Sindrom sistemskog upalnog odgovora i sepsa. Sistemske bolesti - što je to? Liječenje sistemskih bolesti

Upala je tipična obrambena reakcija na lokalnu ozljedu. Evolucija pogleda na prirodu upale uvelike odražava razvoj temeljnih općih bioloških ideja o odgovoru tijela na utjecaj štetnih čimbenika. Generalizacija novih podataka omogućila je postizanje kvalitativno nove razine razumijevanja upale kao općeg patološkog procesa koji leži u osnovi patogeneze mnogih kritičnih stanja, uključujući sepsu, teške opekline i mehaničke traume, destruktivni pankreatitis itd.

Glavni sadržaj suvremenih ideja o upali

Upala ima adaptivnu prirodu, zbog reakcije tjelesnih obrambenih mehanizama na lokalno oštećenje.Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalno povećanje temperature, oteklina, bol - povezani su s:

• morfološka i funkcionalna reorganizacija endoteliocita postkapilarnih venula,
• koagulacija krvi u postkapilarnim venulama,
• adhezija i transendotelna migracija leukocita,
• aktivacija komplementa,
• kininogeneza,
• širenje arteriola
• degranulacija mastocita.

Posebno mjesto među medijatorima upale zauzima mreža citokina koja kontrolira procese ostvarivanja imunološke i upalne reaktivnosti.Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u ovoj ili onoj mjeri, drugi vrste leukocita, endoteliociti postkapilarnih venula, trombociti i razne vrste stromalnih stanica. Citokini prvenstveno djeluju u žarištu upale iu limfoidnim organima koji reagiraju, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija.

Medijatori u malim količinama mogu aktivirati makrofage i trombocite, potaknuti otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori interleukini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10, IL-13, topljivi TNF receptore, koji se nazivaju protuupalni medijatori. U normalnim uvjetima, održavanjem ravnoteže odnosa pro- i protuupalnih medijatora, stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sustavne adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:

• reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres,
• groznica
• oslobađanje neutrofila u krvotok iz depoa vaskularne i koštane srži,
• povećana leukocitopoeza u koštanoj srži,
• prekomjerna proizvodnja proteina akutna faza u jetri
• razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Normalna koncentracija ključnih proupalnih citokina u krvi obično ne prelazi 5-10 pg/ml. Uz jaku lokalnu upalu ili zatajenje mehanizama koji ograničavaju njezin tijek, neki od citokina - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - mogu ući u sustavnu cirkulaciju, osiguravajući dalekosežni učinci izvan primarnog fokusa. U tim slučajevima njihov sadržaj u krvi može biti desetke, pa čak i stotine puta veći od normalne vrijednosti. Kada regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti i funkcije endotela kapilara, izazivanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoja disfunkcija organa. Sekundarni humoralni čimbenici sistemske upale uključuju gotovo sve poznate endogene biološki aktivne tvari - enzime, hormone, produkte i metaboličke regulatore (ukupno više od 200 biološki aktivnih tvari).

Kumulativni učinci medijatora formiraju sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIR).

U njegovom razvoju počele su se razlikovati tri glavne faze.

Faza 1. Lokalna proizvodnja citokina kao odgovor na infekciju

Posebno mjesto među upalnim medijatorima zauzima mreža citokina koja kontrolira procese ostvarivanja imunološke i upalne reaktivnosti. Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i druge vrste leukocita, endoteliociti postkapilarne venule (PCV), trombociti i različite vrste stromalnih stanica u različitim stupnjevima. Citokini prvenstveno djeluju u žarištu upale i na području limfnih organa koji reagiraju, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija, sudjelujući u procesima zacjeljivanja rana i štiteći tjelesne stanice od patogenih mikroorganizama.

Stadij 2. Oslobađanje male količine citokina u sistemsku cirkulaciju

Male količine medijatora mogu aktivirati makrofage, trombocite, otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta. Reakciju akutne faze koja se razvija kontroliraju proupalni medijatori (interleukini IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekroze tumora (TNF) itd.) i njihovi endogeni antagonisti, kao što su IL-4, IL-10 , IL-13, topljivi receptori za TNF i drugi, koji se nazivaju protuupalnim medijatorima. Održavanjem ravnoteže i kontroliranih odnosa između pro- i protuupalnih medijatora u normalnim uvjetima stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sistemske adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres, vrućicu, oslobađanje neutrofila u cirkulaciju iz vaskularnih depoa i depoa koštane srži, pojačanu leukocitopoezu u koštanoj srži, hiperprodukciju proteina akutne faze u jetri i razvoj generaliziranog oblicima imunološkog odgovora.

Stadij 3. Generalizacija upalnog odgovora

S teškom upalom ili njezinim sustavnim zatajenjem, neke vrste citokina TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, transformirajući faktor rasta ß, IFN-y (s virusnim infekcijama) mogu ući u sustavnu cirkulaciju, akumulirati se tamo u količine dovoljne da ostvare svoje dugotrajne učinke. Ako regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti i funkcije endotela kapilara, izazivanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoj mono- i višestruke disfunkcije organa. Kao faktori oštećenje sustava Očigledno, sve povrede homeostaze koje imunološki sustav može percipirati kao štetne ili potencijalno štetne također mogu djelovati.

U ovoj fazi SVR sindroma, s gledišta interakcije pro- i protuupalnih medijatora, moguće je uvjetno razlikovati dva razdoblja.

Prvo, početno - razdoblje hiperinflamacije, karakterizirano oslobađanjem preko visoke koncentracije proupalnih citokina, dušikovog oksida, što je praćeno razvojem šoka i ranim nastankom sindroma višestrukog zatajenja organa (MOS). Međutim, već u ovom trenutku postoji kompenzacijsko oslobađanje protuupalnih citokina, brzina njihove sekrecije, koncentracija u krvi i tkivima postupno se povećava uz paralelno smanjenje sadržaja upalnih medijatora. Razvija se kompenzacijski protuupalni odgovor u kombinaciji sa smanjenjem funkcionalne aktivnosti imunokompetentnih stanica - razdoblje "imunosne paralize".U nekih bolesnika, zbog genetske determinacije ili reaktivnosti promijenjene pod utjecajem čimbenika okoliša, formiranje odmah se bilježi stabilna protuupalna reakcija.

Temeljne razlike između sistemske upale i "klasične" upale izražene su u razvoju sistemske reakcije na primarnu alteraciju. U tom slučaju proupalni mehanizmi gube svoju zaštitnu funkciju lokalizacije čimbenika oštećenja i sami postaju glavna pokretačka snaga patološkog procesa.

Nakupljanje proupalnih medijatora u krvi i rezultirajuće kliničke promjene smatraju se SSVR-om. Formalizacija ideja o prirodi upale u obliku SSVR bila je u određenoj mjeri slučajna, koncept sindroma sepse uveden je u pokušaju da se točnije odredi skupina pacijenata sa sepsom tijekom kliničkih ispitivanja. Sljedeći korak bio je odlučujući - rad na zadatku definiranja sepse, konsenzusna konferencija American College Chest Physicians/Society Critical Care Medicine iz 1991. godine, počevši od fundamentalna istraživanja u području upale, formulirao koncept SSVR, ističući njegovu nespecifičnost.

Patogeneza sepse

Figurativnu definiciju patogeneze sepse formulirao je I. V. Davydovsky 30-ih godina XX. stoljeća „Zarazna bolest je svojevrsni odraz bilateralne aktivnosti, nema nikakve veze s banalnom intoksikacijom ili napadom „agresora“ koristeći otrovne tvari.

Uzroke infekcije treba tražiti u fiziologiji organizma, a ne u fiziologiji mikroba.

U 21. stoljeću (2001.) ova se definicija odražava u konceptu PIRO (PIRO), koji sugerira 4 poveznice u patogenezi sepse. Predispozicija, uključujući različite genetske čimbenike (genetski polimorfizam receptora sličnih Tollu, IL-1, TNF, polimorfizam kodiranja gena CD14, itd.), prisutnost popratnih bolesti, imunosupresiju, čimbenik dobi, infekciju, čimbenike patogenosti, fokus lokalizacije, odgovor ( Odgovor) tijela na infekciju - SVR sindrom i disfunkcija organa.

PIRO koncept

Eksperimentalna istraživanja patofizioloških mehanizama razvoja sepse krajem 20. stoljeća dovela su do zaključka da je multiorganska disfunkcija u sepsi posljedica rane i prekomjerne proizvodnje proupalnih citokina („višak SSVR“) kao odgovor na infekciju. , ali neuspjeh anticitokin terapije bacio je sumnju na ovaj koncept.

"Novi" patofiziološki koncept ("teorija kaosa", J. Marshall, 2000.) pretpostavlja različite međudjelovanje pro- i protuupalnih mehanizama u sepsi - ne monotonu reakciju, već simfoniju kaosa", već "odrednicu težina sepse je neravnoteža imuniteta i depresija svih endogenih mehanizama antiinfektivne zaštite."

Aktivacija sistemske upale u sepsi počinje aktivacijom makrofaga. Takozvani Toll-like receptori (TLR) služe kao posrednik između makrofaga i mikroorganizma (infekcija), od kojih svaka podvrsta stupa u interakciju s faktorima patogenosti određene skupine patogena (na primjer, TLR tipa 2 stupa u interakciju s s peptidoglikanom, lipoteihoičnom kiselinom, staničnom stijenkom gljiva itd.) e, TLR tip 4 - s lipopolisaharidom gram-negativnih bakterija).

Patogeneza gram-negativne sepse najbolje je proučena. Lipopolisaharid (LPS) stanične stijenke Gram-negativne bakterije ulaskom u sistemsku cirkulaciju vežu lipopolisaharid-vezujući protein (LPS-BP) koji prenosi LPS na CD14 receptore makrofaga, pojačavajući odgovor makrofaga na LPS za 1000 puta. Receptor CD14 u kompleksu s TLR4 i proteinom MD2 preko niza medijatora aktivira sintezu nuklearnog faktora kapa B (NFKB), koji pospješuje transkripciju gena odgovornih za sintezu proupalnih citokina - TNF i IL-1.

U isto vrijeme, s velikom količinom lipopolisaharida u krvotoku, "proupalni" medijatori između LPS i makrofaga igraju protuupalnu ulogu, modulirajući imunološki odgovor ("teorija kaosa"). Dakle, LPS-SB veže višak LPS-a u krvotoku, smanjujući prijenos informacija do makrofaga, a topljivi CD14 receptor pojačava prijenos LPS-a povezanog s monocitima u lipoproteine, smanjujući upalni odgovor.

Načini moduliranja sistemske upale u sepsi su različiti i praktički nisu proučavani, međutim svaka od “proupalnih” karika u određenim situacijama postaje “protuupalna” karika ovog “kaosa”.

Nespecifični čimbenik antiinfektivne zaštite je aktivacija sustava komplementa, dok se uz klasične i alternativne putove aktivacije komplementa posljednjih godina izdvaja i lektinski put u kojem lektin koji veže manozu (MBL) ) veže se na mikrobnu stanicu u kombinaciji sa serin proteazama (MBL / MASP), izravnim cijepanjem C3, nespecifično aktivira sustav komplementa.

Porast koncentracije TNF i IL-1 u krvotoku postaje početna točka, pokrećući kaskadu glavnih karika u patogenezi sepse, aktivaciju inducibilne NO-sintaze s povećanjem sinteze dušikovog oksida (II) , aktivacija koagulacijske kaskade i inhibicija fibrinolize, oštećenje kolagenskog matriksa pluća, povećanje propusnosti endotela, itd. .d.

Povećanje koncentracije IL-1 u krvi, TNF aktivira inducibilnu NO-sintazu, što dovodi do povećanja sinteze dušikovog oksida (II) Odgovoran je za razvoj disfunkcije organa kod sepse zbog sljedećih učinaka: : povećanje otpuštanja slobodnih radikala, povećanje propusnosti i šanta, promjena aktivnosti enzima, inhibicija mitohondrijske funkcije, pojačana apoptoza, inhibicija adhezije leukocita, adhezije trombocita i agregacije.

TNF i IL-1, kao i prisutnost kemoatraktanata u žarištu, dovodi do migracije leukocita u žarište upale, njihove sinteze faktora adhezije (integrini, selektini), sekrecije proteaza, slobodnih radikala, leukotriena, endotelina. , eikozanoidi. To dovodi do oštećenja endotela, upale, hiperkoagulabilnosti, a ti učinci pak povećavaju migraciju leukocita, njihovu adheziju i degranulaciju, zatvarajući začarani krug.

Limfopenija, "rediferencijacija" proupalnih T-pomagača 1 u protuupalne T-pomagače 2 i pojačana apoptoza tipični su za poremećaje limfocitnog izdanka krvi u SSVR.

Poremećaji sustava hemostaze u sepsi također su potaknuti porastom koncentracije TNF-a, IL-1.6 u krvi, oštećenjem endotela kapilara s porastom tkivnog faktora IL-6, a tkivni faktor aktivira vanjski mehanizam koagulacije aktiviranjem faktor VII, TNF inhibira prirodne antikoagulanse (protein C, antitrombin III, itd.) i remeti fibrinolizu [(npr. zbog aktivacije inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1)].

Dakle, u patogenezi sepse razlikuju se 3 ključne karike poremećaja mikrocirkulacije: upalni odgovor na infekciju (prianjanje neutrofila na endotel kapilara, kapilarno "curenje", oštećenje endotela), aktivacija koagulacijske kaskade i inhibicija fibrinolize.

Sistemski upalni odgovor i disfunkcija organa

Lokalna upala, sepsa, teška sepsa i PON karike su u istom lancu odgovora tijela na upalu uzrokovanu bakterijskom, virusnom ili gljivičnom infekcijom. Teška sepsa i septički šok čine bitan dio tjelesnog SSVR-a za infekciju i razvijaju se kao rezultat progresije sistemske upale s disfunkcijom organa i njihovih sustava.

Općenito, sa stajališta suvremenih spoznaja, patogeneza disfunkcije organa uključuje 10 uzastopnih koraka.

Aktivacija sustavne upale

SSVR se formira u pozadini bakterijske, virusne ili gljivične invazije, šoka bilo koje prirode, fenomena ishemije / reperfuzije, masivnog oštećenja tkiva, translokacije bakterija iz crijeva.

Aktivacija pokretačkih čimbenika

Koagulacijski proteini, trombociti, mastociti, kontaktni aktivacijski sustavi (proizvodnja bradikinina) i aktivacija komplementa djeluju kao sistemski aktivacijski čimbenici.

Promjene u mikrocirkulacijskom sustavu

Vazodilatacija i povećana vaskularna propusnost. Kod lokalne upale, svrha ovih promjena je poticanje prodiranja fagocita na mjesto ozljede. U slučaju aktivacije SA uočava se smanjenje sistemskog vaskularnog tonusa i oštećenje vaskularnog endotela na udaljenosti od primarnog žarišta.

Proizvodnja kemokina i kemoatraktanata

Glavni učinci kemokina i kemoatraktanata su:

• margina neutrofila,
• oslobađanje proupalnih citokina (TNF-a, IL-1, IL-6) iz monocita, limfocita i nekih drugih staničnih populacija,
• aktivacija protuupalnog odgovora (moguće)

Marginacija ("lijepljenje") neutrofila na endotel

U lokalnoj upali, gradijent kemoatraktanta usmjerava neutrofile u središte lezije, dok u razvoju SV, aktivirani neutrofili difuzno infiltriraju perivaskularne prostore u leziju. razna tijela i tkanine.

Sustavna aktivacija monocita/makrofaga.

Oštećenje mikrovaskulature

Lansiranje SW-a prati aktivacija slobodno-radikalskih oksidacijskih procesa i oštećenje endotela uz lokalnu aktivaciju trombocita na mjestu oštećenja.

Poremećaji tkivne perfuzije

Zbog oštećenja endotela, pojave mikrotromboze i smanjenja prokrvljenosti u nekim područjima mikrocirkulacije, krvotok može potpuno prestati.

žarišna nekroza

Potpuni prestanak protoka krvi u pojedinim područjima mikrovaskulature uzrok je pojave lokalne nekroze. Posebno su osjetljivi organi splanhničkog bazena.

Reaktivacija čimbenika koji pokreću upalu

Nekroza tkiva koja je posljedica CO, pak, potiče njegovu reaktivaciju. Proces postaje autokatalitički, podržavajući sam sebe, čak iu uvjetima radikalne sanacije infektivnog žarišta, ili zaustavljanja krvarenja, ili uklanjanja drugog primarnog štetnog čimbenika.

Septički šok nastaje kao posljedica pretjerane vazodilatacije, povećane vaskularne propusnosti i disfunkcije miokarda zbog inhibicije aktivnosti beta- i alfa-adrenergičkih receptora miokarda (ograničenje inotropnog i kronotropnog odgovora), depresivnog učinka NO na kardiomiocite, povećanje koncentracije endogenih kateholamina, ali smanjenje njihove učinkovitosti zbog oksidacije superoksidazom , smanjenje gustoće beta-adrenergičkih receptora, poremećeni transport Ca2 +, smanjenje osjetljivosti miofibrila na Ca2 +, napredovanje, septički šok dovodi do hipoperfuzije organa i tkiva, PON i smrti.

Neravnoteža kaskade medijatora u sepsi dovodi do oštećenja endotela i značajnih hemodinamskih poremećaja:

• povećanje minutnog volumena srca,
• smanjenje OPSS-a,
• redistribucija krvotoka organa,
• smanjenje kontraktilnost miokarda.

Septički šok nastaje zbog prekomjerne vazodilatacije, povećane vaskularne propusnosti i izražene hipotenzije, te napreduje do hipoperfuzije organa i tkiva, PON-a i smrti.

Do danas ne postoje jedinstveni općeprihvaćeni kriteriji za disfunkciju organa i sustava. Za svakodnevnu kliničku praksu kriterij A Bauea i sur. i SOFA.

Kriteriji za disfunkciju organa kod sepse (2000.)

Sustav, organ	Klinički i laboratorijski parametri
Kardiovaskularni sustav	Klinički i laboratorijski kriteriji Sistolički BP
mokraćni sustav	Diureza
Dišni sustav
	Povećanje sadržaja bilirubina iznad 20 μmol / l tijekom 2 dana ili povećanje aktivnosti transaminaza dva puta ili više od norme
Sustav zgrušavanja	Broj trombocita
Metabolička disfunkcija	nedostatak pH baze >5 0 mEq/l razine laktata u plazmi su 15 puta veće od normalnih
	Manje od 15 bodova na Glasgow ljestvici

Ljestvica SOFA (Sepsis organ failure assessment) omogućuje kvantificiranje težine poremećaja organskog sustava. Nulta vrijednost na SOFA ljestvici označava odsutnost disfunkcije organa. Danas informativni značaj SOFA ljestvice, uz minimum komponentnih parametara, ima najcjelovitiju znanstvenu potvrdu, što omogućuje njezinu primjenu u većini domaćih medicinskih ustanova.

Čimbenici rizika za disfunkciju organskih sustava:

• starija dob,
• teške komorbiditete,
• kronični alkoholizam,
• APACHE-II indeks težine općeg stanja iznad 15 bodova,
• genetska predispozicija za brzu generalizaciju sustavne upale.

Organ na samom početku lanca patološkog oštećenja kod sepse u pravilu su pluća. U teškoj sepsi na pozadini peritonitisa, APL se javlja u prosjeku u 40-60% slučajeva, a većina teški oblik- ARDS - dijagnosticiran u 25-42% slučajeva. Funkcionalni neuspjeh drugih organa / sustava u 83,7% slučajeva ostvaruje se na pozadini ALI. U tom smislu, najosjetljiviji organ - bubrezi - bubrežna disfunkcija (RHD) djeluje kao komponenta PON-a u 94,8% bolesnika s teškom abdominalnom sepsom.

