, kršenje transporta Ca2 +, smanjenje osjetljivosti miofibrila na Ca2 +, napredovanje , septički šok dovodi do hipoperfuzije organa i tkiva, PON-a i smrti.

Neravnoteža kaskade medijatora u sepsi dovodi do oštećenja endotela i značajnih hemodinamskih poremećaja:

povećanje minutnog volumena srca,
smanjenje OPSS-a,
redistribucija krvotoka organa,
smanjenje kontraktilnosti miokarda.

Septički šok nastaje zbog prekomjerne vazodilatacije, povećane vaskularne propusnosti i izražene hipotenzije, te napreduje do hipoperfuzije organa i tkiva, PON-a i smrti.

Do danas ne postoje jedinstveni općeprihvaćeni kriteriji za disfunkciju organa i sustava. Za svakodnevnu kliničku praksu kriterij A Bauea i sur. i SOFA.

Kriteriji za disfunkciju organa kod sepse (2000.)

Sustav, organ	Klinički i laboratorijski parametri
Kardiovaskularni sustav	Klinički i laboratorijski kriteriji Sistolički BP
mokraćni sustav	Diureza
Dišni sustav
	Povećanje sadržaja bilirubina iznad 20 μmol / l tijekom 2 dana ili povećanje aktivnosti transaminaza dva puta ili više od norme
Sustav zgrušavanja	Broj trombocita
Metabolička disfunkcija	nedostatak pH baze >5 0 mEq/l razine laktata u plazmi su 15 puta veće od normalnih
	Manje od 15 bodova na Glasgow ljestvici

Ljestvica SOFA (Sepsis organ failure assessment) omogućuje kvantificiranje težine poremećaja organskog sustava. Nulta vrijednost na SOFA ljestvici označava odsutnost disfunkcije organa. Danas informativni značaj SOFA ljestvice, uz minimum sastavnih parametara, ima najcjelovitiju znanstvenu potvrdu, što omogućuje njezinu primjenu u većini domaćih medicinskih ustanova.

Čimbenici rizika za disfunkciju organskih sustava:

starija dob,
teške komorbiditete,
kronični alkoholizam,
APACHE-II indeks težine općeg stanja iznad 15 bodova,
genetska predispozicija za brzu generalizaciju sustavne upale.

Organ na samom početku lanca patološkog oštećenja kod sepse u pravilu su pluća. U teškoj sepsi na pozadini peritonitisa, APL se javlja u prosjeku u 40-60% slučajeva, a njegov najteži oblik - ARDS - dijagnosticira se u 25-42% slučajeva. Funkcionalni neuspjeh drugih organa / sustava u 83,7% slučajeva ostvaruje se na pozadini ALI. U tom smislu, najosjetljiviji organ - bubrezi - bubrežna disfunkcija (RHD) djeluje kao komponenta PON-a u 94,8% bolesnika s teškom abdominalnom sepsom.

Sindrom akutne disfunkcije jetre registriran je u trećine bolesnika s abdominalnom sepsom, rjeđe u drugim kliničkim oblicima sepse. Znakovi zatajenja jetre gotovo se uvijek razvijaju u pozadini već postojeće funkcionalne insuficijencije drugih organa, najčešće se pridružuju sljedećim kombinacijama sindroma više organa ALI + OPD ili šok + APD + OPD.

Poremećaj svijesti - sindrom encefalopatije - javlja se u prosjeku do drugog dana razvoja sepse i češći je u starijih i starijih bolesnika u stanjima postojećeg PON sindroma. Značajnu ulogu u razvoju encefalopatije igra težina funkcionalnih organskih i homeostatskih poremećaja, kumulativni učinci arterijske hipotenzije i hipoksemije. Za razliku od ARDS-a, trajanje nastalih poremećaja svijesti ne prelazi 5-6 dana.

U najčešćem obliku, redoslijed formiranja PON je sljedeći: APL ± ŠOK - "SPD -" Encefalopatija - "Sindrom akutne disfunkcije jetre.

Glavno obilježje disfunkcije organa u abdominalnoj sepsi, za razliku od drugih lokalizacija primarnog žarišta, je težina multiorganskog sindroma i zahvaćenost većeg broja sustava u njegovoj strukturi.Čimbenici rizika za septički šok:

starija dob,
teška popratna patologija kardiovaskularnog sustava,
kronična bolest jetre,
ARASNE-I indeks >17 bodova,
bakterijemija uzrokovana gram-negativnim mikroorganizmom.

Refraktorni septički šok i progresivna PON glavni su uzroci smrti bolesnika sa sepsom u akutnom razdoblju bolesti. Povećanje broja organa uključenih u PON proces povećava rizik od letalnog ishoda bolesti, a infektivni proces ima vodeću ulogu u razvoju disfunkcije organa. Razvoj disfunkcije organa, uz prvobitno postojeću, povećava rizik od smrti za 15-20%. Prosječna smrtnost u sepsi s insuficijencijom u dva sustava je 30-40%.

bakterijemije i sepse

Bakteriemija - prisutnost bakterijskog uzročnika infekcije u sustavnoj cirkulaciji jedna je od mogućih, ali ne i obaveznih manifestacija sepse. Ako su gore navedeni kriteriji za sepsu zadovoljeni, odsutnost bakterijemije ne bi trebala utjecati na dijagnozu. Čak i uz najsavjesnije poštivanje tehnike uzimanja krvi i korištenje suvremenih tehnologija za otkrivanje mikroorganizama u najtežih bolesnika, učestalost registracije bakterijemije u pravilu ne prelazi 45%. Otkrivanje mikroorganizama u krvotoku u nedostatku kliničkih i laboratorijskih dokaza sindroma sustavne upale u bolesnika treba se smatrati prolaznom bakterijemijom.

Klinički značaj registracije bakterijemije može biti:

potvrda dijagnoze i utvrđivanje etiologije zaraznog procesa,
dokaz o mehanizmu za razvoj sepse (npr. infekcija povezana s kateterom),
procjena ozbiljnosti tijeka patološkog procesa (za neke situacije, na primjer, pri otkrivanju K pneumoniae, P aeruginosa),
obrazloženje izbora režima liječenja antibioticima,
procjena učinkovitosti liječenja.

Klinički i laboratorijski kriteriji za sustavnu upalu

Klinički i laboratorijski znakovi SSVR-a su nespecifični, njegove manifestacije karakteriziraju prilično jednostavni dijagnostički parametri:

hiper- ili hipotermija tijela,
tahipneja
tahikardija,
promjena broja leukocita u krvi.

Dijagnoza SIRS sindroma temelji se na registraciji najmanje dva od četiri klinička i laboratorijska parametra navedena u tablici.

Kriteriji za dijagnozu sepse i septičkog šoka

Patološki proces	Kliničke i laboratorijske karakteristike
SSSR - sustavna reakcija djelovanje na tijelo raznih jakih iritansa (infekcija, trauma, operacija itd.)	Ima dvije ili više od sljedećih karakteristika tjelesna temperatura >38 C ili 90/min brzina disanja >20/min ili hiperventilacija (PaCO2 12x10 9 /ml ili 10%
Sepsa - SSVR za invaziju mikroorganizama	Prisutnost žarišta infekcije i 2 ili više značajki sindroma sustavnog upalnog odgovora
teška sepsa	Sepsa u kombinaciji s disfunkcijom organa, hipotenzija, poremećena perfuzija tkiva Manifestacije potonjeg posebno - povećana koncentracija laktata, oligurija, akutno oštećenje svijesti
Septički šok	Teška sepsa sa znakovima hipoperfuzije tkiva i organa, arterijska hipotenzija koja se ne može otkloniti tekućinskom terapijom
Sindrom višestruke disfunkcije/zatajenja organa (MOS)	Disfunkcija u 2 ili više sustava
Refraktorni septički šok	Arterijska hipotenzija perzistira unatoč odgovarajućoj infuziji uz korištenje inotropne i vazopresorske potpore

Unatoč nesavršenosti SSVR kriterija (niska specifičnost), njihova osjetljivost doseže 100%. Stoga je glavni praktični smisao dijagnosticiranja SIRS sindroma identificirati skupinu pacijenata koji izazivaju tjeskobu kod kliničara, što zahtijeva preispitivanje taktike liječenja i odgovarajuće dijagnostička pretraga potrebno za pravodobnu i adekvatnu terapiju.

S općebiološkog stajališta, sepsa je jedan od kliničkih oblika SIRS-a, gdje mikroorganizam djeluje kao čimbenik iniciranja oštećenja. Dakle, sepsa je patološki proces koji se temelji na reakciji tijela u obliku generalizirane (sustavne) upale na infekciju različite prirode (bakterijske, virusne, gljivične).

Rezultat kliničke interpretacije ovog pogleda na patogenezu sepse bili su klasifikacijski i dijagnostički kriteriji koje je predložila koncilijacijska konferencija Američkog koledža pulmologa i Društva specijalista kritične medicine (ASSR/BSCM).

Niska specifičnost kriterija SSVR bila je razlog za razvoj pristupa za diferencijalnu dijagnozu sindroma infektivne i neinfektivne geneze. Do sada je najbolja dijagnostička pretraga za tu svrhu određivanje sadržaja prokalcitonina u krvi izravnim mjerenjem ili polukvantitativnim brzim testom. Koncentracija prokalcitonina u krvi raste s bakterijskom ili gljivičnom prirodom sepse

Dijagnoza sepse

Trenutno je moguće dijagnosticirati sekundarnu imunodeficijenciju i njen stupanj, kao i dinamičku procjenu stanja imunološkog sustava. Međutim, ne postoje definitivni kriteriji.

Zahtjevi za indikatore koji se koriste za dijagnostiku

biti dostupni u praksi
objektivno odražavaju stanje različitih dijelova imunološkog sustava,
dinamički reagirati na promjene u kliničkom stanju bolesnika tijekom liječenja.

određivanje apsolutnog broja limfocita, HLA-DR monocita i apoptotskih limfocita,
sadržaj imunoglobulina M, C, A u krvi,
fagocitna aktivnost neutrofila.

Kriteriji za dijagnozu imunodeficijencije^

apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi je manji od 1,4x10 9 / l,
broj HLA-DR-pozitivnih monocita manji je od 20%, apoptotskih limfocita - više od 10%,
smanjenje sadržaja krvi za više od 1,5 puta od norme (0,7-2,1 g / l) i - ispod norme (9-15 g / l), fagocitni indeks neutrofila za rani stadiji fagocitoza (FI 5 min - ispod 10%).

Izračun apsolutnog broja limfocita u općem testu krvi dostupan je u svakoj klinici i vrlo je informativan. Smanjenje limfocita ispod 1,0x10 9 /l ukazuje na imunodeficijenciju. Informativno je i određivanje HLA-DR pozitivnih monocita i apoptotskih limfocita (CD 95), ali je metoda manje pristupačna jer se provodi protočnom citometrijom. Određivanje sadržaja imunoglobulina u krvi (pomoću testnih sustava) i fagocitne aktivnosti neutrofila (lateks test, mikroskopija) smatra se prilično jednostavnim. Dakle, sekundarna imunodeficijencija kao dio PON-a može se dijagnosticirati na temelju tri kriterija od pet dostupnih. Značajan pad limfocita (manje od 1,0x10 9 /l) i imunoglobulina (IgM 1,5 puta ispod normale i IgG ispod normale) najvjerojatnije ukazuje na sekundarnu imunodeficijenciju.

Određivanje koncentracije citokina u krvnom serumu nema široku primjenu u kliničkoj praksi, budući da se niti jedan od poznatih medijatora ne može smatrati univerzalnim. Brojna istraživanja pokazuju da je otpuštanje proupalnih medijatora diferencirano. Sadržaj TNF-a, IL-1, 6, 8 u krvi zdravih darivatelja prosječno je od 0 do 100 pg/ml. Koncentracija od 3000-4000 pg / ml smatra se smrtonosnom. Sadržaj TNF-a povezan je s ranim događajima (šok), IL-8 - s kasnijim kliničkim manifestacijama (DIK, teška hipoksija, smrt). Visoka koncentracija IL-6 karakteristična je za fulminantni razvoj septičkog šoka i korelira sa smrtnošću. Bolesnici sa septičkim šokom ne smatraju se homogenom skupinom u pogledu sadržaja citokina. Postoje izvješća o povezanosti stalno visoke koncentracije TNF-a, IL-1, interferona-a i smrtnosti. Možda ne postoji korelacija između visokih razina citokina i šoka. S gram-negativnim i gljivičnim infekcijama povećava se sadržaj faktora stimulacije kolonija granulocita u krvi. Visoke koncentracije nalaze se u bolesnika s neutropenijom i koreliraju sa stupnjem vrućice.

Sadržaj proteina akutne faze (prokalcitonin i C-reaktivni protein) povezan je sa stupnjem upalnog odgovora i služi za praćenje procesa liječenja. Koncentracija C-reaktivnog proteina (više od 50 mg / l) s osjetljivošću od 98,5% i specifičnošću od 45% ukazuje na razvoj sepse. Sadržaj prokalcitonina od 1,5 ng/ml i više omogućuje prepoznavanje sepse, s osjetljivošću od 100% i specifičnošću od 72%. prije operacije -

Novi dijagnostički marker upale mogao bi biti receptor okidač izražen na mijeloidnim stanicama (TREM-1). Sadržaj topljivog TREM-1 u BAL-u u bolesnika s bakterijskom ili gljivičnom pneumonijom na mehaničkoj ventilaciji prelazi 5 pg/ml (osjetljivost - 98%, specifičnost - 90%), a koncentracije prokalcitonina i C-reaktivnog proteina u bolesnika s i bez upale pluća ne razlikuju se .

Imunoterapija za sepsu

Kritično stanje, teška infekcija i PON neraskidivo su povezani. Podaci o patofiziološkim mehanizmima ukazuju na uputnost uključivanja lijekova koji moduliraju i korigiraju sustavni upalni odgovor u kompleksnu terapiju.

Posttraumatski imunološki poremećaji uključuju hiperaktivaciju upalnih procesa i duboku depresiju stanično posredovanih imunoloških funkcija. Imunomodulacija obnavlja potisnuti imunološki odgovor bez povećanja hiperinflamacije. Strategija imunomodulacije je spriječiti razvoj MOF-a blokiranjem ili slabljenjem manifestacija SIRS-a. Imunomodulaciju treba provesti što je prije moguće nakon ozljede. Njegov cilj je zaštititi limfocite, makrofage, granulocite, endotelne stanice od hiperaktivacije i funkcionalne iscrpljenosti. Imunološki poremećaji u traumi i sepsi ne mogu biti posljedica promjena u koncentraciji jednog citokina. Djelovanje citokina može biti sinergističko ili antagonističko, a učinci se međusobno višekratno križaju.

Imunoterapija rješava dva problema:

Uklanjanje uzročnika infekcije i njihovih toksičnih proizvoda. Time se smanjuje uloga uzročnika infekcije u održavanju sustavnog upalnog odgovora.
Smanjenje manifestacije sustavnog upalnog odgovora uzrokovanog traumom i teškom infekcijom kako bi se spriječila hemodinamska i organska disfunkcija, razvoj MOF-a.

Glavni kriteriji za imunomodulatornu terapiju (prema BaM E, 1996.)

prevencija pretjerane stimulacije makrofaga neutralizacijom cirkulirajućih egzo- i endotoksina visokim dozama polivalentnih imunoglobulina i topivih receptora komplementa,
globalni kratkoročni (
obnova stanično posredovanog imuniteta za sprječavanje posttraumatske funkcionalne paralize - indometacin, interferon-y.

Područja primjene imunokorekcije:

humoralni, stanični, nespecifični imunitet,
mreža citokina,
koagulacijski sustav.

Kod humoralne imunosti prioritet je povećanje sadržaja imunoglobulina klase M i C (u procesima opsonizacije i ubijanja infektivnih uzročnika, aktivacija fagocitoze i neutralizacija komplementa), kao i stimulacija B-limfocita.

Za staničnu imunost potrebno je uspostaviti normalan omjer između T-pomagača i T-supresora (tipična je prevlast supresora) i aktivirati NK stanice.

Nespecifični imunitet prva je prepreka infekciji. Njegovi su zadaci obnavljanje fagocitne aktivnosti neutrofila i makrofaga, smanjenje hiperprodukcije proupalnih citokina (TNF i IL-1) od strane makrofaga, neutralizacija aktiviranih komponenti komplementa koje razaraju membranu (C5-9).

Značajke karakteristične za citokine

mala uloga u normalnoj homeostazi,
proizvedene kao odgovor na egzogene podražaje
sintetiziraju mnoge vrste stanica (limfociti, neutrofili, makrofagi, endoteliociti itd.),
oštećenje imunoregulacijskih i metaboličkih funkcija tijela,
suzbijanje prekomjernog oslobađanja citokina je potrebno, ali ne više.

Hiperprodukcija takvih proupalnih citokina kao što su TNF i IL-1 dovodi do povećanja vaskularne propusnosti, hiperaktivacije limfocita, stvaranje hiperkatabolizma IL-8 potiče migraciju granulocita iz vaskularnog sloja u intersticijski prostor. Povećanje koncentracije protuupalnih citokina (IL-4, 10, solubilni TNF receptor, antagonist IL-1 receptora) dovodi do razvoja anergije u odnosu na infekciju ili tzv. imunološke paralize. Vrlo je teško uspostaviti optimalnu ravnotežu između pro- i protuupalnih citokina, kao i spriječiti postojanost visokih koncentracija TNF-a i IL-6 u području korekcije mreže citokina.

U sustavu koagulacije potrebno je postići supresiju stvaranja tromba i aktivirati fibrinolizu. Paralelno smanjuju procese apoptoze u endotelnim stanicama.

Prema mehanizmu djelovanja, liječenje može biti imunoreplacementno (nadomještanje imunodeficijencije) ili imunokorekcijsko (modulacija karika imuniteta - stimulacija ili supresija).

Kritično stanje bolesnika dovodi do razvoja akutni oblik imunodeficijencija (izražene promjene u imunološkom sustavu brzo zamjenjuju jedna drugu). Slučajevi proučavani u domaćoj literaturi klasificirani su kao kronične imunodeficijencije (promjene u imunološkom sustavu nisu toliko značajne i ne utječu na opće stanje bolesnika, što se ne može nazvati kritičnim). Međutim, ne smatraju se svi imunokorektivni pripravci koji se koriste u ovom slučaju učinkovitima, a studije se smatraju ispravno provedenim.

Kriteriji za lijekove koji se koriste za imunokorekciju

dokazana učinkovitost,
sigurnost,
svrhovito djelovanje (prisutnost cilja),
brzina djelovanja
učinak ovisan o dozi
jasni kontrolni parametri.

Propisivanje lijeka pacijentu u teškom stanju koji prima snažan lijekovi, treba imati obrazložene indikacije i dokaze o svojoj učinkovitosti. Glavni uvjet je odsutnost nuspojava. Imunokorektivni lijek ne može odmah djelovati na sve dijelove imunološkog sustava. Njegova učinkovitost postiže se ciljanim djelovanjem na specifičnu metu u patogenezi. Brzina djelovanja i ovisnost učinka o dozi univerzalni su zahtjevi za lijekove koji se koriste u intenzivnoj njezi. Učinak tretmana je neophodan nakon nekoliko dana, a ne 2-3 tjedna nakon njegovog završetka. Pokazateljem učinkovitosti terapije, uz opću kliničku procjenu težine stanja (ljestvice APACHE, SOFA i dr.), smatraju se promjene u patogenetskoj karici, što je glavni učinak imunokorekcije. Te se promjene dijagnosticiraju pomoću dostupnih laboratorijskih istraživačkih metoda.

