Болезнь полицитемия, или многокровие. Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)

– хронический гемобластоз, в основе которого лежит неограниченная пролиферация всех ростков миелопоэза, преимущественно эритроцитарного. Клинически полицитемия проявляется церебральной симптоматикой (тяжестью в голове, головокружением, шумом в ушах), тромбогеморрагическим синдромом (артериальными и венозными тромбозами, кровотечениями), микроциркуляторными расстройствами (зябкостью конечностей, эритромелалгией, гиперемией кожи и слизистых). Основные диагностические сведения получают при исследовании периферической крови и костного мозга. Для лечения полицитемии применяются кровопускания, эритроцитаферез, химиотерапия.

Общие сведения

Причины полицитемии

Развитию полицитемии предшествуют мутационные изменения полипотентной стволовой гемопоэтической клетки, дающей начало всем трем клеточным линиям костного мозга. Наиболее часто выявляется мутация гена тирозинкиназы JAK2 с заменой валина фенилаланином в 617 позиции. Иногда наблюдается семейная заболеваемость эритремией, например, среди евреев, что может свидетельствовать в пользу генетической корреляции.

При полицитемии в костном мозге присутствуют 2 вида клеток-предшественников эритроидного кроветворения: одни из них ведут себя автономно, их пролиферация не регулируется эритропоэтином; другие, как и положено, являются эритропоэтинзависимыми. Считается, что автономная популяция клеток представляет собой не что иное, как мутантный клон – основной субстрат полицитемии.

В патогенезе эритремии ведущая роль принадлежит усиленному эритропоэзу, следствием которого служит абсолютный эритроцитоз, нарушение реологических и свертывающих свойств крови, миелоидная метаплазия селезенки и печени. Высокая вязкость крови обусловливает склонность к сосудистым тромбозам и гипоксическому повреждению тканей, а гиперволемия вызывает повышенное кровенаполнение внутренних органов. В финале полицитемии отмечается истощение кроветворения и миелофиброз.

Классификация полицитемии

В гематологии различают 2 формы полицитемии - истинную и относительную. Относительная полицитемия развивается при нормальном уровне эритроцитов и снижении объема плазмы. Данное состояние носит название стрессовой или ложной полицитемии и не рассматривается в рамках данной статьи.

Истинная полицитемия (эритремия) по происхождению может быть первичной и вторичной. Первичная форма является самостоятельным миелопролиферативным заболеванием, в основе которого лежит поражение миелоидного ростка кроветворения. Вторичная полицитемия обычно развивается при повышении активности эритропоэтина; данное состояние является компенсаторной реакцией на общую гипоксию и может встречаться при хронической легочной патологии, «синих» пороках сердца, опухолях надпочечников , гемоглобинопатиях, при подъеме на высоту или курении и т. д.

Истинная полицитемия в своем развитии проходит 3 стадии: начальную, развернутую и терминальную.

I стадия (начальная, малосимптомная) – длится около 5 лет; протекает бессимптомно или с минимально выраженными клиническими проявлениями. Характеризуется умеренной гиперволемией, небольшим эритроцитозом; размеры селезенки в норме.

II стадия (эритремическая, развернутая) подразделяется на две подстадии:

• IА – без миелоидной трансформации селезенки. Отмечается эритроцитоз, тромбоцитоз, иногда – панцитоз; по данным миелограммы – гиперплазия всех ростков кроветворения, выраженный мегакариоцитоз. Длительность развернутой стадии эритремии 10-20 лет.
• IIВ – с наличием миелоидной метаплазии селезенки. Выражены гиперволемия, гепато- и спленомегалия; в периферической крови – панцитоз.

III стадия (анемическая, постэритремическая, терминальная). Характерны анемия, тромбоцитопения , лейкопения, миелоидная трансформация печени и селезенки, вторичный миелофиброз . Возможны исходы полицитемии в другие гемобластозы .

Симптомы полицитемии

Эритремия развивается длительно, постепенно и может быть обнаружена случайно при исследовании крови. Ранние симптомы, такие как тяжесть в голове, шум в ушах, головокружение, ухудшение зрения, зябкость конечностей, расстройство сна и др., часто «списываются» на преклонный возраст или сопутствующие заболевания.

Наиболее характерной чертой полицитемии служит развитие плеторического синдрома, обусловленного панцитозом и увеличением ОЦК. Свидетельством полнокровия служат телеангиэктазии , вишнево-красная окраска кожи (особенно лица, шеи, кистей рук и других открытых участков) и слизистых (губ, языка), гиперемия склер. Типичным диагностическим признаком служит симптом Купермана – окраска твердого нёба остается нормальной, а мягкое нёбо приобретает застойный цианотический оттенок.

Другим отличительным симптомом полицитемии является кожный зуд, усиливающийся после водных процедур и иногда имеющий нестерпимый характер. К числу специфических проявлений полицитемии также относится эритромелалгия – болезненное жжение в кончиках пальцев, которое сопровождается их гиперемией.

В развернутой стадии эритремии могут возникать мучительные мигрени , боли в костях, кардиалгия, артериальная гипертензия . У 80% пациентов обнаруживается умеренная или выраженная спленомегалия; печень увеличивается несколько реже. Многие больные полицитемией замечают повышенную кровоточивость десен, появление синяков на коже, длительные кровотечения после экстракции зубов .

Следствием неэффективного эритропоэза при полицитемии является повышение синтеза мочевой кислоты и нарушение пуринового обмена. Это находит клиническое выражение в развитии так называемого уратового диатеза - подагры , мочекаменной болезни , почечной колики .

Результатом микротромбозов и нарушения трофики кожи и слизистых оболочек служат трофические язвы голени, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки . Наиболее часты в клинике полицитемии осложнения в виде сосудистых тромбозов глубоких вен , мезентериальных сосудов , портальных вен, церебральных и коронарных артерий. Тромботические осложнения (ТЭЛА , ишемический инсульт , инфаркт миокарда) выступают ведущими причинами смерти больных полицитемией. Вместе с тем, наряду с тромбообразованием, больные полицитемией склонны к геморрагическому синдрому с развитием спонтанных кровотечений самой различной локализации (десневых, носовых , из вен пищевода, желудочно-кишечных и др.).

Диагностика полицитемии

Гематологические изменения, характеризующие полицитемию, являются определяющими при проведении диагностики. При исследовании крови выявляется эритроцитоз (до 6,5-7,5х10 12 /л), повышение гемоглобина (до 180-240 г/л), лейкоцитоз (свыше 12х10 9 /л), тромбоцитоз (свыше 400х10 9 /л). Морфология эритроцитов, как правило, не изменена; при повышенной кровоточивости может обнаруживаться микроцитоз. Достоверным подтверждением эритремии служит увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 32-36 мл/кг.

Для исследования костного мозга при полицитемии более информативно проведение не, гастроэнтеролога, уролога .