Sindrom akutne disfunkcije jetre registriran je u trećine bolesnika s abdominalnom sepsom, rjeđe u drugim kliničkim oblicima sepse. Znakovi zatajenja jetre gotovo se uvijek razvijaju na pozadini već postojeće funkcionalne insuficijencije drugih organa, najčešće se pridružuju sljedećim kombinacijama sindroma više organa ALI + OPD ili šoka + APD + OPD.

Poremećaj svijesti - sindrom encefalopatije - javlja se u prosjeku do drugog dana razvoja sepse i češći je u starijih i starijih bolesnika u stanjima postojećeg PON sindroma. Značajnu ulogu u razvoju encefalopatije igraju težina funkcionalnih organskih i homeostatskih poremećaja, kumulativni učinci arterijske hipotenzije i hipoksemije. Za razliku od ARDS-a, trajanje nastalih poremećaja svijesti ne prelazi 5-6 dana.

U najčešćem obliku, redoslijed formiranja PON je sljedeći: APL ± ŠOK - "SPD -" Encefalopatija - "Sindrom akutne disfunkcije jetre.

Glavno obilježje disfunkcije organa u abdominalnoj sepsi, za razliku od drugih lokalizacija primarnog žarišta, je težina višeorganskog sindroma i zahvaćenost većeg broja sustava u njegovoj strukturi.Čimbenici rizika za septički šok:

• starija dob,
• teška popratna patologija kardiovaskularnog sustava,
• kronična bolest jetre,
• ARASNE-I indeks >17 bodova,
• bakterijemija uzrokovana gram-negativnim mikroorganizmom.

Refraktorni septički šok i progresivna PON glavni su uzroci smrti bolesnika sa sepsom u akutnom razdoblju bolesti. Povećanje broja organa uključenih u proces PON povećava rizik od letalnog ishoda bolesti, a vodeću ulogu u razvoju disfunkcije organa imaju infektivni proces. Razvoj disfunkcije organa, uz prvobitno postojeću, povećava rizik od smrti za 15-20%. Prosječna smrtnost u sepsi s insuficijencijom u dva sustava je 30-40%.

bakterijemije i sepse

Bakteriemija - prisutnost bakterijskog uzročnika infekcije u sustavnoj cirkulaciji jedna je od mogućih, ali ne i obaveznih manifestacija sepse. Ako su gore navedeni kriteriji za sepsu zadovoljeni, odsutnost bakterijemije ne bi trebala utjecati na dijagnozu. Čak i uz najsavjesnije poštivanje tehnike uzimanja krvi i korištenje suvremenih tehnologija za otkrivanje mikroorganizama u najtežih bolesnika, učestalost registracije bakterijemije u pravilu ne prelazi 45%. Otkrivanje mikroorganizama u krvotoku u nedostatku kliničkih i laboratorijskih dokaza sindroma sustavne upale u bolesnika treba se smatrati prolaznom bakterijemijom.

Klinički značaj registracije bakterijemije može biti:

• potvrda dijagnoze i utvrđivanje etiologije zaraznog procesa,
• dokaz o mehanizmu za razvoj sepse (npr. infekcija povezana s kateterom),
• procjena ozbiljnosti tijeka patološkog procesa (za neke situacije, na primjer, pri otkrivanju K pneumoniae, P aeruginosa),
• obrazloženje izbora režima liječenja antibioticima,
• procjena učinkovitosti liječenja.

Klinički i laboratorijski kriteriji za sustavnu upalu

Klinički i laboratorijski znakovi SSVR-a su nespecifični, njegove manifestacije karakteriziraju prilično jednostavni dijagnostički parametri:

• hiper- ili hipotermija tijela,
• tahipneja
• tahikardija,
• promjena broja leukocita u krvi.

Dijagnoza SIRS sindroma temelji se na registraciji najmanje dva od četiri klinička i laboratorijska parametra navedena u tablici.

Kriteriji za dijagnozu sepse i septičkog šoka

Patološki proces	Kliničke i laboratorijske karakteristike
SSVR - sustavna reakcija tijela na utjecaj različitih jakih iritansa (infekcija, trauma, operacija, itd.)	Ima dvije ili više od sljedećih karakteristika tjelesna temperatura >38 C ili 90/min brzina disanja >20/min ili hiperventilacija (PaCO2 12x10 9 /ml ili 10%
Sepsa - SSVR za invaziju mikroorganizama	Prisutnost žarišta infekcije i 2 ili više značajki sindroma sustavnog upalnog odgovora
teška sepsa	Sepsa u kombinaciji s disfunkcijom organa, hipotenzija, poremećena perfuzija tkiva Manifestacije potonjeg posebno - povećana koncentracija laktata, oligurija akutni poremećaj svijest
Septički šok	Teška sepsa sa znakovima hipoperfuzije tkiva i organa, arterijska hipotenzija koja se ne može otkloniti tekućinskom terapijom
Sindrom višestruke disfunkcije/zatajenja organa (MOS)	Disfunkcija u 2 ili više sustava
Refraktorni septički šok	Arterijska hipotenzija koja traje, unatoč adekvatnoj infuziji, upotrebi inotropne i vazopresorske potpore

Unatoč nesavršenosti SSVR kriterija (niska specifičnost), njihova osjetljivost doseže 100%. Stoga je glavni praktični smisao dijagnosticiranja SIRS sindroma identificirati skupinu pacijenata koji kliničaru izazivaju tjeskobu, što zahtijeva preispitivanje taktike liječenja i pravilnu dijagnostičku pretragu potrebnu za pravovremenu i adekvatnu terapiju.

S općebiološkog stajališta, sepsa je jedan od kliničkih oblika SIRS-a, gdje mikroorganizam djeluje kao čimbenik iniciranja oštećenja. Dakle, sepsa je patološki proces koji se temelji na reakciji tijela u obliku generalizirane (sustavne) upale na infekciju različite prirode (bakterijske, virusne, gljivične).

Rezultat kliničke interpretacije ovog pogleda na patogenezu sepse bili su klasifikacijski i dijagnostički kriteriji koje je predložila koncilijacijska konferencija Američkog koledža pulmologa i Društva specijalista kritične medicine (ASSR/BSCM).

Niska specifičnost kriterija SSVR bila je razlog za razvoj pristupa za diferencijalnu dijagnozu sindroma infektivne i neinfektivne geneze. Do sada je najbolja dijagnostička pretraga za tu svrhu određivanje sadržaja prokalcitonina u krvi izravnim mjerenjem ili polukvantitativnim brzim testom. Koncentracija prokalcitonina u krvi raste s bakterijskom ili gljivičnom prirodom sepse

Dijagnoza sepse

Trenutno je moguće dijagnosticirati sekundarnu imunodeficijenciju i njen stupanj, kao i dinamičku procjenu stanja imunološkog sustava. Međutim, ne postoje definitivni kriteriji.

Zahtjevi za indikatore koji se koriste za dijagnostiku

• biti dostupni u praksi
• objektivno odražavaju stanje različitih dijelova imunološkog sustava,
• dinamički reagirati na promjene u kliničkom stanju bolesnika tijekom liječenja.

• određivanje apsolutnog broja limfocita, HLA-DR monocita i apoptotskih limfocita,
• sadržaj imunoglobulina M, C, A u krvi,
• fagocitna aktivnost neutrofila.

Kriteriji za dijagnozu imunodeficijencije^

• apsolutni broj limfocita u perifernoj krvi je manji od 1,4x10 9 / l,
• broj HLA-DR-pozitivnih monocita manji je od 20%, apoptotskih limfocita - više od 10%,
• smanjenje sadržaja krvi za više od 1,5 puta od norme (0,7-2,1 g / l) i - ispod norme (9-15 g / l), fagocitnog indeksa neutrofila u ranim fazama fagocitoze (FI 5 min - ispod 10%).

Izračun apsolutnog broja limfocita u općem testu krvi dostupan je u svakoj klinici i vrlo je informativan. Smanjenje limfocita ispod 1,0x10 9 /l ukazuje na imunodeficijenciju. Informativno je i određivanje HLA-DR-pozitivnih monocita i apoptotskih limfocita (CD 95), ali je metoda manje pristupačna jer se provodi protočnom citometrijom. Smatra se prilično jednostavnim odrediti sadržaj imunoglobulina u krvi (pomoću testnih sustava) i fagocitnu aktivnost neutrofila (lateks test, mikroskopija). Dakle, sekundarna imunodeficijencija kao dio PON-a može se dijagnosticirati na temelju tri kriterija od pet dostupnih. Značajan pad limfocita (manje od 1,0x10 9 /l) i imunoglobulina (IgM 1,5 puta ispod normale i IgG ispod normale) najvjerojatnije ukazuje na sekundarnu imunodeficijenciju.

Određivanje koncentracije citokina u krvnom serumu nema široku primjenu klinička praksa, budući da se nijedan od poznatih medijatora ne može smatrati univerzalnim. Brojna istraživanja pokazuju da je otpuštanje proupalnih medijatora diferencirano. Sadržaj TNF-a, IL-1, 6, 8 u krvi zdravih darivatelja prosječno je od 0 do 100 pg/ml. Koncentracija od 3000-4000 pg / ml smatra se smrtonosnom. Sadržaj TNF-a povezan je s ranim događajima (šok), IL-8 - s kasnijim kliničkim manifestacijama (DIK, teška hipoksija, smrt). Visoka koncentracija IL-6 karakteristična je za fulminantni razvoj septičkog šoka i korelira sa smrtnošću. Bolesnici sa septičkim šokom ne smatraju se homogenom skupinom u pogledu sadržaja citokina. Postoje izvješća o povezanosti stalno visoke koncentracije TNF-a, IL-1, interferona-a i smrtnosti. Možda ne postoji korelacija između visokih razina citokina i šoka. S gram-negativnim i gljivičnim infekcijama povećava se sadržaj faktora stimulacije kolonije granulocita u krvi. Visoke koncentracije nalaze se u bolesnika s neutropenijom i koreliraju sa stupnjem vrućice.

Sadržaj proteina akutne faze (prokalcitonin i C-reaktivni protein) povezan je sa stupnjem upalnog odgovora i služi za praćenje procesa liječenja. Koncentracija C-reaktivnog proteina (više od 50 mg / l) s osjetljivošću od 98,5% i specifičnošću od 45% ukazuje na razvoj sepse. Sadržaj prokalcitonina od 1,5 ng/ml i više omogućuje prepoznavanje sepse, uz osjetljivost od 100% i specifičnost od 72%. prije operacije -

Novi dijagnostički marker upale mogao bi biti receptor okidač izražen na mijeloidnim stanicama (TREM-1). Sadržaj topljivog TREM-1 u BAL-u u bolesnika s bakterijskom ili gljivičnom pneumonijom na mehaničkoj ventilaciji prelazi 5 pg/ml (osjetljivost - 98%, specifičnost - 90%), a koncentracije prokalcitonina i C-reaktivnog proteina u bolesnika s i bez upale pluća ne razlikuju se .

Imunoterapija za sepsu

Kritično stanje, teška infekcija i PON neraskidivo su povezani. Podaci o patofizioloških mehanizama omogućuju nam da govorimo o preporučljivosti uključivanja lijekova koji moduliraju i ispravljaju sustavni upalni odgovor u kompleksnu terapiju.

Posttraumatski imunološki poremećaji uključuju hiperaktivaciju upalnih procesa i duboku depresiju stanično posredovanih imunoloških funkcija. Imunomodulacija obnavlja potisnuti imunološki odgovor bez povećanja hiperinflamacije. Strategija imunomodulacije je spriječiti razvoj MOF-a blokiranjem ili slabljenjem manifestacija SIRS-a. Imunomodulaciju treba provesti što je prije moguće nakon ozljede. Njegov cilj je zaštititi limfocite, makrofage, granulocite, endotelne stanice od hiperaktivacije i funkcionalne iscrpljenosti. Imunološki poremećaji u traumi i sepsi ne mogu biti posljedica promjena u koncentraciji jednog citokina. Djelovanje citokina može biti sinergističko ili antagonističko, a učinci se međusobno višekratno križaju.

Imunoterapija rješava dva problema:

1. Uklanjanje uzročnika infekcije i njihovih toksičnih proizvoda. Time se smanjuje uloga uzročnika infekcije u održavanju sustavnog upalnog odgovora.
2. Smanjenje manifestacije sustavnog upalnog odgovora uzrokovanog traumom i teškom infekcijom kako bi se spriječila hemodinamska i organska disfunkcija, razvoj MOF-a.

Glavni kriteriji za imunomodulatornu terapiju (prema BaM E, 1996.)

• prevencija pretjerane stimulacije makrofaga neutralizacijom cirkulirajućih egzo- i endotoksina visokim dozama polivalentnih imunoglobulina i topivih receptora komplementa,
• globalni kratkoročni (
• obnova stanično posredovanog imuniteta za sprječavanje posttraumatske funkcionalne paralize - indometacin, interferon-y.

Područja primjene imunokorekcije:

• humoralni, stanični, nespecifični imunitet,
• mreža citokina,
• koagulacijski sustav.

Kod humoralne imunosti prioritet je povećanje sadržaja imunoglobulina klase M i C (u procesima opsonizacije i ubijanja infektivnih uzročnika, aktivacija fagocitoze i neutralizacija komplementa), kao i stimulacija B-limfocita.

Za staničnu imunost potrebno je uspostaviti normalan omjer između T-pomagača i T-supresora (tipična je prevlast supresora) i aktivirati NK stanice.

Nespecifični imunitet prva je prepreka infekciji. Njegovi su zadaci obnavljanje fagocitne aktivnosti neutrofila i makrofaga, smanjenje hiperprodukcije proupalnih citokina (TNF i IL-1) od strane makrofaga, neutralizacija aktiviranih komponenti komplementa koje razaraju membranu (C5-9).

Značajke karakteristične za citokine

• mala uloga u normalnoj homeostazi,
• proizvedene kao odgovor na egzogene podražaje
• sintetiziraju mnoge vrste stanica (limfociti, neutrofili, makrofagi, endoteliociti itd.),
• oštećenje imunoregulacijskih i metaboličkih funkcija tijela,
• suzbijanje prekomjernog oslobađanja citokina je potrebno, ali ne više.

Hiperprodukcija takvih proupalnih citokina kao što su TNF i IL-1 dovodi do povećanja vaskularne propusnosti, hiperaktivacije limfocita, stvaranje hiperkatabolizma IL-8 potiče migraciju granulocita iz vaskularnog sloja u intersticijski prostor. Povećanje koncentracije protuupalnih citokina (IL-4, 10, solubilni TNF receptor, antagonist IL-1 receptora) dovodi do razvoja anergije u odnosu na infekciju ili tzv. imunološke paralize. Vrlo je teško uspostaviti optimalnu ravnotežu između pro- i protuupalnih citokina, kao i spriječiti postojanost visokih koncentracija TNF-a i IL-6 u području korekcije mreže citokina.

U sustavu koagulacije potrebno je postići supresiju stvaranja tromba i aktivirati fibrinolizu. Paralelno smanjuju procese apoptoze u endotelnim stanicama.

Prema mehanizmu djelovanja, liječenje može biti imunoreplacementno (nadomještanje imunodeficijencije) ili imunokorekcijsko (modulacija karika imuniteta - stimulacija ili supresija).

Kritično stanje pacijenta dovodi do razvoja akutnog oblika imunodeficijencije (izražene promjene u imunološkom sustavu brzo se međusobno zamjenjuju). Slučajevi proučavani u domaćoj literaturi klasificirani su kao kronične imunodeficijencije (promjene u imunološkom sustavu nisu toliko značajne i ne utječu na opće stanje bolesnika, što se ne može nazvati kritičnim). Međutim, ne smatraju se svi imunokorektivni pripravci koji se koriste u ovom slučaju učinkovitima, a studije se smatraju ispravno provedenim.

Kriteriji za lijekove koji se koriste za imunokorekciju

• dokazana učinkovitost,
• sigurnost,
• svrhovito djelovanje (prisutnost cilja),
• brzina djelovanja
• učinak ovisan o dozi
• jasni kontrolni parametri.

Propisivanje lijeka pacijentu u teškom stanju koji prima snažan lijekovi, treba imati obrazložene indikacije i dokaze o svojoj učinkovitosti. Glavni uvjet je odsutnost nuspojave. Imunokorektivni lijek ne može odmah djelovati na sve dijelove imunološkog sustava. Njegova učinkovitost postiže se ciljanim djelovanjem na specifičnu metu u patogenezi. Brzina djelovanja i ovisnost učinka o dozi univerzalni su zahtjevi za lijekove koji se koriste u intenzivnoj njezi. Učinak tretmana je neophodan nakon nekoliko dana, a ne 2-3 tjedna nakon njegovog završetka. Pokazateljem učinkovitosti terapije, uz opću kliničku procjenu težine stanja (ljestvice APACHE, SOFA i dr.), smatraju se promjene u patogenetskoj karici, što je glavni učinak imunokorekcije. Te se promjene dijagnosticiraju pomoću dostupnih laboratorijskih istraživačkih metoda.

Mogući pravci korekcije glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi prikazani su u tablici.

Mogući pravci korekcije glavnih patofizioloških aspekata sistemske upale u kritičnim stanjima i sepsi

		Mehanizam djelovanja
Endotoksin	Monoklonska antitijela na endotoksin	Opsonizacija
LPS-LPS kompleks koji veže protein	Protutijela na L PS	Smanjenje aktivacije makrofaga uzrokovano LPS-om
	Monoklonska antitijela na TNF topljivi TNF receptor	Vezanje i inaktivacija TNF-a
	antagonist IL-1 receptora	Kompeticija s IL-1 receptorom
Citokini	Glukokortikoidi, pentoksifilin	Blokada sinteze citokina
Faktor aktivacije trombocita	Antagonist faktora aktivacije trombocita, inhibitor fosfolipaze A2, faktor aktivacije trombocita acetilhidrolaza	Kompeticija s CAF receptorom Smanjenje sadržaja CAF i leukotriena
tromboksan	Ketokonazol	Inhibicija sinteze tromboksana
	Inhibitor sinteze NO	NO inhibicija sinteze
slobodni radikali	Acetilcistein, natrijev selenit, vitamini C i E katalaza, superoksid dismutaza	Inaktivacija i smanjenje oslobađanja slobodnih radikala
Metaboliti arahidonske kiseline	Indometacin, ibuprofen antagonist leukotrienskih receptora	Inhibicija ciklo- i lipoksigenaznih puteva, blokada prostaglandinskih receptora
Sustav koagulacije	Antitrombin III, aktivirani protein C	Antikoagulacija, smanjena aktivacija trombocita, smanjeni proupalni citokini, učinak na neutrofile
Citokinska mreža humoralni imuni	Interferon-y, faktor stimulacije kolonije granulocita, imunoglobulin	Obnavljanje nedostatka protutijela, obnavljanje aktivnosti neutrofila, smanjenje koncentracije proupalnih citokina

Trenutno se provode klinička ispitivanja primjene imunoterapije kod teških infekcija i kritičnih stanja. Učinkovitost pripravaka obogaćenog imunoglobulina (lijek pentagglobin) i aktiviranog proteina C [drotrecogin-alpha activated (zigris)] smatra se dokazanom. Njihovo djelovanje povezano je s nadoknadom imunodeficijencije u području humoralne imunosti (pentaglobin) i koagulacijskog sustava [drotrecogin-alfa aktiviran (zigris)] - izravni imunoterapijski učinak. Ovi lijekovi također imaju imunomodulatorni učinak na mrežu citokina, nespecifičnu i staničnu imunost. Klinička istraživanja dokazali su učinkovitost obogaćenog imunoglobulina (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 uzastopna dana) kod neutropenije, imunološke anergije, neonatalne sepse, u prevenciji kritične polineuropatije. Aktivirani protein C učinkovit je kod teške sepse.