Mogući pravci korekcije glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi prikazani su u tablici.

Mogući pravci korekcije glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi

		Mehanizam djelovanja
Endotoksin	Monoklonska antitijela na endotoksin	Opsonizacija
LPS-LPS kompleks koji veže protein	Protutijela na L PS	Smanjenje aktivacije makrofaga uzrokovano LPS-om
	Monoklonska antitijela na TNF topljivi TNF receptor	Vezanje i inaktivacija TNF-a
	antagonist IL-1 receptora	Kompeticija s IL-1 receptorom
Citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokina
Faktor aktivacije trombocita	Antagonist faktora aktivacije trombocita, inhibitor fosfolipaze A2, faktor aktivacije trombocita acetilhidrolaza	Kompeticija s CAF receptorom Smanjenje sadržaja CAF i leukotriena
tromboksan	Ketokonazol	Inhibicija sinteze tromboksana
	Inhibitor sinteze NO	NO inhibicija sinteze
slobodni radikali	Acetilcistein, natrijev selenit, vitamini C i E katalaza, superoksid dismutaza	Inaktivacija i smanjenje oslobađanja slobodnih radikala
Metaboliti arahidonske kiseline	Indometacin, ibuprofen antagonist leukotrienskih receptora	Inhibicija ciklo- i lipoksigenaznih puteva, blokada prostaglandinskih receptora
Sustav koagulacije	Antitrombin III, aktivirani protein C	Antikoagulacija, smanjena aktivacija trombocita, smanjeni proupalni citokini, učinak na neutrofile
Citokinska mreža humoralni imuni	Interferon-y, faktor stimulacije kolonije granulocita, imunoglobulin	Obnavljanje nedostatka protutijela, obnavljanje aktivnosti neutrofila, smanjenje koncentracije proupalnih citokina

Trenutno se provode klinička ispitivanja primjene imunoterapije kod teških infekcija i kritičnih stanja. Učinkovitost pripravaka obogaćenog imunoglobulina (lijek pentagglobin) i aktiviranog proteina C [drotrecogin-alpha activated (zigris)] smatra se dokazanom. Njihovo djelovanje povezano je s nadomještanjem imunodeficijencije u području humoralne imunosti (pentaglobin) i koagulacijskog sustava [drotrecogin-alfa aktiviran (zigris)] - izravni imunoterapijski učinak. Ovi lijekovi također imaju imunomodulatorni učinak na mrežu citokina, nespecifičnu i staničnu imunost. Kliničke studije su dokazale učinkovitost obogaćenog imunoglobulina (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 uzastopna dana) za neutropeniju, imunološku anergiju, neonatalna sepsa, u prevenciji kritičnih stanja polineuropatije. Aktivirani protein C učinkovit je kod teške sepse.

Interferon-y obnavlja ekspresiju HLA-DR od strane makrofaga i proizvodnju TNF-a. Primjenom aktiviranih protutijela komplementa (C5a) smanjuje se pojavnost bakterijemije, sprječava apoptoza i povećava preživljenje. Korištenje antitijela na faktor koji inhibira migraciju makrofaga štiti štakore od peritonitisa. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator sintetiziran KGO sintetazom iz L-arginina. Njegova prekomjerna proizvodnja uzrokuje hipotenziju i depresiju miokarda kod septičkog šoka, a primjena inhibitora (CT-metil-L-arginin) vraća krvni tlak. U procesu aktivacije i degranulacije neutrofila nastaje velik broj slobodnih radikala koji uzrokuju oštećenje tkiva tijekom sustavne upale. Proučavaju se mogućnosti endogenih antioksidansa (katalaze i superoksid dismutaze) da neutraliziraju slobodne radikale u sepsi.

U tablici su sažeti rezultati multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, randomiziranih ispitivanja za proučavanje učinkovitosti imunokorekcijske terapije za sepsu i MOF.

Rezultati multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, randomiziranih ispitivanja za proučavanje učinkovitosti imunokorekcijske terapije za sepsu i MOF

Droga	Rezultat istraživanja
Faktor stimulacije kolonija granulocita (filgrastim)	Ne smanjuje 28-dnevnu smrtnost
Antitijela na endotoksin (E 5)	Nemojte smanjiti smrtnost kod pacijenata koji nisu u šoku	Bone R.S., 1995
Protutijela na uobičajeni endotoksin enterobakterija	Nemojte smanjivati smrtnost	Albertson T.E, 2003
Pentoksifilin	Smanjenje mortaliteta - 100 novorođenčadi	Lauterbach R., 1999. (monografija).
Glukokortikoidi	Koristite "male doze" Stabilizacija hemodinamike	Appape D, 2002., Keh D 2003
antagonist IL-1 receptora	Ne smanjuje smrtnost
Protutijela na TNF	Nemojte smanjivati 28-dnevnu smrtnost	Abraham E. 1997.,1998
antagonista PAF receptora	Ne smanjuje smrtnost	Dhamaut J.F. 1998. godine
COX inhibitori	Nemojte smanjivati smrtnost
Antitrombin III	Ne smanjuje smrtnost
Ketokonazol	Ne smanjuje smrtnost	Mreža ARDS, 2000
Imunoglobulini (G+M)	Značajno smanjiti smrtnost	Alejandria M.M. 2002. godine
Aktivirani protein C	Smanjuje smrtnost	Bernard G.R., 2004. (enciklopedijska natuknica).
Interferon-y antitijela na C5a antitijela na FUM inhibitore N0 antioksidansa	Učinkovito u životinjskim modelima	Hotchkiss R.S. 2003. godine

Prilikom proučavanja patogeneze kritičnih stanja i razumijevanja uloge imunološkog sustava u tim procesima razvit će se kriteriji za dijagnosticiranje imunodeficijencije kao dijela MOF-a i predložiti učinkoviti lijekovi za njezinu korekciju.

Državna proračunska obrazovna ustanova visokog stručnog obrazovanja "Krasnojarsko državno medicinsko sveučilište nazvano po profesoru V.F. Voyno-Yasenetsky" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije

GBOU VPO KrasGMU im. prof. V.F. Voyno-Yasenetsky Ministarstvo zdravlja Rusije

Zavod za patofiziologiju s kolegijem kliničke patofiziologije nazvan V.V. Ivanova

UVODNO PREDAVANJE

po disciplini" klinička patofiziologija"

za kliničke specijalizante svih specijalnosti

TEMA: "Etiopatogeneza sindroma sustavnog upalnog odgovora"

Indeks predmeta:OD.O.00.
Voditelj odjela________________ dr. med Ruksha T.G.

Sastavio:

Doktor medicinskih znanosti, izvanredni profesor Artemiev S.A.

Krasnojarsk

Svrha predavanja:
usustaviti znanja o etiologiji i patogenezi upale

PLAN PREDAVANJA:

Upala, definicija
Faze upale
Fizikalno-kemijske promjene u stanici tijekom alteracije
Eksudacija i emigracija krvnih stanica u žarište upale
Fagocitoza

Mehanizmi proliferacije

Upala- tipičan patološki proces koji se javlja kao odgovor na djelovanje štetnog čimbenika. Upalu karakteriziraju sljedeće uzastopne faze:

izmjena
poremećaji mikrocirkulacije
izlučivanje
emigracije
fagocitoza
proliferacija

Lokalni znakovi upale prepoznaju se kao klasični, uključujući hiperemiju (rubor), otok (tumor), lokalno povišenje temperature (calor), bolnost ili bol (dolor), kao i disfunkciju zahvaćenog organa (functio laesa).

Sistemske manifestacije upale uključuju vrućicu, reakcije hematopoetskog tkiva s razvojem leukocitoze, povećanu sedimentaciju eritrocita, ubrzana razmjena tvari, promjene u imunološkoj reaktivnosti, fenomen intoksikacije tijela.

Etiologija upale

Uzročnik upale (flogogen - od latinskog phlogosis - upala, sinonim za pojam inflammatio) može biti bilo koji čimbenik koji može izazvati oštećenje tkiva:

Fizikalni čimbenici (ultraljubičasto zračenje, ionizirajuće zračenje, toplinski učinci)
Kemijski čimbenici (kiseline, lužine, soli)
Biološki čimbenici (virusi, gljivice, tumorske stanice, toksini insekata)

Patogeneza upale

Promjena
Početna faza upale - alteracija razvija se odmah nakon djelovanja štetnog čimbenika.

Alteracija je promjena u tkivima koja nastaje neposredno nakon izlaganja štetnom čimbeniku, a karakterizirana je metaboličkim poremećajima u tkivu, promjenama njegove strukture i funkcije. Razlikovati primarnu i sekundarnu promjenu.

Primarni alteracija je rezultat štetnog djelovanja samog uzročnika upale, stoga njegova težina, pod istim uvjetima (reaktivnost organizma, lokalizacija), ovisi o svojstvima flogogena.
Sekundarna alteracija je posljedica utjecaja lizosomskih enzima i aktivnih metabolita kisika na vezivno tkivo, mikrosuđe i krv koja se oslobađa u izvanstanični prostor. Njihov izvor su aktivirani imigrirani i cirkulirajući fagociti, dijelom - rezidentne stanice.

Metaboličke promjene u fazi alteracije

Karakteristika svih metabolizama je povećanje intenziteta kataboličkih procesa, njihova prevlast nad reakcijama anabolizma. Što se tiče metabolizma ugljikohidrata, bilježi se povećanje glikolize i glikogenolize, što osigurava povećanje proizvodnje ATP-a. Međutim, zbog povećanja razine rastavljača dišnog lanca, većina energije se raspršuje u obliku topline, što dovodi do manjka energije, što zauzvrat inducira anaerobnu glikolizu, čiji produkti - laktat, piruvat - dovode do razvoj metaboličke acidoze.

Promjene u metabolizmu lipida također karakteriziraju prevlast kataboličkih procesa - lipoliza, što uzrokuje povećanje koncentracije slobodnih masnih kiselina i intenziviranje LPO. Povećava se razina keto kiselina, što također pridonosi razvoju metaboličke acidoze.

Na dijelu metabolizma proteina bilježi se pojačana proteoliza. Aktivira se sinteza imunoglobulina.

Gore navedene značajke tijeka metaboličkih reakcija do faze promjene dovode do sljedećih fizičko-kemijskih promjena u stanici:

metabolička acidoza

Povećanje kataboličkih procesa dovodi do nakupljanja viška kiselih produkata katabolizma: mliječne, pirogrožđane kiseline, aminokiselina, masnih kiselina i CT, što uzrokuje iscrpljivanje puferskih sustava stanica i međustanične tekućine, dovodi do povećanja propusnosti membrana, uključujući lizosomske, otpuštanje hidrolaza u citosol i međustaničnu tvar .

Hiperosmija - povećani osmotski tlak

Uzrokovano pojačanim katabolizmom, razgradnjom makromolekula, hidrolizom soli. Hiperosmija dovodi do hiperhidracije žarišta upale, stimulacije emigracije leukocita, promjene tonusa stijenki krvnih žila i stvaranja osjećaja boli.

Hyperonkia - povećanje onkotskog tlaka u tkivu

Nastaje povećanjem koncentracije bjelančevina u žarištu upale zbog pojačane enzimske i neenzimske hidrolize bjelančevina te otpuštanjem bjelančevina iz krvi u žarište upale zbog povećane propusnosti žilne stijenke. Posljedica hiperonkije je razvoj edema u žarištu upale.

Promjena površinskog naboja stanica

To je uzrokovano kršenjem ravnoteže vode i elektrolita u upaljenom tkivu zbog kršenja transmembranskog transporta iona i razvoja neravnoteže elektrolita. Promjena površinskog naboja stanica uzrokuje promjenu praga ekscitabilnosti, potiče migraciju fagocita i suradnju stanica zbog promjene veličine njihova površinskog naboja.

Promjene u koloidnom stanju međustanične tvari i hijaloplazme stanica u žarištu upale.

Zbog enzimske i neenzimske hidrolize makromolekula i faznih promjena u mikrofilamentima dolazi do povećanja fazne propusnosti.

Smanjenje površinske napetosti staničnih membrana

Uzrokovano izlaganjem površinski aktivnim staničnim membranama (fosfolipidi, VFA, K +, Ca ++). Olakšava pokretljivost stanica i potencira adheziju tijekom fagocitoze.

Upalni medijatori
Upalni medijatori - biološki aktivne tvari odgovorne za nastanak ili održavanje upalnih pojava.
1. Biogeni amini. Ova grupa uključuje dva faktora - histamin i serotonina. Tvore ih mastociti i bazofili.

Akcijski histamin realizira se na stanicama vezanjem na specijalizirane H-receptore. Postoje tri varijante - H 1, H 2, H 3. Prve dvije vrste receptora odgovorne su za provedbu biološkog djelovanja, H 3 - za inhibitorne učinke. Kod upale prevladavaju učinci posredovani preko H1 receptora endotelnih stanica. Djelovanje histamina očituje se u širenju krvnih žila i povećanju njihove propusnosti. Djelujući na živčane završetke, histamin uzrokuje bol. Histamin također potiče emigraciju leukocita povećanjem adhezivnosti endotelnih stanica, stimulira fagocitozu.
Serotonin u umjerenim koncentracijama uzrokuje širenje arteriola, sužavanje venula i pridonosi razvoju venskog zastoja. U visokim koncentracijama potiče spazam arteriola.

2.Sustav kinina i fibrinolize. Kinini su peptidni čimbenici koji posreduju u lokalnom vaskularnom odgovoru tijekom upale.

Na obrazovanje kinini dovodi do aktivacije serumskih i tkivnih čimbenika, koja se provodi kaskadnim mehanizmom. Kinini šire arteriole i venule u žarištu upale, povećavaju vaskularnu propusnost, pojačavaju eksudaciju, stimuliraju stvaranje eikosanoida i izazivaju osjećaj boli.
Sustav fibrinoliza uključuje niz proteina plazme s aktivnošću proteaze koji cijepaju fibrinski ugrušak i potiču stvaranje vazoaktivnih peptida.

sustav komplementa. Sustav komplementa uključuje skupinu proteina sirutke koji se sekvencijalno aktiviraju prema načelu kaskade, što rezultira stvaranjem opsonizirajućih agenasa i peptidnih čimbenika uključenih u razvoj upalnih i alergijskih reakcija. Sudjelovanje sustava komplementa u upali očituje se u nekoliko faza njegovog razvoja: tijekom formiranja vaskularne reakcije, provođenja fagocitoze i lize patogenih mikroorganizama. Rezultat aktivacije sustava komplementa je stvaranje litičkog kompleksa koji narušava cjelovitost stanične membrane, prvenstveno bakterijske.

4. Eikozanoidi i drugi produkti metabolizma lipida.

Eikozanoidi upalni su medijatori koji igraju važnu ulogu u razvoju vaskularne reakcije i emigriranju leukocita na mjesto upale. Derivati su arahidonske kiseline koja je dio staničnih membrana i odcjepljuje se od lipidnih molekula pod utjecajem enzima fosfolipaze A 2 .
Leukotrieni pojavljuju se u žarištu upale za 5-10 minuta. Uglavnom ih oslobađaju mastociti i bazofili, sužavaju male krvne žile, povećavaju njihovu propusnost, povećavaju adheziju leukocita na endotel i služe kao kemotaktici.
Prostaglandini nakupljaju se u žarištu upale 6-24 sata nakon početka razvoja. PGI2 inhibira agregaciju trombocita, sprječava zgrušavanje krvi, uzrokujući vazodilataciju. PGE2 širi male žile, uzrokuje bol, regulira proizvodnju drugih medijatora.
tromboksan TXA2 uzrokuje sužavanje venula, agregaciju ploča, izlučivanje aktivnih produkata od strane trombocita i izvor je boli.

5. Proteini akutne faze. Proteini akutne faze- To su serumske bjelančevine koje imaju zaštitnu funkciju, čija koncentracija naglo raste u krvnom serumu tijekom akutne upale. Glavni izvor su hepatociti u kojima se pod utjecajem proupalnih citokina IL-1, IL-6, TNF-α pojačava ekspresija odgovarajućih gena.

Proteini akutne faze su oko 30 proteina plazme uključenih u upalnu reakciju tijela na različite ozljede. Proteini akutne faze sintetiziraju se u jetri, njihova koncentracija ovisi ja t o stadiju bolesti i/ili o opsegu oštećenja (otuda vrijednost testova za OP proteine za laboratorijska dijagnostika akutna faza upalnog odgovora).

C-reaktivni protein (CRP): tijekom upale, koncentracija CRP-a u krvnoj plazmi povećava se 10-100 puta, a postoji izravna povezanost između promjena razine CRP-a i težine i dinamike kliničkih manifestacija upale. Što je veća koncentracija CRP-a, veća je težina upalnog procesa i obrnuto. Zato je CRP najspecifičniji i najosjetljiviji klinički i laboratorijski pokazatelj upale i nekroze. Zato se mjerenje koncentracije CRP uvelike koristi za praćenje i kontrolu učinkovitosti terapije bakterijskih i virusnih infekcija, kroničnih upalnih bolesti, onkoloških bolesti, komplikacija u kirurgiji i ginekologiji itd. Međutim, različiti uzroci upalnih procesa povećavaju razinu CRP-a. na različite načine.

Uz virusne infekcije, metastaze tumora, usporene kronične i neke sistemske reumatske bolesti, koncentracija CRP-a raste na 10-30 mg/l.

S bakterijskim infekcijama, s pogoršanjem određenih kroničnih upalnih bolesti (na primjer, reumatoidni artritis) i s oštećenjem tkiva (kirurgija, akutni infarkt miokarda), koncentracija CRP-a raste na 40-100 mg / l (a ponekad i do 200 mg / l). .

Teške generalizirane infekcije, opekline, sepsa - povećavaju CRP gotovo prohibitivno - do 300 mg / l i više.

Orosomukoid ima antiheparinsko djelovanje, s povećanjem njegove koncentracije u serumu, inhibira se agregacija trombocita.
fibrinogen ne samo najvažniji od proteina koagulacije krvi, već i izvor stvaranja fibrinopeptida s protuupalnim djelovanjem.
ceruloplazmin- polivalentni oksidans (oksidaza), inaktivira superoksidne anionske radikale nastale tijekom upale i tako štiti biološke membrane.
Haptoglobin ne samo da je sposoban vezati hemoglobin uz stvaranje kompleksa s peroksidaznom aktivnošću, već i učinkovito inhibira katepsine C, B i L. Haptoglobin također može sudjelovati u korištenju nekih patogenih bakterija.
Brojni proteini akutne faze imaju antiproteazno djelovanje. to inhibitor proteinaze (α  -antitripsin), antihimotripsin, α-makroglobulin. Njihova je uloga inhibirati aktivnost proteinaza sličnih elastazi i kimotripsinu koje ulaze u upalne eksudate iz granulocita i uzrokuju sekundarno oštećenje tkiva. Početne faze upale obično karakteriziraju odbiti razine ovih inhibitora, ali to je praćeno povećanjem njihove koncentracije uzrokovano povećanjem njihove sinteze. Specifični inhibitori proteolitičkih kaskadnih sustava, komplementa, koagulacije i fibrinolize reguliraju promjene u aktivnosti ovih važnih biokemijskih putova u uvjetima upale. Stoga, ako se inhibitori proteinaze smanje kod septičkog šoka ili akutnog pankreatitisa, to je vrlo loš prognostički znak.

