Aki felfedezte az emberi immunitást. III

Az immunitás törzsfejlődése elválaszthatatlan a többsejtű szervezetek megjelenésének és fejlődésének történetétől. A Metazoa (többsejtű) megjelenése olyan autonóm élőlények kialakulását jelenti, amelyeknek belső környezetük tele van egy adott szervezethez tartozó sejtekkel, és amelyet a környezettől elválasztó gát korlátoz. A környezet eleve ellenséges a szervezettel szemben, mivel az agresszió, a versengés stb. forrásaként szolgál. Az agresszió más szervezetek (elsősorban egysejtűek) behatolásából állhat egy többsejtű szervezet belső környezetébe, majd a területért és az erőforrásokért való versengésből, valamint a sejtek lehetséges aktív károsodásából vagy mérgezéséből toxinokkal és metabolitokkal. Így már önmagában az a tény, hogy létrejött egy különálló sejtközösség, amely legalább elemi integrációs rendszerekkel rendelkezik, és egyetlen egészként reprodukálódik, elegendő alapként szolgált egy olyan „szolgáltatás” létrejöttéhez, amely fenntartja a sejt sejtes és molekuláris állandóságát. belső környezet. Ez a „szolgáltatás” lett az immunrendszer prototípusa.
A fentiekből következik, hogy az immunitás kialakulásának első feltétele a „védett” zárt terület jelenléte a külső környezettől való kötelező elhatárolással. A második feltétel a védett belső környezet állandóságának biztosítására specializálódott tényezők megjelenése a kívülről érkező ágensektől való megszabadításával (azaz a közvetlen, eredeti értelmében vett immunitás biztosítására - felszabadulás). I.I. Mechnikov szerint általánosan elfogadott, hogy a mesenchymális eredetű speciális sejtek - mozgékony amőbociták, az emlős fagociták ősei - ilyen tényezővé váltak. Kifejezetten képesek a fagocitózisra - egy olyan mechanizmusra, amely biztosítja a potenciálisan agresszív sejtek eltávolítását, amelyek behatoltak a test belső környezetébe.
E homeosztatikus mechanizmus hatékony működésének fontos feltétele, hogy a védősejtek képesek legyenek megkülönböztetni a potenciálisan agresszív idegen sejteket a sajátjuktól. Az az elv, amelyen ez az elismerés alapul, az immunitás alapjává vált minden megnyilvánulásában. Így az immunrendszer, mivel nem tudja „megvárni” a kívülről behatoló sejtek agresszivitásának megnyilvánulását, potenciálisan veszélyesnek tekint minden idegen sejtet és molekulát. Úgy tűnik, az evolúciónak ez a „megoldása” a leguniverzálisabb és legindokoltabb: a valóban idegen tárgyak szinte mindig károsak, még akkor is, ha nem mutatnak aktív agressziót.
Az idegen „felismerését” lehetővé tevő receptorok megjelenése volt a harmadik alapvető esemény az immunitás kialakulásához vezető úton (a többsejtű és specializált fagocita sejtek belső környezetének kialakulása után). Valójában a kórokozó-felismerő receptorok jelenléte, ahogyan manapság nevezik, az evolúció rendkívül ősi „találmánya”, amely általános az állatok és növények számára. Azonnal jegyezzük meg, hogy a növények és állatok immunitása később különböző módon fejlődött, de az idegen tárgyak felismerésének általános elve megmaradt.
A faj evolúciója során olyan molekulákat kódoló gének rögzültek, amelyek nemcsak „idegen”, hanem egy adott szervezetre nyilvánvalóan veszélyesek felismerésére hivatottak. Ezek a receptorok membrán- vagy oldható molekulák, amelyek térbeli affinitással rendelkeznek (és ezért képesek felismerni őket) a patogenitással összefüggő idegen ágensek leggyakoribb molekuláris markereihez: a baktériumsejtfal komponensei, endotoxinok, nukleinsavak stb. Mindegyik receptor nem egy egyedi molekulát ismer fel, hanem hasonló molekulák egész csoportját, amelyek a patogenitás képeiként (mintázatai) szolgálnak. A receptormolekulák nemcsak az immuneffektor sejtek felszínén vannak jelen, hanem olyan granulátumokban is, amelyekbe a fagocitózis során idegen ágensek jutnak be. A kórokozó felismerő molekulák a testnedvekben is jelen vannak, és képesek inaktiválni a toxinokat és elpusztítani az idegen sejteket. Az ilyen receptorokat kódoló gének viszonylag kis száma biztosítja szinte az összes kórokozó felismerését anélkül, hogy túlzott „teher” lenne egy többsejtű szervezet számára.
A patogenitás mintáinak felismerése eredményeként a sejtek - immunociták aktiválódnak, ami lehetővé teszi számukra a kórokozók elpusztítását, majd eltávolítását. Ez citolízisen keresztül történik - intracelluláris (a legfejlettebb, fagocitózishoz kapcsolódó), extracelluláris (szekréciós faktorok által okozott) és kontaktus útján. A kórokozók elpusztíthatók vagy fagocitózisra készíthetők fel oldható baktericid faktorokkal és receptormolekulákkal. Az elölt kórokozók végső lebomlása minden esetben a fagocitózis folyamatán keresztül történik.

Rizs. 1.1. A veleszületett és adaptív immunitás filogeneze. Az egyszerűsített filogenetikai fán (csak azok a taxonok vannak feltüntetve, amelyekben az immunitást vizsgálták) a veleszületett és az adaptív immunitás hatászónái vannak feltüntetve. A ciklostomák egy speciális csoportba tartoznak, mint olyan állatok, amelyekben az adaptív immunitás nem alakult ki a „klasszikus” úton

Így vázlatosan ábrázolhatjuk az immunrendszert, amelyet általában veleszületettnek neveznek. Az immunitásnak ez a formája minden többsejtű állatra jellemző (kicsit eltérő formában - növényekre is). Életkora 1,5 milliárd év. A veleszületett immunrendszer nagyon hatékonyan védte a protosztomákat, metazoánokat, valamint az alsóbbrendű deuterostomákat, amelyek gyakran nagy méretűek voltak (1.1. ábra). A veleszületett immunitás megnyilvánulásai az evolúció különböző szakaszaiban és a különböző taxonokban rendkívül változatosak. Működésének általános elvei azonban a többsejtű fejlődés minden szakaszában azonosak. A veleszületett immunitás fő összetevői:

• idegen ágensek felismerése a szervezet belső környezetében a patogenitás „mintázatainak” felismerésére szakosodott receptorok segítségével;
• azonosított idegen anyagok eltávolítása a szervezetből fagocitózison és hasításon keresztül.