Interferon-y obnavlja ekspresiju HLA-DR od strane makrofaga i proizvodnju TNF-a. Primjenom aktiviranih protutijela komplementa (C5a) smanjuje se pojavnost bakterijemije, sprječava apoptoza i povećava preživljenje. Korištenje antitijela na faktor koji inhibira migraciju makrofaga štiti štakore od peritonitisa. Dušikov oksid je endogeni vazodilatator sintetiziran KGO sintetazom iz L-arginina. Njegova prekomjerna proizvodnja uzrokuje hipotenziju i depresiju miokarda kod septičkog šoka, a primjena inhibitora (CT-metil-L-arginin) vraća krvni tlak. U procesu aktivacije i degranulacije neutrofila, veliki broj slobodni radikali koji uzrokuju oštećenje tkiva kod sustavne upale. Proučavaju se mogućnosti endogenih antioksidansa (katalaze i superoksid dismutaze) da neutraliziraju slobodne radikale u sepsi.

U tablici su sažeti rezultati multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, randomiziranih ispitivanja za proučavanje učinkovitosti imunokorekcijske terapije za sepsu i MOF.

Rezultati multicentričnih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih, randomiziranih ispitivanja za proučavanje učinkovitosti imunokorekcijske terapije za sepsu i MOF

Droga	Rezultat istraživanja
Faktor stimulacije kolonija granulocita (filgrastim)	Ne smanjuje 28-dnevnu smrtnost
Antitijela na endotoksin (E 5)	Nemojte smanjiti smrtnost kod pacijenata koji nisu u šoku	Bone R.S., 1995
Protutijela na uobičajeni endotoksin enterobakterija	Nemojte smanjivati ​​smrtnost	Albertson T.E, 2003
Pentoksifilin	Smanjenje mortaliteta - 100 novorođenčadi	Lauterbach R., 1999. (monografija).
Glukokortikoidi	Koristite "male doze" Stabilizacija hemodinamike	Appape D, 2002., Keh D 2003
antagonist IL-1 receptora	Ne smanjuje smrtnost
Protutijela na TNF	Nemojte smanjivati ​​28-dnevnu smrtnost	Abraham E. 1997.,1998
antagonista PAF receptora	Ne smanjuje smrtnost	Dhamaut J.F. 1998. godine
COX inhibitori	Nemojte smanjivati ​​smrtnost
Antitrombin III	Ne smanjuje smrtnost
Ketokonazol	Ne smanjuje smrtnost	Mreža ARDS, 2000
Imunoglobulini (G+M)	Značajno smanjiti smrtnost	Alejandria M.M. 2002. godine
Aktivirani protein C	Smanjuje smrtnost	Bernard G.R., 2004. (enciklopedijska natuknica).
Interferon-y antitijela na C5a antitijela na FUM inhibitore N0 antioksidansa	Učinkovito u životinjskim modelima	Hotchkiss R.S. 2003. godine

Prilikom proučavanja patogeneze kritičnih stanja i razumijevanja uloge imunološkog sustava u tim procesima razvit će se kriteriji za dijagnosticiranje imunodeficijencije kao dijela MOF-a i predložiti učinkoviti lijekovi za njezinu korekciju.

- generalizirana aktivacija osnovnih mehanizama, koji su u klasičnoj upali lokalizirani u žarištu upale;

- vodeća uloga reakcije mikrožila u svim vitalnim organima i tkivima;

- nedostatak biološke svrhovitosti za organizam kao cjelinu;

- sustavna upala ima mehanizme samorazvoja i glavni je pokretač patogeneze kritičnih komplikacija, odnosno šok stanja različite geneze i sindroma višestrukog zatajenja organa, koji su glavni uzroci smrti.

XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTA TUMORA

U svakoj znanosti postoji mali broj takvih zadataka i problema koji se potencijalno mogu riješiti, ali to rješenje ili nije pronađeno ili je, kobnim spletom okolnosti, izgubljeno. Stoljećima su ti problemi privlačili zanimanje znanstvenika. Kada ih se pokušava riješiti, dolaze do izvanrednih otkrića, rađaju se nove znanosti, revidiraju se stare ideje, pojavljuju se i umiru nove teorije. Primjeri takvih zadataka i problema su: u matematici - poznati Fermatov teorem, u fizici - problem pronalaženja elementarne strukture materije, u medicini - problem rasta tumora. Ovaj odjeljak posvećen je ovom problemu.

Ispravnije je govoriti ne o problemu rasta tumora, nego o problemu rasta tumora, budući da se ovdje susrećemo s nekoliko problema.

Prvo, tumor je biološki problem, jer je to jedina nama poznata bolest koja je toliko raširena u prirodi i pojavljuje se u gotovo istom obliku kod svih vrsta životinja, ptica i kukaca, bez obzira na njihovu organizacijsku razinu i stanište. . Tumori (osteomi) već su pronađeni kod fosila dinosaura koji su živjeli prije 50 milijuna godina. Neoplazme se također nalaze u biljkama - u obliku žuči na krošnjama drveća, "raka" krumpira itd. Ali postoji i druga strana: tumor se sastoji od stanica samog tijela, dakle, nakon što smo razumjeli zakone nastanka i razvoja tumora, moći ćemo razumjeti mnoge biološke zakonitosti rasta, diobe, razmnožavanja i diferencijacije stanica. Konačno, tu je i treća strana: tumor

je autonomna proliferacija stanica, stoga je u proučavanju nastanka tumora nemoguće zaobići zakone biološke integracije stanica.

Drugo, tumor je društveni problem, već samo zato što je to bolest zrele i starije dobi: zloćudni tumori javljaju se najčešće u dobi od 45-55 godina. Drugim riječima, od maligne neoplazme umiru visokokvalificirani radnici koji su još u razdoblju aktivnog stvaralaštva.

Treće, tumor je ekonomski problem, budući da smrti oboljelih od raka obično prethodi duga i bolna bolest, pa postoji potreba za specijaliziranim medicinskim ustanovama za veliki broj pacijenata, obukom specijaliziranog medicinskog osoblja, stvaranjem složenih zdravstvenih ustanova. i skupa oprema, održavanje istraživačkih institucija, održavanje teško podložnih pacijenata.

Četvrto, tumor je psihički problem: pojava oboljelog od raka značajno mijenja psihičku klimu u obitelji i kolektivu u kojem radi.

Tumor je, konačno, i politički problem, jer u pobjedi nad onkološkim bolestima, kao iu očuvanju svijeta, u istraživanju svemira, u rješavanju problema sigurnosti okoliš i problemi sirovina, zanimaju sve ljude na zemlji, bez obzira na njihovu rasu, boju kože, društvenu i političku strukturu u njihovim zemljama. Nije uzalud da gotovo sve zemlje, uspostavljajući političke i znanstvene kontakte među sobom, uvijek stvaraju bilateralne i multilateralne programe za borbu protiv raka.

Za bilo koji tumor koristi se jedan od sljedećih grčkih ili latinskih izraza: tumor, blastom, neoplazma, oncos. Kada je potrebno naglasiti da je riječ o zloćudnom rastu tumora, tada se uz jedan od navedenih pojmova dodaje riječ malignus, uz benigni rast - riječ benigni.

Godine 1853. objavljen je prvi rad R. Virchowa, koji je iznio svoje poglede na etiologiju i patogenezu tumora. Od tog trenutka stanični smjer u onkologiji zauzima dominantnu poziciju. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska stanica, kao i svaka stanica u tijelu, nastaje samo od stanica. R. Virchow je svojom izjavom prekinuo sve teorije o nastanku tumora iz tekućina, limfe, krvi, blasta, svih vrsta

sty humoralne teorije. Sada je fokus na tumorskoj stanici, a glavni zadatak je proučavanje uzroka koji uzrokuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu, te načina na koji se ta transformacija događa.

Drugi veliki događaj u onkologiji bila je objava 1877. godine M.A. Novinsky za zvanje magistra veterinarskih znanosti s opisom svojih pokusa presađivanja tri mikrosarkoma pasa u druge pse. Autor je za te pokuse koristio mlade životinje i u njih ucijepio male komadiće ne iz raspadanja (kao što se obično prije radilo), već iz živih dijelova psećih tumora. Ovaj rad označio je, s jedne strane, pojavu eksperimentalne onkologije, as druge strane, pojavu metode transplantacije tumora, tj. transplantacija spontano nastalih i induciranih tumora. Poboljšanje ove metode omogućilo je određivanje glavnih uvjeta za uspješno cijepljenje.

1. Za cijepljenje se moraju uzeti žive stanice.

2. Broj ćelija može varirati. Postoje izvješća o uspješnoj inokulaciji čak i jedne stanice, ali ipak, što se više stanica ubrizgava, to je veća vjerojatnost uspješne inokulacije tumora.

3. Revakcinacije uspiju prije, a tumori dosegnu velike veličine, tj. ako uzgojiš tumor na životinji, uzmeš joj stanice i ucijepiš ih u drugu životinju iste vrste, onda se bolje ukorijene nego u prvoj životinji (prvom vlasniku).

4. Najbolje je izvesti autolognu transplantaciju, tj. transplantacija tumora na istog domaćina, ali na novo mjesto. Singenična transplantacija također je učinkovita; presađivanje tumora na životinje iste inbred linije kao izvorna životinja. Tumori se lošije ukorijenjuju kod životinja iste vrste, ali druge linije (alogena transplantacija), a tumorske stanice se vrlo slabo ukorijenjuju kada se presade u životinju druge vrste (ksenogena transplantacija).

Uz transplantaciju tumora, metoda eksplantacije također je od velike važnosti za razumijevanje karakteristika malignog rasta; uzgoj tumorskih stanica izvan tijela. Još 1907. godine R.G.Harrison je pokazao mogućnost uzgoja stanica na umjetnim hranjivim podlogama, a ubrzo, 1910. godine, A.Carrel i M.Burrows objavili su podatke o mogućnosti in vitro uzgoja malignih tkiva. Ova metoda omogućila je proučavanje tumorskih stanica raznih životinja.

i čak i osoba. Potonji uključuju soj Hela (od ep

dermoidni rak vrata maternice), Hep-1 (također dobiven iz vrata maternice), Hep-2 (rak grkljana) itd.

Obje metode nisu bez nedostataka, među kojima su najznačajniji sljedeći:

s ponovljenim cijepljenjem i usjevima u kulturi, svojstva stanica se mijenjaju;

poremećen je omjer i interakcija tumorskih stanica sa stromalnim i vaskularnim elementima, koji su također dio tumora koji raste u tijelu;

uklanja se regulatorni utjecaj organizma na tumor (kada se tumorsko tkivo uzgaja in vitro).

Uz pomoć opisanih metoda još uvijek možemo proučavati svojstva tumorskih stanica, karakteristike njihovog metabolizma, te djelovanje raznih kemijskih i ljekovitih tvari na njih.

Pojava tumora povezana je s djelovanjem na tijelo različitih čimbenika.

1. Ionizirajuće zračenje. Godine 1902. A. Frieben u Hamburgu opisao je rak kože na nadlanici kod zaposlenika u tvornici za proizvodnju rendgenskih cijevi. Ovaj radnik proveo je četiri godine provjeravajući kvalitetu cijevi gledajući kroz vlastitu ruku.

2. Virusi. U pokusima Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

u 1908. i P. Rous 1911. ustanovili su virusnu etiologiju leukemije i sarkoma. Međutim, u to vrijeme leukemija se nije smatrala neoplastičnom bolešću. I premda su ti znanstvenici stvorili novi, vrlo obećavajući smjer u proučavanju raka, njihov je rad dugo bio zanemaren i nije dobio visoke pohvale. Tek 1966. godine, 50 godina nakon otkrića, P. Raus je dobio Nobelovu nagradu.

Uz brojne viruse koji uzrokuju tumore u životinja, izolirani su virusi koji djeluju kao etiološki čimbenik za nastanak tumora u ljudi. Od retrovirusa koji sadrže RNA tu spada virus HTLV-I (eng. hu man T-cell lymphotropic virus type I), koji uzrokuje razvoj jedne od vrsta humane T-stanične leukemije. Po nizu svojih svojstava sličan je virusu humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje razvoj sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Virusi koji sadrže DNA čije je sudjelovanje u nastanku tumora kod ljudi dokazano su ljudski papiloma virus (rak grlića maternice), virusi hepatitisa B i C (rak jetre), Epstein-Barr virus (uz infektivnu mononukleozu etiološki je čimbenik limfoma) Burkitt i nazofaringealni karcinom).

3. Kemikalije. Godine 1915. objavljen je rad Yamagiwe i Ichikawe (K. Yamagiwa i K. Ichikawa) "Eksperimentalna studija atipične epitelne proliferacije", koja opisuje razvoj malignog tumora kod kunića pod utjecajem dugotrajnog podmazivanja kože. unutarnje površine uha s katranom ugljena. Kasnije se sličan učinak dobivao mazanjem leđa miševa ovom smolom. Nedvojbeno je to opažanje revolucija u eksperimentalnoj onkologiji, budući da je tumor induciran u tijelu pokusne životinje. Tako se pojavila metoda indukcije tumora. Ali istodobno se postavilo pitanje: što je aktivni princip, koja od mnogih tvari koje čine smolu služi kao kancerogena?

Sljedeće godine razvoja eksperimentalne i kliničke onkologije obilježene su gomilanjem činjeničnih podataka, koji su od početka 60-ih godina prošlog stoljeća. 20. stoljeće počela generalizirati u više ili manje koherentne teorije. Ipak, i danas možemo reći da znamo dosta o rastu tumora, ali još uvijek ne razumijemo sve o tome i još smo daleko od konačnog rješenja onkoloških problema. Ali što znamo danas?

Tumor, neoplazma– patološka stanična proliferacija koju tijelo ne kontrolira s relativnom autonomijom metabolizma i značajnim razlikama u strukturi i svojstvima.

Tumor je klon stanica koje su nastale od iste matične stanice i imaju ista ili slična svojstva. Akademik R.E. Kavetsky je predložio razlikovati tri faze u razvoju tumora: inicijaciju, stimulaciju i progresiju.

Faza inicijacije

Transformacija normalne stanice u tumorsku stanicu karakterizira činjenica da ona dobiva nova svojstva. Ova "nova" svojstva tumorske stanice treba dovesti u korelaciju s promjenama u genetskom aparatu stanice koje su okidači za karcinogenezu.

Fizička karcinogeneza. Promjene u strukturi DNA koje dovode do razvoja tumora mogu biti uzrokovane različitim fizičkim čimbenicima, a tu na prvo mjesto treba staviti ionizirajuće zračenje. Pod utjecajem radioaktivnih tvari dolazi do mutacija gena, od kojih neke mogu dovesti do razvoja tumora. Što se tiče drugih fizički faktori, kao što su mehanička iritacija, toplinski učinci (kronične opekline), polimerne tvari (metalna folija, sintetička folija), zatim

potiču (ili aktiviraju) rast već induciranog, t.j. već postojeći tumor.

kemijska karcinogeneza. Promjene u strukturi DNK mogu uzrokovati i razne kemikalije, što je poslužilo kao temelj za stvaranje teorija o kemijskoj karcinogenezi. Prvi put za moguću ulogu kemijske tvari 1775. godine engleski liječnik Percivall Pott, koji je opisao rak skrotuma kod dimnjačara, a nastanak ovog tumora povezao s izloženošću čađi iz dimnjaka engleskih kuća, ukazao je na nastanak tumora 1775. godine. Ali tek 1915. godine ova je pretpostavka eksperimentalno potvrđena u radovima japanskih istraživača Yamagiwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), koji su katranom ugljena izazvali maligni tumor kod zečeva.

Na zahtjev engleskog istraživača J. W. Cooka, 1930. godine, 2 tone smole podvrgnute su frakcijskoj destilaciji u plinskom postrojenju. Nakon ponovljene destilacije, kristalizacije i priprave karakterističnih derivata izolirano je 50 g nekog nepoznatog spoja. Bio je to 3,4-benzpiren, koji se, kako je utvrđeno biološkim ispitivanjima, pokazao sasvim pogodnim za istraživanje kao kancerogen. Ali 3,4-benzpiren nije među prvim čistim kancerogenima. Još ranije (1929.) Cooke je već sintetizirao 1,2,5,6-dibenzatracen, za koji se također pokazalo da je aktivni kancerogen. Oba spoja, 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzoatracen, pripadaju klasi policikličkih ugljikovodika. Predstavnici ove klase kao glavnu građevnu jedinicu sadrže benzenske prstenove, koji se mogu kombinirati u brojne prstenaste sustave u različitim kombinacijama. Kasnije su identificirane i druge skupine kancerogenih tvari, kao što su aromatski amini i amidi, kemijske boje koje se široko koriste u industriji u mnogim zemljama; nitrozo spojevi su alifatski ciklički spojevi koji u svojoj strukturi nužno imaju amino skupinu (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilurea i dr.); aflatoksini i drugi proizvodi vitalne aktivnosti biljaka i gljiva (cikazin, safrol, alkaloidi ragworta, itd.); heterociklički aromatski ugljikovodici (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Slijedom toga, karcinogeni se međusobno razlikuju po kemijskoj strukturi, ali unatoč tome svi imaju niz zajedničkih svojstava.

1. Od trenutka djelovanja kancerogene tvari do pojave tumora prođe određeno latentno razdoblje.

2. Djelovanje kemijskog karcinogena karakterizira sumacijski učinak.

3. Utjecaj karcinogena na stanicu je nepovratan.

4. Ne postoje doze ispod praga za karcinogene, tj. svaka, čak i vrlo mala doza kancerogena uzrokuje tumor. Međutim, pri vrlo niskim dozama kancerogena, latentno razdoblje može premašiti životni vijek osobe ili životinje, a organizam umire iz razloga koji nije tumor. Time se također može objasniti visoka učestalost tumorskih bolesti u starijih osoba (osoba je izložena niskim koncentracijama karcinogena, stoga je latentno razdoblje dugo i tumor se razvija tek u starijoj dobi).

5. Karcinogeneza je ubrzani proces, tj. započeta pod utjecajem kancerogena neće prestati, a prestanak djelovanja kancerogena na organizam ne zaustavlja razvoj tumora.

6. U biti, svi karcinogeni su otrovni; sposobni ubiti stanicu. To znači da pri posebno visokim dnevnim dozama karcinogena stanice umiru. Drugim riječima, kancerogen ometa sam sebe: pri visokim dnevnim dozama potrebna je veća količina tvari za stvaranje tumora nego pri niskim.

7. Toksični učinak karcinogena usmjeren je prvenstveno protiv normalnih stanica, zbog čega "otporne" tumorske stanice dobivaju prednost u selekciji kada su izložene karcinogenu.

8. Kancerogene tvari mogu se međusobno zamjenjivati ​​(fenomen sinkarcinogeneze).

Postoje dvije mogućnosti pojave karcinogena u tijelu: unos izvana (egzogeni karcinogeni) i stvaranje u samom tijelu (endogeni karcinogeni).