Razine proteina akutne faze kod akutnih upalnih bolesti

bakterijska infekcija . Ovdje se promatraju najviše razine. SRP (100 mg/l i više). Učinkovitom terapijom koncentracija CRP-a se smanjuje već sljedećeg dana, a ako se to ne dogodi, uzimajući u obzir promjene razine CRP-a, odlučuje se o izboru drugog antibakterijskog liječenja.

Sepsa u novorođenčadi . Ako se sumnja na sepsu u novorođenčadi, koncentracija CRP je veća 12 mg/l je indikacija za hitan početak antimikrobne terapije. Ali treba imati na umu da kod nekih novorođenčadi bakterijska infekcija možda neće biti popraćena naglim povećanjem koncentracije CRP.

Virusna infekcija . S njim se CRP može samo neznatno povećati ( manje od 20 mg/l), koji se koristi za razlikovanje virusna infekcija od bakterijskih. Kod djece s meningitisom CRP u koncentraciji iznad 20 mg/l- ovo je bezuvjetna osnova za početak terapije antibioticima.

Neutropenija . Uz neutropeniju kod odraslog pacijenta, razina CRP-a više od 10 mg/l može biti jedini objektivni pokazatelj bakterijske infekcije i potrebe za antibioticima.

Postoperativne komplikacije . Ako CRP ostane visok (ili raste) unutar 4-5 dana nakon operacije, to ukazuje na razvoj komplikacija (upala pluća, tromboflebitis, apsces rane).

ja- infekcija - infekcija

R– odgovor – odgovor pacijenta

O– disfunkcija organa – disfunkcija organa
Neki autori smatraju da su kod politraume SIRS i MODS fenomeni istog reda – SIRS je blagi oblik MODS-a.

Kemokin CXCL8 je prediktor lošeg ishoda i razvoja MODS-a
IL-12, faktor nekroze tumora-α prediktori su povoljnog ishoda.

Prokoagulacijski sustav

Antikoagulacijski sustav

SEPSA

faktor tkiva

IAP-1

Protein C

Aktivatori plazminogena

plazminogen

plazmin

Fibrin

Inhibicija fibrinolize

POVEĆANO STVARANJE TROMBOVA

Prokoagulacijski mehanizmi

Tromboza malih krvnih žila

Povećana razina fibrinogena

Poremećena perfuzija tkiva

Trombin

Protrombin

Faktor VIIa

Faktor X

Va faktor

Riža. 2. Mehanizam razvoja poremećaja hemostaze u sepsi.

Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)
Kumulativni učinci medijatora oštećenja tvore generalizirani sistemski upalni odgovor ili sindrom sistemskog upalnog odgovora. , kliničke manifestacije koji su:

- tjelesna temperatura je viša od 38 o C ili niža od 36 o C;
- broj otkucaja srca veći od 90 u minuti;
- frekvencija disanja veća od 20 u minuti ili arterijska hipokapnija manja od 32 mm Hg. st;
- leukocitoza veća od 12 000 mm ili leukopenija manja od 4 000 mm, ili prisutnost više od 10% nezrelih oblika neutrofila.

Patogeneza sindroma sistemskog upalnog odgovora (SIRS)

Prisutnost traumatskog ili gnojnog fokusa uzrokuje proizvodnju upalnih medijatora.

U prvoj fazi lokalno stvaranje citokina.

U drugoj fazi neznatne koncentracije citokina ulaze u krvotok, koji međutim mogu aktivirati makrofage i trombocite. Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori i njihovi endogeni antagonisti, kao što su antagonisti interleukina-1, 10, 13; faktor nekroze tumora. Zbog ravnoteže između citokina, antagonista receptora medijatora i protutijela, u normalnim uvjetima stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze.

Treća faza karakterizira generalizirani upalni odgovor. U slučaju da regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do:

poremećaj propusnosti i funkcije endotela kapilara,
povećanje viskoznosti krvi, što može potaknuti razvoj ishemije, koja pak može uzrokovati reperfuzijske poremećaje i stvaranje proteina toplinskog šoka
aktivacija sustava koagulacije krvi
duboka dilatacija krvnih žila, izlučivanje tekućine iz krvotoka, teški poremećaji krvotoka.

U zapadnoj literaturi pojam SIRS koristi se za definiranje kliničkog sindroma koji se ranije nazivao "sepsa", a dijagnoza "sepsa" koristi se samo u SIRS-u s dokumentiranom infekcijom.

Diferencijalna dijagnoza neinfektivnog i infektivnog (septičkog) sindroma sustavnog upalnog odgovora:

Smatra se da su kod septičkog SIRS-a najinformativniji pokazatelji intenziteta upale razine CRP-a, čimbenika tumorske nekroze-α i IL-6.

Sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS)
Po prvi put o ovom sindromu postalo je poznato tijekom Vijetnamskog rata, kada su vojnici koji su preživjeli nakon teških rana iznenada umrli u roku od 24-48 sati od akutnog respiratornog zatajenja.

Razlozi razvoj ARDS:

Infekcije pluća
Aspiracija tekućine
Stanja nakon transplantacije srca i pluća
Udisanje otrovnih plinova
Plućni edem
šok stanja
Autoimune bolesti

Patogeneza sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS)

početni moment ARDS najčešće je embolizacija mikrožila pluća nakupinama krvnih stanica, kapljicama neutralne masti, česticama oštećenog tkiva, mikrougrušcima krvi davatelja na pozadini toksičnih učinaka biološki aktivnih tvari nastalih u tkivima (uključujući plućno tkivo) - prostaglandini, kinini itd. Ključni citokin u nastanku ARDS-a je IL-1β koji iu malim dozama može izazvati upalni proces u plućima. Lokalno proizveden pod djelovanjem IL-1β i čimbenika tumorske nekroze-α kemokin CXCL8 uzrokuje migraciju neutrofila u pluća, koji proizvode citotoksične tvari, nanošenje štete epitela alveola, alveolarno-kapilarnih membrana i povećane propusnosti stijenki kapilara pluća, što u konačnici dovodi do razvoja hipoksemije.

Manifestacije ARDS-a:

Kratkoća daha: tahipneja je karakteristična za distres sindrom
MOD povećanje
Smanjenje volumena pluća (ukupni kapacitet pluća, rezidualni volumen pluća, VCL, funkcionalni rezidualni kapacitet pluća)
Hipoksemija, akutna respiratorna alkaloza
Povećanje minutnog volumena srca (u terminalnoj fazi sindroma - smanjenje)

Sindrom višestruke organske/višeorganske disfunkcije (MODS, MOF)
Termin MODS(sindrom višestruke disfunkcije organa) je zamijenjen MOF(zatajenje više organa), jer se fokusira na tijek procesa disfunkcije, a ne na njegov ishod.

U razvoju MODS razlikovati 5 faza:

1. lokalna reakcija u području ozljede ili primarnom mjestu infekcije

2. početni odziv sustava

3. masivna sustavna upala koja se manifestira kao SIRS

4. Pretjerana imunosupresija prema tipu sindroma kompenzacijskog protuupalnog odgovora

5. imunološki poremećaji.
Patogeneza sindroma višestrukih organskih lezija (MODS, MOF)

Višestruke organske lezije nastaju kao posljedica mehaničke traume tkiva, mikrobne invazije, oslobađanja endotoksina, ishemije-reperfuzije i uzrok su smrti u 60-85% bolesnika. Jedan od važnih uzroka oštećenja je proizvodnja upalnih medijatora pretežno od strane makrofaga (faktor nekroze tumora-α, IL-1, -4, 6, 10, kemokin CXCL8, adhezivne molekule - selektini, ICAM-1, VCAM-1) , što dovodi do aktivacije i migracije leukocita koji proizvode citotoksične enzime, reaktivne metabolite kisika, dušika, uzrokujući oštećenje organa i tkiva.

Zaključci:

NA upalu karakteriziraju sljedeći uzastopni stupnjevi:

izmjena
poremećaji mikrocirkulacije
izlučivanje
emigracije
fagocitoza
proliferacija

PatogenezaGOSPODOkarakteriziraju faze: lokalna proizvodnja citokina u početnoj fazi, ravnoteža između citokina, antagonista receptora medijatora i protutijela u drugoj fazi i karakterizirana je generalizacijom upalnog odgovora u završnoj fazi. faze.

Liječenje upale temelji se na etiotropnoj, patogenetskoj i simptomatskoj terapiji.
Preporučena literatura

Glavni

Litvitsky P.F. Patofiziologija. GEOTAR-Media, 2008. (enciklopedijska natuknica).
Voynov V.A. Atlas patofiziologije: udžbenik. - M .: Medicinska informacijska agencija, 2004. - 218s.

Dodatni

3. Dolgikh V.T. Opća patofiziologija: udžbenik.-R-on-Don: Phoenix, 2007.

4. Efremov A.A. Patofiziologija. Osnovni pojmovi: udžbenik.- M.: GEOTAR-Media, 2008.

5. Patofiziologija: vodič za praktične vježbe: udžbenik / ur. V.V.Novitsky.- M.: GEOTAR-Media, 2011.

Elektronički izvori

1. Frolov V.A. Opća patofiziologija: E-tečaj patofiziologije: udžbenik.- M.: MIA, 2006.

2.Elektronički katalog KrasSMU

U skladu s odlukama međunarodne koncilijacijske konferencije pulmologa i specijalista intenzivne skrbi iz 1991., ključni pojmovi koji karakteriziraju odgovor tijela na bilo koju infektivnu upalu ( inficirana rana, opeklina, perforacija šupljeg organa trbušne šupljine, upala slijepog crijeva, upala pluća, endokarditis itd.) karakterizira sindrom sistemskog upalnog odgovora - SIRS (SIRS) (Bone R.C. i sur., 1992.). Sistemski upalni odgovor (reakcija) nastaje zbog oslobađanja i nekontroliranog širenja citokina i proupalnih medijatora iz primarnog žarišta infektivne upale u okolna tkiva, a zatim u krvotok. Pod njihovim utjecajem, uz sudjelovanje aktivatora i makrofaga, slične endogene tvari nastaju i oslobađaju se u tkivima drugih organa. Upalni medijatori mogu biti histamin, faktor nekroze tumora, čimbenik aktivacije trombocita, molekule stanične adhezije, komponente komplementa, dušikov oksid, toksični metaboliti kisika, produkti peroksidacije lipida itd.

Patogeneza SIRS

Kada imunološki sustav nije u stanju ugasiti generalizaciju širenja proupalnih čimbenika i povećanje njihove koncentracije u krvi, dolazi do poremećaja mikrocirkulacije, povećanja propusnosti endotelnih kapilara, migracije toksičnih tvari kroz interendotelne "praznine" u tkiva organa, formiranje udaljenih žarišta sustavne upale i razvoj funkcionalnog zatajenja organa i tjelesnih sustava. Krajnji rezultat ovog multifaktorijalnog i višestupanjskog patofiziološkog mehanizma je razvoj DIC-a, imunološke paralize i zatajenja više organa.

Međutim, tijekom istraživanja utvrđeno je da se sindrom sustavnog upalnog odgovora javlja ne samo s unošenjem infekcije, već i kao odgovor na traumu, stres, somatske bolesti, alergija na lijekove, ishemija tkiva itd., tj. je univerzalni odgovor tijela na patološki proces. Zato govoriti o sepsi samo kada se sindrom sustavnog upalnog odgovora razvije kada infektivni agensi uđu u patološko žarište i s razvojem disfunkcija organa i sustava, tj. postoje najmanje dva znaka: infektivni fokus, koji određuje prirodu patološkog procesa i SSSR(kriterij prodiranja medijatora upale u sustavnu cirkulaciju).

Pristupanje znakovi disfunkcije organskog sustava(kriterij za širenje infektivno-upalne reakcije izvan primarnog žarišta) ukazuje teški oblici sepse (tablica 2). Treba imati na umu da bakterijemija može biti prolazna i ne može rezultirati generalizacijom infekcije. Ali ako je postao mehanizam okidača za SSVR i disfunkciju organskog sustava, u ovom slučaju ćemo govoriti o sepsi.

SIRS klasifikacija

SSVO	Dijagnoza SIRS-a postavlja se kada su prisutna dva ili više sljedećih kliničkih znakova: temperatura > 38 °C ili< 36 °С ЧСС>90 otkucaja u minuti brzina disanja >20/min ili P CO2<32 кПа/мл (для больных, находящихся на ИВЛ) leukocitoza > 12×10 9 /l ili leukopenija< 4х 10 9 /л >10% mladih oblika leukocita
Sepsa	Stanje u kojem postoje najmanje dva znaka SIRS-a u prisutnosti infektivnog žarišta, potvrđeno izolacijom uzročnika iz krvi
teška sepsa	Sepsa, praćena pojavom zatajenja više organa, poremećajima perfuzije (uključujući laktacidozu, oliguriju, akutni poremećaj mentalnog statusa) i razvojem arterijska hipotenzija, korigirana primjenom metoda intenzivne njege
Septički šok	Teška sepsa, praćena dugotrajnom hipotenzijom i perfuzijskim poremećajima koji se ne mogu korigirati odgovarajućom infuzijskom, inotropnom i vazopresorskom terapijom. Hipotenzija izazvana sepsom/SIRS-om odnosi se na SBP<90 ммрт. ст. либо снижение САД более чем на40 ммрт. ст. от исходных показателей в отсутствии других причин гипотензии. Пациенты, получающие инотропные или вазопрессорные препараты, могут не иметь гипотензии, тем не менее, сохраняются признаки гипоперфузионных нарушений и дисфункции органов, которые относятся к проявлениям септического шока
Sindrom zatajenja više organa	Disfunkcija dva ili više vitalnih važni organi u bolesnika s teškim SIRS-om koji ne uspijevaju održati homeostazu bez specifičnih mjera intenzivne skrbi

Koncept dvofaznog toka SSWO. Sustavni upalni odgovor temelji se na pokretanju kaskade citokina koja uključuje, s jedne strane, proupalne citokine, as druge strane, protuupalne medijatore. Ravnoteža između ove dvije antagonističke skupine uvelike određuje prirodu tijeka i ishod procesa.

Postoji pet faza u razvoju SIRS-a:

1) početna (indukcijska) faza - predstavljena lokalnim upalnim odgovorom na utjecaj štetnog čimbenika;

2) kaskadni (medijatorski) stadij - karakteriziran prekomjernom proizvodnjom upalnih medijatora i njihovim otpuštanjem u sustavnu cirkulaciju;

3) stadij sekundarne autoagresije, koji je karakteriziran razvojem kliničke slike SIRS-a, stvaranjem ranih znakova disfunkcije organa;

4) stadij imunološke paralize - stadij duboke imunosupresije i kasnih organskih poremećaja;

5) terminalni stadij.

Upala je tipična obrambena reakcija na lokalna oštećenja. Evolucija pogleda na prirodu upale uvelike odražava razvoj temeljnih općih bioloških ideja o odgovoru tijela na utjecaj štetnih čimbenika.

Generalizacija novih podataka omogućila je postizanje kvalitativno nove razine razumijevanja upale kao općeg patološkog procesa koji je u osnovi patogeneze mnogih kritičnih stanja, uključujući sepsu, teške opekline i mehaničke traume, destruktivni pankreatitis itd.

Upala ima adaptivnu prirodu, zbog reakcije obrambenih mehanizama tijela na lokalnu štetu. Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalno povećanje temperature, oteklina, bol - povezani su s:

❖ morfo-funkcionalna reorganizacija endoteliocita postkapilarnih venula;

o koagulacija krvi u postkapilarnim venulama; o adhezija i transendotelna migracija leukocita; o aktivaciji komplementa;

kininogeneza; o širenju arteriola;

❖ degranulacija mastocita.

Posebno mjesto među upalnim medijatorima zauzima mreža citokina koja kontrolira procese ostvarivanja imunološke i upalne reaktivnosti. Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u različitim stupnjevima, druge vrste leukocita, endotelne stanice postkapilarnih venula, trombociti i razne vrste stromalnih stanica. Citokini prvenstveno djeluju u žarištu upale iu limfoidnim organima koji reagiraju, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija.

Medijatori u malim količinama mogu aktivirati makrofage i trombocite, stimulirati oslobađanje iz endotela

adhezijskih molekula i proizvodnje hormona rasta. Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori: interleukini IL-1, IL-6, IL-8; TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10, IL-13, topljivi TNF receptori, nazivaju se protuupalnim medijatorima. U normalnim uvjetima, održavanjem ravnoteže odnosa pro- i protuupalnih medijatora, stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sustavne adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:

O - reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres; o groznica;

o otpuštanje neutrofila u cirkulacijski korito iz vaskularnog depoa i depoa koštane srži;

povećana leukocitopoeza u koštanoj srži; o prekomjerna proizvodnja proteina akutne faze u jetri;

❖ razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Normalna koncentracija ključnih proupalnih citokina u krvi obično ne prelazi 5-10 pg/ml.

Kod teške lokalne upale ili zatajenja mehanizama koji ograničavaju njezin tijek, neki od citokina - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-(3, y-UT) - mogu ući u sustavnu cirkulaciju , pružajući dugotrajne učinke izvan primarnog fokusa. U tim slučajevima njihov sadržaj u krvi može biti desetke, pa čak i stotine puta veći od normalnih vrijednosti.

Kada regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti i funkcije endotela kapilara, izazivanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoj disfunkcije organa. Sekundarni humoralni čimbenici sistemske upale uključuju gotovo sve poznate endogene biološki aktivne tvari: enzime, hormone, metaboličke produkte i regulatore (ukupno više od 200 biološki aktivnih tvari).

Kumulativni učinci medijatora formiraju sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIR).

U njegovom razvoju počele su se razlikovati tri glavne faze.

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokina kao odgovor na infekciju

Posebno mjesto među upalnim medijatorima zauzima mreža citokina koja kontrolira procese ostvarivanja imunološke i upalne reaktivnosti. Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i druge vrste leukocita, endotelne stanice postkapilarne venule (PCV), trombociti i različite vrste stromalnih stanica u različitim stupnjevima. Citokini primarno djeluju u žarištu upale i na području reagirajućih limfnih organa, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija, sudjelujući u procesima zacjeljivanja rana i štiteći tjelesne stanice od patogenih mikroorganizama.

Stadij 2. Oslobađanje male količine citokina u sistemsku cirkulaciju

Male količine medijatora mogu aktivirati makrofage, trombocite, otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori (interleukini: IL-1, IL-6, IL-8; čimbenik tumorske nekroze (TNF), itd.) i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL- 10, IL-13, topljivi receptori za TNF, itd., zvani protuupalni medijatori. Održavanjem ravnoteže i kontroliranih odnosa između pro- i protuupalnih medijatora u normalnim uvjetima stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sistemske adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres; groznica otpuštanje neutrofila u cirkulaciju iz vaskularnih depoa i depoa koštane srži; povećana leukocitopoeza u koštanoj srži; prekomjerna proizvodnja proteina akutne faze u jetri; razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Stadij 3. Generalizacija upalnog odgovora

S teškom upalom ili njezinim sustavnim zatajenjem, neke vrste citokina: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajući faktor rasta (3, IFN-y (s virusnim infekcijama) mogu prodrijeti u sustavnu cirkulaciju, Ako regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti i funkcije endotela kapilara, pokretanja DIC sindroma, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale, razvoj mono- i Čini se da svi poremećaji homeostaze koje imunološki sustav može percipirati kao štetne ili potencijalno štetne mogu djelovati i kao čimbenici sistemskog oštećenja.