Az akkordokban egy másik típusú immunitás hirtelen kialakulása következett be: körülbelül 500 millió évvel ezelőtt adaptív (azaz adaptív) vagy szerzett immunitás alakult ki. Az adaptív immunitás intenzív fejlődésű ága a porcos halakból származik. Az adaptív immunitás egy speciális változata, amely más felismerő és effektor molekulák felhasználásán alapul, a primitívebb chordátumokban - ciklostomákban - található. Az adaptív immunitás szorosan összefügg a veleszületett immunitással, és nagyrészt annak megnyilvánulásain alapul. Az ilyen típusú immunitás azonban nagyon eltérő (1.2. táblázat).
1.2. táblázat. A veleszületett és adaptív immunitás alapvető tulajdonságai

Jellegzetes	Veleszületett immunitás	Adaptív immunitás
Körülmények képződés	Az ontogenezisben a „kéréstől függetlenül” alakul ki	„Kérésre” válaszul alakult (idegen ügynökök érkezése)
Egy tárgy elismerés	A patogenitással összefüggő idegen molekulák csoportjai	Egyedi molekulák (antigének)
Effektor sejteket	Mieloid, részben limfoid sejtek	Limfoid sejtek
Sejtpopuláció választípus	A sejtpopuláció egészként reagál (nem klonálisan)	Az antigénre adott reakció klonális
Felismerhető molekulák	Képek a patogenitásról; stressz molekulák	Antigének
Felismerés receptorok	Kórokozó felismerő receptorok	Antigén felismerés receptorok
Önagresszió fenyegetése	Minimális	Igazi
A memória rendelkezésre állása	Hiányzó	Kialakul az immunológiai memória

Az adaptív immunitás és a veleszületett immunitás közötti jelentős különbség az, hogy valaki mást felismerünk (1.3. táblázat). Az adaptív immunitásban speciális típusú molekulák (immunglobulinok vagy az immunglobulin szupercsalád más fehérjéi) segítségével hajtják végre, és nem mintákat ismernek fel, hanem egyedi molekulákat vagy hasonló molekulák kis csoportjait, amelyeket antigéneknek neveznek. Körülbelül 106 különböző antigén létezik. Ekkora számú receptort nemhogy egy sejten nem lehet reprezentálni, de a gerincesek genomjában sem lehet kódolni, amely mindössze több tízezer gént tartalmaz. Éppen ezért az adaptív immunitás kialakulásának folyamatában az antigén-specifikus receptorok sokféleségének létrehozására komplex mechanizmus jött létre: a speciális sejtek (limfociták) fejlődésével az antigén-felismerő receptorokat kódoló génjeik átrendeződnek, ami minden sejtben egyedi specifitású receptor kialakulásához vezet. Amikor aktiválódik, minden sejt klónt hozhat létre, amelynek minden sejtje azonos specifitású receptorokkal rendelkezik. Így az egyes specifikus antigéneket nem minden limfocita ismeri fel, hanem csak azok egyes klónjai, amelyek specifikus antigénfelismerő receptorokkal rendelkeznek.
1.3. táblázat. Az immunológiai felismerés főbb típusai

Jellegzetes	Csoport (minta)	Egyéni (antigén)
Felismerési objektum	Konzervatív molekuláris szerkezetek - a patogenitás képei	Antigén epitópok (szabad molekulák részeként vagy MHC molekulákba beépítve)
Megkülönböztetés "barát vagy ellenség"	Tökéletes, filogenezisben fejlődött ki	Tökéletlen, ontogenezisben képződik
Együttstimuláció szükségessége	Nem	Eszik
A hatás megvalósítási ideje	Azonnal	Időbe telik (adaptív immunválasz)
Kapcsolat az immunitás különböző formáival	A veleszületett immunitáshoz kapcsolódik	Az adaptív immunitáshoz kapcsolódik
Receptor gének kialakulása	Genetikailag meghatározott	A sejtdifferenciálódás során keletkezik
Receptort hordozó sejtek	Bármely magos sejt (főleg mieloid)	Csak B és T limfociták
Eloszlás a sejteken	Egy populációban minden sejt ugyanazokat a receptorokat expresszálja	Klón
Receptorok	TLR, NLR, CLR, RIG, DAI, Seavenger receptorok, oldható receptorok	BCR (B-sejteken), TCR-yS (y8T-sejteken), TCR-ap (art T-sejteken)

Ha a veleszületett immunrendszer mintázatfelismerő receptorai az evolúció során olyan molekulákként jöttek létre, amelyek felismerik az idegen, de nem a szervezet saját molekuláit, akkor az adaptív immunrendszer antigénfelismerő receptorainak specifitása véletlenszerűen alakul ki. Ehhez további szelekciós mechanizmusok kidolgozására volt szükség a „felesleges” és „veszélyes” (saját ellen irányuló) limfocita klónok kiküszöbölésére. Az ilyen mechanizmusok meglehetősen hatékonyak, de még mindig nem szüntetik meg teljesen az autoimmun folyamatok kialakulásának kockázatát - olyan immunreakciókat, amelyek olyan saját antigének ellen irányulnak, amelyek károsítják a gazdaszervezetet.
Mindkét típusú immunitás egy integrált rendszert alkot, a veleszületett immunitás az adaptív immunitás kialakulásának alapja. Így a limfociták a prezentáció során felismerik az antigént, amelyet elsősorban a veleszületett immunsejtek hajtanak végre. Az antigén és az azt hordozó sejtek eltávolítása a szervezetből a veleszületett immunitás mechanizmusain alapuló reakciókon keresztül történik, amelyek egy adott komponenst kaptak, pl. specifikus antigénre irányul és fokozott hatékonysággal működik.
Az adaptív immunválasz klonális jellege megteremtette az immunológiai memória kialakulásának lehetőségét. A veleszületett immunitás, a memória nem fejlődik, és minden alkalommal, amikor egy reakció a bevezetése egy idegen