Egzogeni karcinogeni. Samo nekoliko poznatih egzogenih karcinogena može izazvati nastanak tumora bez promjene njihove kemijske strukture, tj. su u početku kancerogeni. Među policikličkim ugljikovodicima, sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nisu kancerogeni. Možda su najkancerogeniji 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, dok 3,4-benzpiren ima posebnu ulogu u ljudskom okolišu. Ostaci ulja, ispušni plinovi, ulična prašina, svježa zemlja na polju, dim cigareta pa čak i dimljeni proizvodi sadrže u nekim slučajevima značajnu količinu ovog kancerogenog ugljikovodika. Sami aromatski amini uopće nisu kancerogeni, što je dokazano izravnim pokusima (Georgiana

Bonser). Prema tome, glavnina kancerogenih tvari trebala bi nastati u tijelu životinje i čovjeka od tvari koje dolaze izvana. Postoji nekoliko mehanizama za stvaranje kancerogenih tvari u tijelu.

Prvo, tvari koje su neaktivne u smislu kancerogenosti mogu se aktivirati u tijelu tijekom kemijskih transformacija. Pritom su neke stanice sposobne aktivirati kancerogene tvari, dok druge nisu. Iznimkom se trebaju smatrati karcinogeni koji mogu bez aktivacije i koji ne moraju proći kroz metaboličke procese u stanici da bi ispoljili svoja destruktivna svojstva. Ponekad se reakcije aktivacije nazivaju procesom trovanja, budući da se u tijelu stvaraju pravi toksini.

Drugo, kršenje reakcija detoksikacije, tijekom kojih se neutraliziraju toksini, uključujući karcinogene, također će pridonijeti karcinogenezi. Ali čak i ako nisu poremećene, te reakcije mogu pridonijeti karcinogenezi. Na primjer, karcinogeni (osobito aromatski amini) se pretvaraju u estere (glikozide) glukuronske kiseline i zatim izlučuju putem bubrega kroz ureter u mjehur. I urin sadrži glukuronidazu, koja uništavanjem glukuronske kiseline potiče oslobađanje karcinogena. Čini se da ovaj mehanizam igra važnu ulogu u nastanku raka mokraćnog mjehura pod utjecajem aromatskih amina. Glukuronidaza je pronađena u urinu ljudi i pasa, ali nije pronađena u miševa i štakora, pa su kao posljedica toga ljudi i psi skloni raku mjehura, a miševi i štakori

Endogeni karcinogeni. U ljudskom i životinjskom tijelu postoji mnogo različitih "sirovina" za nastanak tvari koje mogu imati kancerogeno djelovanje - to su i žučne kiseline, i vitamin D, i kolesterol, te niz steroidnih hormona, posebice spolnih. hormoni. Sve su to obični sastojci životinjskog organizma u kojem se sintetiziraju, podliježu značajnim kemijskim promjenama i iskorištavaju tkiva, što je popraćeno promjenom njihove kemijske strukture i eliminacijom ostataka njihovog metabolizma iz organizma. Istodobno, kao rezultat ovog ili onog metaboličkog poremećaja, umjesto normalnog, fiziološkog produkta, recimo steroidne strukture, nastaje neki vrlo blizak, ali ipak drugačiji produkt, s drugačijim djelovanjem na tkiva - tako endogeni nastaju kancerogene tvari. Kao što znate, ljudi najčešće obolijevaju od raka u 40-60 godina. Ovo doba ima

biološke značajke - ovo je doba menopauze u najširem smislu pojma. U tom razdoblju ne dolazi toliko do prestanka rada spolnih žlijezda koliko do njihove disfunkcije, što dovodi do razvoja hormonski ovisnih tumora. Posebnu pozornost zaslužuju terapijske mjere uz primjenu hormona. Opisani su slučajevi razvoja malignih tumora mliječne žlijezde s neumjerenom primjenom prirodnih i sintetskih estrogena ne samo kod žena (s infantilizmom), već i kod muškaraca. Iz ovoga uopće ne slijedi da se estrogeni uopće ne bi trebali propisivati, ali treba dobro razmisliti o indikacijama za njihovu primjenu u potrebnim slučajevima, a posebno o dozama primijenjenih lijekova.

Mehanizam djelovanja karcinogena . Sada je utvrđeno da se na oko 37°C (tj. tjelesnoj temperaturi) stalno događaju lomovi DNK. Ti se procesi odvijaju prilično velikom brzinom. Posljedično, postojanje stanice, čak i pod povoljnim uvjetima, moguće je samo zato što sustav za popravak (popravak) DNA obično ima vremena eliminirati takva oštećenja. Međutim, u određenim uvjetima stanice, a prvenstveno tijekom njezina starenja, dolazi do poremećaja ravnoteže između procesa oštećenja i popravka DNA, što je molekularno-genetska osnova povećanja učestalosti tumorskih bolesti s godinama. Kemijski karcinogeni mogu ubrzati razvoj procesa spontanog (spontanog) oštećenja DNK zbog povećanja brzine stvaranja lomova DNK, potisnuti aktivnost mehanizama koji obnavljaju normalnu strukturu DNK, a također promijeniti sekundarnu strukturu DNK. i priroda njegovog pakiranja u jezgri.

Postoje dva mehanizma virusne karcinogeneze.

Prvi je inducirana virusna karcinogeneza. Suština ovog mehanizma je da virus koji je postojao izvan tijela ulazi u stanicu i uzrokuje transformaciju tumora.

Drugi je "prirodna" virusna karcinogeneza. Virus koji uzrokuje transformaciju tumora ulazi u stanicu ne izvana, već je proizvod same stanice.

inducirana virusna karcinogeneza. Trenutno je poznato više od 150 onkogenih virusa koji se dijele u dvije velike skupine: DNA i koji sadrži RNA. Njihovo glavno zajedničko svojstvo je sposobnost transformacije normalnih stanica u tumorske stanice. koji sadrži RNA onkovirusi (onkornavirusi) predstavljaju veću jedinstvenu skupinu.

Kada virus uđe u stanicu, moguće su različite varijante njihove interakcije i odnosa među njima.

1. Potpuno uništenje virusa u stanici - u ovom slučaju neće biti infekcije.

2. Potpuna reprodukcija virusnih čestica u stanici, t.j. replikacija virusa u stanici. Ova pojava naziva se produktivna infekcija i s njom se najčešće susreću infektolozi. Životinjska vrsta u kojoj virus cirkulira u normalnim uvjetima, prenoseći se s jedne životinje na drugu, naziva se prirodnim domaćinom. Prirodne stanice domaćina zaražene virusom i koje produktivno sintetiziraju viruse nazivaju se permisivnim stanicama.

3. Kao rezultat djelovanja zaštitnih staničnih mehanizama na virus, on se ne razmnožava u potpunosti; stanica nije u stanju potpuno uništiti virus, a virus ne može u potpunosti osigurati reprodukciju virusnih čestica i uništiti stanicu. To se često događa kada virus uđe u stanice neprirodnog domaćina, već životinje druge vrste. Takve se stanice nazivaju nepermisivnim. Posljedično, stanični genom i dio virusnog genoma istovremeno postoje i međusobno djeluju u stanici, što dovodi do promjene svojstava stanice i može dovesti do njezine tumorske transformacije. Utvrđeno je da produktivna infekcija i transformacija stanica pod djelovanjem Onkovirusi koji sadrže DNA obično se međusobno isključuju: stanice prirodnog domaćina uglavnom se inficiraju produktivno (permisivne stanice), dok se stanice druge vrste češće transformiraju (nepermisivne stanice).

NA danas je općenito prihvaćeno da abortivna infekcija, tj. prekid punog ciklusa reprodukcije onkovirusa u bilo kojoj fazi je obvezni čimbenik koji uzrokuje tumor

transformacija stanica. Takav prekid ciklusa može se dogoditi tijekom infekcije potpunim infektivnim virusom genetski rezistentnih stanica, infekcijom defektnim virusom permisivnih stanica i konačno infekcijom potpunim virusom osjetljivih stanica u neobičnim (nepermisivnim) uvjetima, tj. na primjer, na visokoj temperaturi (42 °C).

Stanice transformirane onkovirusima koji sadrže DNA u pravilu ne repliciraju (ne razmnožavaju) zarazni virus, ali se u takvim neoplastično promijenjenim stanicama stalno ostvaruje određena funkcija virusnog genoma. Ispostavilo se da upravo taj neuspjeli oblik odnosa između virusa i stanice stvara povoljne uvjete za ugrađivanje, uključujući i virusni genom u stanicu. Da bismo riješili pitanje prirode ugradnje genoma virusa u DNA stanice, potrebno je odgovoriti na sljedeća pitanja: kada, gdje i kako se ta integracija odvija?

Prvo pitanje je kada? – odnosi se na fazu staničnog ciklusa tijekom koje je moguć proces integracije. To je moguće u S fazi staničnog ciklusa, jer se u tom razdoblju sintetiziraju pojedinačni fragmenti DNA, koji se zatim spajaju u jedan lanac pomoću enzima DNA ligaze. Ako se među takvim fragmentima stanične DNA nalaze i fragmenti DNA koji sadrže onkovirus, tada se i oni mogu uključiti u novosintetiziranu molekulu DNA i ona će imati nova svojstva koja mijenjaju svojstva stanice i dovode do njezine tumorske transformacije. Moguće je da je DNA onkovirusa, nakon što je prodrla u normalnu stanicu koja nije u S-fazi, najprije u stanju "mirovanja" u očekivanju S-faze, kada se miješa s fragmentima sintetizirane stanične DNA. , kako bi se zatim uz pomoć DNA-ligaza uključili u staničnu DNA.

Drugo pitanje je gdje? – odnosi se na mjesto gdje je DNA onkogena virusa ugrađena u genom stanice. Eksperimenti su pokazali da se javlja u regulatornim genima. Uključivanje genoma onkovirusa u strukturne gene je malo vjerojatno.

Treće pitanje je kako ide integracija?

logično proizlazi iz prethodnog. Minimalna strukturna jedinica DNA iz koje se očitava informacija, transkripcija, predstavljena je regulatornim i strukturnim zonama. Očitavanje informacija pomoću DNA ovisne RNA polimeraze počinje od regulacijske zone i nastavlja se prema strukturnoj zoni. Točka od koje proces počinje naziva se promotor. Ako je DNA virus uključen u transkripciju, on sadrži dva

motori su stanični i virusni, a čitanje informacija počinje od virusnog promotora.

NA slučaju integracije onkovirusne DNA između regulatornih

i strukturne zone RNA polimeraza započinje transkripciju s virusnog promotora, zaobilazeći stanični promotor. Kao rezultat toga nastaje heterogena kimerna messenger RNA, čiji dio odgovara virusnim genima (počevši od virusnog promotora), a drugi dio odgovara strukturnom genu stanice. Posljedično, strukturni gen stanice potpuno je izvan kontrole svojih regulatornih gena; regulacija se gubi. Ako je onkogeni DNA virus uključen u regulatornu zonu, tada će dio regulatorne zone ipak biti preveden, a tada će gubitak regulacije biti djelomičan. Ali u svakom slučaju, stvaranje himerne RNA, koja služi kao osnova za sintezu proteina enzima, dovodi do promjene svojstava stanica. Prema dostupnim podacima, do 6-7 virusnih genoma može se integrirati u staničnu DNA. Sve navedeno odnosilo se na onkogene viruse koji sadrže DNA, čiji su geni izravno ugrađeni u DNA stanice. Ali uzrokuju mali broj tumora. Puno više tumora uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a njihov je broj veći od onih koji sadrže DNA. Istodobno, dobro je poznato da se RNA ne može sama ugraditi u DNA, stoga kancerogeneza uzrokovana virusima koji sadrže RNA mora imati niz značajki. Polazeći od kemijske nemogućnosti ugradnje virusne RNK onkornavirusa u staničnu DNK, američki istraživač Temin (N.M. Temin, Nobelova nagrada 1975.) je na temelju svojih eksperimentalnih podataka predložio da onkornavirusi sintetiziraju vlastitu virusnu DNK koja je uključena u stanične DNA na isti način kao u slučaju virusa koji sadrže DNA. Temin je ovaj oblik DNA sintetiziran iz virusne RNA nazvao provirusom. Ovdje je vjerojatno prikladno podsjetiti da se Teminova proviralna hipoteza pojavila 1964., kada je središnje stajalište molekularne biologije da prijenos genetskih

informacija ide prema shemi DNA RNA protein. Teminova hipoteza uvela je temeljno novu fazu u ovu shemu - DNA RNA. Ova teorija, koju je većina istraživača dočekala s očiglednim nepovjerenjem i ironijom, ipak se dobro slagala s glavnim stavom virogenetske teorije o integraciji staničnog i virusnog genoma, i što je najvažnije, objasnila ju je.

Trebalo je šest godina da Teminova hipoteza dobije eksperimentalnu potvrdu, zahvaljujući otkriću

ment, provođenje sinteze DNA na RNA, - reverzna transkriptaza. Ovaj enzim je pronađen u mnogim stanicama, a također je pronađen u RNA virusima. Utvrđeno je da se reverzna transkriptaza tumorskih virusa koji sadrže RNA razlikuje od konvencionalnih DNA polimeraza; informacija o njegovoj sintezi kodirana je u virusnom genomu; prisutan je samo u stanicama zaraženim virusom; reverzna transkriptaza je pronađena u ljudskim tumorskim stanicama; neophodan je samo za tumorsku transformaciju stanice i nije potreban za održavanje rasta tumora. Kada virus uđe u stanicu, počinje djelovati njegova reverzna transkriptaza i dolazi do sinteze potpune kopije virusnog genoma - kopije DNK, koja je provirus. Sintetizirani provirus zatim se ugrađuje u genom stanice domaćina, a zatim se proces odvija na isti način kao i kod virusa koji sadrže DNA. U tom slučaju, provirus može biti u cijelosti uključen u jedno mjesto DNA ili, nakon što se razgradi u nekoliko fragmenata, može biti uključen u različite dijelove stanične DNA. Sada, kada se aktivira sinteza stanične DNK, sinteza virusa će uvijek biti aktivirana.

U tijelu prirodnog domaćina dolazi do potpunog kopiranja virusnog genoma i sinteze kompletnog virusa iz provirusa. U neprirodnom organizmu provirus je djelomično izgubljen i transkribira se samo 30-50% kompletnog virusnog genoma, što pridonosi transformaciji tumorskih stanica. Posljedično, u slučaju virusa koji sadrže RNA, transformacija tumora povezana je s abortivnom (prekinutom) infekcijom.

Do sada smo virusnu karcinogenezu razmatrali sa stajališta klasične virologije, tj. polazili su od činjenice da virus nije normalni sastavni dio stanice, već u nju ulazi izvana i uzrokuje njezinu tumorsku transformaciju, tj. izaziva stvaranje tumora; stoga se takva karcinogeneza naziva inducirana virusna karcinogeneza.

proizvodi normalne stanice (ili, kako se nazivaju, endogeni virusi). Ove virusne čestice imaju sva svojstva karakteristična za onkornaviruse. Pritom su ovi endogeni virusi u pravilu apatogeni za organizam, a često uopće nisu zarazni (tj. ne prenose se na druge životinje), samo neki od njih imaju slaba onkogena svojstva.

Do danas su endogeni virusi izolirani iz normalnih stanica gotovo svih vrsta ptica i svih sojeva miševa, kao i štakora, hrčaka, zamoraca, mačaka, svinja i majmuna. Utvrđeno je da praktički svaka stanica može biti proizvođač virusa; takva stanica sadrži potrebne informacije za sintezu endogenog virusa. Dio normalnog staničnog genoma koji kodira strukturne komponente virusa naziva se virogen (virogeni).

Dva glavna svojstva virogena svojstvena su svim endogenim virusima: 1) sveprisutna distribucija - štoviše, jedna normalna stanica može sadržavati informacije za proizvodnju dvaju ili više endogenih virusa koji se međusobno razlikuju; 2) vertikalni nasljedni prijenos, t.j. od majke do potomka. Virogen se može uključiti u stanični genom ne samo kao pojedinačni blok, već i pojedinačni geni ili njihove skupine koje čine virogen kao cjelinu mogu biti uključeni u različite kromosome. Nije teško zamisliti (budući da ne postoji jedinstvena funkcionalna struktura) da u većini slučajeva normalne stanice koje u svom sastavu sadrže virogen ne tvore potpuni endogeni virus, iako mogu sintetizirati njegove pojedinačne komponente u različitim količinama. Sve funkcije endogenih virusa u fiziološkim uvjetima još nisu u potpunosti razjašnjene, ali se zna da služe za prijenos informacija od stanice do stanice.

Sudjelovanje endogenih virusa u karcinogenezi posredovano je različitim mehanizmima. U skladu s konceptom R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen sadrži gen (ili gene) odgovoran za tumorsku transformaciju stanice. Taj se gen naziva onkogen. U normalnim uvjetima, onkogen je u neaktivnom (potisnutom) stanju, budući da je njegova aktivnost blokirana represorskim proteinima. Kancerogeni agensi (kemijski spojevi, zračenje itd.) dovode do derepresije (aktivacije) odgovarajuće genetske informacije, što rezultira stvaranjem viriona iz prekursora virusa koji se nalazi u kromosomu, što može uzrokovati transformaciju normalne stanice u tumorsku. ćelija. H.M. Temin na temelju detaljnih studija tumora

Studija stanične transformacije virusom Rousovog sarkoma pretpostavila je da virogen ne sadrži onkogene; geni koji određuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Ovi geni nastaju kao rezultat mutacija u određenim regijama stanične DNA (protovirusi) i naknadnog prijenosa genetskih informacija duž puta koji uključuje obrnutu transkripciju (DNA RNA DNA). Na temelju suvremenih koncepcija molekularnih mehanizama karcinogeneze, može se tvrditi da mutacija proonkogena nije jedini način njegove transformacije u onkogen. Uključivanje (umetanje) promotora (regije DNA za koju se RNA polimeraza veže da započne transkripciju gena) u blizini protoonkogena može dovesti do istog učinka. U ovom slučaju ulogu promotora igraju ili kopije DNA određenih dijelova onkornovirusa, ili pokretne genetske strukture ili "skačući" geni, tj. Segmenti DNA koji se mogu kretati i integrirati u različite dijelove genoma stanice. Transformacija protoonkogena u onkogen može biti i zbog amplifikacije (lat.amplificatio - distribucija, povećanje

- to je povećanje broja protoonkogena koji inače imaju malu aktivnost u tragovima, zbog čega se ukupna aktivnost protoonkogena značajno povećava) ili translokacija (kretanje) protoonkogena u lokus s funkcionalnim promotorom. Za proučavanje ovih mehanizama Nobelovu nagradu 1989. god.

dobio J.M. Biskup i Nj.E. Varmus.

Dakle, teorija prirodne onkogeneze virusne onkogene smatra genima normalne stanice. U tom smislu, Darlingtonov zarazni aforizam (C.D. Darlington) "Virus je izbezumljen gen" najtočnije odražava bit prirodne onkogeneze.

Pokazalo se da virusni onkogeni, na čije postojanje je ukazao L.A. Silber, kodiraju proteine ​​koji su regulatori staničnog ciklusa, procesa stanične proliferacije i diferencijacije te apoptoze. Trenutačno je poznato više od stotinu onkogena koji kodiraju komponente unutarstaničnih signalnih putova: tirozin i serin/treonin protein kinaze, GTP-vezujuće proteine ​​Ras-MAPK signalnog puta, nuklearne transkripcijske regulatorne proteine, kao i faktore rasta i njihove receptore. .