U ovoj fazi SVR sindroma, s gledišta interakcije pro- i protuupalnih medijatora, moguće je uvjetno razlikovati dva razdoblja.

Prvo, početno - razdoblje hiperinflamacije, karakterizirano oslobađanjem ultravisokih koncentracija proupalnih citokina, dušikovog oksida, koje je popraćeno razvojem šoka i ranim nastankom sindroma višestrukog zatajenja organa (MOS). Međutim, već u ovom trenutku postoji kompenzacijsko oslobađanje protuupalnih citokina, brzina njihove sekrecije, koncentracija u krvi i tkivima postupno se povećava uz paralelno smanjenje sadržaja upalnih medijatora. Razvija se kompenzacijski protuupalni odgovor, u kombinaciji sa smanjenjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih stanica - razdoblje "imune paralize". U nekih pacijenata, zbog genetske determinacije ili reaktivnosti promijenjene pod utjecajem čimbenika okoliša, odmah se bilježi stvaranje stabilne protuupalne reakcije.

Nakupljanje proupalnih medijatora u krvi i rezultirajuće kliničke promjene smatraju se SSVR-om. Formalizacija ideja o prirodi upale u obliku SSVR bila je u određenoj mjeri slučajna: koncept sindroma sepse uveden je u pokušaju da se točnije odredi skupina pacijenata sa sepsom tijekom kliničkih ispitivanja. Sljedeći korak bio je odlučujući - radeći na problemu definiranja sepse, konferencija za mirenje Atepsand Collegge Sche$1 Pkusmat/Soae^u Critchca1 Sage Mesiste 1991. godine, polazeći od temeljnih istraživanja u području upale, formulirala je koncept SSVR-a, ističući njegovu nespecifičnost.

Klinički i laboratorijski kriteriji za sustavnu upalu

Klinički i laboratorijski znakovi SSVR su nespecifični; njegove manifestacije karakteriziraju prilično jednostavni dijagnostički parametri:

Hiper- ili hipotermija tijela;

tahipneja;

tahikardija;

Promjena broja leukocita u krvi.

Dijagnoza SIRS sindroma temelji se na registraciji najmanje dva od četiri klinička i laboratorijska parametra navedena u tablici 13-1.

Tablica 13-1. Kriteriji za dijagnozu sepse i septičkog šoka

Patološki proces	Klinički i laboratorijski znaci
SSVR - sustavna reakcija tijela na učinke različitih jakih podražaja (infekcija, trauma, operacija, itd.)	Ima dvije ili više od sljedećih karakteristika tjelesna temperatura >38 C ili 90/min. brzina disanja >20/min ili hiperventilacija (PaCO2 12x109/mL, ili 10%
Sepsa - SSVR za invaziju mikroorganizama	Prisutnost žarišta infekcije i 2 ili više značajki sindroma sustavnog upalnog odgovora
teška sepsa	Sepsa povezana s disfunkcijom organa, hipotenzija, poremećena perfuzija tkiva. Manifestacije potonjeg, osobito povećana koncentracija laktata, oligurija, akutno oštećenje svijesti
Septički šok	Teška sepsa sa znakovima hipoperfuzije tkiva i organa, arterijska hipotenzija koja se ne može otkloniti tekućinskom terapijom
Sindrom višestruke disfunkcije/zatajenja organa (MOS)	Disfunkcija u 2 ili više sustava
Refraktorni septički šok	Arterijska hipotenzija koja traje unatoč odgovarajućoj infuziji. korištenje inotropne i vazopresorske potpore

Unatoč nesavršenosti SSVR kriterija (niska specifičnost), njihova osjetljivost doseže 100%. Stoga je glavni praktični smisao dijagnosticiranja SIRS sindroma identificirati skupinu pacijenata koji kliničaru izazivaju tjeskobu, što zahtijeva preispitivanje taktike liječenja i pravilnu dijagnostičku pretragu potrebnu za pravovremenu i adekvatnu terapiju.

S općebiološkog stajališta, sepsa je jedan od kliničkih oblika SIRS-a, gdje mikroorganizam djeluje kao čimbenik iniciranja oštećenja.

Dakle, sepsa je patološki proces koji se temelji na reakciji tijela u obliku generalizirane (sustavne) upale na infekciju različite prirode (bakterijske, virusne, gljivične).

Rezultat kliničke interpretacije ovog pogleda na patogenezu sepse bili su klasifikacijski i dijagnostički kriteriji koje je predložila konferencija za pomirenje Američkog koledža pulmologa i Društva specijalista kritične medicine (ACCP / 5CCM) (vidi tablicu 13-1). .

Koncentracija prokalcitonina u krvi raste s bakterijskom ili gljivičnom prirodom sepse.

Patogeneza sepse

Figurativnu definiciju patogeneze sepse formulirao je I.V. Davydovsky 30-ih godina XX. stoljeća: „Zarazna bolest je svojevrsni odraz bilateralne aktivnosti; nema veze ni s banalnim opijanjem, ni s napadom "agresora" otrovnim tvarima.

Uzroke infekcije treba tražiti u fiziologiji organizma, a ne u fiziologiji mikroba.

U 21. stoljeću (2001.) ova se definicija odražava u konceptu PSO (PIRO), koji pretpostavlja 4 karike u patogenezi sepse: Predispozicija (PgesIspShop), koja uključuje različite genetske čimbenike (genetski polimorfizam To11-sličnih receptora, polimorfizam kodiranja gena IL-1, TNF, SB14 itd.), prisutnost popratnih bolesti, imunosupresija, faktor dobi; Infekcija (In/ecHop), faktori patogenosti, lokalizacija žarišta; Odgovor (Ke$op$e) organizma na infekciju - SVR sindrom i Organska disfunkcija (Or$an jus/ipsNop) (Tablica 13-2).

Eksperimentalna istraživanja patofizioloških mehanizama razvoja sepse krajem 20. stoljeća dovela su do zaključka da je multiorganska disfunkcija u sepsi posljedica rane i prekomjerne proizvodnje proupalnih citokina („višak SSVR“) kao odgovor na na infekciju, ali neuspjesi anticitokinske terapije bacaju sumnju na ovaj koncept.

„Novi“ patofiziološki koncept („teorija kaosa“, Marshlan, 2000.) sugerira niz međudjelovanja pro- i protuupalnih mehanizama: „Osnova sustavnog upalnog odgovora nije samo i ne toliko djelovanje pro- i protuupalnih medijatora, već oscilatornih multisistemskih interakcija, sindrom sustavnog upalnog odgovora u sepsi nije monotona reakcija, već simfonija kaosa”, ali “odrednica težine sepse je neravnoteža imuniteta i depresija svih endogenih mehanizama antiinfektivna obrana”.

Aktivacija sistemske upale u sepsi počinje aktivacijom makrofaga. Posrednik između makrofaga i mikroorganizma (infekcija) su takozvani receptori slični TLR-u (TLR), od kojih svaka podvrsta stupa u interakciju s čimbenicima patogenosti određene skupine patogena (na primjer, TLR-i 2. tipa stupaju u interakcije s peptidoglikanom, lipoteihoičnom kiselinom, staničnom stijenkom gljivica itd. .d.; TbK 4. tipa - s lipopolisaharidom gram-negativnih bakterija).

Patogeneza gram-negativne sepse najbolje je proučena. Lipopolisaharid stanične stijenke gram-negativnih bakterija (LPS) kada se otpusti u sistemsku cirkulaciju veže protein koji veže lipopolisaharid (LPS-BP), koji prenosi LPS na CD14 receptore makrofaga, pojačavajući odgovor makrofaga na LPS za 1000 puta. CD14 receptor u kombinaciji s ThK4 i MB2 proteinom preko niza medijatora aktivira sintezu nuklearnog faktora kapa B (NKF) koji pospješuje transkripciju gena odgovornih za sintezu proupalnih citokina - TNF i IL- 1.

U isto vrijeme, s velikom količinom lipopolisaharida u krvotoku, "proupalni" medijatori između LPS i makrofaga igraju protuupalnu ulogu, modulirajući imunološki odgovor ("teorija kaosa"). Dakle, LPS-SB veže višak LPS-a u krvotoku, smanjujući prijenos informacija do makrofaga, a topivi receptor CD14 pojačava prijenos LPS-a povezanog s monocitima u lipoproteine, smanjujući upalni odgovor.

Nespecifični čimbenik antiinfektivne zaštite je aktivacija sustava komplementa, dok se uz klasične i alternativne putove aktivacije komplementa posljednjih godina izdvaja i lektinski put u kojem lektin koji veže manozu (MBb ) veže se na mikrobnu stanicu u kombinaciji sa serin proteazama (MBb / MA5P), izravnim cijepanjem C3, nespecifično aktivira sustav komplementa.

Porast koncentracije TNF-a i IL-1 u krvotoku postaje početna točka, pokrećući kaskadu glavnih karika u patogenezi sepse: aktivaciju inducibilne NO sintaze s povećanjem sinteze dušikovog oksida (II), aktivacija koagulacijske kaskade i inhibicija fibrinolize, oštećenje kolagenskog matriksa pluća, povećanje propusnosti endotela i dr.

Povećanje koncentracije IL-1, TNF u krvi aktivira inducibilnu NO sintazu, što dovodi do povećanja sinteze dušikovog oksida (II). Odgovoran je za razvoj disfunkcije organa kod sepse zbog sljedećih učinaka: pojačano otpuštanje slobodnih radikala, povećana propusnost i shunt, promjene u aktivnosti enzima, inhibicija mitohondrijske funkcije, povećana apoptoza, inhibicija adhezije leukocita, adhezije i agregacije trombocita .

Poremećaje limfocitnog izdanka krvi u SSVR karakteriziraju: limfopenija, "rediferencijacija" proupalnih T-pomagača 1 u protuupalne T-pomagače 2, pojačana apoptoza.

Kršenje sustava hemostaze u sepsi također je potaknuto povećanjem koncentracije TNF, IL-1,6 u krvi, oštećenjem endotela kapilara s povećanjem faktora tkiva. IL-6 i tkivni faktor aktiviraju vanjski mehanizam koagulacije aktiviranjem faktora VII; TNF inhibira prirodne antikoagulanse (protein C, antitrombin III, itd.) i remeti fibrinolizu | (na primjer, zbog aktivacije inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PA1-1)).

Sistemski upalni odgovor i disfunkcija organa

Općenito, sa stajališta suvremenih spoznaja, patogeneza disfunkcije organa uključuje 10 uzastopnih koraka.

Aktivacija sustavne upale

SSVR se formira u pozadini bakterijske, virusne ili gljivične invazije, šoka bilo koje prirode, fenomena ishemije / reperfuzije, masivnog oštećenja tkiva, translokacije bakterija iz crijeva.

Aktivacija pokretačkih čimbenika

Koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, kontaktni aktivacijski sustavi (proizvodnja bradikinina) i aktivacija komplementa djeluju kao sistemski aktivacijski čimbenici.

Promjene u mikrocirkulacijskom sustavu

Proizvodnja kemokina i kemoatraktanata

Glavni učinci kemokina i kemoatraktanata su:

® margiacija neutrofila;

® oslobađanje proupalnih citokina (TNF-a; IL-1; IL-6) iz monocita, limfocita i nekih drugih staničnih populacija;

® aktivacija protuupalnog odgovora (moguće).

Marginacija ("adhezija") neutrofila na endotel Kod lokalne upale, gradijent kemoatraktanta usmjerava neutrofile u središte lezije, dok u razvoju SV aktivirani neutrofili difuzno infiltriraju perivaskularne prostore u različitim organima i tkivima.

Sustavna aktivacija monocita/makrofaga Oštećenje mikrovaskulature

Lansiranje SW-a prati aktivacija slobodno-radikalskih oksidacijskih procesa i oštećenje endotela uz lokalnu aktivaciju trombocita na mjestu oštećenja.

Poremećaji tkivne perfuzije

Zbog oštećenja endotela, pojave mikrotromboze i smanjenja prokrvljenosti u nekim područjima mikrocirkulacije, krvotok može potpuno prestati.

žarišna nekroza

Potpuni prestanak protoka krvi u pojedinim područjima mikrovaskulature uzrok je pojave lokalne nekroze. Posebno su osjetljivi organi splanhničkog bazena.

Reaktivacija inflamatornih okidača Nekroza tkiva koja je posljedica SV zauzvrat stimulira njegovu reaktivaciju. Proces postaje autokatalitički, podržavajući sam sebe, čak iu uvjetima radikalne sanacije infektivnog žarišta, ili zaustavljanja krvarenja, ili uklanjanja drugog primarnog štetnog čimbenika.

Septički šok nastaje kao posljedica prekomjerne vazodilatacije, povećane vaskularne propusnosti i disfunkcije miokarda zbog inhibicije aktivnosti (3- i α-adrenergičkih receptora miokarda (ograničenje inotropnog i kronotropnog odgovora), depresivnog učinka NO na kardiomiocite, povećanje koncentracije endogenih kateholamina, ali smanjenje njihove učinkovitosti zbog oksidacije superoksidazom, smanjenje gustoće p-adrenergičkih receptora, poremećeni transport Ca2 ~, smanjenje osjetljivosti miofibrila na Ca2 +, napredovanje , septički šok dovodi do hipoperfuzije organa i tkiva, PON-a i smrti.

Neravnoteža kaskade medijatora u sepsi dovodi do oštećenja endotela i značajnih hemodinamskih poremećaja:

® povećanje minutnog volumena srca;

® smanjenje OPSS-a;

® preraspodjela krvotoka organa;

Smanjena kontraktilnost miokarda.

24.1. ZNAČAJKE SUSTAVNIH I LOKALNIH IMUNOSNIH REAKCIJA TIJEKOM TRUDNOĆE

- generalizirana aktivacija osnovnih mehanizama, koji su u klasičnoj upali lokalizirani u žarištu upale;

- vodeća uloga reakcije mikrožila u svim vitalnim organima i tkivima;

- nedostatak biološke svrhovitosti za organizam kao cjelinu;

- Sistemska upala ima mehanizme samorazvoja i glavni je pokretač patogeneze kritičnih komplikacija, odnosno šok stanja različite geneze i sindroma višestrukog zatajenja organa koji su glavni uzroci smrti.

XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTA TUMORA

U svakoj znanosti postoji mali broj takvih zadataka i problema koji se potencijalno mogu riješiti, ali to rješenje ili nije pronađeno ili je, kobnim spletom okolnosti, izgubljeno. Stoljećima su ti problemi privlačili zanimanje znanstvenika. Kada ih se pokušava riješiti, dolaze do izvanrednih otkrića, rađaju se nove znanosti, revidiraju se stare ideje, pojavljuju se i umiru nove teorije. Primjeri takvih zadataka i problema su: u matematici - poznati Fermatov teorem, u fizici - problem pronalaženja elementarne strukture materije, u medicini - problem rasta tumora. Ovaj odjeljak posvećen je ovom problemu.

Ispravnije je govoriti ne o problemu rasta tumora, nego o problemu rasta tumora, budući da se ovdje susrećemo s nekoliko problema.

Prvo, tumor je biološki problem, jer je to jedina nama poznata bolest koja je toliko raširena u prirodi i pojavljuje se u gotovo istom obliku kod svih vrsta životinja, ptica i kukaca, bez obzira na njihovu organizacijsku razinu i stanište. . Tumori (osteomi) već su pronađeni kod fosila dinosaura koji su živjeli prije 50 milijuna godina. Neoplazme se također nalaze u biljkama - u obliku žuči na krošnjama drveća, "raka" krumpira itd. Ali postoji i druga strana: tumor se sastoji od stanica samog tijela, dakle, nakon što smo razumjeli zakone nastanka i razvoja tumora, moći ćemo razumjeti mnoge biološke zakonitosti rasta, diobe, razmnožavanja i diferencijacije stanica. Konačno, tu je i treća strana: tumor

je autonomna proliferacija stanica, stoga je u proučavanju nastanka tumora nemoguće zaobići zakone biološke integracije stanica.

Drugo, tumor je društveni problem, već samo zato što je to bolest zrele i starije dobi: zloćudni tumori javljaju se najčešće u dobi od 45-55 godina. Drugim riječima, visokokvalificirani radnici koji su još u razdoblju aktivnog kreativnog djelovanja umiru od zloćudnih novotvorina.

Treće, tumor je ekonomski problem, budući da smrti onkoloških bolesnika obično prethodi duga i bolna bolest, stoga postoji potreba za specijaliziranim medicinskim ustanovama za veliki broj bolesnika, obukom specijaliziranog medicinskog osoblja, stvaranje složene i skupe opreme, održavanje istraživačkih institucija, održavanje intraktabilnih pacijenata.

Četvrto, tumor je psihički problem: pojava oboljelog od raka značajno mijenja psihičku klimu u obitelji i kolektivu u kojem radi.

Tumor je, konačno, i politički problem, jer u pobjedi nad onkološkim bolestima, kao iu očuvanju svijeta, u istraživanju svemira, u rješavanju problema sigurnosti okoliš i problemi sirovina, zanimaju sve ljude na zemlji, bez obzira na njihovu rasu, boju kože, društvenu i političku strukturu u njihovim zemljama. Nije uzalud da gotovo sve zemlje, uspostavljajući političke i znanstvene kontakte među sobom, uvijek stvaraju bilateralne i multilateralne programe za borbu protiv raka.

Za bilo koji tumor koristi se jedan od sljedećih grčkih ili latinskih izraza: tumor, blastom, neoplazma, oncos. Kada je potrebno naglasiti da je riječ o zloćudnom rastu tumora, tada se uz jedan od navedenih pojmova dodaje riječ malignus, uz benigni rast - riječ benigni.

Godine 1853. objavljen je prvi rad R. Virchowa, koji je iznio svoje poglede na etiologiju i patogenezu tumora. Od tog trenutka stanični smjer u onkologiji zauzima dominantnu poziciju. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska stanica, kao i svaka stanica u tijelu, nastaje samo od stanica. R. Virchow je svojom izjavom prekinuo sve teorije o nastanku tumora iz tekućina, limfe, krvi, blasta, svih vrsta

sty humoralne teorije. Sada je fokus na tumorskoj stanici, a glavna zadaća je proučavanje uzroka koji uzrokuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu i načina na koji se ta transformacija događa.

Drugi veliki događaj u onkologiji bila je objava 1877. godine M.A. Novinsky za zvanje magistra veterinarskih znanosti s opisom svojih pokusa presađivanja tri mikrosarkoma pasa u druge pse. Autor je za te pokuse koristio mlade životinje i u njih ucijepio male komadiće ne iz raspadanja (kao što se obično prije radilo), već iz živih dijelova psećih tumora. Ovaj rad označio je, s jedne strane, pojavu eksperimentalne onkologije, as druge strane, pojavu metode transplantacije tumora, tj. transplantacija spontano nastalih i induciranih tumora. Poboljšanje ove metode omogućilo je određivanje glavnih uvjeta za uspješno cijepljenje.

