Syndrome de réponse inflammatoire systémique et septicémie. Les maladies systémiques - qu'est-ce que c'est? Traitement des maladies systémiques

L'inflammation est une réaction défensive typique à une blessure locale. L'évolution des points de vue sur la nature de l'inflammation reflète en grande partie le développement d'idées biologiques générales fondamentales sur la réponse de l'organisme à l'impact des facteurs nocifs. La généralisation de nouvelles données a permis d'atteindre un niveau de compréhension qualitativement nouveau de l'inflammation en tant que processus pathologique général sous-jacent à la pathogenèse de nombreuses conditions critiques, notamment la septicémie, les brûlures graves et les traumatismes mécaniques, la pancréatite destructrice, etc.

Le contenu principal des idées modernes sur l'inflammation

L'inflammation a un caractère adaptatif, en raison de la réaction des mécanismes de défense de l'organisme aux dommages locaux.Les signes classiques de l'inflammation locale - hyperémie, augmentation de la température locale, gonflement, douleur - sont associés à :

• réarrangement morphologique et fonctionnel des endothéliocytes des veinules postcapillaires,
• coagulation du sang dans les veinules postcapillaires,
• adhésion et migration transendothéliale des leucocytes,
• activation du complément,
• la kininogénèse,
• dilatation des artérioles
• dégranulation mastocytaire.

Une place particulière parmi les médiateurs de l'inflammation est occupée par le réseau de cytokines qui contrôle les processus de réalisation de la réactivité immunitaire et inflammatoire.Les principaux producteurs de cytokines sont les lymphocytes T et les macrophages activés, ainsi que, à un degré ou à un autre, d'autres types de leucocytes, endothéliocytes de veinules postcapillaires, plaquettes et divers types de cellules stromales. . Les cytokines agissent principalement dans le foyer de l'inflammation et dans les organes lymphoïdes réactifs, remplissant finalement un certain nombre de fonctions protectrices.

Les médiateurs en petites quantités sont capables d'activer les macrophages et les plaquettes, de stimuler la libération de molécules d'adhésion de l'endothélium et la production d'hormone de croissance. La réaction de phase aiguë en développement est contrôlée par les médiateurs pro-inflammatoires interleukines IL-1, IL-6, IL-8, TNF, ainsi que leurs antagonistes endogènes, tels que IL-4, IL-10, IL-13, TNF soluble récepteurs, appelés médiateurs anti-inflammatoires. Dans des conditions normales, en maintenant un équilibre des relations entre les médiateurs pro- et anti-inflammatoires, des conditions préalables sont créées pour la cicatrisation des plaies, la destruction des micro-organismes pathogènes et le maintien de l'homéostasie. Les changements adaptatifs systémiques dans l'inflammation aiguë comprennent :

• la réactivité au stress du système neuroendocrinien,
• fièvre
• la libération de neutrophiles dans le lit circulatoire à partir du dépôt vasculaire et médullaire,
• augmentation de la leucocytopoïèse dans la moelle osseuse,
• surproduction de protéines phase aigüe dans le foie
• développement de formes généralisées de la réponse immunitaire.

La concentration normale des principales cytokines pro-inflammatoires dans le sang ne dépasse généralement pas 5 à 10 pg/ml. En cas d'inflammation locale sévère ou de défaillance des mécanismes qui limitent son évolution, certaines des cytokines - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-bêta, y-INF - peuvent pénétrer dans la circulation systémique, fournissant effets à longue portée pour l'extérieur de l'objectif principal. Dans ces cas, leur teneur dans le sang peut être des dizaines voire des centaines de fois supérieure à celle valeurs normales. Lorsque les systèmes de régulation sont incapables de maintenir l'homéostasie, les effets destructeurs des cytokines et d'autres médiateurs commencent à dominer, ce qui entraîne une altération de la perméabilité et de la fonction de l'endothélium capillaire, déclenchant la DIC, la formation de foyers distants d'inflammation systémique et le développement de dysfonctionnement des organes. Les facteurs humoraux secondaires de l'inflammation systémique comprennent presque toutes les substances biologiquement actives endogènes connues - enzymes, hormones, produits et régulateurs métaboliques (plus de 200 substances biologiquement actives au total).

Les effets cumulatifs des médiateurs forment le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIR).

Trois étapes principales ont commencé à être distinguées dans son développement.

Stade 1. Production locale de cytokines en réponse à une infection

Une place particulière parmi les médiateurs inflammatoires est occupée par le réseau de cytokines, qui contrôle les processus de réalisation de la réactivité immunitaire et inflammatoire. Les principaux producteurs de cytokines sont les lymphocytes T et les macrophages activés, ainsi que d'autres types de leucocytes, les endothéliocytes des veinules postcapillaires (PCV), les plaquettes et divers types de cellules stromales à des degrés divers. Les cytokines agissent principalement au foyer de l'inflammation et sur le territoire des organes lymphoïdes réactifs, et remplissent finalement un certain nombre de fonctions protectrices, participant aux processus de cicatrisation des plaies et protégeant les cellules du corps contre les micro-organismes pathogènes.

Étape 2. Libération d'une petite quantité de cytokines dans la circulation systémique

De petites quantités de médiateurs sont capables d'activer les macrophages, les plaquettes, la libération de molécules d'adhésion de l'endothélium et la production d'hormone de croissance. La réaction de phase aiguë en développement est contrôlée par des médiateurs pro-inflammatoires (interleukines IL-1, IL-6, IL-8, facteur de nécrose tumorale (TNF), etc.) et leurs antagonistes endogènes, tels que IL-4, IL-10 , IL-13, récepteurs solubles au TNF et autres, appelés médiateurs anti-inflammatoires. En maintenant un équilibre et des relations contrôlées entre les médiateurs pro- et anti-inflammatoires dans des conditions normales, des conditions préalables sont créées pour la cicatrisation des plaies, la destruction des micro-organismes pathogènes et le maintien de l'homéostasie. Les changements adaptatifs systémiques dans l'inflammation aiguë comprennent la réactivité au stress du système neuroendocrinien, la fièvre, la libération de neutrophiles dans la circulation à partir des dépôts vasculaires et de la moelle osseuse, une leucocytopoïèse accrue dans la moelle osseuse, une hyperproduction de protéines de phase aiguë dans le foie et le développement d'une maladie généralisée. formes de la réponse immunitaire.

Stade 3. Généralisation de la réponse inflammatoire

En cas d'inflammation sévère ou de défaillance systémique, certains types de cytokines TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, facteur de croissance transformant ß, IFN-y (avec infections virales) peuvent pénétrer dans la circulation systémique, s'y accumuler dans quantités suffisantes pour réaliser leurs effets à long terme. Si les systèmes de régulation sont incapables de maintenir l'homéostasie, les effets destructeurs des cytokines et d'autres médiateurs commencent à dominer, ce qui entraîne une perturbation de la perméabilité et de la fonction de l'endothélium capillaire, déclenchant la DIC, la formation de foyers distants d'inflammation systémique et la développement d'un dysfonctionnement d'un ou de plusieurs organes. En tant que facteurs dommages au système Apparemment, toute violation de l'homéostasie pouvant être perçue par le système immunitaire comme dommageable ou potentiellement dommageable peut également agir.

A ce stade du syndrome SVR, du point de vue de l'interaction des médiateurs pro- et anti-inflammatoires, il est possible de distinguer conditionnellement deux périodes.

La première période initiale d'hyperinflammation, caractérisée par la libération de plus de fortes concentrations cytokines pro-inflammatoires, l'oxyde nitrique, qui s'accompagne du développement d'un choc et de la formation précoce d'un syndrome de défaillance multiviscérale (MOS). Cependant, déjà au moment où il y a une libération compensatoire de cytokines anti-inflammatoires, le taux de leur sécrétion, la concentration dans le sang et les tissus augmente progressivement avec une diminution parallèle du contenu des médiateurs inflammatoires. Une réponse anti-inflammatoire compensatoire se développe, associée à une diminution de l'activité fonctionnelle des cellules immunocompétentes - une période de "paralysie immunitaire".Chez certains patients, en raison d'une détermination génétique ou d'une réactivité modifiée sous l'influence de facteurs environnementaux, la formation de une réaction anti-inflammatoire stable est immédiatement enregistrée.

Les différences fondamentales entre l'inflammation systémique et l'inflammation "classique" s'expriment dans le développement d'une réaction systémique à l'altération primaire. Dans ce cas, les mécanismes pro-inflammatoires perdent leur fonction protectrice de localisation des facteurs de dégradation et deviennent eux-mêmes le moteur principal du processus pathologique.

L'accumulation de médiateurs pro-inflammatoires dans le sang et les changements cliniques qui en résultent sont considérés comme SSVR. La formalisation des idées sur la nature de l'inflammation sous forme de SSVR était, dans une certaine mesure, accidentelle, le concept de syndrome septique a été introduit pour tenter de déterminer plus précisément le groupe de patients atteints de sepsie lors des essais cliniques. L'étape suivante a été décisive - travailler sur la tâche de définir la septicémie, la conférence de consensus de 1991 de l'American College Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, à partir de recherche fondamentale dans le domaine de l'inflammation, a formulé le concept de SSVR, en insistant sur sa non-spécificité.

La pathogenèse de la septicémie

Une définition figurative de la pathogenèse de la septicémie a été formulée par I. V. Davydovsky dans les années 30 du XXe siècle «La maladie infectieuse est une sorte de reflet de l'activité bilatérale, elle n'a rien à voir avec une intoxication banale ou une attaque par un« agresseur »utilisant substances toxiques.

Les causes de l'infection doivent être recherchées dans la physiologie de l'organisme, et non dans la physiologie du microbe.

Au 21e siècle (2001), cette définition s'est traduite par le concept de PIRO (PIRO), qui suggère 4 liens dans la pathogenèse du sepsis. Prédisposition, incluant divers facteurs génétiques (polymorphisme génétique des récepteurs de type Toll, IL-1, TNF, polymorphisme codant pour le gène CD14, etc.), présence de maladies concomitantes, immunosuppression, facteur âge, Infection, facteurs de pathogénicité, foyer de localisation, Réponse ( Réponse) du corps à l'infection - syndrome SVR et dysfonctionnement des organes.

Concept PIRO

Des études expérimentales des mécanismes physiopathologiques du développement du sepsis à la fin du 20ème siècle ont conduit à la conclusion que le dysfonctionnement de plusieurs organes dans le sepsis est une conséquence de la production précoce et excessive de cytokines pro-inflammatoires (« excès SSVR ») en réponse à l'infection. , mais l'échec de la thérapie anticytokinique a remis en cause ce concept.

Le "nouveau" concept physiopathologique ("théorie du chaos", J Marshall, 2000) suppose une variété de mécanismes pro- et anti-inflammatoires en interaction dans le sepsis - non pas une réaction monotone, mais une symphonie de chaos", mais "le déterminant de la la gravité de la septicémie est un déséquilibre de l'immunité et une dépression de tous les mécanismes endogènes de protection anti-infectieuse."

L'activation de l'inflammation systémique dans le sepsis commence par l'activation des macrophages. Les récepteurs dits de type Toll (TLR) servent d'intermédiaire entre un macrophage et un micro-organisme (infection), dont chacun des sous-types interagit avec les facteurs de pathogénicité d'un certain groupe d'agents pathogènes (par exemple, les TLR de type 2 interagissent avec le peptidoglycane, l'acide lipotéichoïque, la paroi cellulaire des champignons, etc.) e, TLR de type 4 - avec le lipopolysaccharide de bactéries gram-négatives).

La pathogenèse de la septicémie à Gram négatif a été la mieux étudiée. Lipopolysaccharide (LPS) paroi cellulaire Les bactéries Gram-négatives, en entrant dans la circulation systémique, se lient à la protéine de liaison aux lipopolysaccharides (LPS-BP), qui transfère le LPS aux récepteurs CD14 des macrophages, améliorant de 1000 fois la réponse des macrophages au LPS. Le récepteur CD14 en complexe avec TLR4 et la protéine MD2 via un certain nombre de médiateurs active la synthèse du facteur nucléaire kappa B (NFKB), qui améliore la transcription des gènes responsables de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires - TNF et IL-1.

Parallèlement, avec une grande quantité de lipopolysaccharides dans le sang, les médiateurs « pro-inflammatoires » entre le LPS et les macrophages jouent un rôle anti-inflammatoire, modulant la réponse immunitaire (« théorie du chaos »). Ainsi, le LPS-SB lie l'excès de LPS dans la circulation sanguine, réduisant la transmission d'informations aux macrophages, et le récepteur CD14 soluble améliore le transfert du LPS associé aux monocytes vers les lipoprotéines, réduisant la réponse inflammatoire.

Les voies de modulation de l'inflammation systémique dans le sepsis sont diverses et pratiquement non étudiées, cependant chacun des maillons « pro-inflammatoires » dans certaines situations devient un maillon « anti-inflammatoire » de ce « chaos ».

Un facteur non spécifique de protection anti-infectieuse est l'activation du système du complément, alors qu'en plus des voies classiques et alternatives d'activation du complément, ces dernières années, une voie de la lectine a été isolée, dans laquelle la lectine de liaison au mannose (MBL ) se lie à une cellule microbienne en combinaison avec des protéases à sérine (MBL / MASP), en divisant directement C3, active de manière non spécifique le système du complément.

Une augmentation de la concentration de TNF et d'IL-1 dans la circulation sanguine devient un point de départ, déclenchant une cascade des principaux maillons de la pathogenèse du sepsis, activation de la NO-synthase inductible avec une augmentation de la synthèse d'oxyde nitrique (II) , activation de la cascade de coagulation et inhibition de la fibrinolyse, dommages à la matrice collagène des poumons, augmentation de la perméabilité endothéliale, etc. .d.

Une augmentation de la concentration d'IL-1 dans le sang, le TNF active la NO-synthase inductible, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse d'oxyde nitrique (II). Il est responsable du développement d'un dysfonctionnement organique dans la septicémie en raison des effets suivants : une augmentation de la libération de radicaux libres, une augmentation de la perméabilité et un shunt, une modification de l'activité enzymatique, une inhibition de la fonction mitochondriale, une apoptose accrue, une inhibition de l'adhésion leucocytaire, de l'adhésion et de l'agrégation plaquettaires.

Le TNF et l'IL-1, ainsi que la présence de chimioattractants dans le foyer, entraînent la migration des leucocytes vers le foyer de l'inflammation, leur synthèse de facteurs d'adhésion (intégrines, sélectines), la sécrétion de protéases, de radicaux libres, de leucotriènes, d'endothélines , eicosanoïdes. Cela conduit à des lésions endothéliales, une inflammation, une hypercoagulabilité, et ces effets, à leur tour, augmentent la migration des leucocytes, leur adhésion et leur dégranulation, fermant un cercle vicieux.

La lymphopénie, la «redifférenciation» des T-helpers pro-inflammatoires 1 en T-helpers anti-inflammatoires 2 et l'apoptose accrue sont typiques des troubles de la germination sanguine lymphocytaire dans la SSVR.

Les troubles du système d'hémostase dans le sepsis sont également déclenchés par une augmentation de la concentration de TNF, IL-1.6 dans le sang, des dommages à l'endothélium capillaire avec une augmentation du facteur tissulaire IL-6 et le facteur tissulaire active le mécanisme de coagulation externe en activant facteur VII, le TNF inhibe les anticoagulants naturels (protéine C, antithrombine III, etc.) et perturbe la fibrinolyse [(par exemple, en raison de l'activation de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1)].

Ainsi, dans la pathogenèse du sepsis, on distingue 3 maillons clés des troubles de la microcirculation : une réponse inflammatoire à l'infection (adhésion des neutrophiles à l'endothélium capillaire, « fuite » capillaire, lésion endothéliale), activation de la cascade de la coagulation et inhibition de la fibrinolyse.

Réponse inflammatoire systémique et dysfonctionnement des organes

L'inflammation locale, la septicémie, la septicémie sévère et la PON sont des maillons d'une même chaîne dans la réponse de l'organisme à l'inflammation due à une infection bactérienne, virale ou fongique. La sepsie sévère et le choc septique constituent une partie essentielle de la SSVR de l'organisme pour l'infection et se développent à la suite de la progression de l'inflammation systémique avec un dysfonctionnement des organes et de leurs systèmes.

En général, du point de vue des connaissances modernes, la pathogenèse du dysfonctionnement organique comprend 10 étapes consécutives.

Activation de l'inflammation systémique

SSVR se forme dans le contexte d'une invasion bactérienne, virale ou fongique, d'un choc de toute nature, du phénomène d'ischémie / reperfusion, de lésions tissulaires massives, de translocation de bactéries de l'intestin.

Activation des facteurs déclenchants

Les protéines de coagulation, les plaquettes, les mastocytes, les systèmes d'activation de contact (production de bradykinine) et l'activation du complément agissent comme des facteurs d'activation systémiques.

Changements dans le système de microcirculation

Vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire. Avec l'inflammation locale, le but de ces changements est de favoriser la pénétration des phagocytes au site de la blessure. En cas d'activation de SA, on observe une diminution du tonus vasculaire systémique et des dommages à l'endothélium vasculaire à distance du foyer primaire.

Production de chimiokines et de chimioattractants

Les principaux effets des chimiokines et des chimioattractants sont :

• margination des neutrophiles,
• libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IL-1, IL-6) à partir des monocytes, des lymphocytes et de certaines autres populations cellulaires,
• activation de la réponse anti-inflammatoire (éventuellement)

Margination ("collage") des neutrophiles à l'endothélium

Dans l'inflammation locale, le gradient chimioattractant oriente les neutrophiles vers le centre de la lésion, tandis que dans le développement de la SV, les neutrophiles activés infiltrent de manière diffuse les espaces périvasculaires dans la lésion. divers organes et tissus.

Activation systémique des monocytes/macrophages.

Dommages à la microvasculature

Le lancement de SW s'accompagne d'une activation des processus d'oxydation radicalaire et d'une atteinte de l'endothélium avec activation locale des plaquettes sur le site de l'atteinte.

Troubles de la perfusion tissulaire

En raison de lésions de l'endothélium, de la survenue d'une microthrombose et d'une diminution de la perfusion dans certaines zones de la microcirculation, le flux sanguin peut s'arrêter complètement.

nécrose focale

L'arrêt complet du flux sanguin dans certaines zones de la microvasculature est à l'origine de l'apparition de nécrose locale. Les organes du bassin splanchnique sont particulièrement vulnérables.

Réactivation des facteurs qui déclenchent l'inflammation

La nécrose tissulaire résultant du CO, à son tour, stimule sa réactivation. Le processus devient autocatalytique, se soutenant, même dans des conditions d'assainissement radical du foyer infectieux, ou arrêtant le saignement, ou éliminant un autre facteur préjudiciable primaire.

Le choc septique survient à la suite d'une vasodilatation excessive, d'une augmentation de la perméabilité vasculaire et d'un dysfonctionnement du myocarde dû à l'inhibition de l'activité des récepteurs myocardiques bêta et alpha-adrénergiques (limitation de la réponse inotrope et chronotrope), de l'effet dépressif du NO sur les cardiomyocytes, d'une augmentation de la concentration des catécholamines endogènes, mais diminution de leur efficacité due à l'oxydation par la superoxydase, diminution de la densité des récepteurs bêta-adrénergiques, altération du transport du Ca2+, diminution de la sensibilité des myofibrilles au Ca2+, progression, le choc septique entraîne une hypoperfusion des organes et des tissus, des PON et la mort.

Le déséquilibre de la cascade de médiateurs dans le sepsis entraîne des lésions de l'endothélium et des troubles hémodynamiques importants :

• augmentation du débit cardiaque,
• diminution de l'OPSS,
• redistribution du flux sanguin des organes,
• diminuer contractilité myocarde.

Le choc septique résulte d'une vasodilatation excessive, d'une perméabilité vasculaire accrue et d'une hypotension marquée, et évolue vers une hypoperfusion des organes et des tissus, une NPO et la mort.

À ce jour, il n'y a pas de critère unique généralement accepté pour un dysfonctionnement organique-systémique. Pour la pratique clinique courante, les critères A de Baue et al. et CANAPÉ.