Лечение и прогноз полицитемии

С целью нормализации объема ОЦК и снижения риска тромботических осложнений первой мерой являются кровопускания. Эксфузии крови проводятся в объеме 200-500 мл 2-3 раза в неделю с последующим восполнением удаленного объема крови физиологическим раствором или реополиглюкином . Следствием частых кровопусканий может явиться развитие железодефицитной анемии . Кровопускания при полицитемии могут быть успешно заменены эритроцитаферезом, позволяющим извлечь из кровотока только эритроцитарную массу, вернув плазму.

В случае выраженных клинико-гематологических изменений, развития сосудистых и висцеральных осложнений прибегают к миелодепрессивной терапии цитостатиками (бусульфан, митобронитол, циклофосфамид и др.). Иногда проводится терапия радиоактивным фосфором. Для нормализации агрегатного состояния крови назначаются гепарин , ацетилсалициловая кислота, дипиридамол под контролем коагулограммы; при геморрагиях показаны трансфузии тромбоцитов; при уратном диатезе - аллопуринол.

Течение эритремии носит прогрессирующий характер; заболевание не склонно к спонтанным ремиссиям и самопроизвольному излечению. Больные пожизненно вынуждены находиться под наблюдением гематолога, проходить курсы гемоэксфузионной терапии. При полицитемии высок риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Частота трансформации полицитемии в лейкоз составляет 1% у пациентов, не проходивших химиотерапевтическое лечение, и 11-15% у получавших цитостатическую терапию.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) относится к миеопролиферативным заболеваниям, в течение которых при поражении стволовой клетки происходит пролиферация трёх её ростков. Происходит повышенное образование эритроцитов, в меньшей степени - лейкоцитов и тромбоцитов. Почти всегда при данном заболевании наблюдается миелоидная метаплазия селезёнки.

Число случаев эритремии составляет 1 на 100 тысяч населения, причём у мужчин эта патология встречается несколько чаще, чем у женщин. Среди лиц старше 60 лет болезнь Вакеза встречается чаще, чем в других возрастных группах.

Этиология и патогенез истинной полицитемии

Основу заболевания составляет трансформация кроветворной стволовой клетки, что даёт право рассматривать болезнь Вакеза как клональное неопластическое заболевание.

Злокачественной трансформации подвергается полипотентная стволовая клетка, что ведёт к вовлечению в процесс всех трёх ростков кроветворения. Наибольшей пролиферации достигают клетки эритроидного ростка. Так как это происходит в отсутствии эритропоэтина, этот признак является специфическим для эритремии.

Характерным признаком для болезни Вакеза являются также скопления полиморфных мегакариоцитов.

С повышением массы циркулирующих эритроцитов повышается гематокрит, кровь становится более вязкой. Сочетание этих факторов вместе с тромбоцитозом приводит к нарушению микроциркуляции и частым тромбоэмболическим осложнениям. Параллельно происходит развитие миелоидной метаплазии селезёнки.

Клиническая картина болезни Вакеза

Заболевание протекает в 4 стадии , отражающих патологические процессы, происходящие в костном мозге и селезёнке.

В первую стадию заболевания отмечается эритроцитоз, в костном мозге - панмиелоз. Длительность данной стали - до 5 лет.

Заболевание в этой стадии сопровождается плеторой, акроцианозом, жгучими болями и парестезиями в кончиках пальцев. Некоторые пациенты отмечают появление кожного зуда после мытья. Увеличение объёма циркулирующих эритроцитов приводит к появлению артериальной гипертензии у пациентов, которые до начала заболевания не жаловались на данный симптом, либо усугубление уже имеющейся гипертонической болезни, которая плохо поддаётся лечению традиционными гипотензивными препаратами. Более выраженными становятся симптомы ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза.

Так как заболевание развивается постепенно, от его начала до постановки диагноза проходит от 2 до 4 лет.

Вторая А стадия болезни Вакеза называется эритремической и длится от 10 до 15 лет. Кроме эритроцитоза наблюдается повышение содержания нейтрофилов со сдвигом влево. Картина костного мозга в эту стадию заболевания характеризуется тотальной трёхростковой гиперплазией с выраженным мегакариоцитозом. Миелоидная метаплазия селезёнки ещё отсутствует, но имеется спленомегалия, обусловленная усиленной секвестрацией эритроцитов и тромбоцитов.

Данная стадия заболевания сопровождается более тяжёлыми и более частыми сосудистыми осложнениями. Более высок риск развития тромботических осложнений у пациентов пожилого возраста, имеющих предшествующие тромбозы в анамнезе.

Наиболее часто тромбируются сосуды головного мозга, коронарные артерии и сосуды, питающие органы брюшной полости.

Нередко при истинной полицетимии несмотря на повышенное количество тромбоцитов наблюдается геморрагический синдром, проявляющийся носовыми кровотечениями и обильной кровопотерей после экстракции зуба. Это происходит из-за медленного превращения фибриногена в фибрин и нарушения ретракции кровяного сгустка.

Висцеральными осложнениями при болезни Вакеза могут быть эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки . Они являются следствием нарушения кровотока и трофики слизистой желудка и кишечника.

Вторая Б стадия эритремии отличается присоединением миелоидной метаплазии селезёнки. Спленомегалия становится более выраженной. В периферической крови наблюдается лейкоцитоз, сдвиг формулы влево происходит до юных форм. Костный мозг характеризуется панмиелозом. Некоторая стабилизация состояния больных на данном этапе заболевания может быть обусловлена понижением уровня эритроцитов благодаря повышенному их разрушению селезёнкой.

Третья стадия болезни Вакеза получила называние анемической. Кроме явления анемии в периферической крови наблюдается тромбоцитопения, панцитопения. Параллельно нарастает спленомегалия и кахексия.

Диагностика эритремии

Критерии, позволяющие диагностировать истинную полицитемию , подразделяются на главные и дополнительные.

К первым относят увеличение массы циркулирующих эритроцитов при нормальном насыщении артериальной крови кислородом, а также спленомегалию.

Дополнительными симптомами служат тромбоцитоз и лейкоцитоз при отсутствии признаков инфекции, повышение активности щелочной фосфатазы выше 100 ед, высокое содержание витамина B12.

В настоящее время большое значение в диагностике эритремии придаётся картине костного мозга.

Лечение истинной полицетимии

Для профилактики тромбозов назначается аспирин в дозе от 50 до 250 мг в сутки.

Часто с коррекцией микроциркуляции проходят и симптомы кожного зуда после горячей ванны. Однако в ряде случаев для устранения этого симптома приходится прибегать к ультрафиолетовому облучению аутокрови.

Для снижения содержания количества эритроцитов применяются кровопускания, которые требуется проводить крайне осторожно. Частые кровопускания могут привести к дефициту железа, который не требует коррекции без признаков тканевого недостатка этого элемента.