1. Za cijepljenje se moraju uzeti žive stanice.

2. Broj ćelija može varirati. Postoje izvješća o uspješnoj inokulaciji čak i jedne stanice, ali ipak, što se više stanica ubrizgava, to je veća vjerojatnost uspješne inokulacije tumora.

3. Ponovljena cijepljenja brže uspijevaju, a tumori postižu velike veličine, tj. ako uzgojiš tumor na životinji, uzmeš joj stanice i ucijepiš ih u drugu životinju iste vrste, onda se bolje ukorijene nego u prvoj životinji (prvom vlasniku).

4. Najbolje je izvesti autolognu transplantaciju, tj. transplantacija tumora na istog domaćina, ali na novo mjesto. Singenična transplantacija također je učinkovita; presađivanje tumora na životinje iste inbred linije kao izvorna životinja. Tumori se lošije ukorijenjuju kod životinja iste vrste, ali druge linije (alogena transplantacija), a tumorske stanice se vrlo slabo ukorijenjuju kada se presade u životinju druge vrste (ksenogena transplantacija).

Uz transplantaciju tumora, metoda eksplantacije također je od velike važnosti za razumijevanje karakteristika malignog rasta; uzgoj tumorskih stanica izvan tijela. Još 1907. R.G.Harrison pokazao je mogućnost uzgoja stanica na umjetnim hranjivim podlogama, a ubrzo, 1910. A.Carrel i M.Burrows objavili su podatke o mogućnosti in vitro uzgoja malignih tkiva. Ova metoda omogućila je proučavanje tumorskih stanica raznih životinja.

i čak i osoba. Potonji uključuju soj Hela (od ep

dermoidni rak vrata maternice), Hep-1 (također dobiven iz vrata maternice), Hep-2 (rak grkljana) itd.

Obje metode nisu bez nedostataka, među kojima su najznačajniji sljedeći:

s ponovljenim cijepljenjem i usjevima u kulturi, svojstva stanica se mijenjaju;

poremećen je omjer i interakcija tumorskih stanica sa stromalnim i vaskularnim elementima, koji su također dio tumora koji raste u tijelu;

uklanja se regulatorni utjecaj organizma na tumor (kada se tumorsko tkivo uzgaja in vitro).

Uz pomoć opisanih metoda još uvijek možemo proučavati svojstva tumorskih stanica, karakteristike njihovog metabolizma, te djelovanje raznih kemijskih i ljekovitih tvari na njih.

Pojava tumora povezana je s djelovanjem na tijelo različitih čimbenika.

1. Ionizirajuće zračenje. Godine 1902. A. Frieben u Hamburgu opisao je rak kože na nadlanici kod zaposlenika u tvornici za proizvodnju rendgenskih cijevi. Ovaj radnik proveo je četiri godine provjeravajući kvalitetu cijevi gledajući kroz vlastitu ruku.

2. Virusi. U pokusima Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

u 1908. i P. Rous 1911. ustanovili su virusnu etiologiju leukemije i sarkoma. Međutim, u to vrijeme leukemija se nije smatrala neoplastičnom bolešću. I premda su ti znanstvenici stvorili novi, vrlo obećavajući smjer u proučavanju raka, njihov rad dugo vremena bili zanemareni i podcijenjeni. Tek 1966. godine, 50 godina nakon otkrića, P. Raus je dobio Nobelovu nagradu.

Uz brojne viruse koji uzrokuju tumore u životinja, izolirani su virusi koji djeluju kao etiološki čimbenik za nastanak tumora u ljudi. Od retrovirusa koji sadrže RNA tu spada virus HTLV-I (eng. hu man T-cell lymphotropic virus type I), koji uzrokuje razvoj jedne od vrsta humane T-stanične leukemije. Po nizu svojih svojstava sličan je virusu humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje razvoj sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Virusi koji sadrže DNA čije je sudjelovanje u nastanku tumora kod ljudi dokazano su humani papiloma virus (rak grlića maternice), virusi hepatitisa B i C (rak jetre), Epstein-Barr virus (uz infektivnu mononukleozu etiološki je čimbenik limfoma) Burkitt i nazofaringealni karcinom).

3. Kemikalije. Godine 1915. objavljen je rad Yamagiwe i Ichikawe (K. Yamagiwa i K. Ichikawa) "Eksperimentalna studija atipične epitelne proliferacije", koja opisuje razvoj malignog tumora kod kunića pod utjecajem dugotrajnog podmazivanja kože. unutarnje površine uha s katranom ugljena. Kasnije se sličan učinak dobivao mazanjem leđa miševa ovom smolom. Nedvojbeno je to opažanje revolucija u eksperimentalnoj onkologiji, budući da je tumor induciran u tijelu pokusne životinje. Tako se pojavila metoda indukcije tumora. Ali istodobno se postavilo pitanje: što je aktivni princip, koja od mnogih tvari koje čine smolu služi kao kancerogena?

Sljedeće godine razvoja eksperimentalne i kliničke onkologije obilježene su gomilanjem činjeničnih podataka, koji su od početka 60-ih godina prošlog stoljeća. 20. stoljeće počela generalizirati u više ili manje koherentne teorije. Ipak, i danas možemo reći da znamo dosta o rastu tumora, ali još uvijek ne razumijemo sve o tome i još smo daleko od konačnog rješenja onkoloških problema. Ali što znamo danas?

Tumor, neoplazma– patološka stanična proliferacija koju tijelo ne kontrolira s relativnom autonomijom metabolizma i značajnim razlikama u strukturi i svojstvima.

Tumor je klon stanica koje su nastale od iste matične stanice i imaju ista ili slična svojstva. Akademik R.E. Kavetsky je predložio razlikovati tri faze u razvoju tumora: inicijaciju, stimulaciju i progresiju.

Faza inicijacije

Transformacija normalne stanice u tumorsku stanicu karakterizira činjenica da ona dobiva nova svojstva. Ova "nova" svojstva tumorske stanice treba dovesti u korelaciju s promjenama u genetskom aparatu stanice koje su okidači za karcinogenezu.

Fizička karcinogeneza. Promjene u strukturi DNA koje dovode do razvoja tumora mogu biti uzrokovane različitim fizičkim čimbenicima, a tu na prvo mjesto treba staviti ionizirajuće zračenje. Pod utjecajem radioaktivnih tvari dolazi do mutacija gena, od kojih neke mogu dovesti do razvoja tumora. Što se tiče ostalih fizičkih čimbenika, kao što su mehanička iritacija, toplinski učinci (kronične opekline), polimerne tvari (metalna folija, sintetička folija),

potiču (ili aktiviraju) rast već induciranog, t.j. već postojeći tumor.

kemijska karcinogeneza. Promjene u strukturi DNK mogu uzrokovati i razne kemikalije, što je poslužilo kao temelj za stvaranje teorija o kemijskoj karcinogenezi. Prvi put je na moguću ulogu kemikalija u nastanku tumora ukazao 1775. engleski liječnik Percivall Pott, koji je opisao rak skrotuma kod dimnjačara i povezao nastanak ovog tumora s izloženošću čađi iz dimnjaka u Engleskoj. kuće. Ali tek 1915. godine ova je pretpostavka eksperimentalno potvrđena u radovima japanskih istraživača Yamagiwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), koji su katranom ugljena izazvali maligni tumor kod zečeva.

Na zahtjev engleskog istraživača J. W. Cooka, 1930. godine, 2 tone smole podvrgnute su frakcijskoj destilaciji u plinskom postrojenju. Nakon ponovljene destilacije, kristalizacije i priprave karakterističnih derivata izolirano je 50 g nekog nepoznatog spoja. Bio je to 3,4-benzpiren, koji se, kako je utvrđeno biološkim ispitivanjima, pokazao sasvim pogodnim za istraživanje kao kancerogen. Ali 3,4-benzpiren nije među prvim čistim kancerogenima. Još ranije (1929.) Cooke je već sintetizirao 1,2,5,6-dibenzatracen, za koji se također pokazalo da je aktivni kancerogen. Oba spoja, 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzoatracen, pripadaju klasi policikličkih ugljikovodika. Predstavnici ove klase kao glavnu građevnu jedinicu sadrže benzenske prstenove, koji se mogu kombinirati u brojne prstenaste sustave u različitim kombinacijama. Kasnije su identificirane i druge skupine kancerogenih tvari, kao što su aromatski amini i amidi, kemijske boje koje se široko koriste u industriji u mnogim zemljama; nitrozo spojevi su alifatski ciklički spojevi koji u svojoj strukturi nužno imaju amino skupinu (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilurea i dr.); aflatoksini i drugi proizvodi vitalne aktivnosti biljaka i gljiva (cikazin, safrol, alkaloidi ragworta, itd.); heterociklički aromatski ugljikovodici (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Slijedom toga, karcinogeni se međusobno razlikuju po kemijskoj strukturi, ali unatoč tome svi imaju niz zajedničkih svojstava.

1. Od trenutka djelovanja kancerogene tvari do pojave tumora prođe određeno latentno razdoblje.

2. Djelovanje kemijskog karcinogena karakterizira sumacijski učinak.

3. Utjecaj karcinogena na stanicu je nepovratan.

4. Ne postoje doze ispod praga za karcinogene, tj. bilo, čak i vrlo mala doza karcinogen uzrokuje tumore. Međutim, pri vrlo niskim dozama kancerogena, latentno razdoblje može premašiti životni vijek osobe ili životinje, a organizam umire iz razloga koji nije tumor. Time se također može objasniti visoka učestalost tumorskih bolesti u starijih osoba (osoba je izložena niskim koncentracijama karcinogena, stoga je latentno razdoblje dugo i tumor se razvija tek u starijoj dobi).

5. Karcinogeneza je ubrzani proces, tj. započeta pod utjecajem kancerogena neće prestati, a prestanak djelovanja kancerogena na organizam ne zaustavlja razvoj tumora.

6. U biti, svi karcinogeni su otrovni; sposobni ubiti stanicu. To znači da pri posebno visokim dnevnim dozama karcinogena stanice umiru. Drugim riječima, kancerogen ometa sam sebe: pri visokim dnevnim dozama potrebna je veća količina tvari za stvaranje tumora nego pri niskim.

7. Toksični učinak karcinogena usmjeren je prvenstveno protiv normalnih stanica, zbog čega "otporne" tumorske stanice dobivaju prednost u selekciji kada su izložene karcinogenu.

8. Kancerogene tvari mogu se međusobno zamjenjivati (fenomen sinkarcinogeneze).

Postoje dvije mogućnosti pojave karcinogena u tijelu: unos izvana (egzogeni karcinogeni) i stvaranje u samom tijelu (endogeni karcinogeni).

Egzogeni karcinogeni. Samo nekoliko poznatih egzogenih karcinogena može izazvati nastanak tumora bez promjene njihove kemijske strukture, tj. su u početku kancerogeni. Među policikličkim ugljikovodicima, sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nisu kancerogeni. Možda su najkancerogeniji 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, dok 3,4-benzpiren ima posebnu ulogu u ljudskom okolišu. Ostaci ulja, ispušni plinovi, ulična prašina, svježa zemlja na polju, dim cigareta pa čak i dimljeni proizvodi sadrže u nekim slučajevima značajnu količinu ovog kancerogenog ugljikovodika. Sami aromatski amini uopće nisu kancerogeni, što je dokazano izravnim pokusima (Georgiana

Bonser). Prema tome, glavnina kancerogenih tvari trebala bi nastati u tijelu životinje i čovjeka od tvari koje dolaze izvana. Postoji nekoliko mehanizama za stvaranje kancerogenih tvari u tijelu.

Prvo, tvari koje su neaktivne u smislu kancerogenosti mogu se aktivirati u tijelu tijekom kemijskih transformacija. Pritom su neke stanice sposobne aktivirati kancerogene tvari, dok druge nisu. Iznimkom se trebaju smatrati karcinogeni koji mogu proći bez aktivacije i koji ne moraju proći kroz metaboličke procese u stanici da bi iskazali svoja destruktivna svojstva. Ponekad se reakcije aktivacije nazivaju procesom trovanja, budući da se u tijelu stvaraju pravi toksini.

Drugo, kršenje reakcija detoksikacije, tijekom kojih se neutraliziraju toksini, uključujući karcinogene, također će pridonijeti karcinogenezi. Ali čak i ako nisu poremećene, te reakcije mogu pridonijeti karcinogenezi. Na primjer, karcinogeni (osobito aromatski amini) se pretvaraju u estere (glikozide) glukuronske kiseline i zatim izlučuju putem bubrega kroz ureter u mokraćni mjehur. I urin sadrži glukuronidazu, koja uništavanjem glukuronske kiseline potiče oslobađanje karcinogena. Očito ovaj mehanizam igra važnu ulogu u nastanku raka. Mjehur pod utjecajem aromatskih amina. Glukuronidaza je pronađena u urinu ljudi i pasa, ali nije pronađena u miševa i štakora, pa su kao posljedica toga ljudi i psi skloni raku mjehura, a miševi i štakori

Endogeni karcinogeni. U ljudskom i životinjskom tijelu postoji mnogo različitih "sirovina" za nastanak tvari koje mogu imati kancerogeno djelovanje - to su i žučne kiseline, i vitamin D, i kolesterol, te niz steroidnih hormona, posebice spolnih. hormoni. Sve su to obične komponente životinjskog organizma u kojem se sintetiziraju, podliježu značajnim kemijskim promjenama i iskorištavaju tkiva, što je popraćeno promjenom njihove kemijske strukture i eliminacijom ostataka njihovog metabolizma iz organizma. Istodobno, kao rezultat ovog ili onog metaboličkog poremećaja, umjesto normalnog, fiziološkog produkta, recimo steroidne strukture, nastaje neki vrlo blizak, ali ipak drugačiji produkt, s drugačijim djelovanjem na tkiva - tako endogeni nastaju kancerogene tvari. Kao što znate, ljudi najčešće obolijevaju od raka u 40-60 godina. Ovo doba ima

biološke značajke - ovo je doba menopauze u najširem smislu pojma. U tom razdoblju ne dolazi toliko do prestanka rada spolnih žlijezda koliko do njihove disfunkcije, što dovodi do razvoja hormonski ovisnih tumora. Posebnu pozornost zaslužuju terapijske mjere uz primjenu hormona. Slučajevi razvoja maligni tumori mliječne žlijezde s neumjerenim propisivanjem prirodnih i sintetskih estrogena, ne samo kod žena (s infantilizmom), već i kod muškaraca. Iz ovoga uopće ne slijedi da se estrogeni uopće ne bi trebali propisivati, ali treba dobro razmisliti o indikacijama za njihovu primjenu u potrebnim slučajevima, a posebno o dozama primijenjenih lijekova.

Mehanizam djelovanja karcinogena . Sada je utvrđeno da se na oko 37°C (tj. tjelesnoj temperaturi) stalno događaju lomovi DNK. Ti se procesi odvijaju prilično velikom brzinom. Posljedično, postojanje stanice, čak i pod povoljnim uvjetima, moguće je samo zato što sustav za popravak (popravak) DNA obično ima vremena eliminirati takva oštećenja. Međutim, u određenim uvjetima stanice, a prvenstveno tijekom njezina starenja, dolazi do poremećaja ravnoteže između procesa oštećenja i popravka DNA, što je molekularno-genetska osnova povećanja učestalosti tumorskih bolesti s godinama. Kemijski karcinogeni mogu ubrzati razvoj procesa spontanog (spontanog) oštećenja DNK zbog povećanja brzine stvaranja lomova DNK, potisnuti aktivnost mehanizama koji obnavljaju normalnu strukturu DNK, a također promijeniti sekundarnu strukturu DNK. i priroda njegovog pakiranja u jezgri.

Postoje dva mehanizma virusne karcinogeneze.

Prvi je inducirana virusna karcinogeneza. Suština ovog mehanizma je da virus koji je postojao izvan tijela ulazi u stanicu i uzrokuje transformaciju tumora.

Drugi je "prirodna" virusna karcinogeneza. Virus koji uzrokuje transformaciju tumora ulazi u stanicu ne izvana, već je proizvod same stanice.

inducirana virusna karcinogeneza. Trenutno je poznato više od 150 onkogenih virusa koji se dijele u dvije velike skupine: DNA i koji sadrži RNA. Njihovo glavno zajedničko svojstvo je sposobnost transformacije normalnih stanica u tumorske stanice. koji sadrži RNA onkovirusi (onkornavirusi) predstavljaju veću jedinstvenu skupinu.

Kada virus uđe u stanicu, moguće su različite varijante njihove interakcije i odnosa među njima.

1. Potpuno uništenje virusa u stanici - u ovom slučaju neće biti infekcije.

2. Potpuna reprodukcija virusnih čestica u stanici, t.j. replikacija virusa u stanici. Ova pojava naziva se produktivna infekcija i s njom se najčešće susreću infektolozi. Životinjska vrsta u kojoj virus cirkulira u normalnim uvjetima, prenoseći se s jedne životinje na drugu, naziva se prirodnim domaćinom. Prirodne stanice domaćina zaražene virusom i koje produktivno sintetiziraju viruse nazivaju se permisivnim stanicama.

3. Kao rezultat djelovanja zaštitnih staničnih mehanizama na virus, on se ne razmnožava u potpunosti; stanica nije u stanju potpuno uništiti virus, a virus ne može u potpunosti osigurati reprodukciju virusnih čestica i uništiti stanicu. To se često događa kada virus uđe u stanice neprirodnog domaćina, već životinje druge vrste. Takve se stanice nazivaju nepermisivnim. Posljedično, stanični genom i dio virusnog genoma istovremeno postoje i međusobno djeluju u stanici, što dovodi do promjene svojstava stanice i može dovesti do njezine tumorske transformacije. Utvrđeno je da produktivna infekcija i transformacija stanica pod djelovanjem Onkovirusi koji sadrže DNA obično se međusobno isključuju: stanice prirodnog domaćina uglavnom su inficirane produktivno (permisivne stanice), dok su stanice druge vrste češće transformirane (nepermisivne stanice).

NA danas je općenito prihvaćeno da abortivna infekcija, tj. prekinuti puni ciklus reprodukcija onkovirusa u bilo kojoj fazi je obvezni čimbenik koji uzrokuje tumor

transformacija stanica. Takav prekid ciklusa može se dogoditi kada potpuni zarazni virus inficira genetski otporne stanice, kada defektni virus inficira permisivne stanice i, konačno, kada puni virus inficira osjetljive stanice pod neuobičajenim (nepermisivnim) uvjetima, na primjer, pri visokim temperatura (42°C).

Stanice transformirane onkovirusima koji sadrže DNA u pravilu ne repliciraju (ne reproduciraju) zarazni virus, ali se u takvim neoplastično promijenjenim stanicama stalno ostvaruje određena funkcija virusnog genoma. Ispostavilo se da upravo taj neuspjeli oblik odnosa između virusa i stanice stvara povoljne uvjete za ugradnju, uključujući i virusni genom u stanicu. Da bismo riješili pitanje prirode ugradnje genoma virusa u DNA stanice, potrebno je odgovoriti na sljedeća pitanja: kada, gdje i kako se ta integracija odvija?