új molekulák fejlődnek, mintha először. Az adaptív immunitás folyamatában olyan sejtek klónjai képződnek, amelyek megtartják a korábbi immunválasz „tapasztalatát”, ami lehetővé teszi számukra, hogy sokkal gyorsabban reagáljanak az antigénnel való ismételt találkozásra, mint a kezdeti érintkezés során, és ezzel egyidejűleg kialakulnak. erősebb választ. A memóriasejtek jelenléte a szervezetet ellenállóvá teszi a kórokozók meglehetősen széles skálájával szemben. Valószínűleg az immunológiai memória kialakításának lehetősége volt az az előny, amely lehetővé tette, hogy a szervezet számára olyan „drága”, nehézkes, nagyrészt megbízhatatlan, sőt veszélyes mechanizmus, mint az adaptív immunválasz, megvegye a lábát az evolúció folyamatában.
Így az adaptív immunitás három fő folyamaton alapul:

• (általában a szervezet számára idegen) antigének felismerése, függetlenül a patogenitással való kapcsolatuktól, klonálisan elosztott receptorok segítségével;
• elismert külföldi ügynökök megszüntetése;
• az antigénnel való érintkezés immunológiai emlékének kialakítása, amely lehetővé teszi annak gyorsabb és hatékonyabb eltávolítását ismételt felismerés esetén.

Az adaptív immunitásnak van egy másik előnye, amellyel a veleszületett immunitás nem rendelkezik - az a képesség, hogy megvédje a testet a belülről érkező agressziótól (azaz a rosszindulatú daganatoktól). A sejtek mutációi vagy vírustranszformációja miatti rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata jelentősen megnőtt a szervezet méretének növekedésével, amely megközelítőleg az adaptív immunitás kialakulásával egy időben következett be. Ezenkívül nem zárható ki, hogy az adaptív immunitás magasabb rendű változások részleges megnyilvánulásaként jött létre, amelyek jelentős evolúciós előnyökkel járnak, amelyek a jövőben még feltárásra várnak.

A 19. század második felében az akkori orvosok és biológusok aktívan tanulmányozták a kórokozó mikroorganizmusok szerepét a fertőző betegségek kialakulásában, valamint a velük szembeni mesterséges immunitás megteremtésének lehetőségét. Ezek a vizsgálatok tények felfedezéséhez vezettek a szervezet fertőzésekkel szembeni természetes védekezőképességével kapcsolatban. Pasteur felvetette a tudományos közösségnek az úgynevezett „kimerült erő” ötletét. Ezen elmélet szerint a vírusimmunitás olyan állapot, amelyben az emberi szervezet nem jó táptalaj a fertőző ágensek számára. Ez a gondolat azonban nem tudott magyarázatot adni számos gyakorlati megfigyelésre.

Mechnikov: Az immunitás sejtelmélete

Ez az elmélet 1883-ban jelent meg. Az immunitás sejtes elméletének megalkotója Charles Darwin tanításaira támaszkodott, és az evolúciós fejlődés különböző szakaszaiban elhelyezkedő állatok emésztési folyamatainak tanulmányozásán alapult. Az új elmélet szerzője néhány hasonlóságot fedezett fel az endoderma sejtekben, amőbákban, szöveti makrofágokban és monocitákban lévő anyagok intracelluláris emésztésében. Valójában az immunitást a híres orosz biológus, Ilya Mechnikov hozta létre. Munkája ezen a területen meglehetősen hosszú ideig folytatódott. Az olaszországi Messina városában kezdték, ahol egy mikrobiológus megfigyelte a lárvák viselkedését

A patológus felfedezte, hogy a megfigyelt lények vándorsejtjei körülveszik, majd felszívják az idegen testeket. Ezenkívül felszívják, majd elpusztítják azokat a szöveteket, amelyekre a szervezetnek már nincs szüksége. Nagy erőfeszítéseket tett koncepciója kidolgozására. Az immunitás sejtelméletének megalkotója valójában bevezette a „fagociták” fogalmát, amely a görög „fágok” – enni és „kitos” – sejt szavakból származik. Vagyis az új kifejezés szó szerint a sejtek elfogyasztásának folyamatát jelentette. A tudós egy kicsit korábban jutott az ilyen fagociták ötletére, amikor megvizsgálta az intracelluláris emésztést gerinctelenek különféle kötőszöveti sejtjeiben: szivacsokban, amőbákban és másokban.

A magasabbrendű állatvilág képviselőinél a legjellemzőbb fagocitákat fehérvérsejteknek, azaz leukocitáknak nevezhetjük. Később az immunitás sejtelméletének megalkotója javasolta az ilyen sejtek makrofágokra és mikrofágokra való felosztását. Ennek a felosztásnak a helyességét megerősítették P. Ehrlich tudós eredményei, aki festéssel különböztette meg a leukociták különböző típusait. Az immunitás celluláris elméletének megalkotója a gyulladás patológiájával foglalkozó klasszikus munkáiban be tudta bizonyítani a fagocita sejtek szerepét a kórokozók eliminációs folyamatában. Már 1901-ben megjelent a fertőző betegségekkel szembeni immunitásról szóló alapvető munkája. Maga Ilya Mechnikov mellett jelentős mértékben hozzájárult a fagocita immunitás elméletének kidolgozásához és terjesztéséhez I.G. Savchenko, F.Ya. Chistovich, L.A. Tarasevics, A.M. Berezka, V.I. Isaev és számos más kutató.

Az immunitás tudományának kialakulásának és fejlődésének folyamatát különféle elméletek megalkotása kísérte, amelyek megalapozták a tudományt. Az elméleti tanítások magyarázatul szolgáltak az emberi belső környezet bonyolult mechanizmusaira és folyamataira. A bemutatott kiadvány segít átgondolni az immunrendszer alapfogalmait, valamint megismerkedni azok alapítóival.

Mi az immunitás elmélete?

Immunitás elmélet - egy kísérleti kutatások által általánosított doktrína, amely az emberi szervezet immunvédelmének elvein és hatásmechanizmusán alapult.

Az immunitás alapvető elméletei

Az immunitás elméleteit hosszú időn keresztül alkotta meg és fejlesztette ki I.I. Mecsnyikov és P. Erlich. A koncepciók megalapítói megalapozták az immunitás tudományának – az immunológiának – fejlődését. Az alapvető elméleti tanítások segítenek átgondolni a tudomány fejlődésének alapelveit és jellemzőit.

Az immunitás alapvető elméletei:

• Az immunológia fejlesztésének alapkoncepciója az volt I. I. Mechnikov orosz tudós elmélete. 1883-ban az orosz tudományos közösség képviselője javasolta azt a koncepciót, amely szerint a mobil sejtelemek jelen vannak az ember belső környezetében. Képesek lenyelni és megemészteni az idegen mikroorganizmusokat az egész testükben. A sejteket makrofágoknak és neutrofileknek nevezik.
• A Mecsnyikov elméleti tanításaival párhuzamosan kidolgozott immunitáselmélet megalapítója P. Ehrlich német tudós koncepciója. P. Ehrlich tanítása szerint kiderült, hogy a baktériumokkal fertőzött állatok vérében mikroelemek jelennek meg, elpusztítva az idegen részecskéket. A fehérjeanyagokat antitesteknek nevezzük. Az antitestek jellemző tulajdonsága, hogy egy adott mikrobával szembeni rezisztenciára összpontosítanak.
• M. F. Burnet tanításai. Elmélete azon a feltételezésen alapult, hogy az immunitás egy antitest válasz, amelynek célja, hogy felismerje és saját és veszélyes mikroelemek elkülönítése. Alkotóként szolgál klonális - immunvédelem szelekciós elmélete. A bemutatott koncepciónak megfelelően a limfociták egy klónja egy adott mikroelemre reagál. A jelzett immunitáselmélet bizonyítást nyert, és ennek eredményeként kiderült, hogy az immunreakció bármilyen idegen szervezet (graft, tumor) ellen hat.
• Tanulságos immunitáselmélet Létrehozásának dátuma 1930. Az alapítók F. Breinl és F. Gaurowitz voltak. A tudósok felfogása szerint az antigén az antitestek kapcsolódási helye. Az antigén az immunválasz kulcseleme is.
• Kidolgozták az immunitás elméletét is M. Heidelberg és L. Pauling. A bemutatott tanítás szerint a vegyületek antitestekből és antigénekből képződnek rács formájában. Rács létrehozása csak akkor lehetséges, ha az antitestmolekula három determinánst tartalmaz az antigénmolekulához.
• Az immunitás fogalma amely alapján kidolgozták a természetes kiválasztódás elméletét N. Erne. Az elméleti doktrína alapítója azt javasolta, hogy az emberi testben olyan molekulák vannak, amelyek kiegészítik az idegen mikroorganizmusokat, amelyek belépnek az ember belső környezetébe. Az antigén nem köti meg és nem változtatja meg a meglévő molekulákat. A vérben vagy sejtben érintkezik a megfelelő antitesttel, és egyesül vele.

A bemutatott immunitáselméletek lefektették az immunológia alapjait, és lehetővé tették a tudósok számára, hogy történelmileg kialakult nézeteket alakítsanak ki az emberi immunrendszer működéséről.

Sejtes

Az immunitás sejtes (fagocita) elméletének alapítója I. Mechnikov orosz tudós. A tengeri gerinctelenek tanulmányozása során a tudós megállapította, hogy egyes sejtelemek elnyelik a belső környezetbe behatoló idegen részecskéket. Mechnikov érdeme abban rejlik, hogy analógiát vont a gerinctelenek részvételével megfigyelt folyamat és a fehérsejt-elemek felszívódásának folyamata között a gerincesek véréből. Ennek eredményeként a kutató azt a véleményt fogalmazta meg, hogy a felszívódási folyamat a szervezet védőreakciójaként működik, amelyet gyulladás kísér. A kísérlet eredményeként előkerült a sejtes immunitás elmélete.

A szervezetben védelmi funkciókat ellátó sejteket fagocitáknak nevezzük.

A fagociták megkülönböztető jellemzői:

• Védőfunkciók megvalósítása és mérgező anyagok eltávolítása a szervezetből;
• Antigének bemutatása a sejtmembránon;
• Vegyi anyag izolálása más biológiai anyagoktól.

A sejtes immunitás hatásmechanizmusa:

• A sejtelemekben a fagocita molekulák baktériumokhoz és vírusrészecskékhez való kapcsolódási folyamata megy végbe. A bemutatott folyamat hozzájárul az idegen elemek kiküszöböléséhez;
• Az endocitózis befolyásolja a fagocita vakuólum - egy fagoszóma - létrehozását. A makrofág szemcsék, valamint az azurofil és specifikus neutrofil granulátumok a fagoszómába költöznek és azzal egyesülnek, tartalmukat a fagoszóma szövetébe szabadítják fel;
• Az abszorpciós folyamat során felerősödnek a generáló mechanizmusok - specifikus glikolízis és oxidatív foszforiláció a makrofágokban.

Humorális

Az immunitás humorális elméletének megalapítója P. Ehrlich német kutató volt. A tudós azzal érvelt, hogy az idegen elemek elpusztítása az ember belső környezetéből csak a vér védőmechanizmusainak segítségével lehetséges. Az eredményeket a humorális immunitás egységes elméletében mutatták be.

A szerző szerint a humorális immunitás alapja az idegen elemek elpusztítása a belső környezet folyadékain keresztül (véren keresztül). A vírusok és baktériumok eltávolításának folyamatát végző anyagok két csoportra oszthatók - specifikus és nem specifikus.

Az immunrendszer nem specifikus tényezői az emberi szervezet betegségekkel szembeni öröklött ellenálló képességét képviselik. A nem specifikus antitestek univerzálisak, és a veszélyes mikroorganizmusok minden csoportját érintik.

Az immunrendszer sajátos tényezői(fehérje elemek). B-limfociták hozzák létre, amelyek antitesteket képeznek, amelyek felismerik és elpusztítják az idegen részecskéket. A folyamat jellemzője az immunmemória kialakulása, amely megakadályozza a vírusok és baktériumok invázióját a jövőben.

A kutató érdeme az antitestek anyatejen keresztüli öröklődésének megállapításában rejlik. Ennek eredményeként passzív immunrendszer alakul ki. Időtartama hat hónap. Ezt követően a gyermek immunrendszere önállóan kezd működni, és saját sejtvédelmi elemeit termeli.

Megismerkedhet a humorális immunitás tényezőivel, hatásmechanizmusaival

Szergej Nyedoszpaszov, az Orosz Tudományos Akadémia levelező tagja, Borisz Rudenko, a Tudomány és Élet folyóirat rovatvezetője.

Forradalmi áttörések a tudomány bármely területén ritkán, évszázadonként egyszer-kétszer következnek be. És annak felismeréséhez, hogy a környező világ megismerésében valóban megtörtént a forradalom, annak eredményeinek értékeléséhez a tudományos közösségnek és a társadalom egészének időnként több mint egy évre vagy akár egy évtizednél is többre van szüksége. Az immunológiában ilyen forradalom következett be a múlt század végén. Több tucat kiváló tudós készítette, akik hipotéziseket állítottak fel, felfedezéseket tettek és elméleteket fogalmaztak meg, és ezen elméletek és felfedezések egy része száz évvel ezelőtt született.

Paul Ehrlich (1854-1915).

Ilja Mecsnyikov (1845-1916).

Charles Janeway (1943-2003).

Jules Hoffmann.

Ruslan Medzhitov.

A Drosophila, a Toll gén mutánsa gombákkal benőtt és elpusztult, mivel nem rendelkezik a gombás fertőzéseket felismerő immunreceptorokkal.

Két iskola, két elmélet

A huszadik században, egészen az 1990-es évek elejéig az immunitás vizsgálata során a tudósok abból a meggyőződésből indultak ki, hogy a magasabb rendű gerincesek, és különösen az emberek rendelkeznek a legtökéletesebb immunrendszerrel. Ezt kell először tanulmányozni. És ha valamit még nem sikerült „alulfedezni” a madarak, halak és rovarok immunológiájában, akkor ez nagy valószínűséggel nem játszik különösebb szerepet az emberi betegségek elleni védekezési mechanizmusok megértésében.

Az immunológia mint tudomány másfél évszázaddal ezelőtt jelent meg. Bár az első oltás Jenner nevéhez fűződik, az immunológia alapító atyját joggal tartják a nagy Louis Pasteurnek, aki a rendszeres pusztító pestis-, himlőjárványok ellenére is elkezdte keresni a választ az emberi faj fennmaradására. a kolera, amely országokra és kontinensekre esik, mint a sors büntető kardja. Milliók, tízmillió halottak. De azokban a városokban és falvakban, ahol a temetési csapatoknak nem volt idejük a holttesteket eltávolítani az utcáról, voltak, akik önállóan, gyógyítók és varázslók segítsége nélkül megbirkóztak a halálos csapással. És azok is, akiket egyáltalán nem érintett a betegség. Ez azt jelenti, hogy van egy mechanizmus az emberi testben, amely megvédi legalább néhány külső inváziótól. Ezt immunitásnak hívják.

Pasteur ötleteket dolgozott ki a mesterséges immunitásról, módszereket dolgozott ki annak oltással történő létrehozására, de fokozatosan világossá vált, hogy az immunitás két formában létezik: természetes (veleszületett) és adaptív (szerzett). Melyik a fontosabb? Melyik játszik szerepet a sikeres oltásban? A huszadik század elején ennek az alapvető kérdésnek a megválaszolása során két elmélet, két irányzat – Paul Ehrlich és Ilja Mecsnyikov – ütközött egy heves tudományos vitában.

Paul Ehrlich soha nem járt Harkovban vagy Odesszában. Egyetemeire Breslauban (Breslau, ma Wroclaw) és Strasbourgban járt, dolgozott Berlinben, a Koch Intézetben, ahol létrehozta a világ első szerológiai ellenőrző állomását, majd a Frankfurt am Mainban működő Kísérleti Terápiás Intézetet vezette. neve. És itt fel kell ismerni, hogy fogalmilag Ehrlich többet tett az immunológiáért e tudomány egész történetében, mint bárki más.

Mechnikov felfedezte a fagocitózis jelenségét - a mikrobák és más, a szervezet számára idegen biológiai részecskék speciális sejtek - makrofágok és neutrofilek - általi befogását és elpusztítását. Úgy vélte, hogy ez a mechanizmus a fő mechanizmus az immunrendszerben, és védelmi vonalakat épít ki a behatoló kórokozók ellen. A fagociták rohannak támadni, és gyulladásos reakciót váltanak ki, például injekcióval, szilánkokkal stb.

Ehrlich az ellenkezőjét állította. A fertőzések elleni védekezésben nem a sejteké a főszerep, hanem az általuk felfedezett antitesteké - olyan specifikus molekuláké, amelyek a vérszérumban képződnek az agresszor bejutására válaszul. Ehrlich elméletét a humorális immunitás elméletének nevezik.

Érdekes, hogy a kibékíthetetlen tudományos riválisok – Mecsnyikov és Ehrlich – 1908-ban az immunológia területén végzett munkájukért megosztva kapták az élettani és orvosi Nobel-díjat, bár ekkor már Ehrlich és követői elméleti és gyakorlati sikerei teljesen cáfolni látszottak Mecsnyikov nézetei. Sőt azt is pletykálták, hogy a díjat ez utóbbinak ítélték oda, inkább érdemeinek összessége alapján (ami egyáltalán nem kizárt és nem is szégyen: az immunológia csak egyike azon területeknek, amelyeken az orosz tudós dolgozott, hozzájárulása a világtudomány óriási). Azonban még ha így is történt, a Nobel-bizottság tagjainak, mint kiderült, sokkal nagyobb igazuk volt, mint ők maguk hitték, bár erre csak egy évszázaddal később érkezett megerősítés.