Critères de dysfonctionnement des organes dans le sepsis (2000)

Système, orgue	Indicateurs cliniques et de laboratoire
Le système cardiovasculaire	Critères cliniques et de laboratoire PA systolique
système urinaire	Diurèse
Système respiratoire
	Une augmentation de la teneur en bilirubine supérieure à 20 μmol / l pendant 2 jours ou une augmentation de l'activité des transaminases deux fois ou plus par rapport à la norme
Système de coagulation	La numération plaquettaire
Dysfonctionnement métabolique	pH basique >5 0 mEq/l les taux plasmatiques de lactate sont 15 fois plus élevés que la normale
	Moins de 15 points sur l'échelle de Glasgow

L'échelle SOFA (Sepsis organ failure assessment) permet de quantifier la sévérité des troubles du système organique. La valeur zéro sur l'échelle SOFA indique l'absence de dysfonctionnement des organes. Aujourd'hui, la signification informationnelle de l'échelle SOFA, avec un minimum de paramètres de composants, a la confirmation scientifique la plus complète, ce qui permet de l'utiliser dans la plupart des institutions médicales nationales.

Facteurs de risque de dysfonctionnement du système organique :

• âge avancé,
• comorbidités sévères,
• l'alcoolisme chronique,
• Indice de gravité de l'état général APACHE-II supérieur à 15 points,
• prédisposition génétique à la généralisation rapide de l'inflammation systémique.

L'organe au tout début de la chaîne des dommages pathologiques dans la septicémie est généralement le poumon. Dans le sepsis sévère sur fond de péritonite, la LPA survient en moyenne dans 40 à 60% des cas, et sa plus grande forme sévère- SDRA - diagnostiqué dans 25 à 42 % des cas. L'échec fonctionnel d'autres organes/systèmes dans 83,7 % des cas est réalisé dans le contexte de l'ALI. À cet égard, l'organe le plus vulnérable - les reins - la dysfonction rénale (RHD) agit comme une composante de la PON chez 94,8 % des patients atteints de septicémie abdominale sévère.

Le syndrome de dysfonctionnement hépatique aigu est enregistré chez un tiers des patients atteints de septicémie abdominale, moins souvent dans d'autres formes cliniques de septicémie. Les signes d'insuffisance hépatique se développent presque toujours dans le contexte d'une insuffisance fonctionnelle déjà existante d'autres organes, rejoignant le plus souvent les combinaisons suivantes de syndrome multiviscéral ALI + OPD ou choc + APD + OPD.

L'altération de la conscience - syndrome d'encéphalopathie - survient en moyenne au deuxième jour du développement de la septicémie et est plus fréquente chez les patients âgés et âgés dans les conditions du syndrome PON existant. Un rôle important dans le développement de l'encéphalopathie est joué par la gravité des troubles fonctionnels des organes et de l'homéostasie, les effets cumulatifs de l'hypotension artérielle et de l'hypoxémie. Contrairement au SDRA, la durée des troubles de la conscience qui en résultent ne dépasse pas 5 à 6 jours.

Dans la forme la plus courante, la séquence de formation de PON est la suivante APL ± CHOC - "SPD -" Encéphalopathie - "Syndrome de dysfonctionnement hépatique aigu.

Contrairement à d'autres localisations du foyer primaire, la principale caractéristique du dysfonctionnement organique dans le sepsis abdominal est la sévérité du syndrome multiviscéral et l'implication d'un plus grand nombre de systèmes dans sa structure.

• âge avancé,
• pathologie concomitante sévère du système cardiovasculaire,
• maladie chronique du foie,
• indice ARASNE-I >17 points,
• bactériémie causée par un micro-organisme gram-négatif.

Le choc septique réfractaire et la NPO progressive sont les principales causes de décès chez les patients atteints de septicémie dans la période aiguë de la maladie. Une augmentation du nombre d'organes impliqués dans le processus PON augmente le risque d'issue mortelle de la maladie, tandis que le rôle principal dans le développement d'un dysfonctionnement organique est joué par processus infectieux. Le développement d'un dysfonctionnement organique, en plus de celui existant à l'origine, augmente le risque de décès de 15 à 20%. Le taux de mortalité moyen dans la septicémie avec insuffisance dans deux systèmes est de 30 à 40 %.

bactériémie et septicémie

Bactériémie - la présence d'un agent infectieux bactérien dans la circulation systémique est l'une des manifestations possibles, mais non obligatoires, de la septicémie. Si les critères ci-dessus pour la septicémie sont remplis, l'absence de bactériémie ne devrait pas affecter le diagnostic. Même avec le respect le plus scrupuleux de la technique de prélèvement sanguin et l'utilisation de technologies modernes pour la détection de micro-organismes chez les patients les plus graves, la fréquence d'enregistrement de la bactériémie ne dépasse généralement pas 45%. La détection de micro-organismes dans la circulation sanguine en l'absence de preuves cliniques et biologiques d'un syndrome d'inflammation systémique chez un patient doit être considérée comme une bactériémie transitoire.

La signification clinique de l'enregistrement d'une bactériémie peut être :

• confirmation du diagnostic et détermination de l'étiologie du processus infectieux,
• preuve d'un mécanisme de développement de la septicémie (p. ex., infection liée au cathéter),
• évaluation de la gravité de l'évolution du processus pathologique (pour certaines situations, par exemple lors de la détection de K pneumoniae, P aeruginosa),
• justification du choix du schéma de traitement antibiotique,
• évaluer l'efficacité du traitement.

Critères cliniques et de laboratoire pour l'inflammation systémique

Les signes cliniques et de laboratoire de SSVR sont non spécifiques, ses manifestations sont caractérisées par des paramètres diagnostiques assez simples :

• hyper- ou hypothermie du corps,
• tachypnée
• tachycardie,
• modification du nombre de leucocytes dans le sang.

Le diagnostic du syndrome SIRS repose sur l'enregistrement d'au moins deux des quatre paramètres cliniques et de laboratoire énumérés dans le tableau.

Critères de diagnostic du sepsis et du choc septique

Processus pathologique	Caractéristiques cliniques et de laboratoire
SSVR - réaction systémique du corps à l'impact de divers irritants puissants (infection, traumatisme, chirurgie, etc.)	Possède au moins deux des caractéristiques suivantes température corporelle >38 C ou 90/min fréquence respiratoire>20/min ou hyperventilation (PaCO2 12x10 9 /ml, soit 10%
Septicémie - SSVR pour invasion de micro-organismes	Présence d'un foyer d'infection et d'au moins 2 caractéristiques du syndrome de réponse inflammatoire systémique
septicémie sévère	Septicémie associée à un dysfonctionnement des organes hypotension altération de la perfusion tissulaire Manifestations de ce dernier en particulier - augmentation de la concentration en lactate, oligurie trouble aigu conscience
Choc septique	Septicémie sévère avec des signes d'hypoperfusion tissulaire et organique, hypotension artérielle qui ne peut être éliminée par la fluidothérapie
Syndrome de dysfonctionnement/défaillance d'organes multiples (MOS)	Dysfonctionnement dans 2 systèmes ou plus
Choc septique réfractaire	Hypotension artérielle persistant, malgré une perfusion adéquate, l'utilisation d'un support inotrope et vasopresseur

Malgré l'imperfection des critères SSVR (faible spécificité), leur sensibilité atteint 100%. Par conséquent, la principale signification pratique du diagnostic du syndrome SIRS est d'identifier un groupe de patients qui causent de l'anxiété au clinicien, ce qui nécessite de repenser les tactiques de traitement et une recherche diagnostique appropriée nécessaire pour une thérapie opportune et adéquate.

D'un point de vue biologique général, le sepsis est l'une des formes cliniques du SIRS, où un micro-organisme agit comme un facteur déclenchant des dommages. Ainsi, la septicémie est un processus pathologique, qui repose sur la réaction de l'organisme sous forme d'inflammation généralisée (systémique) à une infection de nature diverse (bactérienne, virale, fongique).

Le résultat de l'interprétation clinique de cette vision de la pathogenèse du sepsis a été la classification et les critères diagnostiques proposés par la conférence de conciliation de l'American College of Pulmonologists et de la Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSCM).

La faible spécificité des critères SSVR a été à l'origine du développement d'approches pour le diagnostic différentiel du syndrome de genèse infectieuse et non infectieuse. A ce jour, le meilleur test diagnostique à cet effet consiste à déterminer la teneur en procalcitonine dans le sang à l'aide d'une mesure directe ou d'un test rapide semi-quantitatif. La concentration de procalcitonine dans le sang augmente avec la nature bactérienne ou fongique du sepsis

Diagnostic de septicémie

Actuellement, il est possible de diagnostiquer l'immunodéficience secondaire et son degré, ainsi qu'une évaluation dynamique de l'état du système immunitaire. Cependant, il n'y a pas de critères définitifs.

Exigences pour les indicateurs utilisés pour les diagnostics

• être disponible dans la pratique
• refléter objectivement l'état des différentes parties du système immunitaire,
• répondre dynamiquement aux changements de l'état clinique du patient pendant le traitement.

• détermination du nombre absolu de lymphocytes, de monocytes HLA-DR et de lymphocytes apoptotiques,
• la teneur en immunoglobulines M, C, A dans le sang,
• activité phagocytaire des neutrophiles.

Critères pour le diagnostic d'immunodéficience^

• le nombre absolu de lymphocytes dans le sang périphérique est inférieur à 1,4x10 9 /l,
• le nombre de monocytes HLA-DR-positifs est inférieur à 20%, les lymphocytes apoptotiques - plus de 10%,
• une diminution de la teneur en sang de plus de 1,5 fois par rapport à la norme (0,7-2,1 g / l) et - en dessous de la norme (9-15 g / l), l'indice phagocytaire des neutrophiles aux premiers stades de la phagocytose (FI 5 min - inférieur à 10 %).

Le calcul du nombre absolu de lymphocytes dans un test sanguin général est disponible dans chaque clinique et est très informatif. Une diminution des lymphocytes en dessous de 1,0x10 9 /l indique une immunodéficience. Le dosage des monocytes HLA-DR-positifs et des lymphocytes apoptotiques (CD 95) est également informatif mais la méthode est moins accessible car réalisée par cytométrie en flux. Il est considéré comme assez simple de déterminer la teneur en immunoglobulines dans le sang (à l'aide de systèmes de test) et l'activité phagocytaire des neutrophiles (test au latex, microscopie). Ainsi, l'immunodéficience secondaire dans le cadre du PON peut être diagnostiquée sur la base de trois critères sur cinq disponibles. Une diminution significative des lymphocytes (moins de 1,0x10 9 /l) et des immunoglobulines (IgM 1,5 fois en dessous de la normale et IgG en dessous de la normale) indique très probablement une immunodéficience secondaire.

La détermination de la concentration de cytokines dans le sérum sanguin n'est pas largement utilisée dans pratique clinique, car aucun des médiateurs connus ne peut être considéré comme universel. De nombreuses études montrent que la libération de médiateurs pro-inflammatoires est différenciée. La teneur en TNF-a, IL-1, 6, 8 dans le sang des donneurs sains est en moyenne de 0 à 100 pg/ml. Une concentration de 3000-4000 pg/ml est considérée comme létale. Le contenu de TNF-a est associé à des événements précoces (choc), IL-8 - à des manifestations cliniques ultérieures (DIC, hypoxie sévère, décès). Une concentration élevée d'IL-6 est caractéristique du développement fulminant du choc septique et corrèle avec la mortalité. Les patients en choc septique ne sont pas considérés comme un groupe homogène en termes de contenu en cytokines. Des rapports font état d'une association entre une concentration constamment élevée de TNF, d'IL-1, d'interféron-a et la mortalité. Il peut n'y avoir aucune corrélation entre des niveaux élevés de cytokines et le choc. Avec les infections à Gram négatif et fongiques, la teneur en facteur stimulant les colonies de granulocytes dans le sang augmente. Des concentrations élevées sont retrouvées chez les patients neutropéniques et en corrélation avec le degré de fièvre.

La teneur en protéines de phase aiguë (procalcitonine et protéine C-réactive) est associée au degré de réponse inflammatoire et sert à surveiller le processus de traitement. La concentration en protéine C-réactive (plus de 50 mg/l) avec une sensibilité de 98,5% et une spécificité de 45% indique le développement d'un sepsis. La teneur en procalcitonine 1,5 ng/ml et plus permet d'identifier le sepsis, avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 72% avant chirurgie -

Un nouveau marqueur diagnostique de l'inflammation pourrait être le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes (TREM-1). La teneur en TREM-1 soluble dans le BAL chez les patients atteints de pneumonie bactérienne ou fongique sous ventilation mécanique dépasse 5 pg/ml (sensibilité - 98 %, spécificité - 90 %), et les concentrations de procalcitonine et de protéine C-réactive chez les patients atteints et sans pneumonie ne diffèrent pas .

Immunothérapie pour la septicémie

État critique, infection grave et PON sont inextricablement liés. Données sur mécanismes physiopathologiques nous permettent de parler de l'opportunité d'inclure des médicaments modulant et corrigeant la réponse inflammatoire systémique dans la thérapie complexe.

Les troubles immunitaires post-traumatiques comprennent l'hyperactivation des processus inflammatoires et la dépression profonde des fonctions immunitaires à médiation cellulaire. L'immunomodulation restaure la réponse immunitaire supprimée sans augmenter l'hyperinflammation. La stratégie de l'immunomodulation consiste à prévenir le développement du MOF en bloquant ou en atténuant les manifestations du SIRS. L'immunomodulation doit être effectuée dès que possible après la blessure. Son but est de protéger les lymphocytes, les macrophages, les granulocytes, les cellules endothéliales de l'hyperactivation et de l'épuisement fonctionnel. Les troubles immunologiques dans les traumatismes et les septicémies ne peuvent pas être dus à des modifications de la concentration d'une seule cytokine. L'action des cytokines peut être synergique ou antagoniste, et les effets se croisent à plusieurs reprises.

L'immunothérapie résout deux problèmes :

1. Élimination des agents infectieux et de leurs produits toxiques. Cela réduit le rôle de l'agent infectieux dans le maintien de la réponse inflammatoire systémique.
2. Réduire la manifestation d'une réponse inflammatoire systémique causée par un traumatisme et une infection grave pour prévenir le dysfonctionnement hémodynamique et organique, le développement de MOF.

Les principaux critères de la thérapie immunomodulatrice (selon BaM E, 1996)

• prévention de la stimulation excessive des macrophages par neutralisation des exo- et endotoxines circulantes avec des doses élevées d'immunoglobulines polyvalentes et de récepteurs solubles du complément,
• mondial à court terme (
• restauration de l'immunité à médiation cellulaire pour prévenir la paralysie fonctionnelle post-traumatique - indométhacine, interféron-y.

Domaines d'application de l'immunocorrection :

• immunité humorale, cellulaire, non spécifique,
• réseau de cytokines,
• système de coagulation.

Avec l'immunité humorale, la priorité est d'augmenter la teneur en immunoglobulines de classe M et C (dans les processus d'opsonisation et de destruction des agents infectieux, d'activation de la phagocytose et de neutralisation du complément), ainsi que la stimulation des lymphocytes B.

Pour l'immunité cellulaire, il est nécessaire de rétablir le rapport normal entre les T-helpers et les T-suppresseurs (la prédominance des suppresseurs est typique) et d'activer les cellules NK.

L'immunité non spécifique est la première barrière à l'infection. Ses tâches sont la restauration de l'activité phagocytaire des neutrophiles et des macrophages, la réduction de l'hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires (TNF et IL-1) par les macrophages, la neutralisation des composants activés du complément destructeurs de membranes (C5-9).

Caractéristiques caractéristiques des cytokines

• petit rôle dans l'homéostasie normale,
• produit en réponse à des stimuli exogènes
• synthétisé par de nombreux types cellulaires (lymphocytes, neutrophiles, macrophages, endothéliocytes, etc.),
• endommager les fonctions immunorégulatrices et métaboliques de l'organisme,
• la suppression de la libération excessive de cytokines est nécessaire, mais pas plus.

L'hyperproduction de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF et l'IL-1 entraîne une augmentation de la perméabilité vasculaire, une hyperactivation des lymphocytes, la formation d'un hypercatabolisme de l'IL-8 favorise la migration des granulocytes du lit vasculaire vers l'espace interstitiel. Une augmentation de la concentration des cytokines anti-inflammatoires (IL-4, 10, récepteur soluble du TNF, antagoniste du récepteur IL-1) conduit au développement d'une anergie vis-à-vis de l'infection, dite paralysie immunitaire. Il est très difficile de rétablir l'équilibre optimal entre les cytokines pro- et anti-inflammatoires, ainsi que d'empêcher la persistance de fortes concentrations de TNF et d'IL-6 dans le domaine de la correction du réseau de cytokines.

Dans le système de coagulation, il est nécessaire de supprimer la formation de thrombus et d'activer la fibrinolyse. En parallèle, ils réduisent les processus d'apoptose dans les cellules endothéliales.

Selon le mécanisme d'action, le traitement peut être immunoremplaçant (remplacement du déficit immunitaire) ou immunocorrecteur (modulation des liens immunitaires - stimulation ou suppression).

L'état critique du patient conduit au développement d'une forme aiguë d'immunodéficience (des changements prononcés dans le système immunitaire se remplacent rapidement). Les cas étudiés dans la littérature nationale sont classés comme immunodéficiences chroniques (les modifications du système immunitaire ne sont pas si importantes et n'affectent pas l'état général du patient, qui ne peut être qualifié de critique). Cependant, toutes les préparations immunocorrectrices utilisées dans ce cas ne sont pas considérées comme efficaces et les études sont considérées comme correctement menées.

Critères pour les médicaments utilisés pour l'immunocorrection

• efficacité prouvée,
• sécurité,
• action volontaire (présence d'une cible),
• rapidité d'action
• effet dose-dépendant
• paramètres de contrôle clairs.

Prescrire le médicament à un patient dans un état grave recevant de puissants médicaments, doit avoir des indications motivées et des preuves de son efficacité. La principale exigence est l'absence Effets secondaires. Un médicament immunocorrecteur ne peut pas agir immédiatement sur toutes les parties du système immunitaire. Son efficacité est obtenue grâce à une action ciblée sur une cible précise dans la pathogenèse. La vitesse d'action et la dose-dépendance de l'effet sont des exigences universelles pour les médicaments utilisés en soins intensifs. L'effet du traitement est nécessaire après quelques jours, et non 2-3 semaines après son achèvement. Un indicateur de l'efficacité de la thérapie, en plus de l'évaluation clinique générale de la gravité de l'état (échelles APACHE, SOFA, etc.), est considéré comme un changement du lien pathogénique, qui est l'effet principal de l'immunocorrection. Ces changements sont diagnostiqués à l'aide des méthodes de recherche en laboratoire disponibles.

Les directions possibles pour corriger les principaux aspects physiopathologiques de l'inflammation systémique dans les conditions critiques et la septicémie sont présentées dans le tableau.

Orientations possibles pour corriger les principaux aspects physiopathologiques de l'inflammation systémique dans les états critiques et le sepsis

		Mécanisme d'action
Endotoxine	Anticorps monoclonaux contre l'endotoxine	Opsonisation
Protéine de liaison au complexe LPS-LPS	Anticorps contre L PS	Diminution de l'activation des macrophages causée par le LPS
	Anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur TNF soluble dans le TNF	Liaison et inactivation du TNF
	Antagoniste des récepteurs IL-1	Compétition avec le récepteur IL-1
Cytokines	Glucocorticoïdes, pentoxifylline	Blocage de la synthèse des cytokines
Facteur d'activation plaquettaire	Antagoniste du facteur d'activation plaquettaire, inhibiteur de la phospholipase A2, acétylhydrolase du facteur d'activation plaquettaire	Compétition avec le récepteur CAF Diminution de la teneur en CAF et en leucotriènes
Throboxane	Kétoconazole	Inhibition de la synthèse du thromboxane
	AUCUN inhibiteur de synthèse	AUCUNE inhibition de la synthèse
radicaux libres	Acétylcystéine, sélénite de sodium, vitamines C et E catalase, superoxyde dismutase	Inactivation et réduction de la libération de radicaux libres
Métabolites de l'acide arachidonique	Indométhacine, antagoniste des récepteurs des leucotriènes de l'ibuprofène	Inhibition des voies de la cyclo- et de la lipoxygénase, blocage des récepteurs des prostaglandines
Système de coagulation	Antithrombine III, protéine C activée	Anticoagulation, diminution de l'activation plaquettaire diminution des cytokines pro-inflammatoires, effet sur les neutrophiles
Réseau de cytokines immunitaire humoral	Interféron-y, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, immunoglobuline	Restauration du déficit en anticorps restauration de l'activité des neutrophiles, diminution de la concentration des cytokines pro-inflammatoires

Actuellement, des essais cliniques sont en cours sur l'utilisation de l'immunothérapie dans les infections graves et les conditions critiques. L'efficacité des préparations d'immunoglobuline enrichie (médicament à la pentagglobine) et de protéine C activée [drotrécogine-alpha activée (zigris)] est considérée comme prouvée. Leur action est associée au remplacement de l'immunodéficience dans le domaine de l'immunité humorale (pentaglobine) et du système de coagulation [drotrecogin-alpha activé (zigris)] - un effet immunothérapeutique direct. Ces médicaments ont également un effet immunomodulateur sur le réseau de cytokines, l'immunité non spécifique et cellulaire. Recherches cliniques a prouvé l'efficacité des immunoglobulines enrichies (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 jours consécutifs) dans la neutropénie, l'anergie immunologique, le sepsis néonatal, dans la prévention des polyneuropathies graves. La protéine C activée est efficace dans le sepsis sévère.