Prvo pitanje je kada? – odnosi se na fazu staničnog ciklusa tijekom koje je moguć proces integracije. To je moguće u S fazi staničnog ciklusa, jer se u tom razdoblju sintetiziraju pojedinačni fragmenti DNA, koji se zatim spajaju u jedan lanac pomoću enzima DNA ligaze. Ako se među takvim fragmentima stanične DNA nalaze i fragmenti DNA koji sadrže onkovirus, tada se i oni mogu uključiti u novosintetiziranu molekulu DNA i ona će imati nova svojstva koja mijenjaju svojstva stanice i dovode do njezine tumorske transformacije. Moguće je da je DNA onkovirusa, nakon što je prodrla u normalnu stanicu koja nije u S-fazi, najprije u stanju "mirovanja" u očekivanju S-faze, kada se miješa s fragmentima sintetizirane stanične DNA. , kako bi se zatim uz pomoć DNA-ligaza uključili u staničnu DNA.

Drugo pitanje je gdje? – odnosi se na mjesto gdje je DNA onkogena virusa ugrađena u genom stanice. Eksperimenti su pokazali da se javlja u regulatornim genima. Uključivanje genoma onkovirusa u strukturne gene je malo vjerojatno.

Treće pitanje je kako ide integracija?

logično proizlazi iz prethodnog. Minimalna strukturna jedinica DNA iz koje se očitava informacija, transkripcija, predstavljena je regulatornim i strukturnim zonama. Očitavanje informacija pomoću DNA ovisne RNA polimeraze počinje od regulacijske zone i nastavlja se prema strukturnoj zoni. Točka od koje proces počinje naziva se promotor. Ako je DNA virus uključen u transkripciju, on sadrži dva

motori su stanični i virusni, a čitanje informacija počinje od virusnog promotora.

NA slučaju integracije onkovirusne DNA između regulatornih

i strukturne zone RNA polimeraza započinje transkripciju s virusnog promotora, zaobilazeći stanični promotor. Kao rezultat toga nastaje heterogena kimerna messenger RNA, čiji dio odgovara virusnim genima (počevši od virusnog promotora), a drugi dio odgovara strukturnom genu stanice. Posljedično, strukturni gen stanice potpuno je izvan kontrole svojih regulatornih gena; regulacija se gubi. Ako je onkogeni DNA virus uključen u regulatornu zonu, tada će dio regulatorne zone ipak biti preveden, a tada će gubitak regulacije biti djelomičan. Ali u svakom slučaju, stvaranje himerne RNA, koja služi kao osnova za sintezu proteina enzima, dovodi do promjene svojstava stanica. Prema dostupnim podacima, do 6-7 virusnih genoma može se integrirati u staničnu DNA. Sve navedeno odnosilo se na onkogene viruse koji sadrže DNA, čiji su geni izravno ugrađeni u DNA stanice. Ali uzrokuju mali broj tumora. Puno više tumora uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a njihov je broj veći od onih koji sadrže DNA. Istodobno, dobro je poznato da se RNA ne može sama ugraditi u DNA, stoga kancerogeneza uzrokovana virusima koji sadrže RNA mora imati niz značajki. Polazeći od kemijske nemogućnosti ugradnje virusne RNK onkornavirusa u staničnu DNK, američki istraživač H.M.Temin, dobitnik Nobelove nagrade 1975. godine, na temelju svojih eksperimentalnih podataka, sugerirao je da onkornavirusi sintetiziraju vlastitu virusnu DNK, koja je uključena u staničnu DNK u na isti način kao u slučaju virusa koji sadrže DNA. Temin je ovaj oblik DNA sintetiziran iz virusne RNA nazvao provirusom. Ovdje je vjerojatno prikladno podsjetiti da se Teminova proviralna hipoteza pojavila 1964., kada je središnje stajalište molekularne biologije da prijenos genetskih

informacija ide prema shemi DNA RNA protein. Teminova hipoteza uvela je temeljno novu fazu u ovu shemu - DNA RNA. Ova teorija, koju je većina istraživača dočekala s očiglednim nepovjerenjem i ironijom, ipak se dobro slagala s glavnim stavom virogenetske teorije o integraciji staničnog i virusnog genoma, i što je najvažnije, objasnila ju je.

Trebalo je šest godina da Teminova hipoteza dobije eksperimentalnu potvrdu, zahvaljujući otkriću

ment, provođenje sinteze DNA na RNA, - reverzna transkriptaza. Ovaj enzim je pronađen u mnogim stanicama, a također je pronađen u RNA virusima. Utvrđeno je da se reverzna transkriptaza tumorskih virusa koji sadrže RNA razlikuje od konvencionalnih DNA polimeraza; informacija o njegovoj sintezi kodirana je u virusnom genomu; prisutan je samo u stanicama zaraženim virusom; reverzna transkriptaza je pronađena u ljudskim tumorskim stanicama; neophodan je samo za tumorsku transformaciju stanice i nije potreban za održavanje rasta tumora. Kada virus uđe u stanicu, počinje djelovati njegova reverzna transkriptaza i dolazi do sinteze potpune kopije virusnog genoma - kopije DNK, koja je provirus. Sintetizirani provirus zatim se ugrađuje u genom stanice domaćina, a zatim se proces odvija na isti način kao i kod virusa koji sadrže DNA. U tom slučaju, provirus može biti u cijelosti uključen u jedno mjesto DNA ili, nakon što se razgradi u nekoliko fragmenata, može biti uključen u različite dijelove stanične DNA. Sada, kada se aktivira sinteza stanične DNK, sinteza virusa će uvijek biti aktivirana.

U tijelu prirodnog domaćina dolazi do potpunog kopiranja virusnog genoma i sinteze kompletnog virusa iz provirusa. U neprirodnom organizmu provirus je djelomično izgubljen i transkribira se samo 30-50% kompletnog virusnog genoma, što pridonosi transformaciji tumorskih stanica. Posljedično, u slučaju virusa koji sadrže RNA, transformacija tumora povezana je s abortivnom (prekinutom) infekcijom.

Do sada smo virusnu karcinogenezu razmatrali sa stajališta klasične virologije, tj. polazili su od činjenice da virus nije normalni sastavni dio stanice, već u nju ulazi izvana i uzrokuje njezinu tumorsku transformaciju, tj. izaziva stvaranje tumora; stoga se takva karcinogeneza naziva inducirana virusna karcinogeneza.

proizvodi normalne stanice (ili, kako se nazivaju, endogeni virusi). Ove virusne čestice imaju sva svojstva karakteristična za onkornaviruse. Pritom su ovi endogeni virusi u pravilu apatogeni za organizam, a često uopće nisu zarazni (tj. ne prenose se na druge životinje), samo neki od njih imaju slaba onkogena svojstva.

Do danas su endogeni virusi izolirani iz normalnih stanica gotovo svih vrsta ptica i svih sojeva miševa, kao i štakora, hrčaka, zamoraca, mačaka, svinja i majmuna. Utvrđeno je da praktički svaka stanica može biti proizvođač virusa; takva stanica sadrži potrebne informacije za sintezu endogenog virusa. Dio normalnog staničnog genoma koji kodira strukturne komponente virusa naziva se virogen (virogeni).

Dva glavna svojstva virogena svojstvena su svim endogenim virusima: 1) sveprisutna distribucija - štoviše, jedna normalna stanica može sadržavati informacije za proizvodnju dvaju ili više endogenih virusa koji se međusobno razlikuju; 2) vertikalni nasljedni prijenos, t.j. od majke do potomka. Virogen se može uključiti u stanični genom ne samo kao pojedinačni blok, već i pojedinačni geni ili njihove skupine koje čine virogen kao cjelinu mogu biti uključeni u različite kromosome. Nije teško zamisliti (budući da ne postoji jedinstvena funkcionalna struktura) da u većini slučajeva normalne stanice koje u svom sastavu sadrže virogen ne tvore potpuni endogeni virus, iako mogu sintetizirati njegove pojedinačne komponente u različitim količinama. Sve funkcije endogenih virusa u fiziološkim uvjetima još nisu u potpunosti razjašnjene, ali se zna da služe za prijenos informacija od stanice do stanice.

Sudjelovanje endogenih virusa u karcinogenezi posredovano je različitim mehanizmima. U skladu s konceptom R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen sadrži gen (ili gene) odgovoran za tumorsku transformaciju stanice. Taj se gen naziva onkogen. U normalnim uvjetima, onkogen je u neaktivnom (potisnutom) stanju, budući da je njegova aktivnost blokirana represorskim proteinima. Kancerogeni agensi (kemijski spojevi, zračenje itd.) dovode do derepresije (aktivacije) odgovarajuće genetske informacije, što rezultira stvaranjem viriona iz prekursora virusa koji se nalazi u kromosomu, što može uzrokovati transformaciju normalne stanice u tumorsku. ćelija. H.M. Temin na temelju detaljnih studija tumora

Studija stanične transformacije virusom Rousovog sarkoma pretpostavila je da virogen ne sadrži onkogene; geni koji određuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Ovi geni nastaju kao rezultat mutacija u određenim regijama stanične DNA (protovirusi) i naknadnog prijenosa genetskih informacija duž puta koji uključuje obrnutu transkripciju (DNA RNA DNA). Na temelju suvremenih koncepcija molekularnih mehanizama karcinogeneze, može se tvrditi da mutacija proonkogena nije jedini način njegove transformacije u onkogen. Uključivanje (umetanje) promotora (regije DNA za koju se RNA polimeraza veže da započne transkripciju gena) u blizini protoonkogena može dovesti do istog učinka. U ovom slučaju ulogu promotora igraju ili kopije DNA određenih dijelova onkornovirusa, ili pokretne genetske strukture ili "skačući" geni, tj. Segmenti DNA koji se mogu kretati i integrirati u različite dijelove genoma stanice. Transformacija protoonkogena u onkogen može biti i zbog amplifikacije (lat.amplificatio - distribucija, povećanje

- ovo je povećanje broja protoonkogena koji inače imaju malu aktivnost u tragovima, zbog čega se ukupna aktivnost protoonkogena značajno povećava) ili translokacija (kretanje) protoonkogena u lokus s funkcionalnim promotorom. Za proučavanje ovih mehanizama Nobelovu nagradu 1989. god.

dobio J.M. Biskup i Nj.E. Varmus.

Dakle, teorija prirodne onkogeneze virusne onkogene smatra genima normalne stanice. U tom smislu, Darlingtonov zarazni aforizam (C.D. Darlington) "Virus je izbezumljen gen" najtočnije odražava bit prirodne onkogeneze.

Pokazalo se da virusni onkogeni, na čije postojanje je ukazao L.A. Silber, kodiraju proteine koji su regulatori staničnog ciklusa, procesa stanične proliferacije i diferencijacije te apoptoze. Trenutačno je poznato više od stotinu onkogena koji kodiraju komponente unutarstaničnih signalnih putova: tirozin i serin/treonin protein kinaze, GTP-vezujuće proteine Ras-MAPK signalnog puta, nuklearne transkripcijske regulatorne proteine, kao i faktore rasta i njihove receptore. .

Proteinski produkt v-src gena virusa Rousovog sarkoma funkcionira kao tirozin protein kinaza, čija enzimska aktivnost određuje onkogena svojstva v-src. Proteinski produkti pet drugih virusnih onkogena (fes/fpc, da, ros, abl, fgr) također su se pokazali kao tirozin nove protein kinaze. Tirozin protein kinaze su enzimi koji fosforiliraju različite proteine (enzimi, regulatorni

kromosomske bjelančevine, membranske bjelančevine itd.) ostacima tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno se smatraju najvažnijim molekulama koje osiguravaju transdukciju (prijenos) vanjskog regulacijskog signala unutarstaničnog metabolizma; posebno je važna uloga ovih enzima u aktivaciji i daljnjem pokretanju proliferacije i diferencijacije T- i B-limfocita preko njihovih receptora za prepoznavanje antigena dokazano je. Stječe se dojam da su ti enzimi i signalne kaskade koje oni pokreću blisko uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, procese proliferacije i diferencijacije bilo koje stanice.

Ispostavilo se da normalne stanice koje nisu zaražene retrovirusom sadrže normalne stanične gene povezane s virusnim onkogenima. Ovaj je odnos prvobitno uspostavljen kao rezultat otkrića homologije u nukleotidnim sekvencama transformirajućeg onkogena v-src virusa Rousovog sarkoma (virusni src) i normalnog kokošjeg c-src gena (stanični src). Očigledno, virus Rousovog sarkoma bio je rezultat rekombinacije između c-src i drevnog standardnog ptičjeg retrovirusa. Ovaj mehanizam, rekombinacija između virusnog gena i gena domaćina, očito je objašnjenje za nastanak transformirajućih virusa. Zbog toga su funkcije normalnih gena i njihova uloga u nevirusnim neoplazmama od velikog interesa za istraživače. U prirodi su normalni oblici onkogena vrlo konzervativni. Za svaki od njih postoje ljudski homolozi, neki od njih prisutni su u svim eukariotskim organizmima, uključujući i beskralješnjake i kvasce. Takav konzervativizam ukazuje na to da ti geni obavljaju vitalne funkcije u normalnim stanicama, a onkogeni potencijal geni stječu tek nakon funkcionalno značajnih promjena (poput onih koje nastaju rekombinacijom s retrovirusom). Ovi geni se nazivaju protoonkogeni.

Neki od tih gena, grupiranih u ras obitelj staničnih onkogena, otkriveni su transfekcijom stanica s DNK uzetom iz stanica ljudskih tumora. Aktivacija ras gena uobičajena je u nekim kemijski induciranim epitelnim karcinomima glodavaca, što ukazuje na aktivaciju ovih gena kemijskim karcinogenima. Dokazana je važna uloga ras gena u regulaciji aktivacije, proliferacije i diferencijacije normalnih, netumorskih stanica, posebice T-limfocita. Identificirani su i drugi ljudski protoonkogeni koji obavljaju najvažnije funkcije u normalnim netumorskim stanicama. Proučavanje proteina kodiranih virusom

onkogena i njihovih normalnih staničnih homologa, pojašnjava mehanizme funkcioniranja tih gena. Proteini koje kodira protoonkogen ras povezani su s unutarnjom površinom stanične membrane. Njihova funkcionalna aktivnost, koja se sastoji u vezanju GTP-a, manifestacija je funkcionalne aktivnosti GTP-vezujućih ili G-proteina. Ras geni su filogenetski stari; prisutni su ne samo u stanicama sisavaca i drugih životinja, već iu kvascima. Glavna funkcija njihovih proizvoda je pokrenuti signalni put aktiviran mitogenom koji je izravno uključen u regulaciju stanične proliferacije i uključuje sekvencijalnu kaskadnu aktivaciju MAPKKK (kinaza koja fosforilira MAPKK; u kralježnjaka, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (kinaza koja fosforilira MAPK; u kralježnjaka - protein kinaza MEK; od engleskog mitogen-activated i extracellularly activated kinase) i MAPK (od engleskog mitogen-activated protein kinase; kod kralježnjaka - protein kinaza ERK; od engleskog extracellular signal-regulated kinaza) protein kinaze. Stoga se može ispostaviti da transformirajući Ras proteini pripadaju klasi promijenjenih G proteina koji prenose konstitutivni signal rasta.

Proteini koje kodiraju tri druga onkogena - myb, myc, fos - nalaze se u jezgri stanice. U nekim, ali ne u svim stanicama, normalni myb homolog eksprimira se tijekom Gl faze staničnog ciklusa. Čini se da je funkcioniranje druga dva gena usko povezano s mehanizmima djelovanja faktora rasta. Kada su zakržljali fibroblasti izloženi čimbeniku rasta dobivenom iz trombocita, ekspresija specifičnog skupa gena (procijenjenih na 10 do 30), uključujući protoonkogene c-fos i c-myc, počinje se eksprimirati, a razine stanične mRNA ti se geni povećavaju. Ekspresija c-myc također je stimulirana u T- i B-limfocitima u mirovanju nakon izlaganja odgovarajućim mitogenima. Nakon što stanica uđe u ciklus rasta, ekspresija c-myc ostaje gotovo konstantna. Nakon što stanica izgubi sposobnost diobe (na primjer, u slučaju postmitotski diferenciranih stanica), ekspresija c-myc prestaje.

Primjer protoonkogena koji funkcioniraju kao receptori faktora rasta su geni koji kodiraju receptore epidermalnog faktora rasta. Kod ljudi su ti receptori predstavljeni s 4 proteina, označenih kao HER1, HER2, HER3 i HER4 (od engleskog human epidermal growth factor receptor). Sve varijante receptora imaju sličnu strukturu i sastoje se od tri domene: izvanstanične ligand-vezne, transmembranske lipofilne i intracelularne

th, koji ima aktivnost tirozin protein kinaze i uključen je u prijenos signala u stanicu. Naglo povećana ekspresija HER2 pronađena je kod raka dojke. Epidermalni čimbenici rasta potiču proliferaciju, sprječavaju razvoj apoptoze te potiču angiogenezu i metastaze tumora. Dokazana je visoka terapijska učinkovitost monoklonskih protutijela protiv izvanstanične domene HER2 (lijek trastuzumab, koji je prošao klinička ispitivanja u SAD-u) u liječenju raka dojke.

Stoga protoonkogeni mogu normalno funkcionirati kao regulatori "aktivacije" rasta i diferencijacije stanica i služiti kao nuklearne mete za signale koje generiraju čimbenici rasta. Kada su promijenjeni ili deregulirani, mogu pružiti odlučujući poticaj za neregulirani rast stanica i abnormalnu diferencijaciju, što je karakteristično za neoplastična stanja. Gore navedeni podaci ukazuju na najvažniju ulogu protoonkogena u funkcioniranju normalnih stanica te u regulaciji njihove proliferacije i diferencijacije. “Kvar” ovih mehanizama unutarstanične regulacije (kao rezultat djelovanja retrovirusa, kemijskih kancerogena, zračenja itd.) može dovesti do maligne transformacije stanice.

Uz protoonkogene koji kontroliraju staničnu proliferaciju, oštećenje gena supresora tumora koji inhibiraju rast igra važnu ulogu u transformaciji tumora.

(eng. growth-inhibiting cancer-supressor genes), obavljajući funkciju anti-onkogena. Konkretno, mnogi tumori imaju mutacije u genu koji kodira sintezu proteina p53 (p53 tumor supresorski protein), koji pokreće signalne puteve u normalnim stanicama koje su uključene u regulaciju staničnog ciklusa (zaustavljanje prijelaza iz G1 faze u S faza staničnog ciklusa), indukcija procesa apoptoze, inhibicija angiogeneze. U tumorskim stanicama retinoblastoma, osteosarkoma i karcinoma malih stanica pluća ne dolazi do sinteze proteina retinoblastoma (pRB proteina) zbog mutacije RB gena koji kodira ovaj protein. Ovaj protein je uključen u regulaciju G1 faze staničnog ciklusa. Važnu ulogu u nastanku tumora ima i mutacija gena bcl-2 (engl. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

što dovodi do inhibicije apoptoze.