Выраженная эритремия требует применения медикаментозных методов снижения количества эритроцитов. Для этого используют препараты гидроксимочевины, альфа-интерферон, миелосан.

Несмотря на то, что заболевание протекает длиетельно и относительно благоприятно, фатальные исходы при болезни Вакеза возможны ввиду развивающихся осложнений заболевания. Наиболее часто угрозу жизни пациента несут тромбозы и тромбоэмболии, а также трансформация заболевания в острый лейкоз.

Профилактика истинной полицетимии

Профилактические мероприятия при эритремии направлены на раннее выявление заболевания и недопущение развития осложнений болезни.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза или первичная полицитемия) – относящееся к группе лейкозов прогрессирующее злокачественное заболевание, которое связано с гиперплазией клеточных элементов костного мозга (миелопролиферацией). Патологический процесс затрагивает преимущественно эритробластический росток, поэтому в крови выявляется избыточное количество эритроцитов. Также наблюдается увеличение количества нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов.

МКБ-10	D45
МКБ-9	238.4
МКБ-О	M9950/3
MedlinePlus	000589
MeSH	D011087

Увеличенное количество эритроцитов повышает вязкость крови, увеличивает ее массу, вызывает замедление кровотока в сосудах и образование тромбов. В результате у больных развивается нарушение кровоснабжения и гипоксия.

Общие сведения

Истинная полицитемия впервые была описана в 1892 г. французским терапевтом и кардиологом Вакезом (Vaquez). Вакез предположил, что выявившиеся у его пациента гепатоспленомегалия и эритроцитоз возникли в результате усиленной пролиферации гемопоэтических клеток, и выделил эритремию в отдельную нозологическую форму.

В 1903 году В. Ослер для описания больных со спленомегалией (увеличением селезенки) и выраженным эритроцитозом использовал термин «болезнь Вакеза» и дал подробное описание заболевания.

Тюрк (W. Turk) в 1902-1904 годы предположил, что при этом заболевании нарушение кроветворения носит гиперпластический характер, и назвал заболевание эритремией по аналогии с лейкемией.

Клональную неопластическую природу миелопролиферации, которая наблюдается при полицитемии, доказал в 1980 г. Фиалков (P. J. Fialkov). Он обнаружил в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах один тип фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Кроме того, оба типа этого фермента были выявлены в лимфоцитах двух гетерозиготных по этому ферменту больных. Благодаря исследованиям Фиалкова стало ясно, что мишенью неопластического процесса является клетка-предшественница миелопоэза.

В 1980 году ряду исследователей удалось отделить от нормальных клеток неопластический клон. Экспериментально было доказано, что при полицитемии образуется популяция эритроидных коммитированных предшественников, которые обладают патологически высокой чувствительностью даже к небольшому количеству эритропоэтина (гормона почек). Согласно предположению ученых, это способствует повышенному образованию эритроцитов при истинной полицитемии.

В 1981 году Л. Д. Сидорова и соавторы провели исследования, которые позволили обнаружить качественные и количественные изменения в тромбоцитарном звене гемостаза, играющие основную роль в развитии геморрагических и тромботических осложнений при полицитемии.

Истинная полицитемия выявляется преимущественно у пожилых людей, но может наблюдаться и у молодежи, и у детей. У лиц молодого возраста заболевание протекает в более тяжелой форме. Средний возраст больных варьируется от 50 до 70 лет. Средний возраст впервые заболевших постепенно увеличивается (в 1912 г. составлял 44 года, а в 1964 г. — 60 лет). Количество больных младше 40 лет составляет около 5 %, а эритремия у детей и больных моложе 20 лет выявляется в 0,1 % от всех случаев заболевания.

Эритремия несколько реже наблюдается у женщин, чем у мужчин (1: 1,2-1,5).

Это самая распространенная болезнь в группе хронических миелопролиферативных заболеваний. Встречается довольно редко – по разным данным от 5 до 29 случаев на 100000 населения.

Существуют единичные данные о влиянии расовых факторов (выше среднего среди евреев и ниже среднего у представителей негроидной расы), однако на данный момент это предположение не подтверждено.

Формы

Истинная полицитемия подразделяется на:

• Первичную (не является следствием других заболеваний).
• Вторичную. Может быть спровоцирована хроническим заболеванием легких, гидронефрозом, наличием опухолей (фиброма матки и др.), наличием аномальных гемоглобинов и др. факторами, связанными с тканевой гипоксией.

Абсолютное повышение массы эритроцитов наблюдается у всех больных, но только у 2/3 увеличивается также количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Причины развития

Причины, вызывающие истинную полицитемию, окончательно не установлены. В настоящее время не существует единой теории, которая бы объясняла возникновение гемобластозов (опухолей крови), к которым относится данное заболевание.

На основании эпидемиологических наблюдений была выдвинута теория о связи эритремии с трансформацией стволовых клеток, которая происходит под влиянием генных мутаций.

Установлено, что у большинства больных имеется мутация синтезирующегося в печени фермента Янус-киназа-тирозинкиназы, которая участвует в транскрипции тех или иных генов путем фосфорилирования множества тирозинов в цитоплазматической части рецепторов.

Наиболее часто встречается открытая в 2005 г. мутация в 14 экзоне JAK2V617F (выявляется в 96 % от всех случаев заболевания). В 2 % случаев мутация затрагивает 12 экзон гена JAK2.

У больных истинной полицитемией выявляются также:

• В отдельных случаях мутации в гене рецептора тромбопоэтина MPL. Эти мутации имеют вторичное происхождение и не являются строго специфичными для данного заболевания. Выявляются у людей пожилого возраста (преимущественно у женщин) с низким уровнем гемоглобина и тромбоцитов.
• Утрата функции гена LNK белка SH2B3, который снижает активность гена JAK2.

Для пожилых пациентов с высокой аллельной нагрузкой JAK2V617F характерен повышенный уровень гемоглобина, лейкоцитоз и тромбоцитопения.

При мутации гена JAK2 в 12 экзоне эритремия сопровождается субнормальным уровнем в сыворотке крови гормона эритропоэтина. Больные с данной мутацией отличаются более молодым возрастом.
При истинной полицитемии часто выявляются также мутации TET2, IDH, ASXL1, DNMT3A и др., однако их патогенетическая значимость пока не изучена.

Различий в выживаемости пациентов с разными видами мутации не выявлено.

В результате молекулярно-генетических нарушений происходит активация JAK-STAT сигнального пути, которая проявляется пролиферацией (выработкой клеток) миелоидного ростка. При этом повышается пролиферация и увеличение числа эритроцитов в периферической крови (возможно также увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов).

Выявленные мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Существует также гипотеза, согласно которой причиной эритремии могут быть вирусы (выявлено 15 видов таких вирусов), которые при наличии предрасполагающих факторов и ослаблении иммунитета проникают в незрелые клетки костного мозга или лимфоузлы. Пораженные вирусом клетки начинают вместо созревания активно делиться, запуская таким образом патологический процесс.

К провоцирующим заболевание факторам относят:

• рентгеновское облучение, ионизирующую радиацию;
• краски, лаки и другие токсичные вещества, проникающие в организм человека;
• длительное применение в лечебных целях некоторых лекарственных препаратов (соли золота при ревматоидном артрите и др.);
• вирусную и кишечную инфекцию, туберкулез;
• хирургические вмешательства;
• стрессовые ситуации.

Вторичная эритремия развивается под влиянием благоприятствующих факторов при:

• высоком врожденном сродстве гемоглобина к кислороду;
• низком уровне 2,3-дифосфоглицерата;
• автономной продукции эритропоэтина;
• артериальной гипоксемии физиологического и патологического характера («синих» пороках сердца, курении, адаптации к условиям высокогорья и хронических заболеваниях легких);
• заболеваниях почек (кистозных поражениях, гидронефрозе, стенозе почечных артерий и диффузных заболеваниях почечной паренхимы);
• наличии опухолей (возможно влияние карциномы бронхов, гемангиобластомы мозжечка, фибромы матки);
• эндокринных заболеваниях, связанных с опухолями надпочечников;
• заболеваниях печени (циррозе, гепатите, гепатоме, синдроме Бадда-Киари);
• туберкулезе.

Патогенез

Патогенез истинной полицитемии связан с нарушением процесса кроветворения (гемопоэза) на уровне клетки-предшественницы. Гемопоэз приобретает характерную для опухоли неограниченную пролиферацию клетки-предшественницы, потомки которой образуют специализированный фенотип во всех ростках кроветворения.

Истинная полицитемия характеризуется образованием эритроидных колоний при отсутствии экзогенного эритропоэтина (возникновение эндогенных эритропоэтин-независимых колоний – признак, позволяющий отличить эритремию от вторичного эритроцитоза).

Образование эритроидных колоний свидетельствует о нарушении процесса реализации регуляторных сигналов, которые миелоидная клетка получает из внешней среды.

Основой патогенеза истинной полицитемии являются дефекты генов, кодирующих белки, которые отвечают за поддержание миелопоэза в рамках нормы.

Снижение концентрации в крови кислорода вызывает реакцию интерстициальных клеток почек, синтезирующих эритропоэтин. Процесс, происходящий в интерстициальных клетках, касается работы многих генов. Основная регуляция данного процесса осуществляется при помощи фактора-1 (HIF-1), который является состоящим из двух субъединиц (HIF-1alpha и HIF-1beta) гетеродимерным белком.

Если концентрация кислорода в крови находится в границах нормы, остатки пролина (гетероциклической аминокислоты свободно существующей молекулы HIF-1) гидроксилируются под воздействием регуляторного фермента PHD2 (молекулярного сенсора кислорода). Благодаря гидроксилированию субъединица HIF-1 приобретает способность связываться с белком VHL, обеспечивающим профилактику опухолей.

Белок VHL образует комплекс с рядом белков E3-убиквитин-лигаз, которые после образования ковалентных связей с другими белками направляются в протеасому и там разрушаются.

При гипоксии гидроксилирование молекулы HIF-1 не происходит, субъединицы этого белка объединяются и образуют гетеродимерный белок HIF-1, направляющийся из цитоплазмы в ядро. Попавший в ядро белок связывается в промоторных областях генов с особыми последовательностями ДНК (преобразование генов в белок или РНК индуцируется гипоксией). В результате данных преобразований интерстициальными клетками почек в кровеносное русло выделяется эритропоэтин.

Клетками-предшественницами миелопоэза заложенная в них генетическая программа осуществляется в результате стимулирующего воздействия цитокинов (эти небольшие пептидные управляющие (сигнальные) молекулы связываются с соответствующими рецепторами на поверхности клеток-предшественниц).

При связывании эритропоэтина с рецептором эритропоэтина EPO-R происходит димеризация данного рецептора, которая активирует связанную с внутриклеточными доменами EPO-R Jak2 — киназу.

Киназа Jak2 отвечает за передачу сигнала от эритропоэтина, тромбопоэтина и G-CSF (является колониестимулирующим фактором гранулоцитов).

Благодаря активации Jak2-киназы происходит фосфолирование ряда цитоплазматических белков-мишеней, которые включают адапторные белки семейства STAT.

Эритремия была выявлена у 30 % больных с конститутивной активацией гена STAT3.

Также при эритремии в некоторых случаях выявляется сниженный уровень экспрессии рецептора тромбопоэтина MPL, который носит компенсаторный характер. Снижение экспрессии MPL является вторичным и вызывается генетическим дефектом, ответственным за развитие истинной полицитемии.

Снижение деградации и повышение уровня фактора HIF-1 вызывается дефектами гена VHL (так, представителям населения Чувашии свойственна гомозиготная мутация 598C>T данного гена).

Истинная полицитемия может быть вызвана аномалиями 9 хромосомы, но чаще всего наблюдается делеция длинного плеча 20 хромосомы.

В 2005 г. выявили точечную мутацию 14 экзона гена Jak2-киназы (мутация JAK2V617F), которая вызывает замену аминокислоты валин фенилаланином в псевдокиназном домене JH2 белка JAK2 в 617 положении.

Мутация JAK2V617F в клетках-предшественниках гемопоэза при эритремии представлена в гомозиготной форме (на образование гомозиготной формы влияет митотическая рекомбинация и дупликация мутантного аллеля).

При активности JAK2V617F и STAT5 происходит увеличение уровня активных форм кислорода, в результате чего наблюдается переход клеточного цикла из фазы G1 в S. Адапторный белок STAT5 и активные формы кислорода передают регуляторный сигнал от JAK2V617F генам циклина D2 и p27kip, что вызывает ускоренный переход клеточного цикла из фазы G1 в S. В результате усиливается пролиферация эритроидных клеток, которые несут мутантную форму гена JAK2.

У JAK2V617F-положительных больных данная мутация выявляется в миелоидных клетках, в B- и T- лимфоцитах и клетках натуральных киллеров, что доказывает пролиферативное преимущество дефектных клеток по сравнению с нормой.

Истинная полицитемия в большинстве случаев характеризуется достаточно низким соотношением мутантного и нормального аллеля в зрелых миелоидных клетках и ранних предшественниках. При наличии клонального доминирования у больных наблюдается более тяжелая клиническая картина по сравнению с больными без данного дефекта.

Симптомы

Симптомы истинной полицитемии связаны с избыточной выработкой эритроцитов, повышающих вязкость крови. У большей части больных повышается также уровень тромбоцитов, которые вызывают сосудистый тромбоз.

Заболевание развивается очень медленно и на начальном этапе протекает бессимптомно.
На более поздних этапах истинная полицитемия проявляется:

• плеторическим синдромом, который связан с усиленным кровенаполнением органов;
• миелопролиферативным синдромом, который возникает при повышенном образовании эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Плеторический синдром сопровождается:

• Головными болями.
• Ощущением тяжести в голове;
• Головокружением.
• Приступами давящей, сжимающей боли за грудиной, которая возникает при физической нагрузке.
• Эритроцианозом (покраснением кожи до вишневого оттенка и синюшным оттенком языка и губ).
• Покраснением глаз, которое возникает в результате расширения в них сосудов.
• Ощущением тяжести в верхней части живота (слева), которое возникает в результате увеличения селезенки.
• Кожным зудом, который наблюдается у 40 % пациентов (специфический признак заболевания). Усиливается после водных процедур и возникает в результате раздражения продуктами распада эритроцитов нервных окончаний.
• Повышением артериального давления, которое хорошо снижается при кровопускании и незначительно понижается при стандартном лечении.
• Эритромелалгией (острыми жгучими болями в кончиках пальцев, которые уменьшаются в результате приема разжижающих кровь препаратов, или болезненным отеком и покраснением стопы или нижней трети голени).

Миелопролиферативный синдром проявляется:

• болезненностью в плоских костях и болью в суставах;
• ощущением тяжести в правой верхней части живота в результате увеличения печени;
• общей слабостью и повышенной утомляемостью;
• повышением температуры тела.

Наблюдаются также расширение вен, особенно заметное в области шеи, симптом Купермана (изменение цвета мягкого неба при нормальной окраске твердого неба), язва двенадцатиперстной кишки и в некоторых случаях желудка, кровотечения десен и пищевода, повышение уровня мочевой кислоты. Возможно развитие сердечной недостаточности и кардиосклероза.

Стадии заболевания

Для истинной полицитемии характерны три стадии развития:

• Начальная, I стадия, которая длится около 5 лет (возможен и более длительный срок). Характеризуется умеренными проявлениями плеторического синдрома, размер селезенки не превышает норму. Общий анализ крови выявляет умеренное повышение количества эритроцитов, в костном мозге наблюдается усиленное образование эритроцитов (также возможно увеличение количества всех клеток крови, за исключением лимфоцитов). На данной стадии осложнения практически не возникают.
• Вторая стадия, которая может быть полицитемической (II A) и полицитемической с миелоидной метаплазией селезенки (II Б). Форма II A, длящаяся от 5 до 15 лет, сопровождается выраженным плеторическим синдромом, увеличением печени и селезенки, наличием тромбоза, кровотечениями. Опухолевый рост в селезенке не выявляется. Возможен дефицит железа, возникающий из-за частых кровотечений. Общий анализ крови выявляет нарастание количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. В костном мозге наблюдаются рубцовые изменения. Для формы II Б характерны прогрессирующее увеличение печени и селезенки, наличие в селезенке опухолевого роста, тромбозы, общее истощение, наличие кровотечений. Общий анализ крови позволяет обнаружить увеличение количества всех клеток крови, за исключением лимфоцитов. Эритроциты приобретают разные размеры и форму, появляются незрелые клетки крови. Рубцовые изменения в костном мозге постепенно нарастают.
• Анемическая, III стадия, которая развивается спустя 15-20 лет после начала заболевания и сопровождается выраженным увеличением печени и селезенки, обширными рубцовыми изменениями в костном мозге, циркуляторными нарушениями, снижением количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Возможна трансформация в острый или хронический лейкоз.

Диагностика

Эритремия диагностируется на основании:

• Анализа жалоб, анамнеза заболевания и семейного анамнеза, в процессе которого врач уточняет, когда появились симптомы заболевания, какие хронические заболевания есть у пациента, был ли контакт с токсическими веществами и т.д.
• Данных физикального осмотра, при котором обращается внимание на цвет кожных покровов. В процессе пальпации и при помощи перкуссии (простукивания) определяются размеры печени и селезенки, также измеряется пульс и артериальное давление (может быть повышенным).
• Анализа крови, при котором определяется количество эритроцитов (норма 4,0-5,5х109г/л), лейкоцитов (может быть нормальным, повышенным или сниженным), тромбоцитов (на начальном этапе не отклоняется от нормы, затем наблюдается повышение уровня, а затем снижение), уровень гемоглобина, цветной показатель (обычно выявляется норма — 0,86-1,05). СОЭ (скорость оседания эритроцитов) в большинстве случаев снижена.
• Анализа мочи, который позволяет выявить сопутствующие заболевания или наличие почечного кровотечения.
• Биохимического анализа крови, позволяющего выявить характерный для многих случаев заболевания повышенный уровень мочевой кислоты. Для выявления сопутствующего заболеванию поражения органов определяется также уровень холестерина, глюкозы и др.
• Данных исследования костного мозга, которое проводится при помощи пункции в области грудины и позволяет выявить повышенное образование эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, а также образование в костном мозге рубцовой ткани.
• Данных трепанобиопсии, которые наиболее полно отражают состояние костного мозга. Для исследования при помощи специального прибора трепана из крыла подвздошной кости берется столбик костного мозга вместе с костью и надкостницей.

Проводятся также коагулограмма, исследования обмена железа и определяется уровень эритропоэтина в сыворотке крови.

Поскольку хроническая эритремия сопровождается увеличением печени и селезенки, проводится УЗИ внутренних органов. При помощи УЗИ выявляется также наличие кровоизлияний.

Чтобы оценить распространенность опухолевого процесса, проводится СКТ (спиральная компьютерная томография) и МРТ (магнитно-резонансная томография).

Для выявления генетических аномалий проводится молекулярно-генетическое исследование периферической крови.

Лечение

Целью лечения при истинной полицитемии является:

• предотвращение и терапия тромбогеморрагических осложнений;
• устранение симптомов заболевания;
• снижение риска развития осложнений и развития острого лейкоза.

Эритремия лечится при помощи:

• Кровопусканий, при которых для снижения вязкости крови удаляется 200-400 мл крови у лиц молодого возраста и 100 мл крови при сопутствующих заболеваниях сердца или у пожилых людей. Курс составляет 3 процедуры, которые проводятся с интервалом в 2-3 дня. Перед процедурой пациент принимает препараты, снижающие свертываемость крови. Кровопускания не проводятся при наличии недавних тромбозов.
• Аппаратных методов лечения (эритроцитаферез), при помощи которых удаляется избыток эритроцитов и тромбоцитов. Процедура проводится с интервалами в 5-7 дней.
• Химиотерапии, которая применяется на II Б стадии, при наличии увеличения количества всех клеток крови, плохой переносимости кровопусканий или наличии осложнений со стороны внутренних органов или сосудов. Химиотерапия проводится по специальной схеме.
• Симптоматической терапии, включающей гипотензивные препараты при повышенном АД (обычно назначаются ингибиторы АПФ), антигистаминные препараты для снижения кожного зуда, дезагреганты, снижающие свертываемость крови, гемостатические препараты при кровотечениях.

Для профилактики тромбозов применяются антикоагулянты (обычно назначается ацетилсалициловая кислота по 40-325 мг/сут).

Питание при эритремии должно соответствовать требованиям лечебного стола по Певзнеру №6 (снижается количество белковых продуктов, исключаются фрукты и овощи красного цвета и продукты с содержанием красителей).

Истинная, или первичная полицитемия (polycythemia vera) – хроническая опухолевая болезнь кровеносной системы человека. Выражается в резком скачке уровня эритроцитов в крови человека без повреждения внутренних органов. Кровь становится более вязкой и густой, что приводит к замедлению кровотока и как следствие к образованию тромбов и гипоксии, в большей мере при этом поражается эритробластический росток. Впервые эта болезнь была описана Вакезом в 1892 году, именно поэтому её ещё именуют болезнью Вакеза.

Этим заболеванием, как правило, страдают люди старшего возраста и пожилые, причём чаще болеют мужчины. Дети и молодые люди болеют гораздо реже, но при этом протекание болезни у них происходит тяжелее. Истинные причины заболевания не установлены, однако доказана генетическая предрасположенность к этому недугу.

Симптомы болезни Вакеза

Заболевание развивается медленно, некоторое время пациент может и не подозревать наличие у него болезни, так как на ранних стадиях какие-либо признаки отсутствуют. Затем, по мере прогрессирования болезни, у пациентов начинается головокружение, непонятное чувство распирания черепной коробки, постоянные головные боли.

В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие клинические симптомы:

• Изменение цвета кожного покрова и расширение вен. Кожа на шее, кистях и лице приобретает ярко выраженное покраснение. Наблюдается также изменение слизистых оболочек, они принимают тёмно-красный с синевой оттенок. На шее отчетливо проступают набухшие вены.

• Острая боль в кончиках пальцев. Возникает кратковременно, что объясняется образованием микротромбов в капиллярах по причине повышенного уровня тромбоцитов в крови.

• Значительное увеличение в размерах селезёнки и печени.

• Боли в ногах и суставах.

Также пациенты жалуются на быструю утомляемость, нарушение зрения, слуха, непостоянство настроения и общую заторможенность. Вдобавок болезнь сопрягается с повышенным артериальным давлением, сильным снижением веса, частыми простудными заболеваниями и бронхитом.

Диагностика

Постановка диагноза осуществляется после полной оценки клинической картины, анализа изменений в крови и проведения обследования костного мозга. Учитываются следующие показатели, подтверждающие наличие заболевания Вакеза.

По клиническим симптомам:

1. Наблюдаемое снижение веса.
2. Учитывается внешний вид пациента (специфическая окраска кожи и слизистых оболочек).
3. Подтверждается увеличение в своих размерах селезёнки и печени, а также склонность к тромбозам.

По изменениям в крови

Уровень эритроцитов и гемоглобина значительно повышены, наоборот, понижен и составляет меньше единицы. Высокий показатель эритроцитов приводит к тому, что увеличивается общий объём крови в организме (до 2 раз), также изменяется гематокрит (до 65 %).

В 1,5–2 раза увеличены лейкоциты, происходит рост нейтрофилов (до 80%). Значительно вырастает количество тромбоцитов (более 400*109 на литр). Вязкость крови в значительной мере повышена, эритроциты оседают не более 2 миллиметров за час. Также стремительно увеличивается показатель мочевой кислоты.

По исследованию костного мозга

При помощи трепанобиопсии берут пункцию костного мозга. При гистологическом исследовании пунктата обнаруживается увеличение мегакариоцитов. При этом клетки костного мозга сохраняют способность созревать на прежнем уровне.

Также есть необходимость произвести дифференциальную диагностику с вторичными эритроцитозами.

Болезнь Вакеза имеет свойство протекать в форме затяжного хронического процесса. Угроза жизни пациента заключается в повышенном риске кровотечений и образования тромбов.

Лечение полицитемии

Основное направление лечения – борьба с тромбообразованием и уменьшение вязкости крови, которое зависит от уровня эритроцитов. Для этого применяют кровопускание и химиотерапию.

Флеботомия (кровопускание)

Нормализует уровень гемоглобина и эритроцитов за счёт уменьшения объёма крови у пациента. Объём – до 500 миллилитров за одну процедуру. Проводят такие процедуры под наблюдением врача-гематолога раз в два дня до снижения в пределы нормы показателей гемоглобина (140–150) и гематокрита (45%). Данный метод хорошо стимулирует костный мозг и снимает кожный зуд. В большинстве случаев кровопускание применяется в комплексе с химиотерапией.

Циторедуктивная терапия (химиотерапия)

Применяется для угнетения восстановления эритроцитов и тромбоцитов. Для этой цели используются фармакологические препараты разных групп: имифос, миелобромол, миелосан, хлорамбуцил, а также применяют гидроксимочевину и пипоброман.

Эритремия (ЭР) является миелопролиферативным заболеванием, хро-

Ическим, доброкачественно текущим лейкозом, при котором наблюдается

овышенное образование эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоци-

ов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста - клетка-предшественни-

Ца миелопоэза.

Заболеваемость эритремиеи составляет около 0,6 на 10 000 населения. Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. Эритремия яв­ляется болезнью лиц пожилого возраста: средний возраст заболевших 55-60 лет, однако заболевание возможно в любом возрасте.

Этиология. Причины развития заболевания неизвестны.

Патогенез. В основе эритремии лежит опухолевая клональная пролифе­рация всех трех ростков кроветворения - красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, однако доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли являются созревающие в избыточном количестве эритроциты. Появляются очаги миелоидного кроветворения в селезенке и печени (чего никогда не бывает в норме). Увеличенное коли­чество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови снижает ско­рость кровотока, повышает вязкость и свертываемость крови, что обуслов­ливает появление ряда клинических симптомов.

Классификация. Учитывают стадию течения болезни, вовлечение в па­тологический процесс селезенки и последующую трансформацию эритре­мии в другие заболевания системы крови.

Стадия I - начальная: содержание гемоглобина на верхней грани­це нормы, небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов, се­лезенка увеличена незначительно (за счет переполнения кровью) или без изменений. АД нормальное или слегка повышено, отмечается очаговая ги­перплазия костного мозга в трепанате из подвздошной кости. Продолжи­тельность I стадии может превышать 5 лет.

Стадия II - развернутая: фаза А - без миелоидной метаплазии се­лезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Тотальная трехро-стковая гиперплазия костного мозга. Отсутствие экстрамедуллярного гемо-поэза; фаза Б - с миелоидной метаплазией селезенки. Большой миелопро-лиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, в костном мозге имеется панмиелоз с очаговым миелофиброзом или без него, миело-идная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.

Стадия III - терминальная: перерождение доброкачественной опу­холи в злокачественную (миелофиброз с анемизацией, хронический миело-лейкоз, острый лейкоз). Миелофиброз развивается практически у всех бо­леющих более 10-15 лет; он отражает естественную эволюцию болезни. Признаком миелофиброза является цитопения (анемия, тромбоцитопения, реже - лейкопения). Развитие хронического миелолейкоза проявляется на^ растанием лейкоцитоза, увеличением (или появлением) в периферической крови миелоцитов, промиелоцитов, а также обнаружением в клетках крови и костного мозга Ph-хромосомы.

Острый лейкоз развивается обычно у больных, леченных цитостатика-ми и радиоактивным фосфором.

Анемия у больных эритремиеи может быть связана с частыми крово­пусканиями, повышенным депонированием эритроцитов, а также их гемо­лизом.

Клиническая картина. Эритремия проявляется двумя большими синдро­мами.

Плеторический синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроци­тов, а также лейкоцитов и тромбоцитов (плетора - полнокровие). Этот син­дром обусловлен: 1) появлением субъективных симптомов; 2) нарушениями сердечно-сосудистой системы; 3) изменениями лабораторных показателей.

1. К субъективным симптомам плеторического синдрома отно­сятся головные боли, головокружения, ухудшение зрения, стенокардия, кожный зуд, эритромелалгия (внезапное возникновение гиперемии с си-

нюшным оттенком кожи пальцев рук, сопровождающееся резкими болями и жжением), возможны ощущения онемения и зябкости конечностей.

2. Нарушения сердечно-сосудистой системы проявляются в изменении окраски кожных покровов и видимых слизистых оболочек по типу эритро-ццаноза, особенности окраски слизистой оболочки в месте перехода мяг­кого неба в твердое (симптом Купермана), АГ, развитии тромбоза, реже кровоточивости. Помимо тромбозов, возможны отеки голеней и эритроме­лалгия. Нарушения кровообращения в артериальной системе могут приво­дить к тяжелым осложнениям: острому инфаркту миокарда, инсультам, на­рушению зрения, тромбозу почечных артерий.

3. Изменения лабораторных показателей: увеличение со­держания гемоглобина и эритроцитов, повышение показателей гематокри- Т а и вязкости крови, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз, резкое замедление СОЭ.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ро­стков кроветворения в костном мозге и экстрамедуллярно. Он включает: 1) субъективные симптомы, 2) спленомегалию и(или) гепатомегалию, 3) изменения лабораторных показателей.

1. Субъективные симптомы: слабость, потливость, повышение темпера­
туры тела, боли в костях, тяжесть или боль в левом подреберье (вследствие

спленомегалии).

2. Спленомегалия объясняется не только миелоидной метаплазией ор­гана (появление очагов экстрамедуллярного кроветворения), но и застоем крови. Реже наблюдается увеличение печени.

3. Среди лабораторных показателей наибольшее диагностическое значе­ние имеют отклонения от физиологической нормы в периферической кро­ви: панцитоз, чаще со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; при трепа-нобиопсии выявляется трехростковая гиперплазия костного мозга, в пунк-тате селезенки - очаги миелоидной метаплазии органа.

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обу­словливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремиеи, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и больных с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении терапии и утративших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии заболевания больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессирования болезни жалобы связаны с наличием и выраженностью плеторы и миело-пролиферативного процесса. Наиболее часты жалобы «плеторического» ха­рактера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функ­циональными нейрососудистыми расстройствами (головные боли, эритро­мелалгия, нарушение зрения и пр.). Вся эта симптоматика может быть свя­зана и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при Дальнейшем обследовании больного.

Жалобы, обусловленные наличием миелопролиферативного синдрома (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение тем­пературы тела) также неспецифичны для эритремии. Достаточно характе­рен кожный зуд, который появляется после приема водных процедур. Этот симптом наблюдается у 55 % больных в развернутой стадии и объясняется гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична природа кра­пивницы, наблюдающейся у 5-7 % больных.

Перечисленные симптомы имеют значение для определения стадии эритремии: обычно они свидетельствуют о переходе болезни в развернутую

или терминальную стадию с развитием миелофиброза как наиболее частого исхода эритремии.

В анамнезе больных могут быть такие осложнения заболевания, как инсульты, инфаркты миокарда. Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинная причина их развития - эритремия - выявляет­ся при обследовании больного по поводу инсульта или инфаркта миокарда

Указания на проводимое ранее лечение радиоактивным фосфором, ци-тостатиками или кровопусканиями могут навести на мысль о наличии ка­кого-либо опухолевого заболевания крови. Уменьшение симптоматики плеторического синдрома на фоне лечения указанными средствами позво­ляет предположить эритремию.

На II этапе диагностического поиска можно выявить отчетливые сим­птомы лишь во II (развернутой) стадии болезни. Обнаруживают в основ­ном признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отчетливая цветовая граница в месте перехода твердого неба в мягкое. Можно выявить симптомы эритро-мелалгии: отек кончиков пальцев, стоп, нижней трети голени, сопровож­дающийся локальной гиперемией и резким жжением.

При исследовании сердечно-сосудистой системы диагностируют АГ и увеличение левого желудочка, в развернутой стадии болезни - «пестрые ноги» (изменение окраски кожных покровов голеней, преимущественно дистальной их части) в виде участков пигментации различной интенсивно­сти, обусловленных нарушением венозного кровообращения.

При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что является одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено: 1) повышенным депонированием элементов кро­ви; 2) «рабочей» гипертрофией вследствие увеличения ее секвестрирующей функции; 3) экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Эти причины часто сочетаются. Увеличение печени обусловлено аналогичными причинами, а также развитием фиброза и неспецифического реактивного гепатита. Следует иметь в виду, что гепа-томегалия может наблюдаться при злокачественной опухоли печени с раз­витием вторичного эритроцитоза.

Осложнения эритремии в виде тромбозов сосудов головного мозга вы­ражаются рядом очаговых симптомов, выявляемых при исследовании

Однако и на II этапе поставить окончательно диагноз эритремии нель­зя, так как многие ее симптомы могут быть при симптоматических эритро-цитозах. Кроме того, такие симптомы, как АГ, спленомегалия и гепатоме-галия, характерны для самых разнообразных заболеваний.

В связи с этим III этап диагностического поиска приобретает решаю­щее значение, так как позволяет: а) поставить окончательный диагноз; б) уточнить стадию эритремии; в) выявить осложнения; г) осуществить контроль за лечением.