L'interféron-y restaure l'expression de HLA-DR par les macrophages et la production de TNF. L'utilisation d'anticorps activés du complément (C5a) réduit l'incidence de la bactériémie, prévient l'apoptose et augmente la survie. L'utilisation d'anticorps contre un facteur qui inhibe la migration des macrophages protège les rats de la péritonite. L'oxyde nitrique est un vasodilatateur endogène synthétisé par la KGO synthétase à partir de la L-arginine. Sa surproduction provoque une hypotension et une dépression myocardique en cas de choc septique, et l'utilisation d'inhibiteurs (CT-méthyl-L-arginine) rétablit la tension artérielle. Dans le processus d'activation et de dégranulation des neutrophiles, un grand nombre de radicaux libres qui causent des lésions tissulaires dans l'inflammation systémique. Les possibilités des antioxydants endogènes (catalase et superoxyde dismutase) pour neutraliser les radicaux libres dans le sepsis sont à l'étude.

Le tableau résume les résultats d'essais multicentriques, en double aveugle, contrôlés par placebo et randomisés pour étudier l'efficacité de la thérapie immunocorrective pour la septicémie et la MOF.

Résultats d'essais multicentriques, en double aveugle, contrôlés par placebo et randomisés pour étudier l'efficacité de la thérapie immunocorrective pour le sepsis et le MOF

Une drogue	Résultat de la recherche
Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (filgrastim)	Ne réduit pas la mortalité à 28 jours
Anticorps contre l'endotoxine (E 5)	Ne réduit pas la mortalité chez les patients non choqués	Bone RS, 1995
Anticorps contre l'endotoxine commune des entérobactéries	Ne réduit pas la létalité	Albertson TE, 2003
Pentoxifylline	Réduire la mortalité - 100 nouveau-nés	Lauterbach R., 1999
Glucocorticoïdes	Utiliser "à petites doses" Stabilisation de l'hémodynamique	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagoniste des récepteurs IL-1	Ne réduit pas la létalité
Anticorps anti-TNF	Ne réduit pas la mortalité à 28 jours	Abraham E. 1997, 1998
Antagoniste des récepteurs PAF	Ne réduit pas la létalité	Dhamaut J.F. 1998
Inhibiteurs de la COX	Ne réduit pas la létalité
Antithrombine III	Ne réduit pas la létalité
Kétoconazole	Ne réduit pas la létalité	Le réseau ARDS, 2000
Immunoglobulines (G+M)	Réduire considérablement la mortalité	Alejandria M.M. 2002
Protéine C activée	Réduit la létalité	Bernard GR, 2004
Interféron-y Anticorps anti-C5a Anticorps anti-FUM Inhibiteurs des antioxydants N0	Efficace dans les modèles animaux	Hotchkiss R.S. 2003

Lors de l'étude de la pathogenèse des conditions critiques et de la compréhension du rôle du système immunitaire dans ces processus, des critères de diagnostic de l'immunodéficience dans le cadre de la MOF seront développés et des médicaments efficaces pour sa correction seront proposés.

- activation généralisée des mécanismes de base qui, dans l'inflammation classique, sont localisés au foyer de l'inflammation;

- le rôle prépondérant de la réaction des microvaisseaux dans tous les organes et tissus vitaux ;

- manque d'opportunité biologique pour l'organisme dans son ensemble;

- l'inflammation systémique a des mécanismes d'auto-développement et est le principal moteur de la pathogenèse des complications critiques, à savoir les états de choc de diverses genèses et le syndrome de défaillance d'organes multiples, qui sont les principales causes de décès.

XVIII. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA CROISSANCE TUMORALE

Dans chaque science, il y a un petit nombre de ces tâches et problèmes qui peuvent potentiellement être résolus, mais cette solution n'a pas été trouvée ou, en raison d'un ensemble fatal de circonstances, a été perdue. Depuis de nombreux siècles, ces problèmes suscitent l'intérêt des scientifiques. En essayant de les résoudre, des découvertes exceptionnelles sont faites, de nouvelles sciences naissent, de vieilles idées sont révisées, de nouvelles théories apparaissent et meurent. Des exemples de telles tâches et problèmes sont: en mathématiques - le célèbre théorème de Fermat, en physique - le problème de la recherche de la structure élémentaire de la matière, en médecine - le problème de la croissance tumorale. Cette section est consacrée à ce problème.

Il est plus correct de ne pas parler du problème de la croissance tumorale, mais des problèmes de croissance tumorale, car nous sommes ici confrontés à plusieurs problèmes.

Premièrement, la tumeur est un problème biologique, car c'est la seule maladie que nous connaissons qui soit aussi répandue dans la nature et qui se présente presque sous la même forme chez toutes les espèces d'animaux, d'oiseaux et d'insectes, quel que soit leur niveau d'organisation et d'habitat. . Des tumeurs (ostéomes) ont déjà été trouvées dans des dinosaures fossiles qui vivaient il y a 50 millions d'années. On trouve également des néoplasmes dans les plantes - sous forme de galles du collet dans les arbres, de "cancer" de la pomme de terre, etc. Mais il y a un autre côté: la tumeur est constituée des cellules du corps lui-même, donc, ayant compris les lois de l'émergence et développement de la tumeur, nous pourrons comprendre de nombreuses lois biologiques de la croissance, de la division, de la reproduction et de la différenciation des cellules. Enfin, il y a un troisième côté : la tumeur

est une prolifération cellulaire autonome, par conséquent, dans l'étude de l'apparition de tumeurs, il est impossible de contourner les lois de l'intégration biologique des cellules.

Deuxièmement, la tumeur est un problème social, ne serait-ce que parce qu'il s'agit d'une maladie de la maturité et de la vieillesse : les tumeurs malignes surviennent le plus souvent à l'âge de 45-55 ans. En d'autres termes, à partir de Néoplasmes malins des travailleurs hautement qualifiés qui sont encore dans la période d'activité créative active meurent.

Troisièmement, la tumeur est un problème économique, car la mort des patients cancéreux est généralement précédée d'une longue et douloureuse maladie, il est donc nécessaire d'avoir des institutions médicales spécialisées pour un grand nombre de patients, la formation de personnel médical spécialisé, la création de complexes et équipements coûteux, entretien des institutions de recherche, entretien des patients intraitables.

Quatrièmement, la tumeur est un problème psychologique : l'apparition d'un patient atteint de cancer modifie considérablement le climat psychologique dans la famille et dans l'équipe où il travaille.

La tumeur, enfin, est aussi un problème politique, puisque dans la victoire sur les maladies oncologiques, ainsi que dans la préservation du monde, dans l'exploration spatiale, dans la résolution du problème de la sécurité environnement et les problèmes de matières premières, toutes les personnes sur terre sont intéressées, quelles que soient leur race, leur couleur de peau, la structure sociale et politique de leur pays. Ce n'est pas pour rien que pratiquement tous les pays, établissant entre eux des contacts politiques et scientifiques, créent toujours des programmes bilatéraux et multilatéraux de lutte contre le cancer.

Pour toute tumeur, l'un des termes grecs ou latins suivants est utilisé : tumeur, blastome, néoplasme, oncos. Lorsqu'il est nécessaire de souligner que nous parlons d'une croissance maligne d'une tumeur, le mot malignus est ajouté à l'un des termes énumérés, avec une croissance bénigne - le mot bénin.

En 1853, le premier ouvrage de R. Virchow a été publié, exposant ses vues sur l'étiologie et la pathogenèse des tumeurs. Depuis ce moment, la direction cellulaire en oncologie a pris une position dominante. "Omnis cellula ex cellula". Une cellule tumorale, comme toute cellule du corps, n'est formée que de cellules. Avec sa déclaration, R. Virchow a mis fin à toutes les théories sur l'émergence de tumeurs à partir de fluides, de lymphe, de sang, de blastes, de toutes sortes de

théories humoristiques. Maintenant, l'accent est mis sur la cellule tumorale, et la tâche principale est d'étudier les causes qui provoquent la transformation d'une cellule normale en cellule tumorale, et les façons dont cette transformation se produit.

Le deuxième événement majeur en oncologie fut la publication en 1877 de M.A. Novinsky pour une maîtrise en sciences vétérinaires avec une description de ses expériences sur la transplantation de trois microsarcomes de chiens sur d'autres chiens. L'auteur a utilisé de jeunes animaux pour ces expériences et y a greffé de petits morceaux provenant non pas de la décomposition (comme on le faisait habituellement auparavant), mais de parties vivantes de tumeurs canines. Ces travaux ont marqué, d'une part, l'émergence de l'oncologie expérimentale, et, d'autre part, l'émergence de la méthode de transplantation tumorale, c'est-à-dire transplantation de tumeurs spontanées et induites. L'amélioration de cette méthode a permis de déterminer les principales conditions d'une vaccination réussie.

1. Pour la vaccination, des cellules vivantes doivent être prélevées.

2. Le nombre de cellules peut varier. Il existe des rapports d'inoculation réussie même d'une seule cellule, mais encore, plus de cellules sont injectées, plus la probabilité d'inoculation réussie de la tumeur est grande.

3. Les revaccinations réussissent plus tôt et les tumeurs atteignent grandes tailles, c'est à dire. si vous développez une tumeur sur un animal, en prélevez des cellules et les inoculez à un autre animal de la même espèce, elles s'enracinent mieux que chez le premier animal (le premier propriétaire).

4. La greffe autologue est la mieux réalisée, c'est-à-dire transplantation tumorale au même hôte, mais à un nouvel emplacement. La greffe syngénique est également efficace ; greffe de la tumeur sur des animaux de la même lignée consanguine que l'animal d'origine. Les tumeurs s'enracinent plus mal chez les animaux de la même espèce, mais d'une lignée différente (greffe allogénique), et les cellules tumorales s'enracinent très mal lorsqu'elles sont transplantées chez un animal d'une autre espèce (greffe xénogénique).

Parallèlement à la transplantation tumorale, la méthode d'explantation est également d'une grande importance pour comprendre les caractéristiques de la croissance maligne; culture de cellules tumorales à l'extérieur du corps. Dès 1907, R.G. Harrison a montré la possibilité de cultiver des cellules sur des milieux nutritifs artificiels, et bientôt, en 1910, A. Carrel et M. Burrows ont publié des données sur la possibilité de culture in vitro de tissus malins. Cette méthode a permis d'étudier les cellules tumorales de divers animaux.

et même une personne. Ces derniers incluent la souche Hela (de l'épopée

cancer du col de l'utérus dermoïde), Hep-1 (également obtenu à partir du col de l'utérus), Hep-2 (cancer du larynx), etc.

Les deux méthodes ne sont pas sans inconvénients, parmi lesquels les plus importants sont les suivants :

avec des vaccinations répétées et des cultures en culture, les propriétés des cellules changent;

le rapport et l'interaction des cellules tumorales avec les éléments stromaux et vasculaires, qui font également partie de la tumeur se développant dans le corps, sont perturbés;

l'influence régulatrice de l'organisme sur la tumeur est supprimée (lorsque le tissu tumoral est cultivé in vitro).

À l'aide des méthodes décrites, nous pouvons toujours étudier les propriétés des cellules tumorales, les caractéristiques de leur métabolisme et l'effet de diverses substances chimiques et médicinales sur elles.

L'apparition de tumeurs est associée à l'action sur le corps de divers facteurs.

1. Rayonnement ionisant. En 1902, A. Frieben à Hambourg décrit un cancer de la peau sur le dos de la main chez un employé d'une usine de fabrication de tubes à rayons X. Cet ouvrier a passé quatre ans à vérifier la qualité des tuyaux en regardant de sa propre main.

2. Virus. Dans les expériences d'Ellerman et Bang (C. Ellerman, O. Bang)

dans 1908 et P. Rous en 1911 ont établi l'étiologie virale de la leucémie et du sarcome. Cependant, à cette époque, la leucémie n'était pas considérée comme une maladie néoplasique. Et bien que ces scientifiques aient créé une nouvelle direction très prometteuse dans l'étude du cancer, leurs travaux ont été longtemps ignorés et n'ont pas reçu d'éloges. Ce n'est qu'en 1966, 50 ans après la découverte, que P. Raus a reçu le prix Nobel.

Parallèlement à de nombreux virus qui provoquent des tumeurs chez les animaux, des virus qui agissent comme un facteur étiologique pour l'induction de tumeurs chez l'homme ont été isolés. Parmi les rétrovirus contenant de l'ARN, ceux-ci comprennent le virus HTLV-I (eng. virus lymphotrope des cellules T humaines de type I), qui provoque le développement de l'un des types de leucémie à cellules T humaines. Dans un certain nombre de ses propriétés, il est similaire au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui provoque le développement du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les virus contenant de l'ADN dont la participation au développement de tumeurs humaines a été prouvée comprennent le papillomavirus humain (cancer du col de l'utérus), les virus de l'hépatite B et C (cancer du foie), le virus d'Epstein-Barr (en plus de la mononucléose infectieuse, est un facteur étiologique du lymphome Burkitt et carcinome du nasopharynx).

3. Produits chimiques. En 1915, les travaux de Yamagiwa et Ichikawa (K. Yamagiwa et K. Ichikawa) «Étude expérimentale de la prolifération épithéliale atypique» ont été publiés, décrivant le développement d'une tumeur maligne chez le lapin sous l'influence d'une lubrification à long terme de la peau. de la surface interne de l'oreille avec du goudron de houille. Plus tard, un effet similaire a été obtenu en enduisant le dos des souris avec cette résine. Sans aucun doute, cette observation a été une révolution en oncologie expérimentale, puisque la tumeur a été induite dans le corps d'un animal expérimental. C'est ainsi qu'est apparue la méthode d'induction tumorale. Mais en même temps, la question s'est posée : quel est le principe actif, laquelle des nombreuses substances qui composent la résine sert de cancérigène ?

Les années suivantes de développement de l'oncologie expérimentale et clinique sont caractérisées par l'accumulation de données factuelles, qui depuis le début des années 60. 20ième siècle ont commencé à se généraliser en théories plus ou moins cohérentes. Néanmoins, même aujourd'hui, nous pouvons dire que nous en savons beaucoup sur la croissance tumorale, mais nous ne comprenons toujours pas tout à ce sujet et sommes encore loin de la solution définitive des problèmes oncologiques. Mais que sait-on aujourd'hui ?

Tumeur, néoplasme– prolifération cellulaire pathologique incontrôlée par l'organisme avec une relative autonomie du métabolisme et des différences importantes de structure et de propriétés.

Une tumeur est un clone de cellules issues de la même cellule mère et possédant des propriétés identiques ou similaires. Académicien R.E. Kavetsky a proposé de distinguer trois étapes dans le développement tumoral : initiation, stimulation et progression.

Phase d'initiation

La transformation d'une cellule normale en cellule tumorale se caractérise par le fait qu'elle acquiert de nouvelles propriétés. Ces "nouvelles" propriétés d'une cellule tumorale doivent être corrélées avec des modifications de l'appareil génétique de la cellule, déclencheurs de la cancérogenèse.

Carcinogenèse physique. Les modifications de la structure de l'ADN conduisant au développement d'une tumeur peuvent être causées par divers facteurs physiques, et les rayonnements ionisants doivent être mis en premier lieu ici. Sous l'influence de substances radioactives, des mutations génétiques se produisent, dont certaines peuvent conduire au développement d'une tumeur. Quant aux autres facteurs physiques, telles que les irritations mécaniques, les effets thermiques (brûlures chroniques), les substances polymères (feuille métallique, feuille synthétique), puis

ils stimulent (ou activent) la croissance du déjà induit, c'est-à-dire une tumeur déjà existante.

carcinogenèse chimique. Des modifications de la structure de l'ADN peuvent également être causées par divers produits chimiques, qui ont servi de base à la création de théories sur la cancérogenèse chimique. Première fois pour un éventuel rôle substances chimiques en 1775, le médecin anglais Percivall Pott, qui décrivait le cancer du scrotum chez les ramoneurs, et associait la survenue de cette tumeur à l'exposition à la suie des cheminées des maisons anglaises, souligné dans l'induction d'une tumeur en 1775. Mais ce n'est qu'en 1915 que cette hypothèse a été confirmée expérimentalement dans les travaux des chercheurs japonais Yamagiwa et Ichikawa (K. Yamagiwa et K. Ichikawa), qui ont provoqué une tumeur maligne chez le lapin avec du goudron de houille.

A la demande du chercheur anglais J.W. Cook, en 1930, 2 tonnes de résine sont soumises à une distillation fractionnée dans une usine à gaz. Après distillation, cristallisation et préparation répétées de dérivés caractéristiques, 50 g d'un composé inconnu ont été isolés. Il s'agissait de 3,4-benzpyrène qui, comme l'ont établi des tests biologiques, s'est avéré tout à fait adapté à la recherche en tant que cancérogène. Mais le 3,4-benzpyrène ne fait pas partie des tout premiers cancérigènes purs. Encore plus tôt (1929), Cooke avait déjà synthétisé le 1,2,5,6-dibenzathracene, qui s'est également avéré être un cancérogène actif. Les deux composés, le 3,4-benzpyrène et le 1,2,5,6 dibenzoatracène, appartiennent à la classe des hydrocarbures polycycliques. Les représentants de cette classe contiennent des anneaux de benzène comme élément de construction principal, qui peuvent être combinés en de nombreux systèmes d'anneaux dans diverses combinaisons. Plus tard, d'autres groupes de substances cancérigènes ont été identifiés, comme les amines et amides aromatiques, colorants chimiques largement utilisés dans l'industrie dans de nombreux pays ; les composés nitroso sont des composés cycliques aliphatiques qui ont nécessairement un groupe amino dans leur structure (diméthylnitrosamine, diéthylnitrosamine, nitrosométhylurée, etc.) ; aflatoxines et autres produits de l'activité vitale des plantes et des champignons (cicasine, safrole, alcaloïdes du séneçon, etc.); les hydrocarbures aromatiques hétérocycliques (1,2,5,6-dibenzacridine, 1,2,5,6 et 3,4,5,6-dibenzcarbazole, etc.). Par conséquent, les cancérogènes diffèrent les uns des autres par leur structure chimique, mais ils ont néanmoins tous un certain nombre de propriétés communes.

1. Du moment de l'action d'une substance cancérigène à l'apparition d'une tumeur, une certaine période de latence s'écoule.

2. L'action d'un cancérogène chimique se caractérise par un effet de sommation.

3. L'influence des carcinogènes sur la cellule est irréversible.

4. Il n'y a pas de doses inférieures au seuil pour les cancérogènes, c'est-à-dire tout, même une très petite dose d'un cancérogène provoque une tumeur. Cependant, à de très faibles doses d'un cancérogène, la période de latence peut dépasser la durée de vie d'une personne ou d'un animal, et l'organisme meurt d'une cause autre qu'une tumeur. Cela peut également expliquer la fréquence élevée des maladies tumorales chez les personnes âgées (une personne est exposée à de faibles concentrations de cancérigènes, par conséquent, la période de latence est longue et la tumeur ne se développe qu'à un âge avancé).

5. La cancérogenèse est un processus accéléré, c'est-à-dire qu'ayant commencé sous l'influence d'un cancérogène, il ne s'arrêtera pas, et la cessation de l'action d'un cancérogène sur le corps n'arrête pas le développement d'une tumeur.