Proteinski produkt v-src gena virusa Rousovog sarkoma funkcionira kao tirozin protein kinaza, čija enzimska aktivnost određuje onkogena svojstva v-src. Proteinski proizvodi pet drugih virusnih onkogena (fes/fpc, da, ros, abl, fgr) također se pokazalo kao tirozin nove protein kinaze. Tirozin protein kinaze su enzimi koji fosforiliraju različite proteine ​​(enzimi, regulatorni

kromosomske bjelančevine, membranske bjelančevine itd.) ostacima tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno se smatraju najvažnijim molekulama koje osiguravaju transdukciju (prijenos) vanjskog regulacijskog signala unutarstaničnog metabolizma; posebno je važna uloga ovih enzima u aktivaciji i daljnjem pokretanju proliferacije i diferencijacije T- i B-limfocita preko njihovih receptora za prepoznavanje antigena dokazano je. Stječe se dojam da su ti enzimi i signalne kaskade koje oni pokreću blisko uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, procese proliferacije i diferencijacije bilo koje stanice.

Ispostavilo se da normalne stanice koje nisu zaražene retrovirusom sadrže normalne stanične gene povezane s virusnim onkogenima. Ovaj je odnos prvobitno uspostavljen kao rezultat otkrića homologije u nukleotidnim sekvencama transformirajućeg onkogena v-src virusa Rousovog sarkoma (virusni src) i normalnog kokošjeg c-src gena (stanični src). Očigledno, virus Rousovog sarkoma bio je rezultat rekombinacije između c-src i drevnog standardnog ptičjeg retrovirusa. Ovaj mehanizam, rekombinacija između virusnog gena i gena domaćina, očito je objašnjenje za nastanak transformirajućih virusa. Zbog toga su funkcije normalnih gena i njihova uloga u nevirusnim neoplazmama od velikog interesa za istraživače. U prirodi su normalni oblici onkogena vrlo konzervativni. Za svaki od njih postoje ljudski homolozi, neki od njih prisutni su u svim eukariotskim organizmima, uključujući i beskralješnjake i kvasce. Takav konzervativizam ukazuje na to da ti geni obavljaju vitalne funkcije u normalnim stanicama, a onkogeni potencijal geni stječu tek nakon funkcionalno značajnih promjena (poput onih koje nastaju rekombinacijom s retrovirusom). Ovi geni se nazivaju protoonkogeni.

Neki od tih gena, grupiranih u ras obitelj staničnih onkogena, otkriveni su transfekcijom stanica s DNK uzetom iz stanica ljudskih tumora. Aktivacija ras gena uobičajena je u nekim kemijski induciranim epitelnim karcinomima glodavaca, što ukazuje na aktivaciju ovih gena kemijskim karcinogenima. Dokazana je važna uloga ras gena u regulaciji aktivacije, proliferacije i diferencijacije normalnih, netumorskih stanica, posebice T-limfocita. Identificirani su i drugi ljudski protoonkogeni koji obavljaju najvažnije funkcije u normalnim netumorskim stanicama. Proučavanje proteina kodiranih virusom

onkogena i njihovih normalnih staničnih homologa, pojašnjava mehanizme funkcioniranja tih gena. Proteini kodirani protoonkogenom ras povezani su s unutarnja površina ljepljiva membrana. Njihova funkcionalna aktivnost, koja se sastoji u vezanju GTP-a, manifestacija je funkcionalne aktivnosti GTP-vezujućih ili G-proteina. Ras geni su filogenetski stari; prisutni su ne samo u stanicama sisavaca i drugih životinja, već iu kvascima. Glavna funkcija njihovih proizvoda je pokrenuti signalni put aktiviran mitogenom koji je izravno uključen u regulaciju stanične proliferacije i uključuje sekvencijalnu kaskadnu aktivaciju MAPKKK (kinaza koja fosforilira MAPKK; u kralježnjaka, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (kinaza koja fosforilira MAPK; u kralježnjaka - protein kinaza MEK; od engleskog mitogen-activated i extracellularly activated kinase) i MAPK (od engleskog mitogen-activated protein kinase; kod kralježnjaka - protein kinaza ERK; od engleskog extracellular signal-regulated kinaza) protein kinaze. Stoga se može ispostaviti da transformirajući Ras proteini pripadaju klasi promijenjenih G proteina koji prenose konstitutivni signal rasta.

Proteini koje kodiraju tri druga onkogena - myb, myc, fos - nalaze se u jezgri stanice. U nekim, ali ne u svim stanicama, normalni myb homolog eksprimira se tijekom Gl faze staničnog ciklusa. Čini se da je funkcioniranje druga dva gena usko povezano s mehanizmima djelovanja faktora rasta. Kada su zakržljali fibroblasti izloženi čimbeniku rasta dobivenom iz trombocita, ekspresija specifičnog skupa gena (procijenjenih na 10 do 30), uključujući protoonkogene c-fos i c-myc, počinje se eksprimirati, a razine stanične mRNA ti se geni povećavaju. Ekspresija c-myc također je stimulirana u T- i B-limfocitima u mirovanju nakon izlaganja odgovarajućim mitogenima. Nakon što stanica uđe u ciklus rasta, ekspresija c-myc ostaje gotovo konstantna. Nakon što stanica izgubi sposobnost diobe (na primjer, u slučaju postmitotski diferenciranih stanica), ekspresija c-myc prestaje.

Primjer protoonkogena koji funkcioniraju kao receptori faktora rasta su geni koji kodiraju receptore epidermalnog faktora rasta. Kod ljudi su ti receptori predstavljeni s 4 proteina, označenih kao HER1, HER2, HER3 i HER4 (od engleskog human epidermal growth factor receptor). Sve varijante receptora imaju sličnu strukturu i sastoje se od tri domene: izvanstanične ligand-vezne, transmembranske lipofilne i intracelularne

th, koji ima aktivnost tirozin protein kinaze i uključen je u prijenos signala u stanicu. Naglo povećana ekspresija HER2 pronađena je kod raka dojke. Epidermalni čimbenici rasta potiču proliferaciju, sprječavaju razvoj apoptoze te potiču angiogenezu i metastaze tumora. Dokazana je visoka terapijska učinkovitost monoklonskih protutijela protiv izvanstanične domene HER2 (lijek trastuzumab, koji je prošao klinička ispitivanja u SAD-u) u liječenju raka dojke.

Stoga protoonkogeni mogu normalno funkcionirati kao regulatori "aktivacije" rasta i diferencijacije stanica i služiti kao nuklearne mete za signale koje generiraju čimbenici rasta. Kada su promijenjeni ili deregulirani, mogu pružiti odlučujući poticaj za neregulirani rast stanica i abnormalnu diferencijaciju, što je karakteristično za neoplastična stanja. Gore navedeni podaci ukazuju na najvažniju ulogu protoonkogena u funkcioniranju normalnih stanica te u regulaciji njihove proliferacije i diferencijacije. “Kvar” ovih mehanizama unutarstanične regulacije (kao rezultat djelovanja retrovirusa, kemijskih kancerogena, zračenja itd.) može dovesti do maligne transformacije stanice.

Uz protoonkogene koji kontroliraju staničnu proliferaciju, oštećenje gena supresora tumora koji inhibiraju rast igra važnu ulogu u transformaciji tumora.

(eng. growth-inhibiting cancer-supressor genes), obavljajući funkciju anti-onkogena. Konkretno, mnogi tumori imaju mutacije u genu koji kodira sintezu proteina p53 (p53 tumor supresorski protein), koji pokreće signalne puteve u normalnim stanicama koje su uključene u regulaciju staničnog ciklusa (zaustavljanje prijelaza iz G1 faze u S faza staničnog ciklusa), indukcija procesa apoptoze, inhibicija angiogeneze. U tumorskim stanicama retinoblastoma, osteosarkoma i karcinoma pluća malih stanica ne dolazi do sinteze proteina retinoblastoma (pRB proteina) zbog mutacije RB gena koji kodira ovaj protein. Ovaj protein je uključen u regulaciju G1 faze staničnog ciklusa. Važnu ulogu u nastanku tumora ima i mutacija gena bcl-2 (engl. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

što dovodi do inhibicije apoptoze.

Za nastanak tumora ništa manje od čimbenika koji ga uzrokuju je i selektivna osjetljivost stanica na te čimbenike. Utvrđeno je da je neizostavan preduvjet za pojavu tumora prisutnost u početnom tkivu populacije koja se dijeli.

pokretne stanice. Vjerojatno je to razlog zašto zreli neuroni mozga u odraslom organizmu, koji su potpuno izgubili sposobnost diobe, nikad ne formiraju tumor, za razliku od glijalnih elemenata mozga. Stoga je jasno da svi čimbenici koji potiču proliferaciju tkiva također doprinose nastanku neoplazmi. Prva generacija stanica koje se dijele u visoko diferenciranim tkivima nije točna kopija roditeljskih, visoko specijaliziranih stanica, već se pokazuje kao "korak unatrag" u smislu da je karakterizira više niska razina diferencijacija, neke embrionalne osobine. Kasnije, u procesu diobe, diferenciraju se u strogo određenom smjeru, "sazrijevajući" do fenotipa svojstvenog danom tkivu. Ove stanice imaju manje rigidan program ponašanja od stanica s potpunim fenotipom; osim toga, mogu biti nekompetentne za neke regulatorne utjecaje. Naravno, genetski aparat ovih stanica lakše prelazi na put tumorske transformacije,

i služe kao izravne mete za onkogene čimbenike. Pretvorivši se u elemente neoplazme, zadržavaju neke značajke koje karakteriziraju stupanj ontogenetskog razvoja na kojem su uhvaćeni prijelazom u novo stanje. S ovih pozicija postaje jasna povećana osjetljivost na onkogene čimbenike embrionalnog tkiva, koje se u potpunosti sastoji od nezrelog, dijelećeg se tkiva.

i diferencirajući elementi. Također uvelike određuje fenomentransplacentalna blastomogeneza: doze blastomogenih kemijskih spojeva, bezopasne za gravidnu ženku, djeluju na embrij, što dovodi do pojave tumora u mladunčeta nakon rođenja.

Stadij stimulacije rasta tumora

Nakon faze inicijacije slijedi faza stimulacije rasta tumora. U fazi inicijacije, jedna stanica degenerira u tumorsku stanicu, ali još uvijek je potreban čitav niz staničnih dioba da bi se nastavio rast tumora. Tijekom tih ponovljenih dioba nastaju stanice s različitim sposobnostima za autonomni rast. Stanice koje se pokoravaju regulatornim utjecajima tijela se uništavaju, a stanice koje su najsklonije autonomnom rastu dobivaju prednosti rasta. Postoji selekcija, odnosno selekcija najautonomnijih stanica, a time i najzloćudnijih. Na rast i razvoj ovih stanica utječu različiti čimbenici - neki od njih ubrzavaju proces, dok ga drugi, naprotiv, inhibiraju, čime se sprječava razvoj tumora. Čimbenici koji sami po sebi

nisu sposobni inicirati tumor, nisu sposobni izazvati transformaciju tumora, ali potiču rast tumorskih stanica koje su već nastale, nazivaju se kokarcinogeni. To prvenstveno uključuje čimbenike koji uzrokuju proliferaciju, regeneraciju ili upalu. To su fenol, karbolni eter, hormoni, terpentin, zacjeljivanje rana, mehanički čimbenici, mitogeni, regeneracija stanica itd. Ovi čimbenici uzrokuju rast tumora samo nakon ili u kombinaciji s karcinogenom, na primjer, rak sluznice usne kod pušača lule ( kokarcinogeni mehanički čimbenik), rak jednjaka i želuca (mehanički i toplinski čimbenici), rak mokraćnog mjehura (posljedica infekcije i iritacije), primarni karcinom jetre (najčešće temeljen na cirozi jetre), rak pluća (u dimu cigareta, osim karcinogeni - benzpiren i nitrozamin, sadrže fenole koji djeluju kao kokarcinogeni). koncept ko karcinogeneza ne treba brkati s pojmom sinkarcinogeneza, o čemu smo ranije govorili. Sinergijsko djelovanje karcinogena shvaća se kao sinkarcinogeneza, tj. tvari koje mogu izazvati, potaknuti tumor. Ove tvari mogu zamijeniti jedna drugu u indukciji tumora. Kokarcinogeneza se odnosi na čimbenike koji pridonose karcinogenezi, ali sami po sebi nisu kancerogeni.

Stadij progresije tumora

Nakon inicijacije i stimulacije počinje faza progresije tumora. Progresija je ravnomjerno povećanje malignih svojstava tumora tijekom njegovog rasta u organizmu domaćina. Budući da je tumor klon stanica koje potječu iz jedne roditeljske stanice, stoga i rast i progresija tumora slijede opće biološke obrasce klonalnog rasta. Prije svega, u tumoru se može razlikovati nekoliko pulova stanica, odnosno nekoliko skupina stanica: skup matičnih stanica, skup proliferirajućih stanica, skup neproliferirajućih stanica i skup izgubljenih stanica.

Bazen matičnih stanica. Ova populacija tumorskih stanica ima tri svojstva: 1) sposobnost samoodržanja, tj. sposobnost perzistiranja na neodređeno vrijeme u nedostatku stanične opskrbe: 2) sposobnost stvaranja diferenciranih stanica; 3) sposobnost vraćanja normalnog broja stanica nakon oštećenja. Samo matične stanice imaju neograničeni proliferativni potencijal, dok ne-matične proliferirajuće stanice neizbježno umiru nakon niza dioba. Sle

Posljedično, matične stanice u tumorima mogu se definirati kao stanice sposobne za neograničenu proliferaciju i nastavak rasta tumora nakon ozljede, metastaze i inokulacije u druge životinje.

Bazen proliferirajućih stanica. Proliferativni skup (ili frakcija rasta) je udio stanica koje trenutno sudjeluju u proliferaciji, tj. u mitotskom ciklusu. Koncept proliferativnog bazena u tumorima postao je raširen posljednjih godina. Od velike je važnosti u vezi s problemom liječenja tumora. To je zbog činjenice da mnogi aktivni antitumorski agensi djeluju uglavnom na stanice koje se dijele, a veličina proliferativnog bazena može biti jedan od čimbenika koji određuju razvoj režima liječenja tumora. Pri proučavanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica pokazalo se da je trajanje ciklusa u takvim stanicama kraće, a proliferativni skup stanica veći nego u normalnom tkivu, ali u isto vrijeme oba ova pokazatelja nikada ne dosegnu vrijednosti karakteristične za regenerirajuće ili stimulirano normalno tkivo. Nemamo pravo govoriti o naglom povećanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica, budući da normalno tkivo može proliferirati i proliferirati tijekom regeneracije intenzivnije nego što tumor raste.

Skup neproliferirajućih stanica . Predstavljaju ga dvije vrste stanica. S jedne strane, to su stanice koje su sposobne za diobu, ali su izašle iz staničnog ciklusa i ušle u G stadij. 0 , ili faza u kojoj. Glavni čimbenik koji određuje pojavu ovih stanica u tumorima je nedovoljna opskrba krvlju, što dovodi do hipoksije. Stroma tumora raste sporije od parenhima. Kako tumori rastu, oni nadilaze vlastitu opskrbu krvlju, što dovodi do smanjenja proliferativnog bazena. S druge strane, skup neproliferirajućih stanica predstavljaju stanice koje sazrijevaju; neke od tumorskih stanica sposobne su za sazrijevanje i sazrijevanje do zrelih staničnih oblika. Međutim, tijekom normalne proliferacije u odraslom organizmu u nedostatku regeneracije, postoji ravnoteža između stanica koje se dijele i sazrijevaju. U tom stanju 50% stanica nastalih tijekom diobe je diferencirano, što znači da gube sposobnost reprodukcije. U tumorima se smanjuje broj stanica koje sazrijevaju; diferencira se manje od 50% stanica, što je preduvjet progresivnog rasta. Mehanizam ovog poremećaja ostaje nejasan.

Bazen izgubljenih stanica. Fenomen gubitka stanica u tumorima poznat je već duže vrijeme, određuju ga tri različita procesa: stanična smrt, metastaze, sazrijevanje i ljuštenje stanica (tipičnije za tumore). gastrointestinalni trakt, koža). Očito je da je za većinu tumora glavni mehanizam gubitka stanica stanična smrt. U tumorima se može odvijati na dva načina: 1) u prisutnosti zone nekroze, stanice kontinuirano umiru na granici ove zone, što dovodi do povećanja količine nekrotičnog materijala; 2) smrt izoliranih stanica dalje od zone nekroze. Četiri glavna mehanizma mogu dovesti do stanične smrti:

1) unutarnji defekti tumorskih stanica, tj. defekti stanične DNA;

2) sazrijevanje stanica kao rezultat očuvanja u tumorima procesa karakterističnog za normalna tkiva; 3) nedostatnost opskrbe krvlju koja je posljedica zaostajanja vaskularnog rasta od rasta tumora (najvažniji mehanizam smrti stanica u tumorima); 4) imunološko uništavanje tumorskih stanica.

Stanje gore navedenih skupina stanica koje čine tumor određuje progresiju tumora. Zakone ove progresije tumora formulirao je 1949. L. Foulds kao šest pravila za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih promjena u tumoru, koje dovode do nakupljanja malignosti (malignosti).

Pravilo 1. Tumori nastaju neovisno jedan o drugom (procesi malignosti odvijaju se neovisno jedan o drugom u različitim tumorima iste životinje).

Pravilo 2. Progresija u ovom tumoru ne ovisi o dinamici procesa u drugim tumorima istog organizma.

Pravilo 3. Procesi malignosti ne ovise o rastu tumora.

Bilješke:

a) tijekom primarne manifestacije, tumor može biti u različitom stadiju malignosti; b) nepovratne kvalitativne promjene koje se događaju u

tumori su neovisni o veličini tumora.

Pravilo 4. Progresija tumora može se odvijati postupno ili naglo, iznenada.

Pravilo 5. Progresija tumora (ili promjena svojstava tumora) ide u jednom (alternativnom) smjeru.

Pravilo 6. Progresija tumora ne doseže uvijek krajnju točku razvoja tijekom života domaćina.

Iz navedenog proizlazi da je progresija tumora povezana s kontinuiranom diobom tumorskih stanica, u procesu

Nakon toga nastaju stanice koje se svojim svojstvima razlikuju od izvornih tumorskih stanica. Prije svega, to se odnosi na biokemijske pomake u tumorskoj stanici: ne nastaju toliko nove biokemijske reakcije ili procesi u tumoru, već dolazi do promjene omjera između procesa koji se odvijaju u stanicama normalnog, nepromijenjenog tkiva.

U tumorskim stanicama opaža se smanjenje procesa disanja (prema Ottu Warburgu, 1955., respiratorno zatajenje je osnova transformacije tumorskih stanica). Nedostatak energije koji je posljedica smanjenog disanja tjera stanicu da nekako nadoknadi gubitke energije. To dovodi do aktivacije aerobne i anaerobne glikolize. Razlozi povećanja intenziteta glikolize su povećanje aktivnosti heksokinaze i odsutnost citoplazmatske glicerofosfat dehidrogenaze. Smatra se da oko 50% energetskih potreba tumorskih stanica pokriva glikoliza. Stvaranje produkata glikolize (mliječne kiseline) u tumorskom tkivu uzrokuje acidozu. Razgradnja glukoze u stanici također se odvija pentozofosfatnim putem. Od oksidativnih reakcija u stanici provodi se razgradnja masnih kiselina i aminokiselina. U tumoru je naglo povećana aktivnost anaboličkih enzima metabolizma nukleinske kiseline, što ukazuje na povećanje njihove sinteze.

Većina tumorskih stanica proliferira. Zbog pojačane proliferacije stanica, pojačava se sinteza proteina. Međutim, u tumorskoj stanici, pored uobičajenih staničnih proteina, počinju se sintetizirati novi proteini kojih nema u normalnom izvornom tkivu, što je posljedica dediferencijacija tumorske stanice, po svojim svojstvima počinju se približavati embrionalnim stanicama i stanicama precima. Proteini specifični za tumor slični su proteinima embrija. Njihovo određivanje važno je za ranu dijagnozu zloćudnih novotvorina. Kao primjer, Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev je fetoprotein koji se ne detektira u krvnom serumu zdravih odraslih osoba, ali se nalazi s velikom postojanošću kod nekih oblika raka jetre, kao i kod prekomjerne regeneracije jetre u uvjetima oštećenja. Učinkovitost njihove predložene reakcije potvrđena je verifikacijom WHO-a. Drugi protein koji je izolirao Yu.S. Tatarinov, je trofoblastični 1-glikoprotein, čija se sinteza povećava kod tumora i trudnoće. Važna dijagnostička vrijednost je određivanje karcinoembrionalnih proteina.

kov različite molekularne težine, embrionalni antigen raka itd.

Istodobno, oštećenje strukture DNA dovodi do činjenice da stanica gubi sposobnost sintetiziranja nekih proteina koje je sintetizirala u normalnim uvjetima. A budući da su enzimi proteini, stanica gubi niz specifičnih enzima i, kao rezultat toga, niz specifičnih funkcija. Zauzvrat, to dovodi do usklađivanja ili izravnavanja enzimskog spektra različitih stanica koje čine tumor. Tumorske stanice imaju relativno ujednačen enzimski spektar, što odražava njihovu dediferencijaciju.

Mogu se razlikovati brojna svojstva specifična za tumore i njihove sastavne stanice.

1. Nekontrolirana proliferacija stanica. Ovo svojstvo je bitno svojstvo svakog tumora. Tumor se razvija na račun resursa tijela i uz izravno sudjelovanje humoralnih čimbenika. organizam domaćin, ali taj rast nije uzrokovan niti uvjetovan njegovim potrebama; naprotiv, razvoj tumora ne samo da ne održava homeostazu tijela, već ima stalnu tendenciju da je poremeti. To znači da pod nekontroliranim rastom podrazumijevaju rast koji nije posljedica potreba tijela. Istodobno, lokalni i sustavni ograničavajući čimbenici mogu utjecati na tumor u cjelini, usporiti stopu rasta i odrediti broj stanica koje u njemu proliferiraju. Usporavanje rasta tumora također može ići putem pojačanog uništavanja tumorskih stanica (kao npr. kod hepatoma miša i štakora, koji gube do 90% podijeljenih stanica tijekom svakog mitotskog ciklusa). Danas više nemamo pravo govoriti, kao što su imali naši prethodnici 10–20 godina, da tumorske stanice općenito nisu osjetljive na regulatorne podražaje i utjecaje. Tako se donedavno vjerovalo da tumorske stanice potpuno gube sposobnost kontaktne inhibicije; nisu podložni inhibirajućoj diobi utjecaja susjednih stanica (stanica koja se dijeli, nakon kontakta sa susjednom stanicom, u normalnim uvjetima, prestaje se dijeliti). Pokazalo se da tumorska stanica još uvijek zadržava sposobnost kontaktne inhibicije, samo se učinak javlja pri višoj koncentraciji stanica od normalne i pri kontaktu tumorske stanice s normalnim stanicama.

Tumorska stanica se također pokorava inhibicijskom djelovanju inhibitora proliferacije koje formiraju zrele stanice (na primjer, citokini i regulatori niske molekularne težine). Utječu na rast tumora i cAMP, cGMP, prostaglandini: cGMP

stimulira staničnu proliferaciju, dok je cAMP inhibira. U tumoru je ravnoteža pomaknuta prema cGMP-u. Prostaglandini utječu na proliferaciju tumorskih stanica kroz promjenu koncentracije cikličkih nukleotida u stanici. Konačno, na rast tumora mogu utjecati serumski čimbenici rasta, koji se nazivaju poetini, različiti metaboliti koji se tumoru dostavljaju krvlju.

Velik utjecaj na proliferaciju tumorskih stanica imaju stanice i međustanična tvar, koje čine osnovu mikrookruženja tumora. Dakle, tumor koji sporo raste na jednom mjestu u tijelu, transplantiranim na drugo mjesto, počinje ubrzano rasti. Na primjer, benigni papilom Shoup kunića, presađen u istu životinju, ali u druge dijelove tijela (mišiće, jetru, slezenu, želudac, ispod kože), pretvara se u visoko zloćudni tumor, koji se infiltrirajući i uništavajući susjedna tkiva, brzo dovodi do smrti organizma.

U ljudskoj patologiji postoje faze kada stanice sluznice ulaze u jednjak i ukorijenjuju se u njemu. Takvo "distopično" tkivo ima tendenciju stvaranja tumora.

Tumorske stanice, međutim, gube gornju "granicu" broja svojih dioba (tzv. Hayflickova granica). Normalne stanice dijele se do određene maksimalne granice (kod sisavaca u uvjetima kulture stanica do 30-50 dioba), nakon čega umiru. Tumorske stanice stječu sposobnost beskrajne diobe. Rezultat ovog fenomena je besmrtnost (“besmrtnost”) određenog klona stanice (s ograničenim životnim vijekom svake pojedine stanice, njezine komponente).

Stoga neregulirani rast treba smatrati temeljnom značajkom svakog tumora, dok su sve sljedeće značajke, o kojima će biti riječi, sekundarne – rezultat su progresije tumora.

2. Anaplazija (od grč. ana - nasuprot, nasuprot i plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi autori smatraju da je anaplazija, odnosno smanjenje razine diferencijacije tkiva (morfološke i biokemijske karakteristike) nakon njegove neoplastične transformacije, karakteristično obilježje malignog tumora. Tumorske stanice gube sposobnost, karakterističnu za normalne stanice, stvaranja specifičnih struktura tkiva i proizvodnje specifičnih tvari. Kataplazija je složena pojava i ne može se objasniti samo očuvanjem svojstava nezrelosti koja odgovara stupnju ontogeneze stanice u kojem je zahvaćena neplastičnom transformacijom. Ovaj proces uključuje tumor

stanice nisu u istoj mjeri, što često dovodi do stvaranja stanica koje nemaju analoga u normalnom tkivu. U takvim stanicama postoji mozaik očuvanih i izgubljenih svojstava stanica određenog stupnja zrelosti.

3. Atipizam. Anaplazija je povezana s atipizmom (od grčkog a – negacija i typicos – uzoran, tipičan) tumorskih stanica. Postoji nekoliko vrsta atipije.

Atipizam reprodukcije, zbog ranije spomenutog nereguliranog rasta stanica i gubitka gornje granice ili "granice" broja njihovih dioba.

Atipizam diferencijacije, koji se očituje u djelomičnoj ili potpunoj inhibiciji sazrijevanja stanica.

Morfološki atipizam, koji se dijeli na stanični i tkivni. U malignim stanicama postoji značajna varijabilnost u veličini i obliku stanica, veličini i broju pojedinih staničnih organela, sadržaju DNA u stanicama, obliku

i broj kromosoma. Kod malignih tumora, uz atipizam stanica, postoji atipizam tkiva, koji se izražava u činjenici da maligni tumori imaju drugačiji oblik i veličinu tkivnih struktura u usporedbi s normalnim tkivima. Na primjer, veličina i oblik žljezdanih stanica u tumorima žljezdanih adenokarcinoma oštro se razlikuju od izvornih normalnih tkiva. Tkivni atipizam bez staničnog atipizma tipičan je samo za benigne tumore.

Metabolički i energetski atipizam, koji uključuje: intenzivnu sintezu onkoproteina ("tumorskih" ili "tumorskih" proteina); smanjenje sinteze i sadržaja histona (transkripcijski supresorski proteini); obrazovanje koje nije svojstveno zrelom

stanice embrionalnih proteina (uključujući -fetoprotein); promjena metode resinteze ATP-a; pojava supstratnih “zamki” koje se očituju povećanim unosom i trošenjem glukoze za proizvodnju energije, aminokiselina za izgradnju citoplazme, kolesterola za izgradnju staničnih membrana, kao i β-tokoferola i drugih antioksidansa za zaštitu od slobodnih radikala i stabilizacija membrana; smanjenje koncentracije unutarstaničnog glasnika cAMP u stanici.

Fizičko-kemijski atipizam, koji se svodi na povećanje sadržaja iona vode i kalija u tumorskim stanicama na pozadini smanjenja koncentracije iona kalcija i magnezija. Istodobno, povećanje udjela vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata

unutar stanica i njezini proizvodi van; smanjenje udjela Ca2+ smanjuje međustaničnu adheziju, a povećanje koncentracije K+ sprječava razvoj intracelularne acidoze uzrokovane pojačanom glikolizom i nakupljanjem mliječne kiseline u rastućoj perifernoj zoni tumora, jer dolazi do intenzivnog izlaska iz raspadajuće strukture K+ i proteina.

Funkcionalni atipizam, karakteriziran potpunim ili djelomičnim gubitkom sposobnosti tumorskih stanica da proizvode specifične proizvode (hormone, izlučevine, vlakna); ili neadekvatno, neprikladno poboljšanje ove proizvodnje (na primjer, povećanje sinteze inzulina insulomom, tumorom iz stanica Langerhansovih otočića gušterače); ili "perverzija" navedene funkcije (sinteza tumorskim stanicama u raku dojke hormona štitnjače - kalciotonina ili sinteza tumorskim stanicama karcinoma pluća hormona prednjeg režnja hipofize - adrenokortikotropnog hormona, antidiuretskog hormona itd.). Funkcionalni atipizam obično je povezan s biokemijskim atipizmom.

Antigenski atipizam, koji se očituje u antigenskom pojednostavljenju ili, obrnuto, u pojavi novih antigena. U prvom slučaju, tumorske stanice gube antigene koji su bili prisutni u izvornim normalnim stanicama (na primjer, gubitak h-antigena jetre specifičnog za organ od strane tumorskih hepatocita), a u

drugi je pojava novih antigena (na primjer, -fetoprotein).

Atipizam "interakcije" tumorskih stanica s tijelom, koji se sastoji u činjenici da stanice ne sudjeluju u koordiniranoj međusobno povezanoj aktivnosti organa i tkiva tijela, već, naprotiv, krše taj sklad. Na primjer, kombinacija imunosupresije, smanjenja antitumorske rezistencije i potenciranog rasta tumora od strane imunološkog sustava dovodi do bijega tumorskih stanica iz sustava imunološkog nadzora. Izlučivanje hormona i drugih biološki aktivnih tvari od strane tumorskih stanica, lišavanje tijela esencijalnih aminokiselina i antioksidansa, učinak tumorskog stresa itd. pogoršati situaciju.

4. Invazivnost i destruktivan rast. Sposobnost tumorskih stanica da urastaju (invazivnost) u okolna zdrava tkiva (destruktivni rast) i uništavaju ih karakteristična su obilježja svih tumora. Tumor potiče rast vezivnog tkiva, a to dovodi do stvaranja temeljne strome tumora, takoreći "matrice", bez koje je razvoj tumora nemoguć. Stanice neoplazme

Kupka vezivnog tkiva pak potiče razmnožavanje tumorskih stanica koje urastaju u nju, oslobađajući neke biološki aktivne tvari. Svojstva invazivnosti su, strogo govoreći, nespecifična za maligne tumore. Slični se procesi mogu uočiti u običnim upalnim reakcijama.

Infiltrirajući rast tumora dovodi do razaranja normalnih tkiva uz tumor. Njegov mehanizam povezan je s otpuštanjem proteolitičkih enzima (kolagenaza, katepsin B, itd.), otpuštanjem toksičnih tvari, natjecanjem s normalnim stanicama za energiju i plastični materijal (osobito za glukozu).

5. Kromosomske abnormalnosti. Često se nalaze u tumorskim stanicama i mogu biti jedan od mehanizama progresije tumora.

6. Metastaza(od grčkog meta - sredina, statis - položaj). Širenje tumorskih stanica odvajanjem od glavnog žarišta - glavna značajka maligni tumori. Obično aktivnost tumorske stanice ne završava u primarnom tumoru, prije ili kasnije tumorske stanice migriraju iz kompaktne mase primarnog tumora, nose se krvlju ili limfom i smjeste se negdje u limfnom čvoru ili u drugom tkivo. Brojni su razlozi za migraciju.

Važan razlog naseljavanja je jednostavan nedostatak prostora (prenaseljenost dovodi do migracije): unutarnji tlak u primarnom tumoru nastavlja rasti sve dok se stanice ne počnu istiskivati ​​iz njega.

Stanice koje ulaze u mitozu postaju zaobljene i u velikoj mjeri gube svoje veze s okolnim stanicama, dijelom zbog poremećaja normalne ekspresije molekula stanične adhezije. Budući da se u tumoru istovremeno dijeli značajan broj stanica, njihovi kontakti na tom malom području su oslabljeni, pa takve stanice lakše ispadaju iz ukupne mase nego normalne.

Tijekom progresije tumorske stanice sve više dobivaju sposobnost samostalnog rasta, zbog čega se odvajaju od tumora.

Postoje sljedeći načini metastaziranja: limfogeni, hematogeni, hematolimpogeni, "kavitarni" (prijenos tumorskih stanica tekućinama u tjelesnim šupljinama, npr. cerebrospinalna tekućina), implantacijski (izravni prijelaz tumorskih stanica s površine tumora na površinu tumora). tkivo ili organ).

Hoće li tumor metastazirati, i ako hoće, kada, određuju svojstva tumorskih stanica i njihove neposredne okoline. No, kamo će oslobođena stanica migrirati, gdje će se smjestiti i kada iz nje nastane zreli tumor, značajnu ulogu ima organizam domaćin. Kliničari i eksperimentatori dugo su primijetili da se metastaze u tijelu šire neravnomjerno, očito dajući prednost određenim tkivima. Stoga slezena gotovo uvijek izbjegne ovu sudbinu, dok su jetra, pluća i limfni čvorovi omiljena mjesta za taloženje metastazirajućih stanica. Ovisnost nekih tumorskih stanica o određenim organima ponekad dolazi do krajnjeg izražaja. Na primjer, mišji melanom opisan je s posebnim afinitetom za plućno tkivo. Tijekom transplantacije takvog mišjeg melanoma, u čiju je šapu prethodno bilo implantirano plućno tkivo, melanom je rastao samo u plućnom tkivu, kako u implantiranom području, tako iu normalnim plućima životinje.

U nekim slučajevima metastaziranje tumora počinje tako rano i tako primarnim tumorom da prestigne njegov rast i svi simptomi bolesti su posljedica metastaza. Čak i na autopsiji, ponekad je nemoguće pronaći primarni izvor metastaza među mnogim žarištima tumora.

Sama činjenica prisutnosti tumorskih stanica u limfnim i krvnim žilama ne predodređuje razvoj metastaza. Poznati su brojni slučajevi kada u određenom stadiju tijeka bolesti, najčešće pod utjecajem liječenja, nestaju iz krvi, a metastaze se ne razvijaju. Većina tumorskih stanica koje cirkuliraju u vaskularnom sloju umiru nakon određenog vremena. Drugi dio stanica umire pod djelovanjem protutijela, limfocita i makrofaga. I samo najbeznačajniji dio njih nalazi povoljne uvjete za svoje postojanje i reprodukciju.

Razlikuju intraorganske, regionalne i udaljene metastaze. Intraorganske metastaze su odvojene tumorske stanice koje su fiksirane u tkivima istog organa u kojem je tumor rastao, te su dale sekundarni rast. Najčešće se takva metastaza javlja limfogenim putem. Regionalne metastaze se nazivaju, koje se nalaze u limfnim čvorovima uz organ u kojem je tumor izrastao. U početnim fazama rasta tumora, limfni čvorovi reagiraju povećanjem hiperplazije limfoidnog tkiva i retikularnih staničnih elemenata. Senzibilizirane limfoidne stanice dok se razvijaju tumorski proces migriraju iz regionalnih limfnih čvorova u udaljenije.

S razvojem metastaza u limfnim čvorovima, proliferativni i hiperplastični procesi u njima se smanjuju, dolazi do distrofije staničnih elemenata limfnog čvora i reprodukcije tumorskih stanica. Limfni čvorovi su povećani. Udaljene metastaze označavaju diseminaciju ili generalizaciju tumorskog procesa i izvan su okvira radikalnog terapijskog djelovanja.

7. Ponavljanje(od lat. recedivas - povratak; ponovni razvoj bolesti). Temelji se na: a) nepotpunom uklanjanju tumorskih stanica tijekom liječenja, b) implantaciji tumorskih stanica u okolno normalno tkivo, c) prijenosu onkogena u normalne stanice.

Navedena svojstva tumora određuju značajke rasta tumora, značajke tijeka tumorske bolesti. U klinici je uobičajeno razlikovati dvije vrste rasta tumora: benigne i maligne, koje imaju sljedeća svojstva.

Za benigni rast tipičan, u pravilu, spor rast tumora s ekspanzijom tkiva, odsutnost metastaza, očuvanje strukture izvornog tkiva, niska mitotička aktivnost stanica i prevalencija atipizma tkiva.

Za maligni rast su obično brz rast s razaranjem izvornog tkiva i dubokim prodorom u okolna tkiva, čestim metastazama, značajnim gubitkom strukture izvornog tkiva, visokom mitotičkom i amitotičkom aktivnošću stanica, prevladavanjem staničnog atipizma.

Jednostavno nabrajanje obilježja benignog i zloćudnog rasta ukazuje na konvencionalnost takve podjele tumora. Tumor karakteriziran benignim rastom, lokaliziranim u vitalnim organima, ne predstavlja manju, ako ne i veću opasnost za organizam od malignog tumora lokaliziranog daleko od vitalnih organa. Štoviše, benigni tumori, osobito oni epitelnog podrijetla, mogu postati maligni. Često je moguće pratiti zloćudnost benignih izraslina kod ljudi.

S gledišta mehanizama progresije tumora, benigni rast (tj. benigni tumor) je faza u ovoj progresiji. Ne može se tvrditi da je benigni tumor u svim slučajevima obvezna faza u razvoju malignog tumora, ali nedvojbena činjenica da je to često slučaj opravdava ideju o benignom tumoru kao jednoj od početnih faza progresije. . Poznato je da tumori

tijekom cijelog života organizma ne postanu zloćudni. To su u pravilu vrlo sporo rastući tumori, a moguće je da je za njihovu malignizaciju potrebno vrijeme dulje od životnog vijeka organizma.

Načela klasifikacije tumora

Po klinički tijek Svi tumori se dijele na benigne i maligne.

Prema histogenetskom principu, koji se temelji na određivanju pripadnosti tumora određenom tkivnom izvorištu razvoja, razlikuju se tumori:

epitelno tkivo;

vezivno tkivo;

mišićno tkivo;

tkivo koje stvara melanin;

živčani sustav i membrane mozga;

krvni sustavi;

teratoma.

Prema histološkom principu, koji se temelji na težini atipije, razlikuju se zreli tumori (s prevladavanjem atipije tkiva) i nezreli tumori (s prevladavanjem stanične atipije).

Prema onkološkom principu, tumori se karakteriziraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti.