Ehrlich 1915-ben halt meg, Mecsnyikov mindössze egy évvel élte túl ellenfelét, így a század végéig a legalapvetőbb tudományos vita a kezdeményezők részvétele nélkül alakult ki. Mindeközben mindaz, ami az immunológiában a következő évtizedekben történt, megerősítette, hogy Paul Ehrlichnek igaza volt. Megállapítást nyert, hogy a fehérvérsejtek, a limfociták két típusra oszthatók: B-re és T-re (itt kell hangsúlyozni, hogy a T-limfociták felfedezése a huszadik század közepén egészen más szintre emelte a szerzett immunitás tudományát - a az alapítók ezt nem láthatták előre). Ők azok, akik megszervezik a védelmet a vírusok, mikrobák, gombák és általában a szervezet számára ellenséges anyagok ellen. A B-limfociták antitesteket termelnek, amelyek megkötik az idegen fehérjét, semlegesítve annak aktivitását. A T-limfociták pedig elpusztítják a fertőzött sejteket, és más módon is segítik a kórokozó eltávolítását a szervezetből, és mindkét esetben „memória” alakul ki a kórokozóról, így a szervezet sokkal könnyebben küzd az újrafertőződés ellen. Ezek a védővonalak ugyanúgy képesek megbirkózni saját, de degenerált fehérjéjükkel, ami veszélyessé válik a szervezetre. Sajnos egy ilyen képesség az adaptív immunitás komplex mechanizmusának felállításának meghiúsulása esetén autoimmun betegségek okozójává válhat, amikor a limfociták, miután elveszítették a képességüket, hogy megkülönböztessék saját fehérjeiket az idegenektől, elkezdenek „lőni”. saját maguknál”...

Így a huszadik század 80-as éveiig az immunológia elsősorban Ehrlich és nem Metchnikoff által jelzett úton fejlődött. A hihetetlenül összetett, fantasztikusan kifinomult több millió éves evolúció során az adaptív immunitás fokozatosan felfedte titkait. A tudósok olyan vakcinákat és szérumokat készítettek, amelyeknek az volt a célja, hogy a lehető leggyorsabban és leghatékonyabban segítsék a szervezetet a fertőzésekkel szembeni immunválasz megszervezésében, és olyan antibiotikumokat szereztek be, amelyek elnyomhatják az agresszor biológiai aktivitását, megkönnyítve ezzel a limfociták munkáját. Igaz, mivel sok mikroorganizmus szimbiózisban van a gazdaszervezettel, az antibiotikumok nem kisebb lelkesedéssel támadják szövetségeseiket, gyengítve, sőt megcáfolva jótékony funkcióikat, de az orvostudomány ezt észrevette, és sokkal-sokkal később megkongatta a vészharangot...

A betegségek feletti teljes győzelem eleinte elérhetőnek tűnő határai azonban egyre inkább a horizont felé húzódtak, mert idővel olyan kérdések jelentek meg és halmozódtak fel, amelyekre az uralkodó elmélet nehezen, vagy egyáltalán nem tudott válaszolni. Az oltások létrehozása pedig nem ment olyan zökkenőmentesen, mint várták.

Ismeretes, hogy a Földön élő lények 98%-ának általában nincs adaptív immunitása (az evolúcióban csak az állkapcsos halak szintjén jelenik meg). De mindegyiküknek megvan a maga ellensége a biológiai mikrokozmoszban, saját betegségei, sőt járványai is, amelyekkel azonban a populációk meglehetősen sikeresen megbirkóznak. Az is ismert, hogy az emberi mikroflóra rengeteg olyan organizmust tartalmaz, amelyeknek úgy tűnik, egyszerűen kénytelenek betegségeket okozni és immunválaszt indítani. Ez azonban nem történik meg.

Több tucat hasonló kérdés létezik. Évtizedekig nyitva maradtak.

Hogyan kezdődnek a forradalmak

1989-ben Charles Janeway amerikai immunológus professzor közzétett egy munkát, amelyet nagyon hamar látnokiként ismertek fel, bár Metchnikoff elméletéhez hasonlóan komoly, művelt ellenfelei voltak és vannak. Janeway azt javasolta, hogy az immunitásért felelős emberi sejteken speciális receptorok működnek, amelyek felismerik a kórokozók (baktériumok, vírusok, gombák) egyes szerkezeti összetevőit, és válaszmechanizmust indítanak el. Mivel a holdalatti világban számtalan lehetséges kórokozó létezik, Janeway azt javasolta, hogy a receptorok felismerjenek néhány „invariáns” kémiai szerkezetet is, amelyek a kórokozók egész osztályára jellemzőek. Különben egyszerűen nem lesz elég gén!

Néhány évvel később Jules Hoffmann professzor (aki később a Francia Tudományos Akadémia elnöke lett) felfedezte, hogy a gyümölcslégynek - a genetika legfontosabb felfedezéseinek szinte nélkülözhetetlen résztvevőjeként - olyan védekező rendszere van, amelyet addig félreértettek és nem értékeltek. Kiderült, hogy ennek a gyümölcslégynek van egy speciális génje, amely nemcsak a lárvák fejlődése szempontjából fontos, hanem a veleszületett immunitáshoz is kapcsolódik. Ha ez a gén elromlik egy légyben, akkor gombákkal fertőzve elpusztul. Ezenkívül nem hal meg más betegségektől, például bakteriális jellegűek, hanem elkerülhetetlenül gombás betegségektől. A felfedezés három fontos következtetés levonását tette lehetővé. Először is, a primitív gyümölcslégy erős és hatékony veleszületett immunrendszerrel rendelkezik. Másodszor, sejtjei olyan receptorokkal rendelkeznek, amelyek felismerik a fertőzéseket. Harmadszor, a receptor specifikus a fertőzések egy bizonyos osztályára, azaz nem bármilyen idegen „struktúrát”, hanem csak egy nagyon specifikusat képes felismerni. De ez a receptor nem véd egy másik „struktúra” ellen.

Ezt a két eseményt – egy szinte spekulatív elméletet és az első váratlan kísérleti eredményt – a nagy immunológiai forradalom kezdetének kell tekinteni. Aztán, ahogy az a tudományban történik, az események fokozatosan fejlődtek. Ruslan Medzhitov, aki a Taskent Egyetemen végzett, majd a Moszkvai Állami Egyetemen végzett, majd a Yale Egyetem (USA) professzora és a világ immunológia feltörekvő csillaga lett, elsőként fedezte fel ezeket a receptorokat az emberi sejteken.

Így aztán csaknem száz évvel később végleg eldőlt a nagy tudományos riválisok között régóta húzódó elméleti vita. Úgy döntöttem, hogy mindkettőnek igaza van - elméleteik kiegészítették egymást, és I. I. Mechnikov elmélete új kísérleti megerősítést kapott.

Valójában fogalmi forradalom zajlott le. Kiderült, hogy a Földön mindenki számára a veleszületett immunitás a fő. És csak a legfejlettebb élőlények az evolúció létráján - a magasabb gerincesek - szereznek ezen felül szerzett immunitást. Kezdetét és későbbi működését azonban a veleszületett irányítja, bár mindezek szabályozásának sok részlete még tisztázásra vár.

"Őexcellenciájának adjuvánsa"

Az immunitás veleszületett és szerzett ágainak kölcsönhatására vonatkozó új nézetek segítettek megérteni azt, ami korábban nem volt világos.

Hogyan hatnak a vakcinák, amikor működnek? Általánosságban (és nagyon leegyszerűsítve) ez valahogy így megy. Legyengült kórokozót (általában vírust vagy baktériumot) fecskendeznek be egy donorállat, például ló, tehén, nyúl stb. vérébe. Az állat immunrendszere védekező reakciót vált ki. Ha a védőreakció humorális tényezőkkel - antitestekkel - társul, akkor anyaghordozói megtisztíthatók és az emberi vérbe juttathatók, egyidejűleg átadva a védőmechanizmust. Más esetekben magát az embert fertőzik meg, vagy immunizálják egy legyengített (vagy elpusztult) kórokozóval, abban reménykedve, hogy olyan immunválaszt vált ki, amely képes megvédeni a valódi kórokozót, és akár hosszú évekre beépül a sejtmemóriába. Edward Jenner a 18. század végén így oltott elsőként az orvostudomány történetében himlő ellen.

Ez a technika azonban nem mindig működik. Nem véletlen, hogy még mindig nincs védőoltás az AIDS, a tuberkulózis és a malária ellen – ez a három legveszélyesebb betegség globális szinten. Sőt, sok egyszerű kémiai vegyület vagy fehérje, amely idegen a szervezettől, és egyszerűen csak az immunrendszer válaszát kellene elindítania, nem reagál! És ez gyakran azért történik, mert a fő védő mechanizmusa - a veleszületett immunitás - fel nem ébredt.

Ezen akadály leküzdésének egyik módját J. Freund amerikai patológus kísérletileg demonstrálta. Az immunrendszer teljes erővel fog működni, ha az ellenséges antigént adjuvánssal keverik. Az adjuváns egyfajta közvetítő, asszisztens az immunizálás során, Freund kísérleteiben két komponensből állt. Az első - víz-olaj szuszpenzió - tisztán mechanikus feladatot végzett az antigén lassú felszabadulásával. A második komponens pedig első ránézésre egészen paradox: szárított és jól összetört tuberkulózisbaktériumok (Koch bacillusok). A baktériumok elpusztultak, nem képesek fertőzést okozni, de a veleszületett immunreceptorok azonnal felismerik őket, és teljes kapacitással bekapcsolják védekező mechanizmusaikat. Ekkor kezdődik meg az adjuvánssal kevert antigénre adott adaptív immunválasz aktiválási folyamata.

Freund felfedezése pusztán kísérleti jellegű volt, ezért magánjellegűnek tűnhet. De Janeway érzékelt benne egy általános jelentőségű pillanatot. Sőt, még azt is „az immunológusok piszkos kis titkának” nevezte, hogy kísérleti állatokban vagy emberekben nem képesek teljes értékű immunválaszt indukálni egy idegen fehérjére (utalva arra, hogy ez csak adjuváns jelenlétében lehetséges, és nem megérti az adjuváns működését).

Janeway azt javasolta, hogy a veleszületett immunrendszer felismeri a baktériumokat (élő és halott egyaránt) sejtfalaik összetevői alapján. Az „önmaguktól” élő baktériumoknak erős, többrétegű sejtfalra van szükségük a külső védelem érdekében. Sejtjeinknek, a külső védőszövetek erőteljes burkolata alatt, nincs szükségük ilyen héjakra. A bakteriális membránokat pedig olyan enzimek segítségével szintetizálják, amelyekkel nem rendelkezünk, ezért a baktériumfalak összetevői pontosan azok a kémiai struktúrák, a fertőzésveszély ideális indikátorai, amelyeket a szervezet az evolúciós folyamat során előállított. felismerő receptorok.

Egy kis kitérő a fő témával összefüggésben.

Élt egy dán bakteriológus, Christian Joachim Gram (1853-1938), aki a bakteriális fertőzések rendszerezésével foglalkozott. Talált egy anyagot, amely az egyik osztályba tartozó baktériumokat festette meg, a másikat nem. Azokat, amelyek rózsaszínűvé váltak, most Gram-pozitívnak nevezik a tudós tiszteletére, azokat, amelyek színtelenek maradtak, Gram-negatívnak. Minden osztály több millió különböző baktériumot tartalmaz. Az emberek számára - károsak, semlegesek, sőt hasznosak is, talajban, vízben, nyálban, belekben élnek - bárhol. Védőreceptoraink mindkettőt szelektíven képesek felismerni, beleértve a megfelelő védelmet a hordozójukra veszélyesekkel szemben. A Gram-festék pedig úgy tudta megkülönböztetni őket, hogy megköti (vagy nem köti) a baktériumfalak ugyanazon „invariáns” komponenseihez.

Kiderült, hogy a mikobaktériumok – nevezetesen a tuberkulózisbacilusok – fala különösen összetett, és egyszerre több receptor is felismeri őket. Valószínűleg ezért rendelkeznek kiváló adjuváns tulajdonságokkal. Tehát az adjuváns használatának az a lényege, hogy megtévessze az immunrendszert, hamis jelzést küldve neki, hogy a szervezet veszélyes kórokozóval fertőzött. Reakció kikényszerítése. De valójában a vakcina egyáltalán nem tartalmaz ilyen kórokozót, vagy nem is olyan veszélyes.