6. Essentiellement, tous les cancérigènes sont toxiques; capable de tuer la cellule. Cela signifie qu'à des doses quotidiennes particulièrement élevées de substances cancérigènes, les cellules meurent. En d'autres termes, le cancérigène interfère avec lui-même : à des doses quotidiennes élevées, une plus grande quantité de substance est nécessaire pour produire une tumeur qu'à de faibles doses.

7. L'effet toxique d'un cancérogène est principalement dirigé contre les cellules normales, ce qui permet aux cellules tumorales «résistantes» d'obtenir des avantages de sélection lorsqu'elles sont exposées à un cancérogène.

8. Les substances cancérigènes peuvent se substituer (phénomène de syncarcinogenèse).

Il existe deux options pour l'apparition de cancérigènes dans le corps : l'apport de l'extérieur (cancérigènes exogènes) et la formation dans le corps lui-même (cancérigènes endogènes).

Agents cancérigènes exogènes. Seuls quelques-uns des cancérogènes exogènes connus sont capables de provoquer la formation de tumeurs sans modifier leur structure chimique, c'est-à-dire sont initialement cancérigènes. Parmi les hydrocarbures polycycliques, le benzène lui-même, le naphtalène, l'anthracène et le phénanthracène ne sont pas cancérigènes. Les plus cancérigènes sont peut-être le 3,4-benzpyrène et le 1,2,5,6-dibenzanthracène, tandis que le 3,4-benzpyrène joue un rôle particulier dans l'environnement humain. Les résidus d'huile, les gaz d'échappement, la poussière de rue, la terre fraîche du champ, la fumée de cigarette et même les produits fumés contiennent dans certains cas une quantité non négligeable de cet hydrocarbure cancérigène. Les amines aromatiques elles-mêmes ne sont pas du tout cancérigènes, ce qui a été prouvé par des expériences directes (Georgiana

Boner). Par conséquent, la majeure partie des substances cancérigènes devrait être formée dans le corps d'un animal et d'une personne à partir de substances provenant de l'extérieur. Il existe plusieurs mécanismes de formation de substances cancérigènes dans l'organisme.

Premièrement, des substances inactives en termes de cancérogénicité peuvent être activées dans l'organisme lors de transformations chimiques. Dans le même temps, certaines cellules sont capables d'activer des substances cancérigènes, tandis que d'autres ne le sont pas. Les cancérogènes qui peuvent se passer d'activation et qui n'ont pas à passer par des processus métaboliques dans la cellule pour manifester leurs propriétés destructrices doivent être considérés comme une exception. Parfois, les réactions d'activation sont appelées processus de toxicité, car la formation de véritables toxines se produit dans le corps.

Deuxièmement, une violation des réactions de détoxification, au cours desquelles les toxines sont neutralisées, y compris les agents cancérigènes, contribuera également à la carcinogenèse. Mais même si elles ne sont pas perturbées, ces réactions peuvent contribuer à la carcinogenèse. Par exemple, les carcinogènes (en particulier les amines aromatiques) sont convertis en esters (glycosides) d'acide glucuronique puis excrétés par les reins via l'uretère dans la vessie. Et l'urine contient de la glucuronidase qui, en détruisant l'acide glucuronique, favorise la libération de substances cancérigènes. Apparemment, ce mécanisme joue un rôle important dans la survenue du cancer de la vessie sous l'influence des amines aromatiques. La glucuronidase a été trouvée dans l'urine humaine et canine, mais on ne la trouve pas chez les souris et les rats, et par conséquent, les humains et les chiens sont sujets au cancer de la vessie, et les souris et les rats

Cancérigènes endogènes. Dans le corps humain et animal, il existe de nombreuses "matières premières" diverses pour l'émergence de substances pouvant avoir une activité cancérigène - ce sont les acides biliaires, la vitamine D, le cholestérol et un certain nombre d'hormones stéroïdes, en particulier sexuelles les hormones. Tous ces éléments sont des composants ordinaires de l'organisme animal dans lequel ils sont synthétisés, subissent des modifications chimiques importantes et sont utilisés par les tissus, ce qui s'accompagne d'une modification de leur structure chimique et de l'élimination des restes de leur métabolisme du corps. En même temps, à la suite de tel ou tel trouble métabolique, au lieu d'un produit physiologique normal, disons une structure stéroïdienne, un produit très proche, mais toujours différent, apparaît, avec un effet différent sur les tissus - c'est ainsi qu'endogène des substances cancérigènes apparaissent. Comme vous le savez, les gens contractent le cancer le plus souvent entre 40 et 60 ans. Cet âge a

caractéristiques biologiques - c'est l'âge de la ménopause au sens le plus large du terme. Pendant cette période, il n'y a pas tant un arrêt de la fonction des gonades que leur dysfonctionnement, conduisant au développement de tumeurs hormono-dépendantes. Les mesures thérapeutiques avec l'utilisation d'hormones méritent une attention particulière. Des cas de développement de tumeurs malignes de la glande mammaire avec l'administration immodérée d'œstrogènes naturels et synthétiques sont décrits non seulement chez les femmes (avec infantilisme), mais aussi chez les hommes. Il ne s'ensuit pas du tout que les œstrogènes ne doivent pas être prescrits du tout, cependant, les indications de leur utilisation dans les cas nécessaires et surtout les doses de médicaments administrés doivent être bien pensées.

Le mécanisme d'action des agents cancérigènes . Il a maintenant été établi qu'à environ 37 ° C (c'est-à-dire la température corporelle), des cassures d'ADN se produisent constamment. Ces processus se déroulent à un rythme assez élevé. Par conséquent, l'existence d'une cellule, même dans des conditions favorables, n'est possible que parce que le système de réparation (réparation) de l'ADN a généralement le temps d'éliminer ces dommages. Cependant, dans certaines conditions de la cellule, et principalement lors de son vieillissement, l'équilibre entre les processus de dégradation et de réparation de l'ADN est perturbé, ce qui est à la base génétique moléculaire de l'augmentation de la fréquence des maladies tumorales avec l'âge. Les cancérigènes chimiques peuvent accélérer le développement du processus de détérioration spontanée (spontanée) de l'ADN en raison d'une augmentation du taux de formation de cassures de l'ADN, supprimer l'activité des mécanismes qui restaurent la structure normale de l'ADN et également modifier la structure secondaire de l'ADN et la nature de son conditionnement dans le noyau.

Il existe deux mécanismes de carcinogenèse virale.

Le premier est la carcinogenèse virale induite. L'essence de ce mécanisme est que le virus qui existait à l'extérieur du corps pénètre dans la cellule et provoque la transformation tumorale.

La seconde est la carcinogenèse virale "naturelle". Le virus qui provoque la transformation tumorale pénètre dans la cellule non pas de l'extérieur, mais est un produit de la cellule elle-même.

carcinogenèse virale induite. Actuellement, plus de 150 virus oncogènes sont connus, qui sont divisés en deux grands groupes : ADN et contenant de l'ARN. Leur principale propriété commune est la capacité de transformer des cellules normales en cellules tumorales. contenant de l'ARN les oncovirus (oncornavirus) représentent un groupe unique plus large.

Lorsqu'un virus pénètre dans une cellule, différentes variantes de leur interaction et des relations entre eux sont possibles.

1. Destruction complète du virus dans la cellule - dans ce cas, il n'y aura pas d'infection.

2. Reproduction complète des particules virales dans la cellule, c'est-à-dire réplication du virus dans la cellule. Ce phénomène s'appelle une infection productive et est le plus souvent rencontré par les spécialistes des maladies infectieuses. Une espèce animale dans laquelle le virus circule dans des conditions normales, se transmettant d'un animal à l'autre, est appelée hôte naturel. Les cellules hôtes naturelles infectées par un virus et synthétisant des virus de manière productive sont appelées cellules permissives.

3. Du fait de l'action des mécanismes cellulaires protecteurs sur le virus, celui-ci n'est pas entièrement reproduit ; la cellule n'est pas capable de détruire complètement le virus, et le virus ne peut pas assurer pleinement la reproduction des particules virales et détruire la cellule. Cela se produit souvent lorsque le virus pénètre dans les cellules d'un hôte non naturel, mais d'un animal d'une autre espèce. De telles cellules sont dites non permissives. Par conséquent, le génome cellulaire et une partie du génome viral existent et interagissent simultanément dans la cellule, ce qui entraîne une modification des propriétés de la cellule et peut conduire à sa transformation tumorale. Il a été établi que l'infection productive et la transformation cellulaire sous l'action de Les oncovirus contenant de l'ADN s'excluent généralement mutuellement: les cellules de l'hôte naturel sont principalement infectées de manière productive (cellules permissives), tandis que les cellules d'une autre espèce sont plus souvent transformées (cellules non permissives).

À il est maintenant généralement admis que l'infection abortive, c'est-à-dire l'interruption du cycle complet de reproduction de l'oncovirus à n'importe quel stade est un facteur obligatoire à l'origine de la tumeur

métamorphose cellulaire. Une telle interruption du cycle peut se produire lors d'une infection par un virus infectieux complet de cellules génétiquement résistantes, d'une infection par un virus défectif de cellules permissives, et enfin d'une infection par un virus complet de cellules sensibles dans des conditions inhabituelles (non permissives), par exemple exemple, à haute température (42°C).

En règle générale, les cellules transformées avec des oncovirus contenant de l'ADN ne répliquent pas (ne se reproduisent pas) le virus infectieux, mais dans de telles cellules altérées de manière néoplasique, une certaine fonction du génome viral est constamment réalisée. Il s'est avéré que c'est cette forme avortée de la relation entre le virus et la cellule qui crée les conditions favorables à l'encastrement, notamment du génome viral dans la cellule. Pour résoudre la question de la nature de l'incorporation du génome du virus dans l'ADN d'une cellule, il faut répondre aux questions suivantes : quand, où et comment se fait cette intégration ?

La première question c'est quand ? – fait référence à la phase du cycle cellulaire au cours de laquelle le processus d'intégration est possible. Ceci est possible dans la phase S du cycle cellulaire, car pendant cette période, des fragments d'ADN individuels sont synthétisés, qui sont ensuite combinés en un seul brin à l'aide de l'enzyme ADN ligase. Si parmi ces fragments d'ADN cellulaire, il existe également des fragments d'un ADN contenant un oncovirus, ils peuvent également être inclus dans la molécule d'ADN nouvellement synthétisée et elle aura de nouvelles propriétés qui modifient les propriétés de la cellule et conduisent à sa transformation tumorale. Il est possible que l'ADN d'un oncovirus, ayant pénétré dans une cellule normale non en phase S, soit d'abord dans un état de "repos" en prévision de la phase S, lorsqu'il se mélange avec des fragments de l'ADN cellulaire synthétisé , pour ensuite être inclus dans l'ADN cellulaire à l'aide d'ADN-ligases.

La deuxième question est où? – fait référence à l'endroit où l'ADN du virus oncogène est incorporé dans le génome cellulaire. Des expériences ont montré qu'il se produit dans les gènes régulateurs. L'inclusion du génome de l'oncovirus dans les gènes de structure est peu probable.

La troisième question est comment se passe l'intégration ?

découle logiquement de la précédente. L'unité structurelle minimale de l'ADN à partir de laquelle l'information est lue, le transcripton, est représentée par les zones régulatrices et structurelles. La lecture de l'information par l'ARN polymérase ADN-dépendante part de la zone régulatrice et se poursuit vers la zone structurale. Le point à partir duquel le processus commence s'appelle le promoteur. Si un virus à ADN est inclus dans un transcripton, il contient deux

les moteurs sont cellulaires et viraux, et la lecture des informations commence à partir du promoteur viral.

À cas d'intégration de l'ADN d'un oncovirus entre le régulateur

et zones structurelles L'ARN polymérase commence la transcription à partir du promoteur viral, en contournant le promoteur cellulaire. Il en résulte la formation d'un ARN messager chimérique hétérogène dont une partie correspond aux gènes du virus (à partir du promoteur viral) et l'autre partie correspond au gène de structure de la cellule. Par conséquent, le gène de structure de la cellule échappe totalement au contrôle de ses gènes régulateurs ; la régulation est perdue. Si un virus à ADN oncogène est inclus dans la zone de régulation, une partie de la zone de régulation sera toujours traduite, puis la perte de régulation sera partielle. Mais dans tous les cas, la formation d'ARN chimérique, qui sert de base à la synthèse des protéines enzymatiques, entraîne une modification des propriétés cellulaires. Selon les données disponibles, jusqu'à 6 à 7 génomes viraux peuvent s'intégrer à l'ADN cellulaire. Tout ce qui précède fait référence à des virus oncogènes contenant de l'ADN, dont les gènes sont directement incorporés dans l'ADN de la cellule. Mais ils provoquent un petit nombre de tumeurs. Beaucoup plus de tumeurs sont causées par des virus contenant de l'ARN, et leur nombre est supérieur à celui de ceux contenant de l'ADN. Dans le même temps, il est bien connu que l'ARN ne peut pas être incorporé dans l'ADN par lui-même ; par conséquent, la cancérogenèse causée par des virus contenant de l'ARN doit avoir un certain nombre de caractéristiques. Partant de l'impossibilité chimique d'incorporer l'ARN viral des oncornavirus dans l'ADN cellulaire, le chercheur américain Temin (N.M. Temin, prix Nobel en 1975), sur la base de ses données expérimentales, a suggéré que les oncornavirus synthétisent leur propre ADN viral, qui est inclus dans le l'ADN cellulaire de la même manière que dans le cas des virus contenant de l'ADN. Temin a appelé cette forme d'ADN synthétisé à partir d'ARN viral un provirus. Il convient probablement de rappeler ici que l'hypothèse provirale de Temin est apparue en 1964, lorsque la position centrale de la biologie moléculaire selon laquelle le transfert de

l'information va selon le schéma ADN ARN protéine. L'hypothèse de Temin a introduit une étape fondamentalement nouvelle dans ce schéma - l'ARN ADN. Cette théorie, rencontrée par la majorité des chercheurs avec une méfiance et une ironie évidentes, était néanmoins en bon accord avec la position principale de la théorie virogénétique sur l'intégration des génomes cellulaires et viraux, et surtout, l'expliquait.

Il a fallu six ans pour que l'hypothèse de Temin reçoive une confirmation expérimentale, grâce à la découverte de

ment, réalisant la synthèse d'ADN sur ARN, - transcriptase inverse. Cette enzyme a été trouvée dans de nombreuses cellules et a également été trouvée dans les virus à ARN. Il a été trouvé que la transcriptase inverse des virus tumoraux contenant de l'ARN diffère des ADN polymérases conventionnelles ; les informations sur sa synthèse sont codées dans le génome viral ; il n'est présent que dans les cellules infectées par le virus ; la transcriptase inverse a été trouvée dans les cellules tumorales humaines ; il n'est nécessaire que pour la transformation tumorale de la cellule et n'est pas nécessaire pour maintenir la croissance tumorale. Lorsque le virus pénètre dans la cellule, sa transcriptase inverse commence à fonctionner et la synthèse d'une copie complète du génome viral se produit - une copie d'ADN, qui est un provirus. Le provirus synthétisé est ensuite incorporé dans le génome de la cellule hôte, puis le processus se développe de la même manière que dans le cas des virus contenant de l'ADN. Dans ce cas, le provirus peut être entièrement inclus dans un site d'ADN ou, s'étant décomposé en plusieurs fragments, il peut être inclus dans différentes parties de l'ADN cellulaire. Or, lorsque la synthèse de l'ADN cellulaire est activée, la synthèse des virus sera toujours activée.

Dans le corps de l'hôte naturel, la copie complète du génome viral et la synthèse du virus complet se produisent à partir du provirus. Dans un organisme non naturel, le provirus est partiellement perdu et seulement 30 à 50 % du génome viral complet est transcrit, ce qui contribue à la transformation des cellules tumorales. Par conséquent, dans le cas des virus contenant de l'ARN, la transformation tumorale est associée à une infection avortée (interrompue).

Jusqu'à présent, nous avons considéré la carcinogenèse virale sous l'angle de la virologie classique, c'est-à-dire ils sont partis du fait que le virus n'est pas un composant normal de la cellule, mais y pénètre de l'extérieur et provoque sa transformation tumorale, c'est-à-dire induit la formation de tumeurs ; par conséquent, une telle carcinogenèse est appelée carcinogenèse virale induite.

produits d'une cellule normale (ou, comme on les appelle, virus endogènes). Ces particules virales présentent toutes les caractéristiques caractéristiques des oncornavirus. Dans le même temps, ces virus endogènes sont, en règle générale, apathogènes pour l'organisme, et souvent ils ne sont même pas du tout infectieux (c'est-à-dire qu'ils ne sont pas transmis à d'autres animaux), seuls certains d'entre eux ont de faibles propriétés oncogènes.

À ce jour, des virus endogènes ont été isolés à partir de cellules normales de presque toutes les espèces d'oiseaux et de toutes les souches de souris, ainsi que de rats, de hamsters, de cobayes, de chats, de porcs et de singes. Il a été établi que n'importe quelle cellule peut pratiquement être productrice de virus ; une telle cellule contient les informations nécessaires à la synthèse d'un virus endogène. La partie du génome cellulaire normal codant pour les composants structuraux du virus est appelée virogène (virogènes).

Deux propriétés principales des virogènes sont inhérentes à tous les virus endogènes : 1) distribution omniprésente - de plus, une cellule normale peut contenir des informations pour la production de deux virus endogènes ou plus qui diffèrent les uns des autres ; 2) transmission héréditaire verticale, c'est-à-dire de la mère à la progéniture. Le virogène peut être inclus dans le génome cellulaire non seulement en tant que bloc unique, mais également des gènes individuels ou leurs groupes qui composent le virogène dans son ensemble peuvent être inclus dans différents chromosomes. Il n'est pas difficile d'imaginer (puisqu'il n'y a pas de structure fonctionnelle unique) que dans la plupart des cas, les cellules normales contenant un virogène dans leur composition ne forment pas un virus endogène complet, bien qu'elles puissent synthétiser ses composants individuels en quantités variables. Toutes les fonctions des virus endogènes dans des conditions physiologiques ne sont pas encore complètement élucidées, mais on sait qu'ils sont utilisés pour transférer des informations de cellule à cellule.

La participation des virus endogènes à la carcinogenèse est médiée par divers mécanismes. Conformément au concept de R.J. Huebner et Y.J. Le virogène Todaro (Hubner - Todaro) contient un gène (ou des gènes) responsable de la transformation tumorale de la cellule. Ce gène est appelé oncogène. Dans des conditions normales, l'oncogène est dans un état inactif (réprimé), car son activité est bloquée par des protéines répresseurs. Les agents cancérigènes (composés chimiques, radiations, etc.) entraînent une dérépression (activation) de l'information génétique correspondante, entraînant la formation de virions à partir du précurseur du virus contenu dans le chromosome, pouvant entraîner la transformation d'une cellule normale en tumeur cellule. H. M. Temin basé sur des études détaillées sur les tumeurs

L'étude de la transformation cellulaire par le virus du sarcome de Rous a postulé que le virogène ne contient pas d'oncogènes ; gènes qui déterminent la transformation d'une cellule normale en une cellule tumorale. Ces gènes résultent de mutations dans certaines régions de l'ADN cellulaire (protovirus) et du transfert ultérieur d'informations génétiques le long d'une voie qui comprend la transcription inverse (ADN ARN ADN). Sur la base des concepts modernes des mécanismes moléculaires de la cancérogenèse, on peut affirmer que la mutation d'un prooncogène n'est pas le seul moyen de sa transformation en oncogène. L'inclusion (insertion) d'un promoteur (la région d'ADN à laquelle l'ARN polymérase se lie pour initier la transcription du gène) près du protooncogène peut conduire au même effet. Dans ce cas, le rôle de promoteur est joué soit par des copies d'ADN de certaines sections d'oncornovirus, soit par des structures génétiques mobiles ou gènes « sauteurs », c'est-à-dire Segments d'ADN qui peuvent se déplacer et s'intégrer dans différentes parties du génome cellulaire. La transformation d'un proto-oncogène en oncogène peut également être due à une amplification (lat.amplificatio - distribution, augmentation

- il s'agit d'une augmentation du nombre de protooncogènes qui ont normalement une petite trace d'activité, à la suite de quoi l'activité totale des protooncogènes augmente de manière significative) ou de la translocation (mouvement) d'un protooncogène vers un locus avec un promoteur fonctionnel. Pour l'étude de ces mécanismes, le prix Nobel en 1989.

a reçu J.M. Bishop et S.E. Varmus.