Prema prevalenciji procesa uzimaju se u obzir karakteristike primarnog žarišta, metastaze u limfne čvorove i udaljene metastaze. Koristi se međunarodni TNM sustav, gdje T (tumor)

– karakteristike tumora, N (nodus) – prisutnost metastaza u limfnim čvorovima, M (metastasis) – prisutnost udaljenih metastaza.

Imunološki sustav i rast tumora

Tumorske stanice mijenjaju svoj antigenski sastav, što je više puta pokazano (osobito u radovima akademika L.A. Zilbera, koji je pedesetih godina prošlog stoljeća utemeljio prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije u našoj zemlji). Posljedično, u proces se neizbježno mora uključiti i imunološki sustav, čija je jedna od najvažnijih funkcija cenzura, tj. otkrivanje i uništavanje "stranog" u tijelu. Tumorske stanice koje su promijenile svoj antigenski sastav predstavljaju tu “stranicu” podložnu uništenju.

niyu. Transformacija tumora događa se konstantno i relativno često tijekom života, ali imunološki mehanizmi eliminiraju ili suzbijaju reprodukciju tumorskih stanica.

Imunohistokemijska analiza isječaka tkiva različitih ljudskih i životinjskih tumora pokazuje da su oni često infiltrirani stanicama imunološkog sustava. Utvrđeno je da je u prisutnosti T-limfocita, NK-stanica ili mijeloidnih dendritičnih stanica u tumoru prognoza mnogo bolja. Na primjer, učestalost petogodišnjeg preživljenja u bolesnika s rakom jajnika u slučaju otkrivanja limfocita T u tumoru uklonjenom tijekom operacije iznosi 38%, au odsutnosti infiltracije tumora T-limfocitima samo 4,5%. U bolesnika s rakom želuca isti pokazatelj s infiltracijom tumora NK stanicama ili dendritskim stanicama iznosi 75% odnosno 78%, a s niskom infiltracijom tim stanicama 50% odnosno 43%.

Konvencionalno se razlikuju dvije skupine mehanizama antitumorske imunosti: prirodna otpornost i razvoj imunološkog odgovora.

Vodeću ulogu u mehanizmima prirodne rezistencije imaju NK stanice, kao i aktivirani makrofagi i granulociti. Ove stanice imaju prirodnu staničnu citotoksičnost prema tumorskim stanicama ovisnu o antitijelima. Zbog činjenice da manifestacija ovog djelovanja ne zahtijeva dugotrajnu diferencijaciju i antigenski ovisnu proliferaciju odgovarajućih stanica, mehanizmi prirodne otpornosti čine prvi ešalon antitumorske obrane organizma, budući da su uvijek uključeni u to odmah.

Glavnu ulogu u eliminaciji tumorskih stanica tijekom razvoja imunološkog odgovora imaju efektorski T-limfociti koji čine drugi obrambeni ešalon. Treba naglasiti da za razvoj imunološkog odgovora, koji završava povećanjem broja citotoksičnih T-limfocita (sinonim: T-ubojice) i T-efektora preosjetljivosti odgođenog tipa (sinonim: aktivirani proupalni Th1- limfocita), potrebno je od 4 do 12 dana. To je zbog procesa aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanica odgovarajućih klonova T-limfocita. Unatoč trajanju razvoja imunološkog odgovora, on je taj koji osigurava drugi ešalon obrane tijela. Potonji, zbog visoke specifičnosti receptora T-limfocita koji prepoznaju antigen, značajno povećanje (tisuće do stotine tisuća puta) broja stanica odgovarajućih klonova kao rezultat proliferacije i diferencijacije

prethodnika, mnogo je selektivniji i učinkovitiji. Po analogiji s trenutnim sustavima naoružanja vojski raznih zemalja, mehanizmi prirodnog otpora mogu se usporediti s tenkovskim vojskama, a efektorski T-limfociti s visokopreciznim svemirskim oružjem.

Uz povećanje broja efektorskih T limfocita i njihovu aktivaciju, razvoj imunološkog odgovora na tumorske antigene kao rezultat interakcije T i B limfocita dovodi do klonske aktivacije, proliferacije i diferencijacije B limfocita u plazma stanice. stvaranje antitijela. Potonji u većini slučajeva ne inhibiraju rast tumora, naprotiv, mogu pospješiti njihov rast (fenomen imunološkog poboljšanja povezan s "zaštitom" tumorskih antigena). U isto vrijeme, antitijela mogu sudjelovati u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o antitijelima. Tumorske stanice s fiksiranim IgG protutijelima NK stanice prepoznaju preko receptora za IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). U nedostatku signala od inhibitornog receptora ubojice (u slučaju istovremenog smanjenja ekspresije molekula histokompatibilnosti klase I u tumorskim stanicama kao rezultat njihove transformacije), NK stanice liziraju ciljnu stanicu obloženu protutijelima. Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima također može uključivati ​​prirodna protutijela koja su prisutna u tijelu u niskom titru prije kontakta s odgovarajućim antigenom, tj. prije razvoja imunološkog odgovora. Stvaranje prirodnih protutijela posljedica je spontane diferencijacije odgovarajućih klonova B-limfocita.

Razvoj stanično posredovanog imunološkog odgovora zahtijeva potpunu prezentaciju antigenskih peptida u kombinaciji s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa I (za citotoksične T-limfocite) i klase II (za Th1-limfocite) i dodatne kostimulacijske signale (osobito, signali koji uključuju CD80/CD86) . T-limfociti primaju ovaj skup signala u interakciji s profesionalnim stanicama koje prezentiraju antigen (dendritičke stanice i makrofagi). Stoga razvoj imunološkog odgovora zahtijeva infiltraciju tumora ne samo T limfocitima, već i dendritskim i NK stanicama. Aktivirane NK stanice liziraju tumorske stanice koje eksprimiraju ligande za receptore koji aktiviraju ubojice i imaju smanjenu ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I (potonji djeluju kao ligand za receptore koji inhibiraju ubojice). Aktivacija NK stanica također dovodi do lučenja IFN-, TNF-,

faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF), kemokini. Zauzvrat, ti citokini aktiviraju dendritične stanice, koje migriraju u regionalne limfne čvorove i pokreću razvoj imunološkog odgovora.

Uz normalno funkcioniranje imunološkog sustava, vjerojatnost preživljavanja pojedinačnih transformiranih stanica u tijelu je vrlo niska. Povećava se u nekim kongenitalnim bolestima imunodeficijencije povezanim s oštećenom funkcijom prirodnih efektora otpornosti, izloženošću imunosupresivnim agensima i starenjem. Utjecaji koji suzbijaju imunološki sustav doprinose nastanku tumora i obrnuto. Sam tumor ima izražen imunosupresivni učinak, oštro inhibira imunogenezu. Ovo djelovanje ostvaruje se sintezom citokina (IL-10, transformirajući faktor rasta-), medijatora niske molekularne težine (prostaglandini), aktivacijom CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocita. Eksperimentalno je dokazana mogućnost izravnog citotoksičnog djelovanja tumorskih stanica na stanice imunološkog sustava. S obzirom na navedeno, normalizacija funkcija imunološkog sustava kod tumora nužna je komponenta u kompleksnom patogenetskom liječenju.

Liječenje, ovisno o vrsti tumora, njegovoj veličini, proširenosti, prisutnosti ili odsutnosti metastaza, uključuje operaciju, kemoterapiju i terapiju zračenjem, koje same po sebi mogu djelovati imunosupresivno. Korekciju funkcija imunološkog sustava imunomodulatorima treba provesti tek nakon završetka terapije zračenjem i/ili kemoterapije (rizik od razvoja imunološke tolerancije uzrokovane lijekovima na tumorske antigene kao rezultat uništavanja antitumorskih klonova T- limfociti kada je njihova proliferacija aktivirana prije imenovanja citostatika). U nedostatku naknadne kemoterapije ili terapije zračenjem, uporaba imunomodulatora u ranom postoperativnom razdoblju (na primjer, mijelopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) može značajno smanjiti broj postoperativnih komplikacija.

Trenutno se intenzivno razvijaju pristupi imunoterapiji neoplazmi. Ispituju se metode aktivne specifične imunoterapije (uvođenje cjepiva iz tumorskih stanica, njihovih ekstrakata, pročišćenih ili rekombinantnih tumorskih antigena); aktivna nespecifična imunoterapija (primjena BCG cjepiva, cjepiva na bazi Corynebacterium parvum i drugih mikroorganizama za postizanje adjuvantnog učinka i prebacivanje

Pojam "sepsa" dolazi od Grčki sep-ein, što znači trulo raspadanje. Ranije se koristio kao sinonim za infekciju, kasnije se "septikom" nazivala fiziološka reakcija tijela pacijenta koji doživljava posljedice gram-negativne infekcije. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća utvrđeno je da smrti uzrokovanoj teškom infekcijom prethodi progresivno pogoršanje funkcija unutarnjih organa. Međutim, nisu svi pacijenti s relevantnim znakovima imali žarišta infekcije, ali svi su imali rizik od zatajenja više organa i smrti. Štoviše, specifično liječenje zaraznih žarišta nije jamčilo oporavak. Dogovorene definicije koje se odnose na upalni odgovor razvijene su 1991. (kućica 18-1).

Sindrom sistemskog upalnog odgovora(SIRS) - raširena početna nespecifična reakcija (vidi okvir 18-1) na različite akutna stanja(blok 18-2). Očito, SIRS se opaža kod gotovo svih pacijenata u kritično stanje. U Sjedinjenim Državama oko 70% pacijenata prima visoko specijalizirane medicinska pomoć, zadovoljavaju SIRS, a sepsa se razvija u 30% slučajeva. Potonji se definira kao SIRS u prisutnosti žarišta infekcije. Septički šok se klasificira kao teška sepsa. Radi pojašnjenja definicije bloka 18-1, vrijedi dodati da se hipoperfuzija odnosi na acidozu, ol i huriju te teško oštećenje svijesti.

Pojava SIRS-a ne mora nužno unaprijed odrediti razvoj sepse ili sindroma višestrukog zatajenja organa (MOS), ali sama progresija od SIRS-a do teške sepse povećava rizik od razvoja višestrukog zatajenja organa. S tim u vezi, pravovremena dijagnoza SIRS-a upozorava kliničara na moguće pogoršanje stanja u trenutku kada je još moguće provesti hitnu intervenciju i spriječiti krajnje negativne posljedice. Razvoj šoka povećava smrtnost koja se pripisuje SIRS-u: od vjerojatnosti

Blok 18-1. Definicija sindroma sustavnog upalnog odgovora i njegovih posljedica

Sindrom sistemskog upalnog odgovora

Dijagnoza SIRS-a postavlja se kada su prisutna dva ili više od sljedećeg:

Tjelesna temperatura >38°C odn<36 °С

Puls >90/min

Brzina disanja >20/min ili paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Broj leukocita >12x109/l (>12 000/ml) odn<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% nezrelih oblika stanica

Infekcija

Upalna reakcija na mikroorganizme ili njihovu invaziju na prvobitno sterilna tkiva ljudskog tijela

SIRS + potvrđena infekcija Teška sepsa

SIRS + disfunkcija organa, hipoperfuzija i arterija

hipotenzija

Septički šok

Sepsa s hipotenzijom i hipoperfuzijom unatoč adekvatnoj nadoknadi tekućine Sindrom višestrukog zatajenja organa

Disfunkcija organa u akutnoj bolesti u kojoj se homeostaza ne može održati bez vanjske intervencije

Blok 18-2. Čimbenici koji povećavaju sindrom sistemskog upalnog odgovora

Infekcija Endotoksini

Hipovolemija, uključujući ishemiju krvarenja

Reperfuzijska ozljeda Velika trauma Pankreatitis

Upalne bolesti crijeva manje od 10% do 50% ili više, s približno 30% bolesnika sa sepsom uočena je disfunkcija barem jednog organa. Učestalost smrti od MODS-a varira između 20% i 80% i općenito raste kako je zahvaćeno više organskih sustava, a također i ovisno o težini fizioloških poremećaja na početku bolesti. Dišni sustav često pati prije svega, međutim, redoslijed razvoja disfunkcije organa također ovisi o lokalizaciji primarne štete i popratnim bolestima.

Razvoj SIRS-a prati aktivacija komponenti humoralne i stanične imunosti (blok 18-3). Ovi medijatori reguliraju procese odgovorne za jačinu imunološkog odgovora i kontroliraju odgovarajuće mehanizme. Medijatori ograničavaju vlastito oslobađanje, stimuliraju oslobađanje antagonista i inhibiraju vlastite funkcije ovisno o lokalnoj koncentraciji i interakcijama. Može se pretpostaviti da je upalni odgovor usmjeren na zaštitu tijela od oštećenja. Ako su određene komponente imunološkog sustava odsutne, ponovljene infekcije predstavljaju stalnu prijetnju životu. Međutim, nekontrolirana aktivnost proupalnih medijatora je štetna, a relativna dobrobit pojedinca, u smislu zdravlja i patologije, ovisi o reaktivnosti i endogenoj modulaciji upalnog odgovora.

Makrofagi su ključne stanice u razvoju upalnog procesa. Oni izlučuju medijatore, uglavnom faktor nekroze tumora (TNF) a, IL-1 i IL-6, koji pokreću kaskadu reakcija i aktiviraju neutrofile, kao i vaskularne endotelne stanice i trombocite.

Aktivacija vaskularnih endotelnih stanica popraćena je ekspresijom adhezijskih molekula leukocita.

Endoteliociti proizvode razne upalne medijatore, uključujući citokin i dušikov oksid. Kao rezultat stimulacije endotela dolazi do vazodilatacije, povećava se propusnost kapilara, što dovodi do stvaranja upalnog eksudata. Antitrombotička svojstva endothslialnih stanica zamjenjuju protrombotička: otpuštaju se tkivni faktor i inhibitor plazminogena. U mikrovaskularnom sloju dolazi do zgrušavanja krvi, što vjerojatno služi za razgraničenje patološkog procesa i agensa koji ga uzrokuje. Osim trombogenih svojstava, trombin ima proupalni učinak koji pojačava sistemski odgovor.

Lokalna hipoksija ili oštećenje uzrokovano ishemijom i reperfuzijom također izravno stimulira endoteliocite. Oslobađanje čimbenika kemotaksije privlači neutrofile koji se sekvencijalno vežu za endotel i kroz njega prodiru u međustanični prostor. I neutrofili i makrofagi sudjeluju u razaranju i fagocitozi uzročnika infekcije. Nakon uklanjanja lokalnih uzroka koji izazivaju upalu, povećava se aktivnost ograničavajućih regulatornih mehanizama. Makrofagi, u suradnji s drugim stanicama, reguliraju popravak tkiva, pospješujući fibrozu i angiogenezu, te uklanjaju apoptotične neutrofile fagocitozom.

Ovi procesi su popraćeni hipertermijom, neuroendokrina aktivnost doprinosi povećanju brzine otkucaja srca i udarnog volumena. Povećava se potrošnja kisika u tkivima i, unatoč njegovoj isporuci u istoj količini, razvija se anaerobni metabolizam. Takvi fiziološki događaji opaženi su kod bolesnika i zdravih dobrovoljaca koji su u pokusu primali induktore sepse u obliku infuzije.

Razvoj SIRS-a ima tri faze. U početku, inicijator uzrokuje samo lokalnu aktivaciju proupalnih medijatora. U drugom stadiju medijatori izlaze izvan mjesta oštećenja, ulaze u opću cirkulaciju i stimuliraju sintezu proteina akutne faze u jetri. Protuupalni mehanizmi također su uključeni u reakcije. U trećoj fazi dolazi do iscrpljivanja regulacijskih sustava i dolazi do začaranog kruga nekontroliranog povećanja učinaka proupalnih medijatora. Razvijaju se patološke fiziološke reakcije, uključujući smanjenje kontraktilnosti miokarda i ukupnog perifernog vaskularnog otpora (OPVR), nakupljanje tekućine i proteina u intersticiju ("sekvestracija u trećem prostoru"). Nakon toga može nastupiti arterijska hipotenzija s hipoperfuzijom tkiva i hipoksijom, što dovodi do postupnog poremećaja funkcije organa. Hipoteza dva pogotka implicira da je potrebna dodatna šteta za napredovanje od SIRS do MODS. Prvi podražaj pokreće upalni odgovor, dok drugi pomiče ravnotežu prema prevlasti proupalne aktivacije i oštećenja organa. Istraživanja potvrđuju da je za stimulaciju stanica upalne zone, nakon primarne aktivacije velikim dozama medijatora, potreban samo minimalan stimulans.

Razvoj SIRS-a prati pojačani metabolizam. Ubrzava se katabolizam, povećava se bazalni metabolizam i potrošnja kisika. Povećava se respiratorni kvocijent, što potvrđuje oksidaciju miješanih supstrata, a najveći dio energije oslobađa se iz aminokiselina i lipida, pri čemu se tjelesna težina minus masno tkivo brzo i konzistentno smanjuje. Velik dio povećane bazalne metaboličke stope posljedica je slobode metaboličkih medijatora. Prikazane promjene ne mogu se ublažiti prehranom sve dok se ne eliminira glavni uzrok. Sepsa je praćena inzulinskom rezistencijom, što uz povećanu razinu kateholamina, hormona rasta i kortizola dovodi do hiperglikemije.

Kod sepse se često otkriva hipoalbuminemija, ali to ne ukazuje na kršenje nutritivnog statusa. Na koncentraciju albumina utječe ne samo ukupni sadržaj bjelančevina u tijelu, već, što je još važnije, volumen plazme i propusnost kapilara. U skladu s tim, hipoalbuminemija prije odražava razrjeđenje plazme i kapilarno curenje. Ovaj pokazatelj ukazuje na nepovoljan ishod, hipoalbuminemija i pothranjenost mogu se pojaviti istovremeno. Umjetna prehrana može biti prikladna iz drugih razloga, ali malo je vjerojatno da će se razine albumina vratiti u normalu prije nego što se sepsa riješi. Aktivacija citokina prati reakcije akutne faze, a mjerenja albumina u plazmi i C-reaktivnog proteina daju kliničaru vrijedne informacije o progresiji bolesnikova stanja.

Hiperglikemija predisponira sepsu, miopatiju i neuropatiju, a sve one odgađaju oporavak.

Nedavna studija ispitala je prednosti stroge kontrole glikemije kod odraslih pacijenata koji kontroliraju disanje. Bolesnici su podijeljeni u dvije skupine: jedna je primala intenzivnu inzulinsku terapiju, kojom se održavala razina glukoze između 4,1 i 6,1 mmol/l; u drugoj skupini, inzulin je primijenjen pacijentima samo kada je razina glukoze premašila 11,9 mmol / l, pokazatelj se održavao unutar raspona od 10-11,1 mmol / l. Aktivna inzulinska terapija bila je povezana sa značajnim smanjenjem mortaliteta među pacijentima koji su bili u jedinici intenzivnog liječenja dulje od 5 dana. Maksimalni učinak primijećen je u odnosu na smanjenje učestalosti smrti uzrokovanih zatajenjem više organa u pozadini sepse. Intenzivna inzulinska terapija, uz to, praćena je kraćim trajanjem umjetne ventilacije, kraćim boravkom na ovom odjelu i smanjenjem potrebe za hemofiltracijom.

Izraz "sindrom višestrukog zatajenja organa" poželjniji je od "sindroma višestruke disfunkcije organa" jer točnije odražava progresiju disfunkcije organa nego patološko opadanje funkcija po principu sve ili ništa. MODS sugerira postojanje potencijalno reverzibilne situacije u kojoj organ koji normalno funkcionira u zdravom stanju ne može održati homeostazu kada je izložen ozbiljnoj bolesti. Iz toga slijedi da je popratna bolest predisponirana. vjeruje SPON-u (blok 18-4). Manifestacije disfunkcije organa u teškoj bolesti prikazane su u bloku 18-5. Posebna stanja kao što je sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), AR imaju općeprihvaćene definicije, ali nisu razvijeni dogovoreni nazivi za stanja disfunkcije višestrukih organskih sustava, iako je predložen niz opcija. Primarni SPON - izravni kolosijek. učinak specifičnog oštećenja, što je dovelo do rane disfunkcije uključenog op. ganov. U sekundarnom MODS-u, disfunkcija organa

Blok 18-4. Komorbidna stanja koja predisponiraju razvoj sustavnog upalnog odgovora i njegovih posljedica

Rana i starija dob Poremećaji prehrane

Pridružene zloćudne bolesti i prekancerozna stanja

Interkurentne bolesti

Problemi s jetrom ili žutica

Poremećaji bubrega

Respiratorni poremećaji

Dijabetes

Stanja praćena imunosupresijom Stanje nakon slenektomije Primatelj presađenog organa HIV infekcija Primarne imunodeficijencije Imunosupresivna terapija Glukokortikoidi i azatioprin Citotoksična kemoterapija Terapija zračenjem

Blok 18-5. Kliničke manifestacije zatajenja više organa

plućni

hipoksija

Hiperkapnija

Poremećaji acidobazne ravnoteže

Kardio-vaskularni

Arterijska hipotenzija

Preopterećenje tekućinom Metabolička acidoza

Gubitak koncentracije Oligurija

Preopterećenje tekućinom

Poremećaji elektrolita i acidobazne ravnoteže

Hepatična

koagulopatija

hipoglikemija

metabolička acidoza

encefalopatija

Gastrointestinalni

Intestinalna opstrukcija

pankreatitis

Kolecistitis

Gastrointestinalno krvarenje

Malapsorpcija

metabolički

hiperglikemija

Hematološki

koagulopatija

Leukopenija

neurološki

Promjena razine svijesti

Napadaji

neuropatija

Postoje bolesti koje se tiču ​​jednog, određenog organa. Naravno, kvar u njegovom radu na ovaj ili onaj način utječe na aktivnost cijelog organizma. Ali sustavna bolest bitno se razlikuje od svih ostalih. Što je to, sada ćemo razmotriti. Ova se definicija često može naći u literaturi, ali njeno značenje nije uvijek otkriveno. Ali ovo je vrlo važno za razumijevanje suštine.

Definicija

Sistemska bolest - što je to? Poraz jednog sustava? Ne, ova definicija označava bolest koja zahvaća cijelo tijelo. Ovdje treba otkriti još jedan pojam koji nam je danas potreban. Sve ove bolesti su autoimune prirode. Točnije, neke autoimune bolesti su sistemske. Ostali su specifični za organe i mješoviti.

Danas ćemo govoriti upravo o sistemskim autoimunim bolestima, odnosno o onima koje nastaju zbog poremećaja rada imunološkog sustava.

Mehanizam razvoja

Još nismo u potpunosti istražili pojam. Što je to - sistemske bolesti? Ispostavilo se da imunitet zataji. Ljudsko tijelo proizvodi antitijela na vlastita tkiva. To jest, zapravo, uništava vlastite zdrave stanice. Kao rezultat takvog kršenja, napadnut je cijeli organizam kao cjelina. Na primjer, osobi se dijagnosticira reumatoidni artritis, a zahvaćeni su i koža, pluća i bubrezi.

Pogled na modernu medicinu

Koji su razlozi? Ovo je prvo pitanje koje mi pada na pamet. Kada postane jasno koja je to sustavna bolest, želite znati što dovodi do razvoja ozbiljne bolesti. Barem kako bi se odredile mjere prevencije i liječenja. Ali samo u posljednjem trenutku postoji veliki broj problema.

Činjenica je da liječnici ne dijagnosticiraju sustavne bolesti i ne propisuju složeni tretman. Štoviše, obično ljudi s takvim bolestima dolaze do različitih stručnjaka.

• S dijabetesom - endokrinologu.
• Za reumatoidni artritis posjetite reumatologa.
• Za psorijazu posjetite dermatologa.
• Kod autoimunih bolesti pluća - pulmologu.

Izvođenje zaključaka

Liječenje sistemskih bolesti treba se temeljiti na razumijevanju da je to prvenstveno oboljenje imunološkog sustava. Štoviše, bez obzira na to koji je organ napadnut, za to nije kriv sam imunološki sustav. Ali umjesto da ga aktivno podupire, pacijent po prepisu liječnika počinje uzimati razne lijekove, antibiotike, koji uglavnom još više deprimiraju imunološki sustav. Kao rezultat toga, pokušavamo djelovati na simptome bez liječenja same bolesti. Nepotrebno je reći da će se situacija samo pogoršati.

Pet temeljnih uzroka

Pogledajmo što je u pozadini razvoja sistemskih bolesti. Odmah rezervirajmo: ti se razlozi smatraju najvjerojatnijima, jer do sada nije bilo moguće točno utvrditi što je u pozadini bolesti.

• Zdrava crijeva znače jak imunološki sustav. Stvarno je. Ovo nije samo organ za uklanjanje ostataka hrane, već i vrata kroz koja patogeni mikroorganizmi počinju zarobljavati naše tijelo. Za zdravlje crijeva same laktobacile i bifidobakterije očito nisu dovoljne. Trebamo kompletan set. Uz nedostatak određenih bakterija, neke se tvari ne probavljaju u potpunosti. Zbog toga ih imunološki sustav percipira kao strane. Dolazi do kvara, izaziva se upalni proces i razvijaju se autoimune bolesti crijeva.
• Gluten, odnosno gluten.Često uzrokuje alergijsku reakciju. Ali čak je i dublje od toga. Gluten ima sličnu strukturu kao tkivo štitnjače, što uzrokuje poremećaje u radu.
• toksina. Ovo je još jedan čest razlog. U suvremenom svijetu postoji mnogo načina da ih unesete u tijelo.
• infekcije- bakterijske ili virusne, jako oslabljuju imunološki sustav.
• stres- život u modernom gradu je prepun njih. To nisu samo emocije, već i biokemijski procesi koji se odvijaju unutar tijela. A često su i destruktivni.

Glavne skupine

Klasifikacija sustavnih bolesti omogućuje vam da bolje razumijete o kojim je kršenjima riječ, što znači da možete brzo pronaći rješenje problema. Stoga su liječnici dugo identificirali sljedeće vrste:

Simptomi sistemskih bolesti

Oni mogu biti vrlo različiti. Štoviše, vrlo je teško u početnoj fazi utvrditi da je riječ o autoimunoj bolesti. Ponekad je nemoguće razlikovati simptome od SARS-a. U ovom slučaju, osobi se preporučuje da se više odmara i pije čaj s malinama. I sve bi bilo u redu, ali tada se počinju razvijati sljedeći simptomi:

• Migrena.
• Bolovi u mišićima, što ukazuje na sporo uništavanje njihovih tkiva.
• Razvoj oštećenja kardiovaskularnog sustava.
• Dalje, duž lanca, cijeli organizam počinje kolabirati. Stradaju bubrezi i jetra, pluća i zglobovi, vezivno tkivo, živčani sustav i crijeva.

Naravno, to ozbiljno komplicira dijagnozu. Osim toga, gore navedeni procesi često su popraćeni drugim simptomima, tako da se samo najiskusniji liječnici ne zbunjuju.

Dijagnostika sistemskih bolesti

To nije lak zadatak, zahtijevat će maksimalan angažman liječnika. Samo prikupljanjem svih simptoma u jednu cjelinu i dobrom analizom situacije možete doći do pravog zaključka. Glavni mehanizam dijagnoze je krvni test. Dopušta:

• Identificirajte autoantitijela, budući da je njihov izgled izravno povezan s aktivnošću bolesti. U ovoj fazi razjašnjavaju se moguće kliničke manifestacije. Još jedna važna točka: u ovoj fazi predviđa se tijek bolesti.
• Liječnik treba procijeniti stanje imunološkog sustava. To će ovisiti o propisanom liječenju.

Laboratorijska dijagnostika ključni je trenutak u određivanju prirode bolesti i izradi sheme za njezino liječenje. Uključuje procjenu sljedećih antitijela: C-reaktivni protein, antistreptolizin-O, antitijela na nativnu DNA i niz drugih.

Bolesti kardiovaskularnog sustava

Kao što je gore spomenuto, autoimune bolesti mogu utjecati na sve organe. Sistemske bolesti krvi nisu nimalo rijetke, iako se često maskiraju pod druge dijagnoze. Pogledajmo ih detaljnije.

• Infektivna mononukleoza ili monocitna angina. Uzročnik ove bolesti još nije pronađen. Karakterizira ga grlobolja, kao kod angine, leukocitoza. Rani znak bolesti je povećanje limfnih čvorova. Prvo na vratu, zatim u preponama. Čvrste su i bezbolne. U nekih bolesnika istodobno se povećavaju jetra i slezena. U krvi se nalazi veliki broj promijenjenih monocita, a ESR je obično povećan. Često dolazi do krvarenja iz sluznice. Sistemske bolesti krvi dovode do ozbiljnih posljedica, stoga je važno što prije započeti s adekvatnim liječenjem.
• Angina agranulocitna. Još jedna ozbiljna bolest koju je vrlo lako zamijeniti za komplikaciju nakon prehlade. Štoviše, evidentan je poraz tonzila. Bolest počinje visokom temperaturom i groznicom. Istodobno se otvaraju čirevi u području krajnika, desni i grkljana. Slična situacija može se primijetiti u crijevima. Nekrotični procesi mogu se proširiti i duboko u meka tkiva, kao i do kostiju.

Oštećenje kože

Često su opsežne prirode, a liječenje je vrlo teško. Sistemske kožne bolesti mogu se opisivati ​​jako dugo, no danas ćemo se fokusirati na klasičan primjer, koji je ujedno i najteži u kliničkoj praksi. Nije zarazna i prilično je rijetka. Ovo je sustavna bolest koja se naziva lupus.

U tom slučaju, ljudski imunološki sustav počinje aktivno napadati vlastite stanice tijela. Ova bolest prvenstveno zahvaća kožu, zglobove, bubrege i krvne stanice. Drugi organi također mogu biti zahvaćeni. Često je lupus praćen artritisom, kožnim vaskulitisom, nefritisom, pankartidom, pleuritisom i drugim poremećajima. Kao rezultat toga, stanje pacijenta može brzo prijeći iz stabilnog u vrlo teško.

Simptom ove bolesti je nemotivirana slabost. Čovjek gubi na težini bez razloga, temperatura raste, bole ga zglobovi. Nakon toga se pojavljuje osip na nosu i obrazima, u području dekoltea i na nadlanicama.
Ali ovo je sve samo početak. Sistemska kožna bolest utječe na cijelo tijelo. Osoba razvija čireve u ustima, bolove u zglobovima, zahvaćena je sluznica pluća i srca. Bubrezi su također pogođeni, funkcije središnjeg živčanog sustava pate, opažaju se redovite konvulzije. Liječenje je često simptomatsko. Potpuno eliminirati ovu bolest nije moguće.

Bolesti vezivnog tkiva

Ali popis ne završava s lupusom. Reumatske bolesti su skupina oboljenja koja su obilježena oštećenjem vezivnog tkiva i poremećajem imunološke homeostaze. Ova skupina uključuje veliki broj bolesti. To su reumatizam i reumatoidni artritis, Bechterewova bolest, sistemska sklerodermija, Schegnerova bolest i niz drugih tegoba.

Sve ove bolesti karakteriziraju:

• Prisutnost kroničnog fokusa infekcija. To mogu biti virusi, mikoplaze i bakterije.
• Povreda homeostaze.
• vaskularni poremećaji.
• Valoviti tijek bolesti, odnosno remisija i egzacerbacija zamjenjuju jedno drugo.

Reumatizam

Vrlo česta boljka koju neki stanovnici povezuju s bolovima u zglobovima. To nije isključeno, ali prije svega to je zarazno-alergijska bolest, koju karakterizira oštećenje srca i krvnih žila. Obično se bolest razvija nakon upale grla ili šarlaha. Ova bolest prijeti velikim brojem komplikacija. Među njima su kardiovaskularna insuficijencija, tromboembolijski sindrom.

Liječenje mora biti pod nadzorom nadležnog kardiologa, jer mora uključivati ​​potpornu terapiju za srce. Izbor lijekova je na liječniku.

Reumatoidni artritis

Ovo je sustavna bolest zglobova koja se najčešće razvija u dobi od 40 godina. Osnova je progresivna dezorganizacija vezivnog tkiva sinovijalnih membrana i hrskavice zglobova. U nekim slučajevima to dovodi do njihove potpune deformacije. Bolest prolazi kroz nekoliko faza, od kojih je svaka nešto kompliciranija od prethodne.

• sinovitis. Javlja se u malim zglobovima šaka i stopala, zglobovima koljena. Karakterizira ga višestruki poliartritis i simetrično oštećenje zglobova.
• Hipertrofija i hiperplazija sinovijalnih stanica. Kao rezultat toga dolazi do oštećenja zglobnih površina.
• Pojava fibro-koštane ankiloze.

Liječenje je potrebno složeno. To su lijekovi za obnavljanje imuniteta, za podupiranje i obnavljanje koštanog i hrskavičnog tkiva, kao i pomoćna sredstva koja pomažu u poboljšanju funkcioniranja svih organa i sustava.

Koji će liječnik liječiti

Malo smo shvatili koje sistemske bolesti postoje. Naravno, liječnici se također suočavaju s drugim autoimunim bolestima. Štoviše, svaki od gore navedenih ima nekoliko različitih oblika, od kojih će se svaki radikalno razlikovati od ostalih.

Koji će se liječnik obratiti radi dijagnoze i liječenja? Ako se radi o sustavnim oblicima bolesti, tada će se morati liječiti nekoliko stručnjaka. Svaki od njih će dati svoje preporuke, a zadatak terapeuta je da iz njih sastavi plan liječenja. Da biste to učinili, morat ćete posjetiti neurologa i hematologa, reumatologa i gastroenterologa, kardiologa i nefrologa, pulmologa i dermatologa, kao i endokrinologa.

Umjesto zaključka

Sistemske, autoimune bolesti su među najtežim za dijagnosticiranje i liječenje. Da biste utvrdili što je uzrok bolesti, morat ćete provesti niz pregleda. Ali najviše otkriva test krvi. Stoga, ako se osjećate loše, sve vas boli, a nema poboljšanja, obratite se liječniku za uputnicu za pretrage. Ako specijalist posumnja da imate jednu od navedenih bolesti, poslat će vas na dodatni pregled kod užih specijalista. Kako pregled napreduje, plan liječenja može se postupno mijenjati.

Određivanje i procjena težine liječenja ove bolesti dostupni su svakoj medicinskoj ustanovi. Pojam "sindrom sistemskog upalnog odgovora" kao termin prihvaćen je od međunarodne zajednice liječnika različitih specijalnosti u većini zemalja svijeta.

Simptomi razvoja sindroma sustavnog upalnog odgovora

Učestalost bolesti kod pacijenata prema statistikama doseže 50%. Istodobno, u bolesnika s visokom tjelesnom temperaturom (ovo je jedan od simptoma sindroma) koji se nalaze u jedinici intenzivne njege, sindrom sustavnog upalnog odgovora opažen je u 95% bolesnika.

Sindrom može trajati samo nekoliko dana, ali može perzistirati dulje vrijeme, sve dok se ne smanji razina citokina i dušikovog monoksida (NO) u krvi, dok se ne uspostavi ravnoteža između proupalnih i protuupalnih citokina. , a imunološki sustav funkcionira tako da kontrolira proizvodnju citokina.

Sa smanjenjem hipercitokinemije simptomi sustavnog upalnog odgovora mogu postupno jenjavati, u tim slučajevima naglo se smanjuje rizik od razvoja komplikacija, a oporavak se može očekivati ​​u narednim danima.

Simptomi sindroma teškog sistemskog upalnog odgovora

U teškom obliku bolesti postoji izravna korelacija između sadržaja citokina u krvi i težine stanja bolesnika. Pro- i protuupalni medijatori mogu na kraju međusobno pojačati svoje patofiziološke učinke, stvarajući rastuću imunološku nesklad. U tim uvjetima upalni medijatori počinju štetno djelovati na stanice i tkiva tijela.

Složena složena interakcija citokina i molekula koje neutraliziraju citokine u sindromu sustavnog upalnog odgovora vjerojatno određuje kliničke manifestacije i tijek sepse. Čak ni teški sindrom sustavnog odgovora na upalu ne može se smatrati sepsom ako bolesnik nema primarni žarište infekcije (vrata ulaska), bakterijemiju, potvrđenu izolacijom bakterija iz krvi tijekom višestrukih kultura.

Sepsa kao znak sindroma sistemskog odgovora na upalu

Sepsu kao klinički simptom sindroma teško je definirati. Pomirbena komisija američkih liječnika definira sepsu kao vrlo teški oblik sustavnog odgovora na upalni sindrom u bolesnika s primarnim žarištem infekcije, potvrđenim hemokulturama, sa znakovima depresije središnjeg živčanog sustava i zatajenja više organa.

Ne treba zaboraviti na mogućnost razvoja sepse čak iu nedostatku primarnog žarišta infekcije. U takvim slučajevima mogu se pojaviti mikroorganizmi i endotoksini u krvi zbog translokacije crijevnih bakterija i endotoksina u krv.

Tada crijevo postaje izvor infekcije, što nije uzeto u obzir pri traženju uzročnika bakterijemije. Translokacija bakterija i endotoksina iz crijeva u krvotok postaje moguća kada je barijerna funkcija crijevne sluznice narušena zbog ishemije stijenki tijekom

• peritonitis,
• akutna crijevna opstrukcija,
• i drugi faktori.

U tim uvjetima crijevo u sindromu sustavnog upalnog odgovora postaje slično "nedreniranoj gnojnoj šupljini".

Komplikacije sindroma sustavnog upalnog odgovora

Suradnička studija koja je obuhvatila nekoliko medicinskih centara u Sjedinjenim Državama pokazala je da je od ukupnog broja pacijenata sa sindromom sustavnog upalnog odgovora samo 26% razvilo sepsu, a 4% - septički šok. Smrtnost se povećavala ovisno o težini sindroma. Bilo je 7% u sindromu teškog sistemskog upalnog odgovora, 16% u sepsi i 46% u septičkom šoku.

Značajke liječenja sindroma sustavnog odgovora na upalu

Poznavanje patogeneze sindroma omogućuje razvoj anticitokinske terapije, prevenciju i liječenje komplikacija. U ove svrhe, u liječenju bolesti, koriste se:

monoklonska antitijela protiv citokina,

antitijela protiv najaktivnijih proupalnih citokina (IL-1, IL-6, faktor nekroze tumora).

Postoje izvješća o dobroj učinkovitosti filtracije plazme kroz posebne kolone koje omogućuju uklanjanje viška citokina iz krvi. Za inhibiciju citokinotvorne funkcije leukocita i smanjenje koncentracije citokina u krvi u liječenju sindroma sustavnog upalnog odgovora koriste se (iako ne uvijek uspješno) velike doze steroidnih hormona. Najvažniju ulogu u liječenju bolesnika sa simptomima sindroma ima pravodobno i adekvatno liječenje osnovne bolesti, cjelovita prevencija i liječenje disfunkcije vitalnih organa.