Kétségtelen, hogy más, köztük nem természetes adjuvánsokat is lehet találni az immunizáláshoz és védőoltáshoz. A biológiai tudománynak ez az új iránya óriási jelentőséggel bír az orvostudomány számára.

Kapcsolja be/ki a kívánt gént

A modern technológiák lehetővé teszik a kísérleti egér egyetlen olyan génjének kikapcsolását („knockout”), amely a veleszületett immunreceptorok egyikét kódolja. Például ugyanazon gram-negatív baktériumok felismeréséért felelős. Ekkor az egér elveszíti védekezési képességét, és fertőzöttként elpusztul, bár immunitásának összes többi összetevője nem károsodik. Ma pontosan így vizsgálják kísérletileg az immunrendszerek molekuláris szintű munkáját (a gyümölcslégy példáját már tárgyaltuk). Ezzel párhuzamosan a klinikusok megtanulják összekapcsolni az emberek bizonyos fertőző betegségek elleni immunitásának hiányát bizonyos gének mutációival. Évszázadok óta ismertek példák arra, hogy egyes családokban, klánokban, sőt törzsekben rendkívül magas volt a gyermekek korai életkorban bekövetkezett halálozási aránya nagyon speciális betegségekben. Mostanra világossá válik, hogy bizonyos esetekben az ok a veleszületett immunrendszer valamely összetevőjének mutációja. A gén ki van kapcsolva - részben vagy teljesen. Mivel génjeink többsége két példányban található, különös erőfeszítéseket kell tennünk annak biztosítására, hogy mindkét kópia sérüljön. Ez „elérhető” rokonházasságok vagy vérfertőzés eredményeként. Bár tévedés lenne azt hinni, hogy ez magyarázza az immunrendszer örökletes betegségeinek minden esetét.

Mindenesetre, ha ismert az ok, akkor legalább a jövőben lehetőség nyílik arra, hogy elkerüljük a jóvátehetetlent. Ha a diagnosztizált veleszületett immunhiányos gyermeket 2-3 éves koráig célirányosan védik egy veszélyes fertőzéstől, akkor az immunrendszer kialakulásának befejeztével a számára halálos veszély elmúlik. Még egy réteg védelem nélkül is képes lesz megbirkózni a fenyegetéssel, és esetleg teljes életet élni. A veszély megmarad, de szintje jelentősen csökken. Még mindig van remény arra, hogy egy napon a génterápia a mindennapi gyakorlat részévé válik. Ezután a páciensnek egyszerűen át kell adnia az „egészséges” gént mutáció nélkül. Az egereknél a tudósok nem csak kikapcsolhatják a gént, hanem bekapcsolhatják is. Az embereknél ez sokkal nehezebb.

Az aludttej előnyeiről

Érdemes emlékezni I. I. Mecsnyikov még egy előrelátására. Száz évvel ezelőtt összekapcsolta az általa felfedezett fagociták tevékenységét az emberi táplálkozással. Köztudott, hogy élete utolsó éveiben aktívan fogyasztotta és népszerűsítette a joghurtot és más erjesztett tejtermékeket, azzal érvelve, hogy a szükséges bakteriális környezet fenntartása a gyomorban és a belekben rendkívül fontos az immunitás és a várható élettartam szempontjából. És akkor megint igaza volt.

Az elmúlt évek kutatásai ugyanis kimutatták, hogy a bélbaktériumok és az emberi szervezet szimbiózisa sokkal mélyebb és összetettebb, mint azt korábban gondolták. A baktériumok nemcsak az emésztési folyamatot segítik. Mivel a mikrobák összes jellemző kémiai szerkezetét tartalmazzák, a veleszületett immunrendszernek még a leghasznosabb baktériumokat is fel kell ismernie a bélsejteken. Kiderült, hogy a veleszületett immunreceptorokon keresztül a baktériumok olyan „tónusos” jeleket küldenek a szervezetnek, amelyek jelentése még nem teljesen tisztázott. De az már ismert, hogy ezeknek a jeleknek a szintje nagyon fontos, és ha ez csökken (például nincs elég baktérium a belekben, különösen az antibiotikumokkal való visszaélés miatt), akkor ez az egyik tényező a a bélrendszer onkológiai betegségeinek lehetséges kialakulása.

Az utolsó (ez az utolsó?) immunológiai forradalom óta eltelt húsz év túl rövid időszak az új ötletek és elméletek széles körű gyakorlati alkalmazásához. Bár nem valószínű, hogy maradt legalább egy komoly gyógyszergyár a világon, amely a veleszületett immunitás mechanizmusaira vonatkozó új ismeretek figyelembevétele nélkül végez fejlesztést. Néhány gyakorlati sikert már elértek, különösen az új vakcinák adjuvánsainak kifejlesztése terén.

És az immunitás molekuláris mechanizmusainak mélyebb megértése - mind a veleszületett, mind a szerzett (nem szabad elfelejtenünk, hogy együtt kell cselekedniük - a barátság nyert) - elkerülhetetlenül jelentős előrelépéshez vezet az orvostudományban. Ebben nem kell kételkedni. Csak várnod kell egy kicsit.

De ahol a késedelem rendkívül nem kívánatos, az a lakosság oktatása, valamint az immunológia oktatásának sztereotípiáinak megváltoztatása. Ellenkező esetben patikáink továbbra is tele lesznek otthon termesztett gyógyszerekkel, amelyek állítólag univerzálisan fokozzák az immunitást.

Szergej Arturovics Nedospasov - a Moszkvai Állami Egyetem Biológiai Karának Immunológiai Tanszékének vezetője. M. V. Lomonoszova, a Molekuláris Biológiai Intézet laboratóriumának vezetője. V. A. Engelhardt RAS, az elnevezett Fizikai és Kémiai Biológiai Intézet osztályvezetője. A. N. Belozersky.

„Tudomány és élet” az immunitásról:

Petrov R. Pontosan célba ért. - 1990, 8. sz.

Mate J. Ember az immunológus szemszögéből. - 1990, 8. sz.

Csajkovszkij Yu. Lamarck-Darwin évfordulója és az immunológia forradalma. - 2009, sz.