Ainsi, la théorie de l'oncogenèse naturelle considère les oncogènes viraux comme des gènes d'une cellule normale. En ce sens, l'aphorisme accrocheur de Darlington (C.D. Darlington) "Un virus est un gène paniqué" reflète le plus fidèlement l'essence de l'oncogenèse naturelle.

Il s'est avéré que les oncogènes viraux, dont l'existence a été signalée par L.A. Silber, codent pour des protéines qui sont des régulateurs du cycle cellulaire, des processus de prolifération et de différenciation cellulaire et de l'apoptose. Actuellement, plus d'une centaine d'oncogènes sont connus qui codent pour des composants des voies de signalisation intracellulaires : tyrosine et sérine/thréonine protéines kinases, protéines de liaison au GTP de la voie de signalisation Ras-MAPK, protéines régulatrices de la transcription nucléaire, ainsi que des facteurs de croissance et leurs récepteurs. .

Le produit protéique du gène v-src du virus du sarcome de Rous fonctionne comme une tyrosine protéine kinase, dont l'activité enzymatique détermine les propriétés oncogéniques de v-src. Produits protéinés cinq autres oncogènes viraux (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) se sont également révélés être de nouvelles protéines kinases à tyrosine. Les tyrosine protein kinases sont des enzymes qui phosphorylent diverses protéines (enzymes, régulateurs

protéines chromosomiques, protéines membranaires, etc.) par des résidus tyrosine. Les tyrosine protein kinases sont actuellement considérées comme les molécules les plus importantes qui assurent la transduction (transmission) d'un signal de régulation externe au métabolisme intracellulaire ; en particulier, le rôle important de ces enzymes dans l'activation et le déclenchement ultérieur de la prolifération et de la différenciation des T- et les lymphocytes B par l'intermédiaire de leurs récepteurs reconnaissant l'antigène a été prouvée. On a l'impression que ces enzymes et les cascades de signalisation qu'elles déclenchent sont intimement impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, les processus de prolifération et de différenciation de toutes les cellules.

Il s'est avéré que des cellules normales non infectées par des rétrovirus contiennent des gènes cellulaires normaux liés à des oncogènes viraux. Cette relation a été initialement établie à la suite de la découverte d'une homologie dans les séquences nucléotidiques de l'oncogène transformant du virus du sarcome de Rous v-src (src viral) et du gène c-src de poulet normal (src cellulaire). Apparemment, le virus du sarcome de Rous était le résultat de recombinaisons entre c-src et l'ancien rétrovirus aviaire standard. Ce mécanisme, recombinaison entre le gène viral et le gène hôte, est une explication évidente de la formation de virus transformants. Pour cette raison, les fonctions des gènes normaux et leur rôle dans les néoplasmes non viraux sont d'un grand intérêt pour les chercheurs. Dans la nature, les formes normales d'oncogènes sont très conservatrices. Pour chacun d'eux il existe des homologues humains, certains d'entre eux sont présents dans tous les organismes eucaryotes jusque et y compris les invertébrés et les levures. Un tel conservatisme indique que ces gènes remplissent des fonctions vitales dans les cellules normales et que le potentiel oncogène n'est acquis par les gènes qu'après des changements fonctionnels significatifs (tels que ceux qui se produisent lors de la recombinaison avec un rétrovirus). Ces gènes sont appelés proto-oncogènes.

Certains de ces gènes, regroupés dans la famille ras des oncogènes cellulaires, ont été découverts par transfection cellulaire avec de l'ADN prélevé sur des cellules tumorales humaines. L'activation des gènes ras est courante dans certains carcinomes épithéliaux de rongeurs induits chimiquement, ce qui suggère l'activation de ces gènes par des cancérogènes chimiques. Le rôle important des gènes ras dans la régulation de l'activation, de la prolifération et de la différenciation des cellules normales non tumorales, en particulier des lymphocytes T, a été prouvé. D'autres protooncogènes humains ont également été identifiés qui remplissent les fonctions les plus importantes dans les cellules normales non tumorales. Etude des protéines codées par le virus

oncogènes et leurs homologues cellulaires normaux, précise les mécanismes de fonctionnement de ces gènes. Les protéines codées par le proto-oncogène ras sont associées à surface intérieure membrane adhésive. Leur activité fonctionnelle, qui consiste en la liaison au GTP, est une manifestation de l'activité fonctionnelle de la liaison au GTP ou des protéines G. Les gènes ras sont phylogénétiquement anciens ; ils sont présents non seulement dans les cellules des mammifères et autres animaux, mais aussi dans la levure. La fonction principale de leurs produits est de déclencher une voie de signalisation activée par un mitogène qui est directement impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire et comprend l'activation séquentielle en cascade de MAPKKK (une kinase qui phosphoryle MAPKK ; chez les vertébrés, la sérine-thréonine protéine kinase Raf), MAPKK (une kinase qui phosphoryle MAPK ; chez les vertébrés - protéine kinase MEK ; de l'anglais mitogen-activated and extracellularly enabled kinase) et MAPK (de l'anglais mitogen-activated protein kinase ; chez les vertébrés - protéine kinase ERK ; de l'anglais extracellular signal-regulated kinase) protéines kinases. Par conséquent, il peut s'avérer que les protéines Ras transformantes appartiennent à la classe des protéines G altérées qui transmettent un signal de croissance constitutif.

Les protéines codées par trois autres oncogènes - myb, myc, fos - sont situées dans le noyau cellulaire. Dans certaines cellules, mais pas toutes, l'homologue myb normal est exprimé pendant la phase Gl du cycle cellulaire. Le fonctionnement des deux autres gènes semble étroitement lié aux mécanismes d'action du facteur de croissance. Lorsque des fibroblastes rabougris sont exposés au facteur de croissance dérivé des plaquettes, l'expression d'un ensemble spécifique de gènes (estimé entre 10 et 30), y compris les proto-oncogènes c-fos et c-myc, commence à s'exprimer, et les niveaux d'ARNm cellulaire de ces gènes augmentent. L'expression de c-myc est également stimulée dans les lymphocytes T et B au repos après exposition aux mitogènes correspondants. Une fois que la cellule est entrée dans le cycle de croissance, l'expression de c-myc reste presque constante. Une fois que la cellule a perdu la capacité de se diviser (par exemple, dans le cas de cellules différenciées postmitotiques), l'expression de c-myc cesse.

Un exemple de proto-oncogènes qui fonctionnent comme récepteurs du facteur de croissance sont les gènes codant pour les récepteurs du facteur de croissance épidermique. Chez l'homme, ces récepteurs sont représentés par 4 protéines, désignées HER1, HER2, HER3 et HER4 (de l'anglais human epidermal growth factor receptor). Toutes les variantes de récepteurs ont une structure similaire et se composent de trois domaines : liaison au ligand extracellulaire, lipophile transmembranaire et intracellulaire.

th, qui a l'activité de la tyrosine protéine kinase et est impliqué dans la transduction du signal dans la cellule. Une expression fortement accrue de HER2 a été trouvée dans le cancer du sein. Les facteurs de croissance épidermiques stimulent la prolifération, empêchent le développement de l'apoptose et stimulent l'angiogenèse et les métastases tumorales. La haute efficacité thérapeutique des anticorps monoclonaux contre le domaine extracellulaire de HER2 (médicament trastuzumab, qui a passé les essais cliniques aux États-Unis) dans le traitement du cancer du sein a été prouvée.

Par conséquent, les protooncogènes peuvent normalement fonctionner comme régulateurs de "l'activation" de la croissance et de la différenciation cellulaire et servir de cibles nucléaires pour les signaux générés par les facteurs de croissance. Lorsqu'ils sont altérés ou dérégulés, ils peuvent fournir un stimulus déterminant pour la croissance cellulaire non régulée et la différenciation anormale, caractéristique des conditions néoplasiques. Les données discutées ci-dessus indiquent le rôle le plus important des protooncogènes dans le fonctionnement des cellules normales et dans la régulation de leur prolifération et différenciation. La « rupture » de ces mécanismes de régulation intracellulaire (sous l'action des rétrovirus, des cancérigènes chimiques, des radiations, etc.) peut conduire à une transformation maligne de la cellule.

En plus des proto-oncogènes qui contrôlent la prolifération cellulaire, les dommages aux gènes suppresseurs de tumeurs inhibiteurs de croissance jouent un rôle important dans la transformation tumorale.

(eng. gènes suppresseurs de cancer inhibant la croissance), remplissant la fonction d'anti-oncogènes. En particulier, de nombreuses tumeurs présentent des mutations du gène codant pour la synthèse de la protéine p53 (p53 tumor suppressor protein) qui déclenche dans les cellules normales des voies de signalisation impliquées dans la régulation du cycle cellulaire (arrêt du passage de la phase G1 à la la phase S du cycle cellulaire), induction des processus d'apoptose, inhibition de l'angiogenèse. Dans les cellules tumorales du rétinoblastome, des ostéosarcomes et du cancer du poumon à petites cellules, il n'y a pas de synthèse de la protéine du rétinoblastome (protéine pRB) en raison d'une mutation du gène RB codant pour cette protéine. Cette protéine est impliquée dans la régulation de la phase G1 du cycle cellulaire. Un rôle important dans le développement des tumeurs est également joué par la mutation des gènes bcl-2 (en anglais anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

entraînant une inhibition de l'apoptose.

Pour l'apparition d'une tumeur, la sensibilité sélective des cellules à ces facteurs n'est pas moins importante que les facteurs qui la provoquent. Il a été établi qu'un préalable indispensable à l'apparition d'une tumeur est la présence dans le tissu initial d'une population de cellules en division

cellules en mouvement. C'est probablement pourquoi les neurones cérébraux matures d'un organisme adulte, qui ont complètement perdu la capacité de se diviser, ne forment jamais de tumeur, contrairement aux éléments gliaux du cerveau. Par conséquent, il est clair que tous les facteurs qui favorisent la prolifération tissulaire contribuent également à l'émergence de néoplasmes. La première génération de cellules en division de tissus hautement différenciés n'est pas une copie exacte des cellules parentales hautement spécialisées, mais s'avère être comme un « retour en arrière » dans le sens où elle se caractérise par plus niveau faible différenciation, certains traits embryonnaires. Plus tard, au cours du processus de division, ils se différencient dans une direction strictement déterminée, "mûrissant" au phénotype inhérent au tissu donné. Ces cellules ont un programme de comportement moins rigide que les cellules avec un phénotype complet ; de plus, elles peuvent être incompétentes à certaines influences régulatrices. Naturellement, l'appareil génétique de ces cellules bascule plus facilement sur la voie de la transformation tumorale,

et ils servent de cibles directes pour les facteurs oncogènes. S'étant transformés en éléments néoplasmiques, ils conservent certaines caractéristiques qui caractérisent le stade de développement ontogénétique auquel ils ont été capturés par la transition vers un nouvel état. À partir de ces positions, la sensibilité accrue aux facteurs oncogènes du tissu embryonnaire devient claire, consistant entièrement en immatures, en division

et éléments différenciateurs. Elle détermine également en grande partie le phénomèneblastomogenèse transplacentaire : des doses de composés chimiques blastomogènes, inoffensifs pour la femelle gestante, agissent sur l'embryon, ce qui entraîne l'apparition de tumeurs chez le petit après la naissance.

Stade de stimulation de la croissance tumorale

Le stade d'initiation est suivi du stade de stimulation de la croissance tumorale. Au stade de l'initiation, une cellule dégénère en cellule tumorale, mais toute une série de divisions cellulaires est encore nécessaire pour poursuivre la croissance tumorale. Au cours de ces divisions répétées, des cellules aux capacités différentes de croissance autonome se forment. Les cellules qui obéissent aux influences régulatrices du corps sont détruites et les cellules les plus sujettes à une croissance autonome acquièrent des avantages de croissance. Il y a sélection, ou sélection des cellules les plus autonomes, donc les plus malignes. La croissance et le développement de ces cellules sont influencés par divers facteurs - certains d'entre eux accélèrent le processus, tandis que d'autres, au contraire, l'inhibent, empêchant ainsi le développement d'une tumeur. Des facteurs qui en eux-mêmes

ne sont pas capables d'initier une tumeur, ne sont pas capables de provoquer une transformation tumorale, mais stimulent la croissance de cellules tumorales déjà apparues, sont appelés cocarcinogènes. Ceux-ci comprennent principalement des facteurs qui provoquent la prolifération, la régénération ou l'inflammation. Ce sont le phénol, l'éther phénique, les hormones, la térébenthine, la cicatrisation des plaies, les facteurs mécaniques, les mitogènes, la régénération cellulaire, etc. Ces facteurs provoquent la croissance tumorale uniquement après ou en combinaison avec un cancérogène, par exemple le cancer de la muqueuse labiale chez les fumeurs de pipe ( facteur mécanique cocancérogène), cancer de l'œsophage et de l'estomac (facteurs mécaniques et thermiques), cancer de la vessie (résultant d'une infection et d'une irritation), cancer primitif du foie (le plus souvent basé sur une cirrhose du foie), cancer du poumon (dans la fumée de cigarette, sauf pour cancérigènes - benzpyrène et nitrosamine, contiennent des phénols agissant comme cocarcinogènes). concept co-cancérogénèse ne doit pas être confondu avec le concept syncarcinogenèse, dont nous avons parlé plus tôt. L'action synergique des agents cancérigènes est comprise comme la syncarcinogenèse, c'est-à-dire substances qui peuvent causer, induire une tumeur. Ces substances sont capables de se remplacer dans l'induction tumorale. La cocarcinogenèse fait référence aux facteurs qui contribuent à la carcinogenèse, mais qui ne sont pas cancérigènes en eux-mêmes.

Stade de progression tumorale

Après l'initiation et la stimulation, le stade de progression tumorale commence. La progression est une augmentation constante des propriétés malignes d'une tumeur au cours de sa croissance dans l'organisme hôte. Puisqu'une tumeur est un clone de cellules provenant d'une cellule mère unique, la croissance et la progression tumorale suivent les schémas biologiques généraux de la croissance clonale. Tout d'abord, plusieurs pools cellulaires, ou plusieurs groupes de cellules, peuvent être distingués dans une tumeur : un pool de cellules souches, un pool de cellules proliférantes, un pool de cellules non proliférantes et un pool de cellules perdues.

Pool de cellules souches. Cette population de cellules tumorales possède trois propriétés : 1) la capacité à s'auto-entretenir, c'est-à-dire la capacité de persister indéfiniment en l'absence d'apport cellulaire : 2) la capacité de produire des cellules différenciées ; 3) la capacité de restaurer le nombre normal de cellules après un dommage. Seules les cellules souches ont un potentiel prolifératif illimité, tandis que les cellules proliférantes non souches meurent inévitablement après une série de divisions. Sle

Par conséquent, les cellules souches dans les tumeurs peuvent être définies comme des cellules capables d'une prolifération illimitée et d'une reprise de la croissance tumorale après une blessure, une métastase et une inoculation à d'autres animaux.

Pool de cellules proliférantes. Le pool prolifératif (ou fraction de croissance) est la proportion de cellules participant actuellement à la prolifération, c'est-à-dire dans le cycle mitotique. Le concept de pool prolifératif dans les tumeurs s'est répandu ces dernières années. Il est d'une grande importance en relation avec le problème du traitement des tumeurs. Cela est dû au fait que de nombreux agents antitumoraux actifs agissent principalement sur les cellules en division, et la taille du pool prolifératif peut être l'un des facteurs déterminant le développement de régimes de traitement des tumeurs. Lors de l'étude de l'activité proliférative des cellules tumorales, il s'est avéré que la durée du cycle dans ces cellules est plus courte et que le pool prolifératif de cellules est plus grand que dans les tissus normaux, mais en même temps, ces deux indicateurs n'atteignent jamais le valeurs caractéristiques des tissus normaux régénérants ou stimulés. Nous n'avons pas le droit de parler d'une forte augmentation de l'activité proliférative des cellules tumorales, car les tissus normaux peuvent proliférer et proliférer pendant la régénération plus intensément que la croissance de la tumeur.

Pool de cellules non proliférantes . Représenté par deux types de cellules. D'une part, ce sont des cellules capables de se diviser, mais qui sont sorties du cycle cellulaire et sont entrées dans le stade G. 0 , ou une phase dans laquelle. Le principal facteur déterminant l'apparition de ces cellules dans les tumeurs est un apport sanguin insuffisant, entraînant une hypoxie. Le stroma des tumeurs se développe plus lentement que le parenchyme. Au fur et à mesure que les tumeurs se développent, elles deviennent trop grandes pour leur propre apport sanguin, ce qui entraîne une diminution du pool prolifératif. D'autre part, le pool de cellules non proliférantes est représenté par des cellules en maturation ; certaines des cellules tumorales sont capables de maturation et de maturation en formes cellulaires matures. Cependant, lors de la prolifération normale dans un organisme adulte en l'absence de régénération, il existe un équilibre entre les cellules en division et en maturation. Dans cet état, 50 % des cellules formées lors de la division sont différenciées, ce qui signifie qu'elles perdent la capacité de se reproduire. Dans les tumeurs, le pool de cellules en maturation diminue ; moins de 50% des cellules se différencient, ce qui est une condition préalable à une croissance progressive. Le mécanisme de cette perturbation reste incertain.

Le pool de cellules perdues. Le phénomène de perte cellulaire dans les tumeurs est connu depuis longtemps, il est déterminé par trois processus différents : la mort cellulaire, la métastase, la maturation et la desquamation des cellules (plus typique des tumeurs). tube digestif, peau). De toute évidence, pour la plupart des tumeurs, le principal mécanisme de perte cellulaire est la mort cellulaire. Dans les tumeurs, elle peut se dérouler de deux manières : 1) en présence d'une zone de nécrose, les cellules meurent continuellement en bordure de cette zone, ce qui entraîne une augmentation de la quantité de matériel nécrotique ; 2) mort des cellules isolées loin de la zone de nécrose. Quatre mécanismes principaux peuvent conduire à la mort cellulaire :

1) défauts internes des cellules tumorales, c'est-à-dire défauts d'ADN cellulaire;

2) maturation des cellules résultant de la préservation dans les tumeurs d'un processus caractéristique des tissus normaux; 3) insuffisance de l'apport sanguin résultant du décalage de la croissance vasculaire par rapport à la croissance tumorale (le mécanisme le plus important de la mort cellulaire dans les tumeurs) ; 4) destruction immunitaire des cellules tumorales.

L'état des pools de cellules ci-dessus qui composent la tumeur détermine la progression de la tumeur. Les lois de cette progression tumorale ont été formulées en 1949 par L. Foulds comme six règles pour le développement de changements qualitatifs irréversibles dans une tumeur, conduisant à l'accumulation de malignité (malignité).

Règle 1. Les tumeurs apparaissent indépendamment les unes des autres (les processus de malignité se déroulent indépendamment les uns des autres dans différentes tumeurs chez le même animal).

Règle 2. La progression de cette tumeur ne dépend pas de la dynamique du processus dans d'autres tumeurs du même organisme.

Règle 3. Les processus de malignité ne dépendent pas de la croissance tumorale.

Remarques:

a) lors de la manifestation primaire, la tumeur peut être à un stade différent de malignité ; b) des changements qualitatifs irréversibles qui se produisent dans

les tumeurs sont indépendantes de la taille de la tumeur.

Règle 4. La progression de la tumeur peut s'effectuer soit progressivement, soit brutalement, brutalement.

Règle 5. La progression de la tumeur (ou le changement des propriétés de la tumeur) va dans une direction (alternative).

Règle 6. La progression tumorale n'atteint pas toujours son point final de développement au cours de la vie de l'hôte.

De ce qui précède, il ressort que la progression tumorale est associée à la division continue des cellules tumorales, en cours de

Après cela, des cellules apparaissent qui diffèrent dans leurs propriétés des cellules tumorales d'origine. Tout d'abord, cela concerne les changements biochimiques dans la cellule tumorale : il ne se produit pas tant de nouvelles réactions ou processus biochimiques dans la tumeur, mais le changement du rapport entre les processus se produisant dans les cellules du tissu normal et non altéré.

Dans les cellules tumorales, une diminution des processus respiratoires est observée (selon Otto Warburg, 1955, l'insuffisance respiratoire est à la base de la transformation des cellules tumorales). Le manque d'énergie résultant d'une diminution de la respiration oblige la cellule à compenser en quelque sorte les pertes d'énergie. Cela conduit à l'activation de la glycolyse aérobie et anaérobie. Les raisons de l'augmentation de l'intensité de la glycolyse sont une augmentation de l'activité de l'hexokinase et l'absence de glycérophosphate déshydrogénase cytoplasmique. On pense qu'environ 50% des besoins énergétiques des cellules tumorales sont couverts par la glycolyse. La formation de produits de glycolyse (acide lactique) dans le tissu tumoral provoque une acidose. La dégradation du glucose dans la cellule se déroule également le long de la voie des pentoses phosphates. Parmi les réactions oxydatives dans la cellule, la dégradation des acides gras et des acides aminés est effectuée. Dans la tumeur, l'activité des enzymes anabolisantes du métabolisme des acides nucléiques est fortement augmentée, ce qui indique une augmentation de leur synthèse.

La plupart des cellules tumorales prolifèrent. En raison de la prolifération cellulaire accrue, la synthèse des protéines est améliorée. Cependant, dans la cellule tumorale, en plus des protéines cellulaires habituelles, de nouvelles protéines commencent à être synthétisées qui sont absentes du tissu d'origine normal, ceci est une conséquence de dédifférenciation les cellules tumorales, dans leurs propriétés, elles commencent à s'approcher des cellules embryonnaires et des cellules progénitrices. Les protéines spécifiques aux tumeurs sont similaires aux protéines embryonnaires. Leur détermination est importante pour le diagnostic précoce des tumeurs malignes. À titre d'exemple, Yu.S. Tatarinov et G.I. Abelev est une fœtoprotéine qui n'est pas détectée dans le sérum sanguin des adultes en bonne santé, mais qui se retrouve avec une grande constance dans certaines formes de cancer du foie, ainsi que dans la régénération excessive du foie dans des conditions de lésions. L'efficacité de leur réaction proposée a été confirmée par la vérification de l'OMS. Une autre protéine isolée par Yu.S. Tatarinov, est une 1-glycoprotéine trophoblastique, dont une augmentation de la synthèse est observée dans les tumeurs et la grossesse. Une valeur diagnostique importante est la détermination des protéines carcinoembryonnaires.

kov avec un poids moléculaire différent, un antigène embryonnaire du cancer, etc.

Dans le même temps, des dommages à la structure de l'ADN entraînent le fait que la cellule perd la capacité de synthétiser certaines protéines qu'elle a synthétisées dans des conditions normales. Et puisque les enzymes sont des protéines, la cellule perd un certain nombre d'enzymes spécifiques et, par conséquent, un certain nombre de fonctions spécifiques. Cela conduit à son tour à l'alignement ou au nivellement du spectre enzymatique de diverses cellules qui composent la tumeur. Les cellules tumorales ont un spectre enzymatique relativement uniforme, qui reflète leur dédifférenciation.

Un certain nombre de propriétés spécifiques aux tumeurs et à leurs cellules constitutives peuvent être identifiées.

1. Prolifération cellulaire incontrôlée. Cette propriété est une caractéristique essentielle de toute tumeur. La tumeur se développe aux dépens des ressources de l'organisme et avec la participation directe de facteurs humoraux. organisme hôte, mais cette croissance n'est pas causée ou conditionnée par ses besoins ; au contraire, le développement d'une tumeur non seulement ne maintient pas l'homéostasie de l'organisme, mais a aussi une tendance constante à la perturber. Cela signifie que par croissance incontrôlée, ils entendent une croissance qui n'est pas due aux besoins de l'organisme. Dans le même temps, des facteurs limitants locaux et systémiques peuvent affecter la tumeur dans son ensemble, ralentir le taux de croissance et déterminer le nombre de cellules qui y prolifèrent. Le ralentissement de la croissance tumorale peut également suivre la voie d'une destruction accrue des cellules tumorales (comme, par exemple, dans les hépatomes de souris et de rat, qui perdent jusqu'à 90 % des cellules divisées au cours de chaque cycle mitotique). Aujourd'hui, nous n'avons plus le droit de parler, comme l'ont fait nos prédécesseurs 10–20 il y a quelques années, que les cellules tumorales ne sont généralement pas sensibles aux stimuli et influences réglementaires. Ainsi, jusqu'à récemment, on pensait que les cellules tumorales perdaient complètement leur capacité à contacter l'inhibition ; ne se prêtent pas à la division inhibitrice de l'influence des cellules voisines (une cellule en division, au contact d'une cellule voisine, dans des conditions normales, cesse de se diviser). Il s'est avéré que la cellule tumorale conserve toujours la capacité de contacter l'inhibition, seul l'effet se produit à une concentration de cellules plus élevée que la normale et lors du contact de la cellule tumorale avec des cellules normales.

La cellule tumorale obéit également à l'action inhibitrice de prolifération des inhibiteurs de prolifération formés par les cellules matures (par exemple, les cytokines et les régulateurs de bas poids moléculaire). Affecter la croissance tumorale et cAMP, cGMP, prostaglandines : cGMP

stimule la prolifération cellulaire, tandis que l'AMPc l'inhibe. Dans la tumeur, l'équilibre est déplacé vers cGMP. Les prostaglandines affectent la prolifération des cellules tumorales par une modification de la concentration de nucléotides cycliques dans la cellule. Enfin, la croissance de la tumeur peut être influencée par des facteurs de croissance sériques, appelés poétines, divers métabolites délivrés à la tumeur par le sang.

Les cellules et la substance intercellulaire, qui forment la base du microenvironnement tumoral, ont une grande influence sur la prolifération des cellules tumorales. Ainsi, une tumeur qui se développe lentement à un endroit du corps, étant transplantée à un autre endroit, commence à se développer rapidement. Par exemple, un papillome bénin d'un lapin Shoup, transplanté dans le même animal, mais dans d'autres parties du corps (muscles, foie, rate, estomac, sous la peau), se transforme en une tumeur hautement maligne qui, s'infiltrant et détruisant les tissus adjacents, conduit rapidement à la mort de l'organisme.

En pathologie humaine, il y a des étapes où les cellules de la membrane muqueuse pénètrent dans l'œsophage et s'y enracinent. Un tel tissu « dystopique » a tendance à former des tumeurs.

Les cellules tumorales, cependant, perdent la "limite" supérieure du nombre de leurs divisions (la soi-disant limite de Hayflick). Les cellules normales se divisent jusqu'à une certaine limite maximale (chez les mammifères dans des conditions de culture cellulaire, jusqu'à 30 à 50 divisions), après quoi elles meurent. Les cellules tumorales acquièrent la capacité de se diviser sans fin. Le résultat de ce phénomène est l'immortalisation (« immortalité ») d'un clone cellulaire donné (avec une durée de vie limitée de chaque cellule individuelle, son composant).

Par conséquent, la croissance non régulée doit être considérée comme une caractéristique fondamentale de toute tumeur, tandis que toutes les caractéristiques suivantes, qui seront discutées, sont secondaires - le résultat de la progression tumorale.

2. Anaplasie (du grec ana - opposé, opposé et plasis - formation), cataplasie. De nombreux auteurs pensent que l'anaplasie, ou une diminution du niveau de différenciation tissulaire (caractéristiques morphologiques et biochimiques) après sa transformation néoplasique, est un trait caractéristique d'une tumeur maligne. Les cellules tumorales perdent la capacité, caractéristique des cellules normales, de former des structures tissulaires spécifiques et de produire des substances spécifiques. La cataplasie est un phénomène complexe, et elle ne peut s'expliquer uniquement par la préservation des traits d'immaturité correspondant au stade de l'ontogenèse cellulaire où elle a été dépassée par la transformation non plastique. Ce processus implique une tumeur

les cellules ne sont pas dans la même mesure, ce qui conduit souvent à la formation de cellules qui n'ont pas d'analogues dans les tissus normaux. Dans de telles cellules, il existe une mosaïque de caractéristiques préservées et perdues de cellules d'un niveau de maturité donné.

3. Atypisme. L'anaplasie est associée à l'atypisme (du grec a - négation et typicos - exemplaire, typique) des cellules tumorales. Il existe plusieurs types d'atypies.

Atypisme de la reproduction, dû à la croissance non régulée des cellules mentionnée précédemment et à la perte de la limite supérieure ou "limite" du nombre de leurs divisions.

Atypisme de différenciation, se manifestant par une inhibition partielle ou complète de la maturation cellulaire.

Atypisme morphologique, qui est divisé en cellulaire et tissulaire. Dans les cellules malignes, il existe une variabilité significative de la taille et de la forme des cellules, de la taille et du nombre d'organites cellulaires individuels, de la teneur en ADN des cellules, de la forme

et nombre de chromosomes. Dans les tumeurs malignes, parallèlement à l'atypisme cellulaire, il existe un atypisme tissulaire, qui se traduit par le fait que, par rapport aux tissus normaux, les tumeurs malignes ont une forme et une taille différentes des structures tissulaires. Par exemple, la taille et la forme des cellules glandulaires dans les tumeurs des adénocarcinomes glandulaires diffèrent fortement des tissus normaux d'origine. L'atypisme tissulaire sans atypisme cellulaire n'est typique que des tumeurs bénignes.

Atypisme métabolique et énergétique, qui comprend : la synthèse intensive d'oncoprotéines (protéines « tumorales » ou « tumorales ») ; diminution de la synthèse et du contenu des histones (protéines suppresseurs de transcription); éducation non caractéristique des adultes

cellules de protéines embryonnaires (y compris -foetoprotéine); modification de la méthode de resynthèse de l'ATP ; l'apparition de "pièges" du substrat, qui se manifestent par une absorption et une consommation accrues de glucose pour la production d'énergie, d'acides aminés pour la construction du cytoplasme, de cholestérol pour la construction des membranes cellulaires, ainsi que de β-tocophérol et d'autres antioxydants pour la protection contre les radicaux libres et stabilisation des membranes; une diminution de la concentration du messager intracellulaire cAMP dans la cellule.

Atypisme physicochimique, qui est réduit à une augmentation de la teneur en ions eau et potassium dans les cellules tumorales dans le contexte d'une diminution de la concentration en ions calcium et magnésium. Parallèlement, une augmentation de la teneur en eau facilite la diffusion des substrats métaboliques

à l'intérieur des cellules et ses produits à l'extérieur ; une diminution de la teneur en Ca2+ réduit l'adhésion intercellulaire et une augmentation de la concentration en K+ empêche le développement d'une acidose intracellulaire causée par une glycolyse accrue et une accumulation d'acide lactique dans la zone périphérique en croissance de la tumeur, car il y a une sortie intensive de les structures en décomposition du K+ et des protéines.

Atypisme fonctionnel, caractérisé par une perte totale ou partielle de la capacité des cellules tumorales à fabriquer des produits spécifiques (hormones, sécrétions, fibres) ; ou une augmentation inadéquate et inappropriée de cette production (par exemple, une augmentation de la synthèse d'insuline par l'insulome, une tumeur des cellules des îlots pancréatiques de Langerhans); ou "perversion" de la fonction notée (synthèse par les cellules tumorales du cancer du sein de l'hormone thyroïdienne - calciotonine ou synthèse par les cellules tumorales du cancer du poumon des hormones de l'hypophyse antérieure - hormone corticotrope, hormone antidiurétique, etc.). L'atypisme fonctionnel est généralement associé à l'atypisme biochimique.

L'atypisme antigénique, qui se manifeste par une simplification antigénique ou, au contraire, par l'apparition de nouveaux antigènes. Dans le premier cas, les cellules tumorales perdent les antigènes qui étaient présents dans les cellules normales d'origine (par exemple, la perte de l'antigène h hépatique spécifique à l'organe par les hépatocytes tumoraux), et dans

la seconde est l'émergence de nouveaux antigènes (par exemple, -foetoprotéine).

Atypisme de "l'interaction" des cellules tumorales avec le corps, qui consiste dans le fait que les cellules ne participent pas à l'activité interconnectée coordonnée des organes et des tissus du corps, mais, au contraire, violent cette harmonie. Par exemple, une combinaison d'immunosuppression, d'une diminution de la résistance antitumorale et d'une potentialisation de la croissance tumorale par le système immunitaire conduit à la fuite des cellules tumorales du système de surveillance immunitaire. Sécrétion d'hormones et d'autres substances biologiquement actives par les cellules tumorales, privation de l'organisme en acides aminés essentiels et antioxydants, effet de stress tumoral, etc. aggraver la situation.

4. Invasivité et croissance destructrice. La capacité des cellules tumorales à se développer (invasivité) dans les tissus sains environnants (croissance destructive) et à les détruire sont des caractéristiques de toutes les tumeurs. La tumeur induit la croissance du tissu conjonctif, ce qui conduit à la formation du stroma tumoral sous-jacent, pour ainsi dire, une "matrice", sans laquelle le développement tumoral est impossible. Cellules néoplasmiques

Le bain de tissu conjonctif, à son tour, stimule la reproduction des cellules tumorales qui s'y développent, libérant certaines substances biologiquement actives. Les propriétés d'invasivité sont, à proprement parler, non spécifiques des tumeurs malignes. Des processus similaires peuvent être observés dans les réactions inflammatoires ordinaires.

L'infiltration de la croissance tumorale conduit à la destruction des tissus normaux adjacents à la tumeur. Son mécanisme est lié à la libération d'enzymes protéolytiques (collagénase, cathepsine B, etc.), à la libération de substances toxiques, à la compétition avec les cellules normales pour l'énergie et la matière plastique (en particulier pour le glucose).

5. Anomalies chromosomiques. Ils se trouvent souvent dans les cellules tumorales et peuvent être l'un des mécanismes de la progression tumorale.

6. Métastase(du grec meta - milieu, statis - position). La propagation des cellules tumorales par séparation du foyer principal - caractéristique principale tumeurs malignes. Habituellement, l'activité d'une cellule tumorale ne se termine pas dans la tumeur primaire, tôt ou tard les cellules tumorales migrent de la masse compacte de la tumeur primaire, sont véhiculées par le sang ou la lymphe, et s'installent quelque part dans le ganglion lymphatique ou dans un autre tissu. Il existe plusieurs raisons de migrer.

Une raison importante de l'installation est un simple manque d'espace (la surpopulation entraîne une migration) : la pression interne dans la tumeur primaire continue d'augmenter jusqu'à ce que les cellules commencent à en être expulsées.

Les cellules entrant en mitose deviennent arrondies et perdent en grande partie leurs connexions avec les cellules environnantes, en partie à cause de la perturbation de l'expression normale des molécules d'adhésion cellulaire. Puisqu'un nombre important de cellules se divisent simultanément dans la tumeur, leurs contacts dans cette petite zone sont affaiblis et ces cellules peuvent plus facilement tomber de la masse totale que les cellules normales.

Au cours de la progression, les cellules tumorales acquièrent de plus en plus la capacité de se développer de manière autonome, ce qui leur permet de se détacher de la tumeur.

Il existe les voies de métastases suivantes: lymphogène, hématogène, hématolymphogène, "cavitaire" (transfert de cellules tumorales par des fluides dans les cavités corporelles, par exemple le liquide céphalo-rachidien), implantation (transition directe des cellules tumorales de la surface de la tumeur à la surface de un tissu ou un organe).

Si une tumeur va métastaser, et si oui, quand, cela dépend des propriétés des cellules tumorales et de leur environnement immédiat. Cependant, là où la cellule libérée migrera, où elle se déposera et lorsqu'une tumeur mature se formera à partir de celle-ci, un rôle important appartient à l'organisme hôte. Les cliniciens et les expérimentateurs ont depuis longtemps noté que les métastases dans le corps se propageaient de manière inégale, donnant apparemment la préférence à certains tissus. Ainsi, la rate échappe presque toujours à ce destin, tandis que le foie, les poumons et les ganglions lymphatiques sont les sites de prédilection pour l'installation des cellules métastasées. L'addiction de certaines cellules tumorales à certains organes atteint parfois une expression extrême. Par exemple, le mélanome de souris a été décrit avec une affinité particulière pour le tissu pulmonaire. Lors de la transplantation d'un tel mélanome de souris, dans la patte de laquelle le tissu pulmonaire était préalablement implanté, le mélanome ne s'est développé que dans le tissu pulmonaire, à la fois dans la zone implantée et dans le poumon normal de l'animal.

Dans certains cas, la métastase tumorale commence si tôt et avec une telle tumeur primaire qu'elle dépasse sa croissance et que tous les symptômes de la maladie sont dus aux métastases. Même à l'autopsie, il est parfois impossible de retrouver la source primaire de métastase parmi les nombreux foyers tumoraux.

Le fait même de la présence de cellules tumorales dans les vaisseaux lymphatiques et sanguins ne prédétermine pas le développement des métastases. De nombreux cas sont connus lorsqu'à un certain stade de l'évolution de la maladie, le plus souvent sous l'influence d'un traitement, ils disparaissent du sang et que les métastases ne se développent pas. La plupart des cellules tumorales circulant dans le lit vasculaire meurent après un certain laps de temps. Une autre partie des cellules meurt sous l'action des anticorps, des lymphocytes et des macrophages. Et seule la partie la plus insignifiante d'entre eux trouve des conditions favorables à leur existence et à leur reproduction.

Distinguer les métastases intra-organiques, régionales et à distance. Les métastases intra-organiques sont des cellules tumorales détachées qui se fixent dans les tissus du même organe dans lequel la tumeur s'est développée et ont donné une croissance secondaire. Le plus souvent, ces métastases se produisent par la voie lymphogène. Les métastases régionales sont appelées, qui sont situées dans les ganglions lymphatiques adjacents à l'organe dans lequel la tumeur s'est développée. Aux stades initiaux de la croissance tumorale, les ganglions lymphatiques réagissent avec une hyperplasie croissante du tissu lymphoïde et des éléments cellulaires réticulaires. Cellules lymphoïdes sensibilisées au fur et à mesure de leur développement processus tumoral migrer d'un ganglion lymphatique régional vers des ganglions plus éloignés.

Avec le développement de métastases dans les ganglions lymphatiques, les processus prolifératifs et hyperplasiques diminuent, la dystrophie des éléments cellulaires du ganglion lymphatique et la reproduction des cellules tumorales se produisent. Les ganglions lymphatiques sont élargis. Les métastases à distance marquent la dissémination ou la généralisation du processus tumoral et dépassent le cadre d'une action thérapeutique radicale.

7. Récurrence(du lat. recedivas - retour; re-développement de la maladie). Il est basé sur : a) l'élimination incomplète des cellules tumorales pendant le traitement, b) l'implantation des cellules tumorales dans le tissu normal environnant, c) le transfert d'oncogènes dans les cellules normales.

Les propriétés énumérées des tumeurs déterminent les caractéristiques de la croissance tumorale, les caractéristiques de l'évolution d'une maladie tumorale. En clinique, il est d'usage de distinguer deux types de croissance tumorale : bénigne et maligne, qui ont les propriétés suivantes.

Pour croissance bénigne typique, en règle générale, croissance tumorale lente avec expansion tissulaire, absence de métastases, préservation de la structure du tissu d'origine, faible activité mitotique des cellules et prévalence de l'atypisme tissulaire.

Pour croissance maligne sont généralement croissance rapide avec la destruction du tissu d'origine et la pénétration profonde dans les tissus environnants, des métastases fréquentes, une perte importante de la structure du tissu d'origine, une activité mitotique et amitotique élevée des cellules, la prédominance de l'atypisme cellulaire.

Une simple énumération des caractéristiques de la croissance bénigne et maligne indique le caractère conventionnel d'une telle division des tumeurs. Une tumeur caractérisée par une croissance bénigne, localisée dans les organes vitaux, ne présente pas moins, sinon plus de danger pour l'organisme qu'une tumeur maligne localisée loin des organes vitaux. Par ailleurs, les tumeurs bénignes, notamment celles d'origine épithéliale, peuvent devenir malignes. Il est souvent possible de retracer la malignité des excroissances bénignes chez l'homme.

Du point de vue des mécanismes de progression tumorale, la croissance bénigne (c'est-à-dire une tumeur bénigne) est une étape de cette progression. On ne peut pas affirmer qu'une tumeur bénigne est dans tous les cas une étape obligatoire dans le développement d'une tumeur maligne, mais le fait incontestable que c'est souvent le cas justifie l'idée d'une tumeur bénigne comme l'une des phases initiales de la progression. . Les tumeurs sont connues pour

tout au long de la vie de l'organisme ne deviennent pas malignes. Ce sont, en règle générale, des tumeurs à croissance très lente, et il est possible que leur malignité prenne plus de temps que la durée de vie de l'organisme.

Principes de classification des tumeurs

Par cours clinique Toutes les tumeurs sont divisées en bénignes et malignes.

Selon le principe histogénétique, qui consiste à déterminer si une tumeur appartient à une source tissulaire spécifique de développement, on distingue les tumeurs :

tissu épithélial;

tissu conjonctif;

tissu musculaire;

tissu formant de la mélanine;

système nerveux et membranes du cerveau;

systèmes sanguins;

tératome.

Selon le principe histologique, qui est basé sur la sévérité de l'atypie, on distingue les tumeurs matures (avec une prédominance d'atypie tissulaire) et immatures (avec une prédominance d'atypisme cellulaire).

Selon le principe oncologique, les tumeurs sont caractérisées selon la Classification internationale des maladies.

Selon la prévalence du processus, les caractéristiques du foyer primaire, les métastases aux ganglions lymphatiques et les métastases à distance sont prises en compte. Le système international TNM est utilisé, où T (tumeur)

– caractéristiques de la tumeur, N (nodus) – la présence de métastases dans les ganglions lymphatiques, M (métastase) – la présence de métastases à distance.

Le système immunitaire et la croissance tumorale

Les cellules tumorales modifient leur composition antigénique, ce qui a été démontré à plusieurs reprises (en particulier dans les travaux de l'académicien L.A. Zilber, qui a fondé le premier laboratoire scientifique d'immunologie tumorale dans notre pays dans les années 1950). Par conséquent, le processus doit inévitablement inclure le système immunitaire, dont l'une des fonctions les plus importantes est la censure, c'est-à-dire détection et destruction de «l'étranger» dans le corps. Les cellules tumorales qui ont changé de composition antigénique représentent cet « étranger » sujet à destruction.

niyu. La transformation tumorale se produit constamment et relativement souvent au cours de la vie, mais les mécanismes immunitaires éliminent ou suppriment la reproduction des cellules tumorales.

L'analyse immunohistochimique de coupes tissulaires de diverses tumeurs humaines et animales montre qu'elles sont souvent infiltrées par des cellules du système immunitaire. Il a été établi qu'en présence de lymphocytes T, de cellules NK ou de cellules dendritiques myéloïdes dans la tumeur, le pronostic est bien meilleur. Par exemple, la fréquence de survie à cinq ans chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire en cas de détection de lymphocytes T dans une tumeur retirée lors d'une intervention chirurgicale est de 38%, et en l'absence d'infiltration de lymphocytes T dans la tumeur, de seulement 4,5%. Chez les patients atteints d'un cancer gastrique, le même indicateur avec une infiltration tumorale par des cellules NK ou des cellules dendritiques est de 75 % et 78 %, respectivement, et avec une faible infiltration par ces cellules, de 50 % et 43 %, respectivement.

Classiquement, on distingue deux groupes de mécanismes de l'immunité antitumorale : la résistance naturelle et le développement d'une réponse immunitaire.

Le rôle principal dans les mécanismes de résistance naturelle appartient aux cellules NK, ainsi qu'aux macrophages activés et aux granulocytes. Ces cellules ont une cytotoxicité cellulaire naturelle et dépendante des anticorps vis-à-vis des cellules tumorales. Du fait que la manifestation de cette action ne nécessite pas de différenciation à long terme et de prolifération dépendante de l'antigène des cellules correspondantes, les mécanismes de résistance naturelle forment le premier échelon de la défense antitumorale de l'organisme, car ils sont toujours inclus dans cela immédiatement.

Le rôle principal dans l'élimination des cellules tumorales lors du développement de la réponse immunitaire est joué par les lymphocytes T effecteurs, qui forment le deuxième échelon de défense. Il faut souligner que pour le développement d'une réponse immunitaire, aboutissant à une augmentation du nombre de lymphocytes T cytotoxiques (synonyme : T-killers) et d'effecteurs T d'hypersensibilité de type retardé (synonyme : Th1-activé pro-inflammatoire lymphocytes), cela prend de 4 à 12 jours. Cela est dû aux processus d'activation, de prolifération et de différenciation des cellules des clones correspondants de lymphocytes T. Malgré la durée du développement de la réponse immunitaire, c'est lui qui assure le deuxième échelon de la défense de l'organisme. Ce dernier, en raison de la haute spécificité des récepteurs reconnaissant l'antigène des lymphocytes T, une augmentation significative (des milliers à des centaines de milliers de fois) du nombre de cellules des clones correspondants en raison de la prolifération et de la différenciation

prédécesseurs, est beaucoup plus sélectif et efficace. Par analogie avec les systèmes d'armes actuels des armées de divers pays, les mécanismes de résistance naturelle peuvent être comparés aux armées de chars et aux lymphocytes T effecteurs avec des armes spatiales de haute précision.

Parallèlement à une augmentation du nombre de lymphocytes T effecteurs et de leur activation, le développement d'une réponse immunitaire aux antigènes tumoraux résultant de l'interaction des lymphocytes T et B entraîne une activation clonale, une prolifération et une différenciation des lymphocytes B en plasmocytes. produisant des anticorps. Ces derniers dans la plupart des cas n'inhibent pas la croissance des tumeurs, au contraire, ils peuvent favoriser leur croissance (phénomène de renforcement immunologique associé au "blindage" des antigènes tumoraux). En même temps, les anticorps peuvent participer à la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. Les cellules tumorales avec des anticorps IgG fixés sont reconnues par les cellules NK via le récepteur du fragment IgG Fc (Fc RIII, CD16). En l'absence de signal du récepteur inhibiteur tueur (en cas de diminution simultanée de l'expression des molécules d'histocompatibilité de classe I par les cellules tumorales du fait de leur transformation), les cellules NK lysent la cellule cible recouverte d'anticorps. La cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps peut également impliquer des anticorps naturels qui sont présents dans le corps à faible titre avant le contact avec l'antigène correspondant, c'est-à-dire avant le développement d'une réponse immunitaire. La formation d'anticorps naturels est une conséquence de la différenciation spontanée des clones correspondants de lymphocytes B.

Le développement d'une réponse immunitaire à médiation cellulaire nécessite une présentation complète de peptides antigéniques en combinaison avec des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité I (pour les lymphocytes T cytotoxiques) et de classe II (pour les lymphocytes Th1) et des signaux de costimulation supplémentaires (en particulier, signaux impliquant CD80/CD86) . Les lymphocytes T reçoivent cet ensemble de signaux lorsqu'ils interagissent avec des cellules présentatrices d'antigène professionnelles (cellules dendritiques et macrophages). Par conséquent, le développement d'une réponse immunitaire nécessite une infiltration de la tumeur non seulement par des lymphocytes T, mais également par des cellules dendritiques et NK. Les cellules NK activées lysent les cellules tumorales qui expriment des ligands pour les récepteurs activateurs de tueur et ont une expression réduite des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (ces dernières agissent comme un ligand pour les récepteurs inhibiteurs de tueur). L'activation des cellules NK entraîne également la sécrétion d'IFN-, TNF-,

facteur de stimulation des colonies de granulocytes-monocytes (GM-CSF), chimiokines. À leur tour, ces cytokines activent les cellules dendritiques, qui migrent vers les ganglions lymphatiques régionaux et déclenchent le développement d'une réponse immunitaire.

Avec le fonctionnement normal du système immunitaire, la probabilité de survie des cellules transformées individuelles dans le corps est très faible. Il augmente dans certaines maladies d'immunodéficience congénitale associées à une altération de la fonction des effecteurs de résistance naturelle, à l'exposition à des agents immunosuppresseurs et au vieillissement. Les influences qui suppriment le système immunitaire contribuent à l'apparition de tumeurs, et vice versa. La tumeur elle-même a un effet immunosuppresseur prononcé, inhibe fortement l'immunogenèse. Cette action est réalisée par la synthèse de cytokines (IL-10, transforming growth factor-), médiateurs de bas poids moléculaire (prostaglandines), activation des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ FOXP3+. La possibilité d'un effet cytotoxique direct des cellules tumorales sur les cellules du système immunitaire a été prouvée expérimentalement. Compte tenu de ce qui précède, la normalisation des fonctions du système immunitaire dans les tumeurs est une composante nécessaire du traitement pathogénique complexe.

Le traitement, selon le type de tumeur, sa taille, son extension, la présence ou l'absence de métastases, comprend la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, qui elles-mêmes peuvent avoir un effet immunosuppresseur. La correction des fonctions du système immunitaire avec des immunomodulateurs ne doit être effectuée qu'après la fin de la radiothérapie et / ou de la chimiothérapie (risque de développer une tolérance immunologique médicamenteuse aux antigènes tumoraux suite à la destruction de clones antitumoraux de T- lymphocytes lorsque leur prolifération est activée avant la nomination des cytostatiques). En l'absence de chimiothérapie ou de radiothérapie ultérieure, l'utilisation d'immunomodulateurs au début de la période postopératoire (par exemple, lymphotrope myélopide, imunofan, polyoxidonium) peut réduire considérablement le nombre de complications postopératoires.

Actuellement, les approches de l'immunothérapie des néoplasmes sont en cours de développement intensif. Des méthodes d'immunothérapie spécifique active sont testées (introduction de vaccins à partir de cellules tumorales, de leurs extraits, d'antigènes tumoraux purifiés ou recombinants) ; immunothérapie non spécifique active (administration de vaccin BCG, de vaccins à base de Corynebacterium parvum et d'autres micro-organismes pour obtenir un effet adjuvant et passer

Le terme « septicémie » vient de Grec sep-ein, qui signifie pourriture putride. Auparavant, il était utilisé comme synonyme d'infection, plus tard "septique" a été appelé la réaction physiologique du corps d'un patient subissant les effets d'une infection à Gram négatif. Dans les années 1970, il a été établi que la mort causée par une infection grave est précédée d'une détérioration progressive des fonctions des organes internes. Cependant, tous les patients présentant des signes pertinents ne présentaient pas de foyers d'infection, mais tous présentaient un risque de défaillance multiviscérale et de décès. De plus, le traitement spécifique des foyers infectieux ne garantissait pas la guérison. Des définitions convenues relatives à la réponse inflammatoire ont été élaborées en 1991 (encadré 18-1).

Syndrome de réponse inflammatoire systémique(SIRS) - une réaction initiale non spécifique généralisée (voir encadré 18-1) à une variété de affections aiguës(bloc 18-2). Évidemment, le SRIS est observé chez presque tous les patients un état critique. Aux États-Unis, environ 70 % des patients recevant des soins hautement spécialisés soins médicaux, répondent au SIRS, et une septicémie se développe dans 30 % des cas. Ce dernier est défini comme un SRIS en présence d'un foyer infectieux. Le choc septique est classé comme sepsis sévère. Pour clarifier les définitions du bloc 18-1, il convient d'ajouter que l'hypoperfusion fait référence à l'acidose, à l'ol et à l'houria et à une altération grave de la conscience.

L'apparition du SIRS ne prédétermine pas nécessairement le développement d'une septicémie ou d'un syndrome de défaillance multiviscérale (MOS), mais la progression du SRIS vers une septicémie sévère elle-même augmente le risque de développer une défaillance multiviscérale. À cet égard, un diagnostic rapide du SIRS avertit le clinicien d'une éventuelle détérioration de l'état à un moment où il est encore possible d'effectuer une intervention d'urgence et d'éviter des conséquences extrêmement négatives. Le développement du choc augmente la létalité attribuée au SRIS : de la probabilité

Bloc 18-1. Définition du syndrome de réponse inflammatoire systémique et de ses conséquences

Syndrome de réponse inflammatoire systémique

Le diagnostic de SRIS est posé lorsque deux ou plusieurs des éléments suivants sont présents :

Température corporelle >38°C ou<36 °С

Pouls >90/min

Fréquence respiratoire >20/min ou paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Numération des globules blancs >12x109/l (>12 000/ml) ou<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10 % de formes cellulaires immatures

Infection

Réaction inflammatoire aux micro-organismes ou leur invasion dans les tissus initialement stériles du corps humain

SIRS + infection confirmée Septicémie sévère

SIRS + dysfonctionnement d'organe, hypoperfusion et artériel

hypotension

Choc septique

Septicémie avec hypotension et hypoperfusion malgré un remplacement hydrique adéquat Syndrome de défaillance multiviscérale

Dysfonctionnement d'organe dans une maladie aiguë dans laquelle l'homéostasie ne peut être maintenue sans intervention extérieure

Bloc 18-2. Facteurs qui augmentent le syndrome de réponse inflammatoire systémique

Endotoxines infectieuses

Hypovolémie, y compris hémorragique Ischémie

Lésion de reperfusion Traumatisme majeur Pancréatite

Maladie intestinale inflammatoire inférieure à 10 % à 50 % ou plus, avec environ 30 % des patients atteints de septicémie observé un dysfonctionnement d'au moins un organe. L'incidence des décès par MODS varie entre 20% et 80% et augmente généralement à mesure que davantage de systèmes d'organes sont impliqués, et également en fonction de la gravité des perturbations physiologiques au début de la maladie. Le système respiratoire souffre souvent en premier lieu, cependant, la séquence de développement du dysfonctionnement des organes dépend également de la localisation des dommages primaires et des maladies concomitantes.

Le développement du SIRS s'accompagne d'une activation des composants de l'immunité humorale et cellulaire (bloc 18-3). Ces médiateurs régulent les processus responsables de la sévérité de la réponse immunitaire et contrôlent les mécanismes correspondants. Les médiateurs limitent leur propre libération, stimulent la libération d'antagonistes et inhibent leurs propres fonctions en fonction de la concentration locale et des interactions. On peut supposer que la réponse inflammatoire vise à protéger le corps contre les dommages. Si des composants spécifiques du système immunitaire sont absents, les infections répétées constituent une menace constante pour la vie. Cependant, l'activité incontrôlée des médiateurs pro-inflammatoires est préjudiciable et le bien-être relatif de l'individu, en termes de santé et de pathologie, dépend de la réactivité et de la modulation endogène de la réponse inflammatoire.

Les macrophages sont des cellules clés dans le développement du processus inflammatoire. Ils sécrètent des médiateurs, principalement le facteur de nécrose tumorale (TNF) a, IL-1 et IL-6, qui déclenchent une cascade de réactions et activent les neutrophiles, ainsi que les cellules endothéliales vasculaires et les plaquettes.

L'activation des cellules endothéliales vasculaires s'accompagne de l'expression de molécules d'adhésion des leucocytes.

Les endotheliocytes produisent une variété de médiateurs inflammatoires, y compris la cytokine et l'oxyde nitrique. À la suite de la stimulation de l'endothélium, une vasodilatation se produit et la perméabilité capillaire augmente, ce qui conduit à la formation d'un exsudat inflammatoire. Les propriétés antithrombotiques des cellules endothéliales remplacent celles prothrombotiques : le facteur tissulaire et l'inhibiteur du plasminogène sont libérés. Dans le lit microvasculaire, il se produit une coagulation sanguine qui sert probablement à délimiter le processus pathologique et l'agent qui le provoque. En plus des propriétés thrombogènes, la thrombine a un effet pro-inflammatoire qui améliore la réponse systémique.

L'hypoxie locale ou les dommages causés par l'ischémie et la reperfusion stimulent également directement les endothéliocytes. La libération de facteurs de chimiotaxie attire les neutrophiles, qui se fixent séquentiellement à l'endothélium et pénètrent à travers celui-ci dans l'espace intercellulaire. Les neutrophiles et les macrophages sont impliqués dans la destruction et la phagocytose des agents infectieux. Après l'élimination des causes locales qui provoquent l'inflammation, l'activité des mécanismes régulateurs limitants augmente. Les macrophages, en coopération avec d'autres cellules, régulent la réparation tissulaire, améliorent la fibrose et l'angiogenèse, et éliminent les neutrophiles apoptotiques par phagocytose.

Ces processus s'accompagnent d'hyperthermie, l'activité neuroendocrinienne contribue à une augmentation de la fréquence cardiaque et du volume d'éjection systolique. La consommation d'oxygène par les tissus augmente et, malgré sa délivrance en même quantité, le métabolisme anaérobie se développe. De tels événements physiologiques sont observés chez des patients et des volontaires sains recevant des inducteurs de septicémie sous forme de perfusion dans l'expérience.

Le développement du SIRS comporte trois phases. Initialement, l'agent initiateur ne provoque qu'une activation locale des médiateurs pro-inflammatoires. Au deuxième stade, les médiateurs vont au-delà du site endommagé, pénètrent dans la circulation générale et stimulent la synthèse des protéines de phase aiguë dans le foie. Des mécanismes anti-inflammatoires sont également impliqués dans les réactions. Au troisième stade, les systèmes de régulation sont épuisés et un cercle vicieux d'augmentation incontrôlée des effets des médiateurs pro-inflammatoires se produit. Des réactions physiologiques pathologiques se développent, notamment une diminution de la contractilité myocardique et de la résistance vasculaire périphérique totale (OPVR), une accumulation de liquide et de protéines dans l'interstitium ("séquestration dans le troisième espace"). Cela peut être suivi d'une hypotension artérielle avec hypoperfusion tissulaire et hypoxie, ce qui entraîne une perturbation progressive des fonctions des organes. L'hypothèse des deux coups implique que des dommages supplémentaires sont nécessaires pour passer du SIRS au MODS. Le premier stimulus déclenche une réponse inflammatoire, tandis que le second déplace l'équilibre vers la prédominance de l'activation pro-inflammatoire et des dommages aux organes. Des études confirment que pour stimuler les cellules de la zone d'inflammation, après activation primaire par de fortes doses de médiateurs, seul un stimulus minimal est nécessaire.

Le développement du SIRS s'accompagne d'une augmentation du métabolisme. Le catabolisme s'accélère, le taux métabolique de base et la consommation d'oxygène augmentent. Le quotient respiratoire augmente, ce qui confirme l'oxydation des substrats mixtes, et la majeure partie de l'énergie est libérée des acides aminés et des lipides, le poids corporel moins le tissu adipeux diminuant rapidement et régulièrement. Une grande partie de l'augmentation du taux métabolique de base est due à la liberté des médiateurs métaboliques. Les changements présentés ne peuvent pas être atténués par la nutrition tant que la cause première n'est pas éliminée. La septicémie s'accompagne d'une résistance à l'insuline qui, associée à une augmentation des taux de catécholamines, d'hormone de croissance et de cortisol, entraîne une hyperglycémie.

Dans la septicémie, l'hypoalbuminémie est souvent détectée, mais elle n'indique pas une violation de l'état nutritionnel. La concentration d'albumine est influencée non seulement par la teneur totale en protéines dans le corps, mais, plus important encore, par le volume plasmatique et la perméabilité capillaire. En conséquence, l'hypoalbuminémie reflète plutôt une dilution plasmatique et une fuite capillaire. Cet indicateur indique un résultat défavorable, l'hypoalbuminémie et la malnutrition peuvent survenir simultanément. La nutrition artificielle peut être appropriée pour d'autres raisons, mais il est peu probable que les taux d'albumine reviennent à la normale avant la résolution de la septicémie. L'activation des cytokines accompagne les réactions de phase aiguë, et les mesures de l'albumine plasmatique et de la protéine C-réactive fournissent au clinicien des informations précieuses sur la progression de l'état du patient.

L'hyperglycémie prédispose à la septicémie, à la myopathie et à la neuropathie, qui retardent toutes la guérison.

Une étude récente a examiné les avantages d'un contrôle strict de la glycémie chez des patients adultes en respiration contrôlée. Les patients ont été divisés en deux groupes : l'un a reçu une insulinothérapie intensive, avec laquelle le taux de glucose a été maintenu entre 4,1 et 6,1 mmol/l ; dans l'autre groupe, l'insuline n'était administrée aux patients que lorsque le taux de glucose dépassait 11,9 mmol/l, l'indicateur était maintenu dans la plage de 10-11,1 mmol/l. L'insulinothérapie active a été associée à une réduction significative de la mortalité chez les patients qui étaient dans l'unité de soins intensifs pendant plus de 5 jours. L'effet maximal a été observé en relation avec la réduction de la fréquence des décès causés par une défaillance multiviscérale dans le contexte d'une septicémie. L'insulinothérapie intensive s'accompagnait en outre d'une durée de ventilation artificielle plus courte, d'un séjour plus court dans ce service et d'une diminution du besoin d'hémofiltration.

Le terme « syndrome de défaillance multiviscérale » est préférable au « syndrome de dysfonctionnement multiviscéral » car il reflète plus précisément la progression du dysfonctionnement organique que le déclin pathologique des fonctions sur une base tout ou rien. MODS suggère l'existence d'une situation potentiellement réversible dans laquelle un organe qui fonctionne normalement dans un état de santé ne peut pas maintenir l'homéostasie lorsqu'il est exposé à une maladie grave. Il s'ensuit que la maladie concomitante est prédisposée. croit SPON (bloc 18-4). Les manifestations du dysfonctionnement organique dans les maladies graves sont présentées dans le bloc 18-5. Des conditions spéciales telles que le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA), AR ont des définitions généralement acceptées, mais aucun nom convenu n'a été développé pour les états de dysfonctionnement de plusieurs systèmes d'organes, bien qu'un certain nombre d'options aient été proposées. SPON principal - voie directe. l'effet de dommages spécifiques, qui ont conduit à un dysfonctionnement précoce de l'op impliqué. Ganov. Dans le MODS secondaire, dysfonctionnement d'organe

Bloc 18-4. Conditions comorbides qui prédisposent au développement d'une réponse inflammatoire systémique et ses conséquences

Premier âge et vieillesse Troubles alimentaires

Malignités associées et états précancéreux

Maladies intercurrentes

Problèmes de foie ou jaunisse

Troubles rénaux

Troubles respiratoires

Diabète

Affections accompagnées d'une immunosuppression Affection après slénectomie Receveur d'organe Infection par le VIH Déficits immunitaires primaires Traitement immunosuppresseur Glucocorticoïdes et azathioprine Chimiothérapie cytotoxique Radiothérapie

Bloc 18-5. Manifestations cliniques de la défaillance multiviscérale

Pulmonaire

hypoxie

Hypercapnie

Troubles de l'équilibre acido-basique

Cardiovasculaire

Hypotension artérielle

Surcharge liquidienne Acidose métabolique

Perte de concentration Oligurie

Surcharge liquide

Troubles électrolytiques et acido-basiques

Hépatique

coagulopathie

hypoglycémie

acidose métabolique

encéphalopathie

Gastro-intestinal

Obstruction intestinale

Pancréatite

Cholécystite

Saignement gastro-intestinal

Malabsorption

métabolique

hyperglycémie

Hématologique

coagulopathie

Leucopénie

neurologique

Changement du niveau de conscience

Saisies

neuropathie

Il y a des maux qui concernent un organe spécifique. Bien sûr, un échec dans son travail d'une manière ou d'une autre affecte l'activité de tout l'organisme. Mais une maladie systémique est fondamentalement différente de toutes les autres. Qu'est-ce que c'est, nous allons maintenant l'examiner. Cette définition se retrouve souvent dans la littérature, mais sa signification n'est pas toujours révélée. Mais c'est très important pour comprendre l'essence.

Définition

Maladie systémique - qu'est-ce que c'est? Défaite d'un système ? Non, cette définition signifie une maladie qui affecte tout le corps. Ici, nous devons révéler un terme de plus dont nous avons besoin aujourd'hui. Toutes ces maladies sont de nature auto-immune. Plus précisément, certaines maladies auto-immunes sont systémiques. Les autres sont spécifiques à un organe et mixtes.

Aujourd'hui, nous parlerons spécifiquement des maladies auto-immunes systémiques, ou plutôt de celles qui apparaissent en raison d'un dysfonctionnement du système immunitaire.

Mécanisme de développement

Nous n'avons pas encore complètement exploré le terme. Qu'est-ce que c'est - les maladies systémiques? Il s'avère que l'immunité échoue. Le corps humain produit des anticorps dirigés contre ses propres tissus. C'est-à-dire qu'en fait, il détruit ses propres cellules saines. À la suite d'une telle violation, tout l'organisme dans son ensemble est attaqué. Par exemple, une personne reçoit un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde et la peau, les poumons et les reins sont également touchés.

Vue de la médecine moderne

Quelles sont les raisons? C'est la première question qui vient à l'esprit. Lorsqu'il devient clair ce qu'est cette maladie systémique, vous voulez savoir ce qui conduit au développement d'une maladie grave. Au moins pour déterminer les mesures de prévention et de traitement. Mais juste au dernier moment, il y a un grand nombre de problèmes.

Le fait est que les médecins ne diagnostiquent pas les maladies systémiques et ne prescrivent pas de traitement complexe. De plus, les personnes atteintes de telles affections consultent généralement différents spécialistes.

• Avec le diabète - à l'endocrinologue.
• Pour la polyarthrite rhumatoïde, consultez un rhumatologue.
• Pour le psoriasis, consultez un dermatologue.
• Dans les maladies pulmonaires auto-immunes - à un pneumologue.

Tirer des conclusions

Le traitement des maladies systémiques doit être basé sur la compréhension qu'il s'agit principalement d'une affection du système immunitaire. De plus, quel que soit l'organe attaqué, ce n'est pas le système immunitaire lui-même qui est à blâmer. Mais au lieu de le soutenir activement, le patient, tel que prescrit par le médecin, commence à prendre divers médicaments, des antibiotiques, qui pour la plupart dépriment encore plus le système immunitaire. En conséquence, nous essayons d'agir sur les symptômes sans traiter la maladie elle-même. Inutile de dire que la situation ne fera qu'empirer.

Cinq causes profondes

Regardons ce qui sous-tend le développement des maladies systémiques. Faisons tout de suite une réserve : ces raisons sont considérées comme les plus probables, car jusqu'à présent, il n'a pas été possible d'établir exactement ce qui sous-tend les maux.

• Un intestin sain signifie un système immunitaire fort.Ça l'est vraiment. Ce n'est pas seulement un organe pour éliminer les résidus alimentaires, mais aussi une porte à travers laquelle les micro-organismes pathogènes commencent à capturer notre corps. Pour la santé intestinale, les lactobacilles et les bifidobactéries seuls ne suffisent clairement pas. Nous avons besoin d'un ensemble complet. Avec une pénurie de certaines bactéries, certaines substances ne sont pas complètement digérées. En conséquence, le système immunitaire les perçoit comme étrangers. Une défaillance se produit, un processus inflammatoire est provoqué et des maladies intestinales auto-immunes se développent.
• Gluten ou gluten. Il provoque souvent une réaction allergique. Mais c'est encore plus profond que ça. Le gluten a une structure similaire au tissu thyroïdien, ce qui provoque des dysfonctionnements.
• toxines. C'est une autre raison courante. Dans le monde moderne, il existe de nombreuses façons de les faire pénétrer dans le corps.
• infections- bactériennes ou virales, elles affaiblissent fortement le système immunitaire.
• stresser- la vie dans la ville moderne en est remplie. Ce ne sont pas seulement des émotions, mais aussi des processus biochimiques qui se déroulent à l'intérieur du corps. Et souvent, ils sont destructeurs.

Principaux groupes

La classification des maladies systémiques vous permet de mieux comprendre quelles violations sont en cause, ce qui signifie que vous pouvez rapidement trouver une solution au problème. Par conséquent, les médecins ont depuis longtemps identifié les types suivants:

Symptômes de maladies systémiques

Ils peuvent être très différents. De plus, il est extrêmement difficile de déterminer au stade initial qu'il s'agit d'une maladie auto-immune. Parfois, il est impossible de distinguer les symptômes du SRAS. Dans ce cas, il est recommandé à une personne de se reposer davantage et de boire du thé aux framboises. Et tout irait bien, mais les symptômes suivants commencent alors à se développer :

• Migraine.
• Douleur dans les muscles, ce qui indique la lente destruction de leurs tissus.
• Développement de dommages au système cardiovasculaire.
• Ensuite, le long de la chaîne, tout l'organisme commence à s'effondrer. Les reins et le foie, les poumons et les articulations, le tissu conjonctif, le système nerveux et les intestins souffrent.

Bien sûr, cela complique sérieusement le diagnostic. De plus, les processus ci-dessus sont souvent accompagnés d'autres symptômes, de sorte que seuls les médecins les plus expérimentés ne se confondent pas.

Diagnostic des maladies systémiques

Ce n'est pas une tâche facile, cela demandera un engagement maximal de la part des médecins. Ce n'est qu'en rassemblant tous les symptômes en un seul ensemble et en analysant bien la situation que vous pourrez arriver à la bonne conclusion. Le principal mécanisme de diagnostic est un test sanguin. Il permet:

• Identifiez les auto-anticorps, car leur apparition est directement liée à l'activité de la maladie. À ce stade, les manifestations cliniques possibles sont en cours de clarification. Autre point important : à ce stade, l'évolution de la maladie est prédite.
• Le médecin doit évaluer l'état du système immunitaire. Cela dépendra du traitement prescrit.

Le diagnostic de laboratoire est un moment clé pour déterminer la nature de la maladie et élaborer un schéma de traitement. Elle implique l'évaluation des anticorps suivants : protéine C-réactive, antistreptolysine-O, anticorps contre l'ADN natif et un certain nombre d'autres.

Maladies du système cardiovasculaire

Comme mentionné ci-dessus, les maladies auto-immunes peuvent affecter tous les organes. Les maladies systémiques du sang ne sont en aucun cas rares, bien qu'elles soient souvent déguisées en d'autres diagnostics. Regardons-les plus en détail.

• Mononucléose infectieuse ou angine monocytaire. L'agent causal de cette maladie n'a pas encore été trouvé. Il se caractérise par des maux de gorge, comme pour l'angine de poitrine, la leucocytose. Un signe précoce de la maladie est une augmentation des ganglions lymphatiques. D'abord sur le cou, puis dans l'aine. Ils sont fermes et indolores. Chez certains patients, le foie et la rate sont hypertrophiés en même temps. Un grand nombre de monocytes altérés se trouvent dans le sang et la VS est généralement augmentée. Il y a souvent des saignements des muqueuses. Les maladies systémiques du sang entraînent de graves conséquences, il est donc important de commencer un traitement adéquat dès que possible.
• Angine agranulocytaire. Une autre maladie grave qu'il est très facile de confondre avec une complication après un rhume. De plus, la défaite des amygdales est évidente. La maladie commence par une forte fièvre et de la fièvre. Dans le même temps, des ulcères s'ouvrent dans la région des amygdales, des gencives et du larynx. Une situation similaire peut être observée dans l'intestin. Les processus nécrotiques peuvent également se propager profondément dans les tissus mous, ainsi que dans les os.

Dommages à la peau

Souvent, ils sont de nature étendue et le traitement est très difficile. Les maladies systémiques de la peau peuvent être décrites depuis très longtemps, mais nous allons nous concentrer aujourd'hui sur un exemple classique, qui est aussi le plus difficile en pratique clinique. Ce n'est pas contagieux et c'est assez rare. Il s'agit d'une maladie systémique appelée lupus.

Dans ce cas, le système immunitaire humain commence à attaquer activement les propres cellules du corps. Cette maladie affecte principalement la peau, les articulations, les reins et les cellules sanguines. D'autres organes peuvent également être touchés. Souvent, le lupus s'accompagne d'arthrite, de vascularite cutanée, de néphrite, de pankartide, de pleurésie et d'autres troubles. De ce fait, l'état du patient peut rapidement passer de stable à très sévère.

Un symptôme de cette maladie est une faiblesse non motivée. Une personne maigrit sans raison, sa température monte, ses articulations lui font mal. Après cela, une éruption cutanée apparaît sur le nez et les joues, dans la région du décolleté et sur le dos des mains.
Mais tout cela n'est que le début. La maladie systémique de la peau affecte tout le corps. Une personne développe des ulcères dans la bouche, des douleurs dans les articulations, la muqueuse des poumons et du cœur est affectée. Les reins sont également touchés, les fonctions du système nerveux central en souffrent, des convulsions régulières sont observées. Le traitement est souvent symptomatique. Éliminer complètement cette maladie n'est pas possible.

Maladies du tissu conjonctif

Mais la liste ne s'arrête pas au lupus. Les maladies rhumatismales sont un groupe d'affections caractérisées par des lésions du tissu conjonctif et une altération de l'homéostasie immunitaire. Ce groupe comprend un grand nombre de maladies. Ce sont les rhumatismes et la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Bechterew, la sclérodermie systémique, la maladie de Schegner et un certain nombre d'autres affections.

Toutes ces maladies se caractérisent par :

• La présence d'un foyer chronique d'infections. Ceux-ci peuvent être des virus, des mycoplasmes et des bactéries.
• Violation de l'homéostasie.
• troubles vasculaires.
• Le cours ondulant de la maladie, c'est-à-dire la rémission et l'exacerbation se remplacent.

Rhumatisme

Un mal très courant que certains habitants associent à des douleurs articulaires. Ce n'est pas exclu, mais il s'agit avant tout d'une maladie infectieuse-allergique, caractérisée par des lésions du cœur et des vaisseaux sanguins. Habituellement, la maladie se développe après un mal de gorge ou une scarlatine. Cette maladie menace d'un grand nombre de complications. Parmi eux figurent l'insuffisance cardiovasculaire, le syndrome thromboembolique.

Le traitement doit être sous la supervision du cardiologue traitant, car il doit inclure une thérapie de soutien pour le cœur. Le choix des médicaments appartient au médecin.

La polyarthrite rhumatoïde

Il s'agit d'une maladie articulaire systémique qui se développe le plus souvent après l'âge de 40 ans. La base est la désorganisation progressive du tissu conjonctif des membranes synoviales et du cartilage des articulations. Dans certains cas, cela conduit à leur déformation complète. La maladie passe par plusieurs étapes, chacune étant un peu plus compliquée que la précédente.

• synovite. Se produit dans les petites articulations des mains et des pieds, les articulations du genou. Elle se caractérise par une polyarthrite multiple et des lésions articulaires symétriques.
• Hypertrophie et hyperplasie des cellules synoviales. En conséquence, des dommages aux surfaces articulaires se produisent.
• L'apparition de l'ankylose fibro-osseuse.

Le traitement est nécessaire complexe. Ce sont des médicaments pour restaurer l'immunité, pour soutenir et restaurer les tissus osseux et cartilagineux, ainsi que des agents auxiliaires qui aident à améliorer le fonctionnement de tous les organes et systèmes.

Quel médecin traitera

Nous avons compris un peu quelles maladies systémiques existent. Bien sûr, les médecins sont également confrontés à d'autres maladies auto-immunes. De plus, chacun de ce qui précède a plusieurs formes différentes, chacune étant radicalement différente des autres.

Quel médecin contactera pour le diagnostic et le traitement? S'il s'agit de formes systémiques de la maladie, plusieurs spécialistes devront être traités. Chacun d'eux fera ses propres recommandations et la tâche du thérapeute est d'élaborer un plan de traitement à partir d'eux. Pour ce faire, vous devrez consulter un neurologue et un hématologue, un rhumatologue et un gastro-entérologue, un cardiologue et un néphrologue, un pneumologue et un dermatologue, ainsi qu'un endocrinologue.

Au lieu d'une conclusion

Les maladies systémiques auto-immunes sont parmi les plus difficiles à diagnostiquer et à traiter. Pour déterminer quelle est la cause de la maladie, vous devrez effectuer une série d'examens. Mais le plus révélateur est le test sanguin. Par conséquent, si vous vous sentez mal, que tout vous fait mal et qu'il n'y a pas d'amélioration, consultez un médecin pour une recommandation pour des tests. Si un spécialiste soupçonne que vous souffrez de l'une des maladies répertoriées, il vous enverra pour un examen supplémentaire à des spécialistes restreints. Au fur et à mesure que l'examen progresse, le plan de traitement peut changer progressivement.

La détermination et l'évaluation de la gravité du traitement de cette maladie sont à la disposition de tout établissement médical. Le concept de "syndrome de réponse inflammatoire systémique" en tant que terme est accepté par la communauté internationale des médecins de diverses spécialités dans la plupart des pays du monde.

Symptômes du développement du syndrome de réponse inflammatoire systémique

La fréquence de la maladie chez les patients atteint 50% selon les statistiques. Dans le même temps, chez les patients présentant une température corporelle élevée (c'est l'un des symptômes du syndrome) qui se trouvent dans l'unité de soins intensifs, le syndrome de réponse inflammatoire systémique est observé chez 95% des patients.

Le syndrome peut ne durer que quelques jours, mais il peut persister plus longtemps, jusqu'à ce que le niveau de cytokines et de monoxyde nitrique (NO) dans le sang diminue, jusqu'à ce que l'équilibre entre les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires soit rétabli. , et le système immunitaire fonctionne pour contrôler la production de cytokines.

Avec une diminution de l'hypercytokinémie, les symptômes d'une réponse inflammatoire systémique peuvent progressivement s'atténuer, dans ces cas, le risque de développer des complications diminue fortement et une guérison peut être attendue dans les prochains jours.

Symptômes du syndrome de réponse inflammatoire systémique sévère

Dans une forme sévère de la maladie, il existe une corrélation directe entre la teneur en cytokines dans le sang et la gravité de l'état du patient. Les médiateurs pro- et anti-inflammatoires peuvent éventuellement renforcer mutuellement leurs effets physiopathologiques, créant une dissonance immunologique croissante. C'est dans ces conditions que les médiateurs inflammatoires commencent à avoir un effet néfaste sur les cellules et les tissus du corps.

L'interaction complexe complexe des cytokines et des molécules neutralisant les cytokines dans le syndrome de réponse inflammatoire systémique détermine probablement les manifestations cliniques et l'évolution du sepsis. Même un syndrome de réponse systémique sévère à l'inflammation ne peut être considéré comme un sepsis si le patient n'a pas de foyer primaire d'infection (porte d'entrée), une bactériémie, confirmée par l'isolement des bactéries du sang au cours de multiples cultures.

La septicémie comme signe d'un syndrome de réponse systémique à l'inflammation

La septicémie en tant que symptôme clinique du syndrome est difficile à définir. La Commission de conciliation des médecins américains définit la septicémie comme une forme très grave de réponse systémique au syndrome inflammatoire chez les patients présentant un foyer primaire d'infection, confirmé par des hémocultures, avec des signes de dépression du SNC et une défaillance multiviscérale.

Nous ne devons pas oublier la possibilité de développer une septicémie même en l'absence d'un foyer primaire d'infection. Dans de tels cas, des micro-organismes et des endotoxines peuvent apparaître dans le sang en raison de la translocation de bactéries intestinales et d'endotoxines dans le sang.

Ensuite, l'intestin devient une source d'infection, qui n'a pas été prise en compte lors de la recherche des causes de la bactériémie. La translocation des bactéries et des endotoxines de l'intestin dans la circulation sanguine devient possible lorsque la fonction de barrière de la muqueuse intestinale est altérée en raison d'une ischémie des parois au cours de

• péritonite,
• occlusion intestinale aiguë,
• et d'autres facteurs.

Dans ces conditions, l'intestin dans le syndrome de réponse inflammatoire systémique devient semblable à une "cavité purulente non drainée".

Complications du syndrome de réponse inflammatoire systémique

Une étude collaborative couvrant plusieurs centres médicaux aux États-Unis a montré que sur le nombre total de patients atteints du syndrome de réponse inflammatoire systémique, seuls 26 % ont développé une septicémie et 4 % - choc septique. La mortalité a augmenté en fonction de la sévérité du syndrome. Il était de 7 % dans le syndrome de réponse inflammatoire systémique sévère, de 16 % dans le sepsis et de 46 % dans le choc septique.

Caractéristiques du traitement du syndrome de réponse systémique à l'inflammation

La connaissance de la pathogenèse du syndrome permet le développement d'une thérapie anticytokinique, la prévention et le traitement des complications. À ces fins, dans le traitement de la maladie, ils utilisent:

anticorps monoclonaux contre les cytokines,

des anticorps dirigés contre les cytokines pro-inflammatoires les plus actives (IL-1, IL-6, facteur de nécrose tumorale).

Il existe des rapports sur la bonne efficacité de la filtration du plasma à travers des colonnes spéciales qui permettent d'éliminer les cytokines en excès du sang. Pour inhiber la fonction de production de cytokines des leucocytes et réduire la concentration de cytokines dans le sang dans le traitement du syndrome de réponse inflammatoire systémique, de fortes doses d'hormones stéroïdes sont utilisées (mais pas toujours avec succès). Le rôle le plus important dans le traitement des patients présentant des symptômes du syndrome appartient au traitement rapide et adéquat de la maladie sous-jacente, à la prévention complète et au traitement du dysfonctionnement des organes vitaux.