Анализ периферической крови обнаруживает эритроцитоз, увеличение со­держания гемоглобина и показателя гематокрита, что, однако, встречается и при симптоматических эритроцитозах. Диагностическое значение имеет повышение уровня гемоглобина в сочетании с эритроцитозом, лейкоцито­зом и тромбоцитозом. При исследовании лейкоцитарной формулы обнару­живают сдвиг влево до незрелых форм гранулоцитов. Если изменения в пе­риферической крови незначительны или данные неубедительны (напри­мер, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то необходимо провести исследование костного мозга (трепанобиопсия). Наличие в трепанате тоталь-442

лой трехростковой гиперплазии костного мозга с преобладанием формен- Hb ix элементов эритропоэза, замещение жировой ткани красным ростком костного мозга дают возможность поставить окончательный диагноз. Рас­ширение «плацдарма» кроветворения выявляется также с помощью радио-нуклидного сканирования костей с 32 Р. Гистохимическое исследование выявля­ет повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Осложнения. Течение эритремии осложняют: 1) сосудистые тромбозы (мозговых, коронарных, периферических артерий); 2) геморрагический синдром: кровотечения после малых оперативных вмешательств (экстрак­ция зуба), из сосудов пищеварительного тракта, геморроидальных узлов, что обусловлено плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие измене­ния функциональных свойств тромбоцитов; 3) эндогенная урикемия и ури-козурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), что проявляется симптомами мочекаменной болезни и по­дагрического артрита.

Исходами болезни являются ситуации, указанные в III стадии течения болезни (миелофиброз, хронический миелолейкоз, острый лейкоз, анемия).

Диагностика. Эритремию можно заподозрить у лиц с наличием стойко­го эритроцитоза в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоци­тозом при отсутствии заболеваний (или состояний), которые могли бы вы­звать эритроцитоз.

Диагностическими критериями эритремии (в развернутой стадии) явля­ются:

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов.

Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%).

Лейкоцитоз более 12 10 9 /л (при отсутствии явных причин для появ­ления лейкоцитоза).

Тромбоцитоз более 400-10 9 /л.

Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при от­сутствии инфекции).

Увеличение ненасыщенной витамин В 12 -связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз ЭР достоверен при наличии трех признаков категории А или Двух признаков категории А и одного признака категории Б.

Затруднения в постановке диагноза обусловлены развитием так называе­мого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделя­ют абсолютные и относительные эритроцитозы. При абсолютных эритроци­тозах отмечают увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышен­ный эритропоэз. Для относительных эритроцитозов характерны уменьшение объема циркулирующей плазмы и нормальная масса циркулирующих эрит­роцитов. Относительные эритроцитозы часто выявляют у мужчин, страдаю­щих гипертонией, ожирением, неврастенией, принимающих мочегонные средства. Вторичный абсолютный эритроцитоз развивается у курящих, он обусловлен увеличением содержания в крови окиси углерода.

Причины развития симптоматических эритроцитозов: 1) генерализован­ная тканевая гипоксия (легочная патология, заболевания сердца, гемогло­бинопатии, ожирение и т.д.); 2) паранеопластические реакции (опухоли Ночек, опухоли коркового и мозгового вещества надпочечников, гипофиза, яичников, сосудистые опухоли, опухоли других органов); 3) ишемия почек

(стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и другие аномалии почек); 4) неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная ги-пертензия).

Относительные эритроцитозы наблюдаются при эксикозах (обезвожи­вание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Диффе­ренциальная диагностика основывается на учете всей клинической карти­ны. В сложных случаях необходимо исследовать содержание эритропоэти-на в крови; при эритремии оно не повышается.

Формулировка развернутого клинического диагноза включает сведения о-1) стадии заболевания; 2) наличии осложнений; 3) фазе процесса (обостре­ние или ремиссия); 4) наличии выраженных синдромов (портальная гипер-тензия, АГ и пр.).

Лечение. Весь комплекс лечебных мероприятий при ЭР представляется следующим.

В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдрома, но без лейко- и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоя­тельный метод терапии, при этом необходимо добиваться снижения уров­ня гематокрита до нормальных значений (менее 45 %). Забирают по 400-500 мл крови через день (в условиях стационара) или через 2 дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов (развиваются в результате кровопускания, а также как осложнение эритремии) назначают ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5-1 г/сут накануне и в день крово­пускания, а затем в течение 1-2 нед после окончания кровопусканий. Кроме ацетилсалициловой кислоты, назначают и другие дезагреган-ты - тиклид, плавике, пентоксифиллин. Перед кровопусканием для про­филактики тромбоэмболии легочной артерии целесообразно вводить внут­ривенно 5000 ЕД гепарина (через иглу Дюфо), а также по 5000 ЕД гепари­на под кожу живота 2 раза в сутки в течение нескольких дней после крово­пускания. При плохой переносимости кровопусканий, наблюдаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются эксфу-зией 350 мл (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л.

Если кровопускания недостаточно эффективны, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цито-статическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к цитостатической терапии являются и другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда), истощение.

Противопоказания к цитостатической терапии: молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также чрез­мерно активная в прошлом цитостатическая терапия из-за опасения пере­хода заболевания в фазу анемии. Эффект цитостатической терапии следует оценивать через 3 мес после окончания лечения; это объясняется тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2-3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше, соответственно срокам их жизни. Критерием эффективности ци­тостатической терапии является достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой остается несколько повышенным количество эритроцитов, лейко­цитов и/или тромбоцитов).

Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксимочевину (гидреа) в дозе 30-50 мг/(кгсут) (по 2-3 капсулы в

день). Во время лечения необходимо контролировать число лейкоцитов. Гидреа сочетают с а-интерфероном в дозе 3-5 млн ME подкожно 3-7 раз в неделю длительно (не менее года), что позволяет купировать тромбоци-тоз, плетору, кожный зуд.

При гипертромбоцитозе применяют анагрелид.

На исходы эритремии (миелофиброз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз) воздействуют согласно принципам лечения этих заболева­ний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды, нитостати-ки и переливания эритроцитной массы; при остром лейкозе показана по­лихимиотерапия, при хроническом миелолейкозе - цитостатические пре­параты.

Симптоматическую терапию при приступах эритромелалгии прово­дят с помощью антиагрегантов, нестероидных противовоспалительных пре­паратов (ацетилсалициловая кислота, индометацин). Артериальную гипер­тонию, приступы стенокардии ликвидируют в соответствии с правилами лечения этих состояний.

При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют анти-коагулянтную и антиагрегантную терапию.

Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обра­щения к врачу и назначением анализов периферической крови 1 раз в 3 мес.

Прогноз. При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15-20 лет (в дальнейшем возникают осложнения). Если же осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развивают­ся достаточно рано или болезнь прогрессирует, продолжительность жизни сокращается. Своевременно начатая терапия удлиняет продолжительность жизни, хотя это наблюдается не во всех случаях.

Профилактика. Радикальных мер предупреждения болезни не существу­ет, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заклю­чающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении проти-ворецидивной терапии.