Za nastanak tumora ništa manje od čimbenika koji ga uzrokuju je i selektivna osjetljivost stanica na te čimbenike. Utvrđeno je da je neizostavan preduvjet za pojavu tumora prisutnost u početnom tkivu populacije koja se dijeli.

pokretne stanice. Vjerojatno je to razlog zašto zreli neuroni mozga odraslog organizma, koji su potpuno izgubili sposobnost diobe, nikada ne formiraju tumor, za razliku od glijalnih elemenata mozga. Stoga je jasno da svi čimbenici koji potiču proliferaciju tkiva također doprinose nastanku neoplazmi. Prva generacija stanica koje se dijele visoko diferenciranih tkiva nije točna kopija roditeljskih, visoko specijaliziranih stanica, već se ispostavlja kao "korak unatrag" u smislu da je karakterizirana nižom razinom diferencijacije i nekim embrionalnim značajkama . Kasnije, u procesu diobe, diferenciraju se u strogo određenom smjeru, "sazrijevajući" do fenotipa svojstvenog danom tkivu. Ove stanice imaju manje rigidan program ponašanja od stanica s potpunim fenotipom; osim toga, mogu biti nekompetentne za neke regulatorne utjecaje. Naravno, genetski aparat ovih stanica lakše prelazi na put tumorske transformacije,

i služe kao izravne mete za onkogene čimbenike. Pretvorivši se u elemente neoplazme, zadržavaju neke značajke koje karakteriziraju stupanj ontogenetskog razvoja na kojem su uhvaćeni prijelazom u novo stanje. S ovih pozicija postaje jasna povećana osjetljivost na onkogene čimbenike embrionalnog tkiva, koje se u potpunosti sastoji od nezrelog, dijelećeg se tkiva.

i diferencirajući elementi. Također uvelike određuje fenomentransplacentalna blastomogeneza: doze blastomogenih kemijskih spojeva, bezopasne za gravidnu ženku, djeluju na embrij, što dovodi do pojave tumora u mladunčeta nakon rođenja.

Stadij stimulacije rasta tumora

Nakon faze inicijacije slijedi faza stimulacije rasta tumora. U fazi inicijacije, jedna stanica degenerira u tumorsku stanicu, ali još uvijek je potreban čitav niz staničnih dioba da bi se nastavio rast tumora. Tijekom tih ponovljenih dioba nastaju stanice s različitim sposobnostima za autonomni rast. Stanice koje se pokoravaju regulatornim utjecajima tijela se uništavaju, a stanice koje su najsklonije autonomnom rastu dobivaju prednosti rasta. Postoji selekcija, odnosno selekcija najautonomnijih stanica, a time i najzloćudnijih. Na rast i razvoj ovih stanica utječu različiti čimbenici - neki od njih ubrzavaju proces, dok ga drugi, naprotiv, inhibiraju, čime se sprječava razvoj tumora. Čimbenici koji sami po sebi

nisu sposobni inicirati tumor, nisu sposobni izazvati transformaciju tumora, ali potiču rast tumorskih stanica koje su već nastale, nazivaju se kokarcinogeni. To prvenstveno uključuje čimbenike koji uzrokuju proliferaciju, regeneraciju ili upalu. To su fenol, karbolni eter, hormoni, terpentin, zacjeljivanje rana, mehanički čimbenici, mitogeni, regeneracija stanica itd. Ti čimbenici uzrokuju rast tumora tek nakon ili u kombinaciji s karcinogenom, na primjer, rak sluznice usne kod pušača lule ( kokarcinogeni mehanički čimbenik), rak jednjaka i želuca (mehanički i toplinski čimbenici), rak mokraćnog mjehura (posljedica infekcije i iritacije), primarni karcinom jetre (najčešće temeljen na cirozi jetre), rak pluća (u dimu cigareta, osim karcinogeni - benzpiren i nitrozamin, sadrže fenole koji djeluju kao kokarcinogeni). koncept ko karcinogeneza ne treba brkati s pojmom sinkarcinogeneza, o čemu smo ranije govorili. Sinergijsko djelovanje karcinogena shvaća se kao sinkarcinogeneza, tj. tvari koje mogu izazvati, potaknuti tumor. Ove tvari mogu zamijeniti jedna drugu u indukciji tumora. Kokarcinogeneza se odnosi na čimbenike koji pridonose karcinogenezi, ali sami po sebi nisu kancerogeni.

Stadij progresije tumora

Nakon inicijacije i stimulacije počinje faza progresije tumora. Progresija je ravnomjerno povećanje malignih svojstava tumora tijekom njegovog rasta u organizmu domaćina. Budući da je tumor klon stanica koje potječu iz jedne roditeljske stanice, stoga se i rast i progresija tumora pokoravaju općim biološkim zakonima klonskog rasta. Prije svega, u tumoru se može razlikovati nekoliko pulova stanica, odnosno nekoliko skupina stanica: skup matičnih stanica, skup proliferirajućih stanica, skup neproliferirajućih stanica i skup izgubljenih stanica.

Bazen matičnih stanica. Ova populacija tumorskih stanica ima tri svojstva: 1) sposobnost samoodržanja, tj. sposobnost perzistiranja na neodređeno vrijeme u nedostatku stanične opskrbe: 2) sposobnost stvaranja diferenciranih stanica; 3) sposobnost vraćanja normalnog broja stanica nakon oštećenja. Samo matične stanice imaju neograničeni proliferativni potencijal, dok ne-matične proliferirajuće stanice neizbježno umiru nakon niza dioba. Sle

Posljedično, matične stanice u tumorima mogu se definirati kao stanice sposobne za neograničenu proliferaciju i nastavak rasta tumora nakon ozljede, metastaze i inokulacije u druge životinje.

Bazen proliferirajućih stanica. Proliferativni skup (ili frakcija rasta) je udio stanica koje trenutno sudjeluju u proliferaciji, tj. u mitotskom ciklusu. Koncept proliferativnog bazena u tumorima postao je raširen posljednjih godina. Od velike je važnosti u vezi s problemom liječenja tumora. To je zbog činjenice da mnogi aktivni antitumorski agensi djeluju uglavnom na stanice koje se dijele, a veličina proliferativnog bazena može biti jedan od čimbenika koji određuju razvoj režima liječenja tumora. Pri proučavanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica pokazalo se da je trajanje ciklusa u takvim stanicama kraće, a proliferativni skup stanica veći nego u normalnom tkivu, ali u isto vrijeme oba ova pokazatelja nikad ne dosegnu vrijednosti karakteristične za regenerirajuće ili stimulirano normalno tkivo. Nemamo pravo govoriti o naglom povećanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica, budući da normalno tkivo može proliferirati i proliferirati tijekom regeneracije intenzivnije nego što tumor raste.

Skup neproliferirajućih stanica . Predstavljaju ga dvije vrste stanica. S jedne strane, to su stanice koje su sposobne za diobu, ali su izašle iz staničnog ciklusa i ušle u G stadij. 0 , ili faza u kojoj. Glavni čimbenik koji određuje pojavu ovih stanica u tumorima je nedovoljna opskrba krvlju, što dovodi do hipoksije. Stroma tumora raste sporije od parenhima. Kako tumori rastu, oni nadilaze vlastitu opskrbu krvlju, što dovodi do smanjenja proliferativnog bazena. S druge strane, skup neproliferirajućih stanica predstavljaju stanice koje sazrijevaju; neke od tumorskih stanica sposobne su za sazrijevanje i sazrijevanje do zrelih staničnih oblika. Međutim, tijekom normalne proliferacije u odraslom organizmu u nedostatku regeneracije, postoji ravnoteža između stanica koje se dijele i sazrijevaju. U tom stanju 50% stanica nastalih tijekom diobe je diferencirano, što znači da gube sposobnost reprodukcije. U tumorima se smanjuje broj stanica koje sazrijevaju; diferencira se manje od 50% stanica, što je preduvjet progresivnog rasta. Mehanizam ovog poremećaja ostaje nejasan.

Bazen izgubljenih stanica. Fenomen gubitka stanica u tumorima poznat je već duže vrijeme, određuju ga tri različita procesa: stanična smrt, metastaze, sazrijevanje i ljuštenje stanica (tipičnije za tumore gastrointestinalnog trakta i kože). Očito je da je za većinu tumora glavni mehanizam gubitka stanica stanična smrt. U tumorima se može odvijati na dva načina: 1) u prisutnosti zone nekroze, stanice kontinuirano umiru na granici ove zone, što dovodi do povećanja količine nekrotičnog materijala; 2) smrt izoliranih stanica dalje od zone nekroze. Četiri glavna mehanizma mogu dovesti do stanične smrti:

1) unutarnji defekti tumorskih stanica, tj. defekti stanične DNA;

2) sazrijevanje stanica kao rezultat očuvanja u tumorima procesa karakterističnog za normalna tkiva; 3) nedostatnost opskrbe krvlju koja je posljedica zaostajanja vaskularnog rasta od rasta tumora (najvažniji mehanizam smrti stanica u tumorima); 4) imunološko uništavanje tumorskih stanica.

Stanje gore navedenih skupina stanica koje čine tumor određuje progresiju tumora. Zakone ove progresije tumora formulirao je 1949. L. Foulds kao šest pravila za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih promjena u tumoru, koje dovode do nakupljanja malignosti (malignosti).

Pravilo 1. Tumori nastaju neovisno jedan o drugom (procesi malignosti odvijaju se neovisno jedan o drugom u različitim tumorima iste životinje).

Pravilo 2. Progresija u ovom tumoru ne ovisi o dinamici procesa u drugim tumorima istog organizma.

Pravilo 3. Procesi malignosti ne ovise o rastu tumora.

Bilješke:

a) tijekom primarne manifestacije, tumor može biti u različitom stadiju malignosti; b) nepovratne kvalitativne promjene koje se događaju u

tumori su neovisni o veličini tumora.

Pravilo 4. Progresija tumora može se odvijati postupno ili naglo, iznenada.

Pravilo 5. Progresija tumora (ili promjena svojstava tumora) ide u jednom (alternativnom) smjeru.

Pravilo 6. Progresija tumora ne doseže uvijek krajnju točku razvoja tijekom života domaćina.

Iz navedenog proizlazi da je progresija tumora povezana s kontinuiranom diobom tumorskih stanica, u procesu

Nakon toga nastaju stanice koje se svojim svojstvima razlikuju od izvornih tumorskih stanica. Prije svega, to se odnosi na biokemijske pomake u tumorskoj stanici: ne nastaju toliko nove biokemijske reakcije ili procesi u tumoru, već postoji promjena u omjeru između procesa koji se odvijaju u stanicama normalnog, nepromijenjenog tkiva.

U tumorskim stanicama opaža se smanjenje procesa disanja (prema Ottu Warburgu, 1955., respiratorno zatajenje je osnova transformacije tumorskih stanica). Nedostatak energije koji je posljedica smanjenog disanja tjera stanicu da nekako nadoknadi gubitke energije. To dovodi do aktivacije aerobne i anaerobne glikolize. Razlozi povećanja intenziteta glikolize su povećanje aktivnosti heksokinaze i odsutnost citoplazmatske glicerofosfat dehidrogenaze. Smatra se da oko 50% energetskih potreba tumorskih stanica pokriva glikoliza. Stvaranje produkata glikolize (mliječne kiseline) u tumorskom tkivu uzrokuje acidozu. Razgradnja glukoze u stanici također se odvija pentozofosfatnim putem. Od oksidativnih reakcija u stanici provodi se razgradnja masnih kiselina i aminokiselina. U tumoru je naglo povećana aktivnost anaboličkih enzima metabolizma nukleinske kiseline, što ukazuje na povećanje njihove sinteze.

Većina tumorskih stanica proliferira. Zbog pojačane proliferacije stanica, pojačava se sinteza proteina. Međutim, u tumorskoj stanici, pored uobičajenih staničnih proteina, počinju se sintetizirati novi proteini kojih nema u normalnom izvornom tkivu, što je posljedica dediferencijacija tumorske stanice, po svojim svojstvima počinju se približavati embrionalnim stanicama i stanicama precima. Proteini specifični za tumor slični su proteinima embrija. Njihovo određivanje važno je za ranu dijagnozu zloćudnih novotvorina. Kao primjer, Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev je fetoprotein koji se ne detektira u krvnom serumu zdravih odraslih osoba, ali se nalazi s velikom postojanošću kod nekih oblika raka jetre, kao i kod prekomjerne regeneracije jetre u uvjetima oštećenja. Učinkovitost njihove predložene reakcije potvrđena je verifikacijom WHO-a. Drugi protein koji je izolirao Yu.S. Tatarinov, je trofoblastični 1-glikoprotein, čija se sinteza povećava kod tumora i trudnoće. Važna dijagnostička vrijednost je određivanje karcinoembrionalnih proteina.

kov različite molekularne težine, embrionalni antigen raka itd.

Istodobno, oštećenje strukture DNA dovodi do činjenice da stanica gubi sposobnost sintetiziranja nekih proteina koje je sintetizirala u normalnim uvjetima. A budući da su enzimi proteini, stanica gubi niz specifičnih enzima i, kao rezultat toga, niz specifičnih funkcija. Zauzvrat, to dovodi do usklađivanja ili izravnavanja enzimskog spektra različitih stanica koje čine tumor. Tumorske stanice imaju relativno ujednačen enzimski spektar, što odražava njihovu dediferencijaciju.

Mogu se identificirati brojna svojstva specifična za tumore i njihove sastavne stanice.

1. Nekontrolirana proliferacija stanica. Ovo svojstvo je bitno svojstvo svakog tumora. Tumor se razvija na račun resursa tijela i uz izravno sudjelovanje humoralnih čimbenika. organizam domaćin, ali taj rast nije uzrokovan niti uvjetovan njegovim potrebama; naprotiv, razvoj tumora ne samo da ne održava homeostazu tijela, već ima stalnu tendenciju da je poremeti. To znači da pod nekontroliranim rastom podrazumijevaju rast koji nije posljedica potreba tijela. Istodobno, lokalni i sustavni ograničavajući čimbenici mogu utjecati na tumor u cjelini, usporiti stopu rasta i odrediti broj stanica koje u njemu proliferiraju. Usporavanje rasta tumora može ići i na putu pojačanog uništavanja tumorskih stanica (kao, na primjer, kod hepatoma miša i štakora, koji gube do 90% podijeljenih stanica tijekom svakog mitotskog ciklusa). Danas više nemamo pravo govoriti, kao što su imali naši prethodnici 10–20 godina, da tumorske stanice općenito nisu osjetljive na regulatorne podražaje i utjecaje. Tako se donedavno vjerovalo da tumorske stanice potpuno gube sposobnost kontaktne inhibicije; nisu podložni inhibirajućoj diobi utjecaja susjednih stanica (stanica koja se dijeli, nakon kontakta sa susjednom stanicom, u normalnim uvjetima, prestaje se dijeliti). Pokazalo se da tumorska stanica još uvijek zadržava sposobnost kontaktne inhibicije, samo se učinak javlja pri višoj koncentraciji stanica od normalne i pri kontaktu tumorske stanice s normalnim stanicama.

Tumorska stanica se također pokorava inhibicijskom djelovanju inhibitora proliferacije koje formiraju zrele stanice (na primjer, citokini i regulatori niske molekularne težine). Utječu na rast tumora i cAMP, cGMP, prostaglandini: cGMP

stimulira staničnu proliferaciju, dok je cAMP inhibira. U tumoru je ravnoteža pomaknuta prema cGMP-u. Prostaglandini utječu na proliferaciju tumorskih stanica kroz promjenu koncentracije cikličkih nukleotida u stanici. Konačno, na rast tumora mogu utjecati serumski čimbenici rasta, koji se nazivaju poetini, različiti metaboliti koji se tumoru dostavljaju krvlju.

Velik utjecaj na proliferaciju tumorskih stanica imaju stanice i međustanična tvar, koje čine osnovu mikrookruženja tumora. Dakle, tumor koji sporo raste na jednom mjestu u tijelu, transplantiranim na drugo mjesto, počinje ubrzano rasti. Na primjer, benigni papilom Shoup kunića, transplantiran u istu životinju, ali u druge dijelove tijela (mišiće, jetru, slezenu, želudac, ispod kože), pretvara se u vrlo zloćudni tumor, koji se infiltrirajući i uništavajući susjedna tkiva , brzo dovodi do smrti organizma.

U ljudskoj patologiji postoje faze kada stanice sluznice ulaze u jednjak i ukorijenjuju se u njemu. Takvo "distopično" tkivo ima tendenciju stvaranja tumora.

Tumorske stanice, međutim, gube gornju "granicu" broja svojih dioba (tzv. Hayflickova granica). Normalne stanice dijele se do određene maksimalne granice (kod sisavaca u uvjetima kulture stanica do 30-50 dioba), nakon čega umiru. Tumorske stanice stječu sposobnost beskrajne diobe. Rezultat ovog fenomena je besmrtnost (“besmrtnost”) određenog klona stanice (s ograničenim životnim vijekom svake pojedine stanice, njezine komponente).

Stoga neregulirani rast treba smatrati temeljnom značajkom svakog tumora, dok su sve sljedeće značajke, o kojima će biti riječi, sekundarne – rezultat su progresije tumora.

2. Anaplazija (od grč. ana - nasuprot, nasuprot i plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi autori smatraju da je anaplazija, odnosno smanjenje razine diferencijacije tkiva (morfološke i biokemijske karakteristike) nakon njegove neoplastične transformacije, karakteristično obilježje malignog tumora. Tumorske stanice gube sposobnost, karakterističnu za normalne stanice, stvaranja specifičnih struktura tkiva i proizvodnje specifičnih tvari. Kataplazija je složena pojava i ne može se objasniti samo očuvanjem svojstava nezrelosti koja odgovara stupnju stanične ontogeneze u kojem je zahvaćena neplastičnom transformacijom. Ovaj proces uključuje tumor

stanice nisu u istoj mjeri, što često dovodi do stvaranja stanica koje nemaju analoga u normalnom tkivu. U takvim stanicama postoji mozaik očuvanih i izgubljenih svojstava stanica određenog stupnja zrelosti.

3. Atipizam. Anaplazija je povezana s atipizmom (od grčkog a – negacija i typicos – uzoran, tipičan) tumorskih stanica. Postoji nekoliko vrsta atipije.

Atipizam reprodukcije, zbog ranije spomenutog nereguliranog rasta stanica i gubitka gornje granice ili "granice" broja njihovih dioba.

Atipizam diferencijacije, koji se očituje u djelomičnoj ili potpunoj inhibiciji sazrijevanja stanica.

Morfološki atipizam, koji se dijeli na stanični i tkivni. U malignim stanicama postoji značajna varijabilnost u veličini i obliku stanica, veličini i broju pojedinih staničnih organela, sadržaju DNA u stanicama, obliku

i broj kromosoma. Kod malignih tumora, uz atipizam stanica, postoji atipizam tkiva, koji se izražava u činjenici da maligni tumori imaju drugačiji oblik i veličinu tkivnih struktura u usporedbi s normalnim tkivima. Na primjer, veličina i oblik žljezdanih stanica u tumorima žljezdanih adenokarcinoma oštro se razlikuju od izvornih normalnih tkiva. Tkivni atipizam bez staničnog atipizma tipičan je samo za benigne tumore.

Metabolički i energetski atipizam, koji uključuje: intenzivnu sintezu onkoproteina ("tumorskih" ili "tumorskih" proteina); smanjenje sinteze i sadržaja histona (transkripcijski supresorski proteini); obrazovanje koje nije svojstveno zrelom

stanice embrionalnih proteina (uključujući -fetoprotein); promjena metode resinteze ATP-a; pojava supstratnih „zamki“, koje se očituju povećanim unosom i trošenjem glukoze za proizvodnju energije, aminokiselina za izgradnju citoplazme, kolesterola za izgradnju staničnih membrana, kao i α-tokoferola i drugih antioksidansa za zaštitu od slobodnih radikala i stabilizacija membrana; smanjenje koncentracije unutarstaničnog glasnika cAMP u stanici.

Fizičko-kemijski atipizam, koji se svodi na povećanje sadržaja iona vode i kalija u tumorskim stanicama na pozadini smanjenja koncentracije iona kalcija i magnezija. Istodobno, povećanje udjela vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata

unutar stanica i njezini proizvodi van; smanjenje udjela Ca2+ smanjuje međustaničnu adheziju, a povećanje koncentracije K+ sprječava razvoj intracelularne acidoze uzrokovane pojačanom glikolizom i nakupljanjem mliječne kiseline u rastućoj perifernoj zoni tumora, jer dolazi do intenzivnog izlaska iz raspadajuće strukture K+ i proteina.

Funkcionalni atipizam, karakteriziran potpunim ili djelomičnim gubitkom sposobnosti tumorskih stanica da proizvode specifične proizvode (hormone, izlučevine, vlakna); ili neadekvatno, neprikladno poboljšanje ove proizvodnje (na primjer, povećanje sinteze inzulina insulomom, tumorom iz stanica Langerhansovih otočića gušterače); ili "perverzija" navedene funkcije (sinteza od strane tumorskih stanica u karcinomu dojke hormona štitnjače - kalciotonina ili od strane tumorskih stanica karcinoma pluća sinteza hormona prednjeg režnja hipofize - adrenokortikotropnog hormona, antidiuretskog hormona itd.). Funkcionalni atipizam obično je povezan s biokemijskim atipizmom.

Antigenski atipizam, koji se očituje u antigenskom pojednostavljenju ili, obrnuto, u pojavi novih antigena. U prvom slučaju, tumorske stanice gube antigene koji su bili prisutni u izvornim normalnim stanicama (na primjer, gubitak h-antigena jetre specifičnog za organ od strane tumorskih hepatocita), a u

drugi je pojava novih antigena (na primjer, -fetoprotein).

Atipizam "interakcije" tumorskih stanica s tijelom, koji se sastoji u činjenici da stanice ne sudjeluju u koordiniranoj međusobno povezanoj aktivnosti organa i tkiva tijela, već, naprotiv, krše taj sklad. Na primjer, kombinacija imunosupresije, smanjenja antitumorske rezistencije i potenciranog rasta tumora od strane imunološkog sustava dovodi do bijega tumorskih stanica iz sustava imunološkog nadzora. Izlučivanje hormona i drugih biološki aktivnih tvari od strane tumorskih stanica, lišavanje tijela esencijalnih aminokiselina i antioksidansa, učinak tumorskog stresa itd. pogoršati situaciju.

4. Invazivnost i destruktivan rast. Sposobnost tumorskih stanica da urastaju (invazivnost) u okolna zdrava tkiva (destruktivni rast) i uništavaju ih - karakteristična svojstva svi tumori. Tumor potiče rast vezivnog tkiva, a to dovodi do stvaranja temeljne strome tumora, takoreći "matrice", bez koje je razvoj tumora nemoguć. Stanice neoplazme

Kupka vezivnog tkiva pak potiče razmnožavanje tumorskih stanica koje urastaju u nju, oslobađajući neke biološki aktivne tvari. Svojstva invazivnosti su, strogo govoreći, nespecifična za maligne tumore. Slični se procesi mogu uočiti u običnim upalnim reakcijama.

Infiltrirajući rast tumora dovodi do razaranja normalnih tkiva uz tumor. Njegov mehanizam povezan je s otpuštanjem proteolitičkih enzima (kolagenaza, katepsin B, itd.), otpuštanjem toksičnih tvari, natjecanjem s normalnim stanicama za energiju i plastični materijal (osobito za glukozu).

5. Kromosomske abnormalnosti. Često se nalaze u tumorskim stanicama i mogu biti jedan od mehanizama progresije tumora.

6. Metastaza(od grčkog meta - sredina, statis - položaj). Širenje tumorskih stanica odvajanjem od glavnog žarišta glavni je znak malignih tumora. Obično aktivnost tumorske stanice ne završava u primarnom tumoru, prije ili kasnije tumorske stanice migriraju iz kompaktne mase primarnog tumora, nose se krvlju ili limfom i smjeste se negdje u limfnom čvoru ili u drugom tkivo. Brojni su razlozi za migraciju.

Važan razlog naseljavanja je jednostavan nedostatak prostora (prenaseljenost dovodi do migracije): unutarnji tlak u primarnom tumoru nastavlja rasti sve dok se stanice ne počnu istiskivati iz njega.

Stanice koje ulaze u mitozu postaju zaobljene i u velikoj mjeri gube svoje veze s okolnim stanicama, dijelom zbog poremećaja normalne ekspresije molekula stanične adhezije. Budući da se u tumoru istovremeno dijeli značajan broj stanica, njihovi kontakti na tom malom području su oslabljeni, pa takve stanice lakše ispadaju iz ukupne mase nego normalne.

Tijekom progresije tumorske stanice sve više dobivaju sposobnost samostalnog rasta, zbog čega se odvajaju od tumora.

Postoje sljedeći načini metastaziranja: limfogeni, hematogeni, hematolimpogeni, "kavitarni" (prijenos tumorskih stanica tekućinama u tjelesnim šupljinama, npr. cerebrospinalna tekućina), implantacijski (izravni prijelaz tumorskih stanica s površine tumora na površinu tkivo ili organ).

Hoće li tumor metastazirati, i ako hoće, kada, određuju svojstva tumorskih stanica i njihove neposredne okoline. No, kamo će oslobođena stanica migrirati, gdje će se smjestiti i kada iz nje nastane zreli tumor, značajnu ulogu ima organizam domaćin. Kliničari i eksperimentatori dugo su primijetili da se metastaze u tijelu šire neravnomjerno, očito dajući prednost određenim tkivima. Stoga slezena gotovo uvijek izbjegne ovu sudbinu, dok su jetra, pluća i limfni čvorovi omiljena mjesta za taloženje metastazirajućih stanica. Ovisnost nekih tumorskih stanica o određenim organima ponekad dolazi do krajnjeg izražaja. Na primjer, mišji melanom opisan je s posebnim afinitetom za plućno tkivo. Tijekom transplantacije takvog mišjeg melanoma, u čiju je šapu prethodno bilo implantirano plućno tkivo, melanom je rastao samo u plućnom tkivu, kako u implantiranom području, tako iu normalnim plućima životinje.

U nekim slučajevima metastaziranje tumora počinje tako rano i tako primarnim tumorom da prestigne njegov rast i svi simptomi bolesti su posljedica metastaza. Čak i na autopsiji, ponekad je nemoguće pronaći primarni izvor metastaza među mnogim žarištima tumora.

Sama činjenica prisutnosti tumorskih stanica u limfnim i krvnim žilama ne predodređuje razvoj metastaza. Poznati su brojni slučajevi kada u određenom stadiju tijeka bolesti, najčešće pod utjecajem liječenja, nestaju iz krvi, a metastaze se ne razvijaju. Većina tumorskih stanica koje cirkuliraju u vaskularnom sloju umiru nakon određenog vremena. Drugi dio stanica umire pod djelovanjem protutijela, limfocita i makrofaga. I samo najbeznačajniji dio njih nalazi povoljne uvjete za svoje postojanje i reprodukciju.

Razlikuju intraorganske, regionalne i udaljene metastaze. Intraorganske metastaze su odvojene tumorske stanice koje su fiksirane u tkivima istog organa u kojem je tumor rastao, te su dale sekundarni rast. Najčešće se takva metastaza javlja limfogenim putem. Regionalne metastaze se nazivaju, koje se nalaze u limfnim čvorovima uz organ u kojem je tumor izrastao. U početnim fazama rasta tumora, limfni čvorovi reagiraju povećanjem hiperplazije limfoidnog tkiva i retikularnih staničnih elemenata. Kako tumor napreduje, senzibilizirane limfne stanice migriraju iz regionalnih limfnih čvorova u udaljenije.

S razvojem metastaza u limfnim čvorovima, proliferativni i hiperplastični procesi u njima se smanjuju, dolazi do distrofije staničnih elemenata limfnog čvora i reprodukcije tumorskih stanica. Limfni čvorovi su povećani. Udaljene metastaze označavaju diseminaciju ili generalizaciju tumorskog procesa i izvan su okvira radikalnog terapijskog djelovanja.

7. Ponavljanje(od lat. recedivas - povratak; ponovni razvoj bolesti). Temelji se na: a) nepotpunom uklanjanju tumorskih stanica tijekom liječenja, b) implantaciji tumorskih stanica u okolno normalno tkivo, c) prijenosu onkogena u normalne stanice.

Navedena svojstva tumora određuju značajke rasta tumora, značajke tijeka tumorske bolesti. U klinici je uobičajeno razlikovati dvije vrste rasta tumora: benigne i maligne, koje imaju sljedeća svojstva.

Za benigni rast tipičan, u pravilu, je spor rast tumora s ekspanzijom tkiva, odsutnost metastaza, očuvanje strukture izvornog tkiva, niska mitotička aktivnost stanica i prevalencija atipizma tkiva.

Za maligni rast su obično brz rast s razaranjem izvornog tkiva i dubokim prodorom u okolna tkiva, čestim metastazama, značajnim gubitkom strukture izvornog tkiva, visokom mitotičkom i amitotičkom aktivnošću stanica, prevladavanjem staničnog atipizma.

Jednostavno nabrajanje obilježja benignog i zloćudnog rasta ukazuje na konvencionalnost takve podjele tumora. Tumor karakteriziran benignim rastom, lokaliziranim u vitalnim organima, ne predstavlja manju, ako ne i veću opasnost za organizam od malignog tumora lokaliziranog daleko od vitalnih organa. Štoviše, benigni tumori, osobito oni epitelnog podrijetla, mogu postati maligni. Često je moguće pratiti zloćudnost benignih izraslina kod ljudi.

S gledišta mehanizama progresije tumora, benigni rast (tj. benigni tumor) je faza u ovoj progresiji. Ne može se tvrditi da benigni tumor u svim slučajevima služi kao obvezna faza u razvoju malignog tumora, ali nedvojbena činjenica da je to često slučaj opravdava ideju o benignom tumoru kao jednoj od početnih faza tumora. napredovanje. Poznato je da tumori

tijekom cijelog života organizma ne postanu zloćudni. To su u pravilu vrlo sporo rastući tumori, a moguće je da je za njihovu malignizaciju potrebno vrijeme dulje od životnog vijeka organizma.

Načela klasifikacije tumora

Prema kliničkom tijeku svi tumori se dijele na benigne i maligne.

Prema histogenetskom principu, koji se temelji na utvrđivanju pripadnosti tumora određenom tkivnom izvorištu razvoja, razlikuju se tumori:

epitelno tkivo;

vezivno tkivo;

mišićno tkivo;

tkivo koje stvara melanin;

živčani sustav i membrane mozga;

krvni sustavi;

teratoma.

Prema histološkom principu, koji se temelji na težini atipije, razlikuju se zreli tumori (s prevladavanjem atipizma tkiva) i nezreli tumori (s prevladavanjem atipizma stanica).

Prema onkološkom principu, tumori se karakteriziraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti.

Prema prevalenciji procesa uzimaju se u obzir karakteristike primarnog žarišta, metastaze u limfne čvorove i udaljene metastaze. Koristi se međunarodni TNM sustav, gdje T (tumor)

– karakteristike tumora, N (nodus) – prisutnost metastaza u limfnim čvorovima, M (metastasis) – prisutnost udaljenih metastaza.

Imunološki sustav i rast tumora

Tumorske stanice mijenjaju svoj antigenski sastav, što je više puta pokazano (osobito u radovima akademika L.A. Zilbera, koji je pedesetih godina prošlog stoljeća utemeljio prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije u našoj zemlji). Posljedično, u proces se neizbježno mora uključiti i imunološki sustav, čija je jedna od najvažnijih funkcija cenzura, tj. otkrivanje i uništavanje "stranog" u tijelu. Tumorske stanice koje su promijenile svoj antigenski sastav predstavljaju tu “stranicu” podložnu uništenju.

niyu. Transformacija tumora događa se konstantno i relativno često tijekom života, ali imunološki mehanizmi eliminiraju ili suzbijaju reprodukciju tumorskih stanica.

Imunohistokemijska analiza isječaka tkiva različitih ljudskih i životinjskih tumora pokazuje da su oni često infiltrirani stanicama imunološkog sustava. Utvrđeno je da je u prisutnosti T-limfocita, NK-stanica ili mijeloidnih dendritičnih stanica u tumoru prognoza mnogo bolja. Na primjer, učestalost petogodišnjeg preživljenja u bolesnika s rakom jajnika u slučaju otkrivanja limfocita T u tumoru uklonjenom tijekom operacije iznosi 38%, au odsutnosti infiltracije tumora T-limfocitima samo 4,5%. U bolesnika s rakom želuca isti pokazatelj s infiltracijom tumora NK stanicama ili dendritskim stanicama iznosi 75% odnosno 78%, a s niskom infiltracijom tim stanicama 50% odnosno 43%.

Konvencionalno se razlikuju dvije skupine mehanizama antitumorske imunosti: prirodna otpornost i razvoj imunološkog odgovora.

Vodeću ulogu u mehanizmima prirodne rezistencije imaju NK stanice, kao i aktivirani makrofagi i granulociti. Ove stanice imaju prirodnu staničnu citotoksičnost prema tumorskim stanicama ovisnu o antitijelima. Zbog činjenice da manifestacija ovog djelovanja ne zahtijeva dugotrajnu diferencijaciju i antigenski ovisnu proliferaciju odgovarajućih stanica, mehanizmi prirodne otpornosti čine prvi ešalon antitumorske obrane organizma, budući da su uvijek uključeni u to odmah.

Glavnu ulogu u eliminaciji tumorskih stanica tijekom razvoja imunološkog odgovora imaju efektorski T-limfociti koji čine drugi obrambeni ešalon. Treba naglasiti da razvoj imunološkog odgovora koji završava povećanjem broja citotoksičnih T-limfocita (sinonim: T-kileri) i T-efektora odgođene preosjetljivosti (sinonim: aktivirani proupalni Th1-limfociti) potrebno je od 4 do 12 dana. To je zbog procesa aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanica odgovarajućih klonova T-limfocita. Unatoč trajanju razvoja imunološkog odgovora, on je taj koji osigurava drugi ešalon obrane tijela. Potonji, zbog visoke specifičnosti receptora T-limfocita koji prepoznaju antigen, značajno povećanje (tisuće do stotine tisuća puta) broja stanica odgovarajućih klonova kao rezultat proliferacije i diferencijacije

prethodnika, mnogo je selektivniji i učinkovitiji. Po analogiji s trenutnim sustavima naoružanja vojski raznih zemalja, mehanizmi prirodnog otpora mogu se usporediti s tenkovskim vojskama, a efektorski T-limfociti s visokopreciznim svemirskim oružjem.

Uz povećanje broja efektorskih T limfocita i njihovu aktivaciju, razvoj imunološkog odgovora na tumorske antigene kao rezultat interakcije T i B limfocita dovodi do klonske aktivacije, proliferacije i diferencijacije B limfocita u plazma stanice. stvaranje antitijela. Potonji u većini slučajeva ne inhibiraju rast tumora, naprotiv, mogu pospješiti njihov rast (fenomen imunološkog poboljšanja povezan s "zaštitom" tumorskih antigena). U isto vrijeme, antitijela mogu sudjelovati u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o antitijelima. Tumorske stanice s fiksiranim IgG protutijelima NK stanice prepoznaju preko receptora za IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). U nedostatku signala od inhibitornog receptora ubojice (u slučaju istovremenog smanjenja ekspresije molekula histokompatibilnosti klase I u tumorskim stanicama kao rezultat njihove transformacije), NK stanice liziraju ciljnu stanicu obloženu protutijelima. Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima također može uključivati prirodna protutijela koja su prisutna u tijelu u niskom titru prije kontakta s odgovarajućim antigenom, tj. prije razvoja imunološkog odgovora. Stvaranje prirodnih protutijela posljedica je spontane diferencijacije odgovarajućih klonova B-limfocita.

Razvoj stanično posredovanog imunološkog odgovora zahtijeva potpunu prezentaciju antigenih peptida u kombinaciji s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa I (za citotoksične T-limfocite) i klase II (za Th1-limfocite) i dodatne kostimulacijske signale (osobito, signali koji uključuju CD80/CD86) . T-limfociti primaju ovaj skup signala u interakciji s profesionalnim stanicama koje prezentiraju antigen (dendritičke stanice i makrofagi). Stoga razvoj imunološkog odgovora zahtijeva infiltraciju tumora ne samo T limfocitima, već i dendritskim i NK stanicama. Aktivirane NK stanice liziraju tumorske stanice koje eksprimiraju ligande za receptore koji aktiviraju ubojice i imaju smanjenu ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I (potonji djeluju kao ligand za receptore koji inhibiraju ubojice). Aktivacija NK stanica također dovodi do lučenja IFN-, TNF-,

faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF), kemokini. S druge strane, ti citokini aktiviraju dendritične stanice koje migriraju u regionalne limfne čvorove i pokreću razvoj imunološkog odgovora.

Uz normalno funkcioniranje imunološkog sustava, vjerojatnost preživljavanja pojedinačnih transformiranih stanica u tijelu je vrlo niska. Povećava se kod nekih kongenitalnih bolesti imunodeficijencije povezanih s oštećenom funkcijom efektora prirodne otpornosti, izloženošću imunosupresivnim agensima i starenjem. Utjecaji koji suzbijaju imunološki sustav doprinose nastanku tumora i obrnuto. Sam tumor ima izražen imunosupresivni učinak, oštro inhibira imunogenezu. Ovo djelovanje ostvaruje se sintezom citokina (IL-10, transformirajući faktor rasta-), medijatora niske molekulske mase (prostaglandini), aktivacijom CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocita. Eksperimentalno je dokazana mogućnost izravnog citotoksičnog djelovanja tumorskih stanica na stanice imunološkog sustava. S obzirom na navedeno, normalizacija funkcija imunološkog sustava kod tumora nužna je komponenta u kompleksnom patogenetskom liječenju.

Liječenje, ovisno o vrsti tumora, njegovoj veličini, rasprostranjenosti, prisutnosti ili odsutnosti metastaza, uključuje kirurški zahvat, kemoterapiju i terapiju zračenjem, koje same po sebi mogu djelovati imunosupresivno. Korekciju funkcija imunološkog sustava imunomodulatorima treba provesti tek nakon završetka terapije zračenjem i/ili kemoterapije (rizik od razvoja imunološke tolerancije izazvane lijekovima na tumorske antigene kao rezultat uništavanja antitumorskih klonova T- limfociti kada je njihova proliferacija aktivirana prije imenovanja citostatika). U nedostatku naknadne kemoterapije ili terapije zračenjem, uporaba imunomodulatora u ranom postoperativnom razdoblju (na primjer, mijelopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) može značajno smanjiti broj postoperativnih komplikacija.

Trenutno se intenzivno razvijaju pristupi imunoterapiji neoplazmi. Ispituju se metode aktivne specifične imunoterapije (uvođenje cjepiva iz tumorskih stanica, njihovih ekstrakata, pročišćenih ili rekombinantnih tumorskih antigena); aktivna nespecifična imunoterapija (primjena BCG cjepiva, cjepiva na bazi Corynebacterium parvum i drugih mikroorganizama za postizanje adjuvantnog učinka i prebacivanje

Popularno u kategoriji: