Chi ha scoperto l'immunità umana. III

La filogenesi dell'immunità è inseparabile dalla storia dell'emergere e dello sviluppo degli organismi multicellulari. L'emergere dei Metazoi (multicellulari) significa la formazione di organismi autonomi che hanno un ambiente interno pieno di cellule appartenenti a un dato organismo e limitato da una barriera che lo separa dall'ambiente. L'ambiente è a priori ostile all'organismo, poiché funge da fonte di aggressione, competizione, ecc. L'aggressività può consistere nella penetrazione di altri organismi (principalmente unicellulari) nell'ambiente interno di un organismo multicellulare, con conseguente competizione per territorio e risorse, nonché possibile danno attivo alle cellule o loro avvelenamento con tossine e metaboliti. Pertanto, il fatto stesso dell'emergere di una comunità separata di cellule, aventi almeno sistemi elementari di integrazione e che si riproducono come un unico insieme, è servito come base sufficiente per l'emergere di un "servizio" per mantenere la costanza cellulare e molecolare delle cellule. ambiente interno. Questo “servizio” divenne il prototipo del sistema immunitario.
Da quanto sopra segue che la prima condizione per la formazione dell'immunità è la presenza di un territorio chiuso “protetto” con la sua delimitazione obbligatoria dall'ambiente esterno. La seconda condizione è l'emergere di fattori specializzati per garantire la costanza dell'ambiente interno protetto liberandolo dagli agenti provenienti dall'esterno (cioè per garantire l'immunità nel suo senso diretto e originario: liberazione). Sin dai tempi di I.I. Mechnikov, è generalmente accettato che le cellule specializzate di origine mesenchimale - gli amebociti mobili, gli antenati dei fagociti dei mammiferi - siano diventate un tale fattore. Hanno una spiccata capacità di fagocitosi, un meccanismo che garantisce l'eliminazione di cellule potenzialmente aggressive che sono penetrate nell'ambiente interno del corpo.
Una condizione importante per l'efficace funzionamento di questo meccanismo omeostatico è la capacità delle cellule protettive di distinguere le cellule estranee potenzialmente aggressive dalle proprie. Il principio su cui si basa questo riconoscimento è diventato la base dell'immunità in tutte le sue manifestazioni. Pertanto, il sistema immunitario, non potendo “aspettare” la manifestazione dell’aggressività delle cellule invasori dall’esterno, considera potenzialmente pericolose eventuali cellule e molecole estranee. A quanto pare, questa “soluzione” dell’evoluzione è la più universale e giustificata: gli oggetti veramente alieni sono quasi sempre dannosi, anche se non mostrano un’aggressività attiva.
L'emergere di recettori che consentono di “riconoscere” qualcosa di estraneo è stato il terzo evento fondamentale nel percorso verso la formazione dell'immunità (dopo l'emergere dell'ambiente interno di cellule fagocitarie multicellulari e specializzate). In effetti, la presenza di recettori per il riconoscimento dei patogeni, come vengono ora chiamati, è un’antichissima “invenzione” dell’evoluzione, comune agli animali e alle piante. Notiamo subito che l'immunità delle piante e degli animali si è successivamente evoluta in modi diversi, ma è stato preservato il principio generale del riconoscimento degli oggetti estranei.
Nel processo di evoluzione della specie, sono stati fissati i geni che codificano per molecole progettate per riconoscere non solo "estranee", ma ovviamente pericolose per un dato organismo. Questi recettori sono molecole di membrana o solubili che hanno affinità spaziale (e quindi sono in grado di riconoscerli) per i più comuni marcatori molecolari di agenti estranei associati a patogenicità: componenti della parete cellulare batterica, endotossine, acidi nucleici, ecc. Ciascun recettore non riconosce una singola molecola, ma un intero gruppo di molecole simili che fungono da immagini (modelli) di patogenicità. Le molecole recettoriali sono presenti non solo sulla superficie delle cellule effettrici immunitarie, ma anche nei granuli in cui entrano agenti estranei durante la fagocitosi. Le molecole di riconoscimento degli agenti patogeni sono presenti anche nei fluidi corporei e sono in grado di inattivare le tossine e uccidere le cellule estranee. Il numero relativamente piccolo di geni che codificano per tali recettori garantisce il riconoscimento di quasi tutti gli agenti patogeni senza costituire un “peso” eccessivo per un organismo multicellulare.
Come risultato del riconoscimento dei modelli di patogenicità, vengono attivate le cellule: gli immunociti, che consentono loro di uccidere e quindi eliminare gli agenti patogeni. Ciò avviene attraverso la citolisi: intracellulare (la più avanzata, associata alla fagocitosi), extracellulare (causata da fattori secreti) e per contatto. Gli agenti patogeni possono essere uccisi o preparati per la fagocitosi da fattori battericidi solubili e molecole recettoriali. In tutti i casi, la degradazione finale dei patogeni uccisi avviene attraverso il processo di fagocitosi.

Riso. 1.1. Filogenesi dell'immunità innata e adattativa. Sull'albero filogenetico semplificato (sono indicati solo i taxa in cui è stata studiata l'immunità), sono indicate le zone di azione dell'immunità innata e adattativa. I ciclostomi sono inclusi in un gruppo speciale come animali in cui l'immunità adattativa non si è sviluppata lungo il percorso “classico”.

Possiamo quindi rappresentare schematicamente il sistema immunitario, che di solito viene chiamato innato. Questa forma di immunità è caratteristica di tutti gli animali multicellulari (in forma leggermente diversa - anche per le piante). La sua età è di 1,5 miliardi di anni. Il sistema immunitario innato proteggeva in modo molto efficace protostomi, metazoi e deuterostomi inferiori, che spesso erano di grandi dimensioni (Fig. 1.1). Le manifestazioni dell'immunità innata nei diversi stadi dell'evoluzione e nei diversi taxa sono estremamente diverse. Tuttavia, i principi generali del suo funzionamento sono gli stessi in tutte le fasi dello sviluppo multicellulare. I componenti principali dell'immunità innata:

• riconoscimento di agenti estranei nell'ambiente interno del corpo con l'aiuto di recettori specializzati nel riconoscere “modelli” di patogenicità;
• eliminazione degli agenti estranei identificati dal corpo attraverso la fagocitosi e la scissione.

Nei cordati si è verificata un'improvvisa formazione di un altro tipo di immunità: circa 500 milioni di anni fa è nata l'immunità adattativa (cioè adattativa) o acquisita. Il ramo dell'immunità adattativa, che ha ricevuto uno sviluppo intensivo, ha avuto origine nei pesci cartilaginei. Una variante speciale dell'immunità adattativa, basata sull'uso di altre molecole di riconoscimento ed effettrici, è stata trovata nei cordati più primitivi: i ciclostomi. L'immunità adattativa è strettamente correlata all'immunità innata e si basa in gran parte sulle sue manifestazioni. Tuttavia, questi tipi di immunità variano notevolmente (Tabella 1.2).
Tabella 1.2. Proprietà fondamentali dell'immunità innata e adattativa

Caratteristica	Immunità innata	Immunità adattativa
Condizioni formazione	Formati nell’ontogenesi indipendentemente dalla “richiesta”	Formato in risposta ad una “richiesta” (arrivo di agenti alieni)
Un oggetto riconoscimento	Gruppi di molecole estranee associate a patogenicità	Singole molecole (antigeni)
Effettore cellule	Cellule mieloidi, parzialmente linfoidi	Cellule linfoidi
Tipo di risposta della popolazione cellulare	Una popolazione di cellule reagisce nel suo insieme (non clonatamente)	La reazione all'antigene è clonale
Riconoscibile molecole	Immagini di patogenicità; molecole di stress	Antigeni
Riconoscendo recettori	Riconoscimento degli agenti patogeni recettori	Riconoscimento dell'antigene recettori
Minaccia di autoaggressione	Minimo	Vero
Disponibilità di memoria	Assente	Si forma la memoria immunologica

Una differenza significativa tra l’immunità adattativa e l’immunità innata è il metodo di riconoscimento di quella di qualcun altro (Tabella 1.3). Nell'immunità adattativa, viene effettuata utilizzando un tipo speciale di molecole (immunoglobuline o altre proteine ​​​​della superfamiglia delle immunoglobuline) e non vengono riconosciuti modelli, ma singole molecole o piccoli gruppi di molecole simili, chiamati antigeni. Esistono circa 106 antigeni diversi. Un tale numero di recettori non solo non può essere rappresentato su una cellula, ma non può nemmeno essere codificato nel genoma dei vertebrati, che contiene solo decine di migliaia di geni. Ecco perché, nel processo di evoluzione dell'immunità adattativa, si è formato un meccanismo complesso per generare una varietà di recettori antigene-specifici: con lo sviluppo di cellule specializzate (linfociti), i loro geni che codificano per i recettori di riconoscimento dell'antigene vengono riorganizzati, che porta alla formazione di un recettore con specificità unica in ciascuna cellula. Una volta attivata, ciascuna cellula può dare origine a un clone, tutte le cellule del quale avranno recettori della stessa specificità. Pertanto, ciascun antigene specifico non viene riconosciuto da tutti i linfociti, ma solo dai singoli cloni di essi che possiedono specifici recettori in grado di riconoscere l'antigene.
Tabella 1.3. Principali tipologie di riconoscimento immunologico

Caratteristica	Gruppo (modello)	Individuale (antigenico)
Oggetto di riconoscimento	Strutture molecolari conservatrici - immagini di patogenicità	Epitopi antigenici (come parte di molecole libere o incorporati in molecole MHC)
Discriminazione "amico o nemico"	Perfetto, sviluppato nella filogenesi	Imperfetto, formato nell'ontogenesi
Necessità di costimolazione	NO	Mangiare
Tempo di realizzazione dell'effetto	Subito	Richiede tempo (risposta immunitaria adattativa)
Connessione con varie forme d'immunità	Associato all'immunità innata	Associato all'immunità adattativa
Formazione dei geni recettoriali	Geneticamente determinato	Formato durante la differenziazione cellulare
Cellule portatrici di recettori	Qualsiasi cellula nucleata (per lo più mieloide)	Solo linfociti B e T
Distribuzione sulle cellule	Tutte le cellule di una popolazione esprimono gli stessi recettori	Clonale
Recettori	Recettori TLR, NLR, CLR, RIG, DAI, Seavenger, recettori solubili	BCR (sulle cellule B), TCR-yS, (sulle cellule y8T), TCR-ap (sulle cellule T art)

Se i recettori per il riconoscimento degli antigeni del sistema immunitario innato si sono formati nel processo di evoluzione come molecole che riconoscono molecole estranee, ma non quelle proprie del corpo, allora la specificità dei recettori per il riconoscimento degli antigeni del sistema immunitario adattivo si forma in modo casuale. Ciò ha richiesto lo sviluppo di ulteriori meccanismi di selezione per eliminare i cloni di linfociti “non necessari” e “pericolosi” (diretti contro i propri). Tali meccanismi sono abbastanza efficaci, ma non eliminano ancora completamente il rischio di sviluppare processi autoimmuni - reazioni immunitarie dirette contro gli autoantigeni che causano danni al corpo ospite.
Entrambi i tipi di immunità formano un sistema integrale, con l’immunità innata che funge da base per lo sviluppo dell’immunità adattativa. Pertanto, i linfociti riconoscono l'antigene durante la presentazione, effettuata principalmente dalle cellule immunitarie innate. La rimozione dell'antigene e delle cellule che lo trasportano dall'organismo avviene attraverso reazioni basate sui meccanismi dell'immunità innata che hanno ricevuto un componente specifico, ad es. mirato a un antigene specifico e operando con maggiore efficienza.
La natura clonale della risposta immunitaria adattativa ha creato la possibilità dell'emergere della memoria immunologica. Con l'immunità innata, la memoria non si sviluppa e ogni volta c'è una reazione all'introduzione di uno straniero

nuove molecole si stanno sviluppando come se fosse la prima volta. Nel processo di immunità adattativa si formano cloni di cellule che conservano l '"esperienza" della precedente risposta immunitaria, che consente loro di rispondere a un incontro ripetuto con l'antigene molto più velocemente rispetto al contatto iniziale, e allo stesso tempo formare una risposta più forte. La presenza di cellule di memoria rende il corpo resistente a una gamma abbastanza ampia di agenti patogeni. Probabilmente, è stata la possibilità di formare una memoria immunologica a fungere da vantaggio che ha permesso a un meccanismo così "costoso" per il corpo, ingombrante, in gran parte inaffidabile e persino pericoloso come la risposta immunitaria adattativa di prendere piede nel processo di evoluzione.
Pertanto, l’immunità adattativa si basa su tre processi principali:

• riconoscimento degli antigeni (solitamente estranei all'organismo) indipendentemente dalla loro connessione con la patogenicità, utilizzando recettori distribuiti clonalmente;
• eliminazione degli agenti stranieri riconosciuti;
• la formazione di una memoria immunologica del contatto con l'antigene, che ne consente la rimozione più rapida ed efficace in caso di riconoscimento ripetuto.

L'immunità adattativa ha un altro vantaggio che l'immunità innata non ha: la capacità di proteggere il corpo dall'aggressione dall'interno (cioè da neoplasie maligne). Il rischio di sviluppare tumori maligni a causa di mutazioni o trasformazione virale delle cellule è aumentato significativamente con l'aumento dell'evoluzione delle dimensioni dell'organismo, avvenuto all'incirca nello stesso momento in cui si è sviluppata l'immunità adattativa. Inoltre, non si può escludere che l’immunità adattativa sia nata come manifestazione parziale di cambiamenti di ordine superiore associati a significativi vantaggi evolutivi che restano da rivelare in futuro.

Durante la seconda metà del XIX secolo, medici e biologi dell'epoca studiarono attivamente il ruolo dei microrganismi patogeni nello sviluppo delle malattie infettive, nonché la possibilità di creare contro di esse un'immunità artificiale. Questi studi hanno portato alla scoperta di fatti sulle difese naturali dell'organismo contro le infezioni. Pasteur propose alla comunità scientifica l’idea della cosiddetta “forza esaurita”. Secondo questa teoria, l’immunità virale è una condizione in cui il corpo umano non è un terreno fertile favorevole per gli agenti infettivi. Tuttavia, questa idea non potrebbe spiegare una serie di osservazioni pratiche.

Mechnikov: teoria cellulare dell'immunità

Questa teoria apparve nel 1883. Il creatore della teoria cellulare dell'immunità si basava sugli insegnamenti di Charles Darwin e si basava sullo studio dei processi digestivi negli animali, che si trovano in vari stadi dello sviluppo evolutivo. L'autore della nuova teoria ha scoperto alcune somiglianze nella digestione intracellulare delle sostanze nelle cellule dell'endoderma, nelle amebe, nei macrofagi tissutali e nei monociti. In realtà, l'immunità è stata creata dal famoso biologo russo Ilya Mechnikov. Il suo lavoro in questo settore è continuato per molto tempo. Hanno iniziato nella città italiana di Messina, dove un microbiologo ha osservato il comportamento delle larve

Il patologo ha scoperto che le cellule erranti delle creature osservate circondano e poi assorbono corpi estranei. Inoltre, riassorbono e poi distruggono quei tessuti di cui il corpo non ha più bisogno. Ha dedicato molti sforzi allo sviluppo del suo concetto. Il creatore della teoria cellulare dell'immunità introdusse, infatti, il concetto di “fagociti”, derivato dalle parole greche “phages” - mangiare e “kitos” - cellula. Cioè, il nuovo termine significava letteralmente il processo di consumo delle cellule. Lo scienziato è venuto all'idea di tali fagociti poco prima, quando ha studiato la digestione intracellulare in varie cellule del tessuto connettivo negli invertebrati: spugne, amebe e altri.

Nei rappresentanti del mondo animale superiore, i fagociti più tipici possono essere chiamati globuli bianchi, cioè leucociti. Successivamente, il creatore della teoria cellulare dell'immunità propose di dividere tali cellule in macrofagi e microfagi. La correttezza di questa divisione è stata confermata dai risultati dello scienziato P. Ehrlich, che ha differenziato diversi tipi di leucociti mediante colorazione. Nei suoi classici lavori sulla patologia dell'infiammazione, il creatore della teoria cellulare dell'immunità è riuscito a dimostrare il ruolo delle cellule fagocitiche nel processo di eliminazione degli agenti patogeni. Già nel 1901 fu pubblicata la sua opera fondamentale sull'immunità alle malattie infettive. Oltre allo stesso Ilya Mechnikov, un contributo significativo allo sviluppo e alla diffusione della teoria dell'immunità fagocitica è stato dato da I.G. Savchenko, F.Ya. Chistovich, L.A. Tarasevich, A.M. Berezka, V.I. Isaev e numerosi altri ricercatori.

Il processo di formazione e sviluppo della scienza dell'immunità è stato accompagnato dalla creazione di vari tipi di teorie che hanno gettato le basi della scienza. Gli insegnamenti teorici fungevano da spiegazioni per i complessi meccanismi e processi dell'ambiente interno umano. La pubblicazione presentata ti aiuterà a considerare i concetti di base del sistema immunitario e a conoscere i loro fondatori.

Qual è la teoria dell'immunità?

Teoria dell'immunità - è una dottrina generalizzata dalla ricerca sperimentale, basata sui principi e sui meccanismi d'azione della difesa immunitaria nel corpo umano.

Teorie fondamentali dell'immunità

Le teorie sull'immunità furono create e sviluppate per un lungo periodo di tempo da I.I. Mechnikov e P. Erlich. I fondatori dei concetti gettarono le basi per lo sviluppo della scienza dell'immunità: l'immunologia. Gli insegnamenti teorici di base aiuteranno a considerare i principi dello sviluppo della scienza e delle caratteristiche.

Teorie di base dell'immunità:

• Il concetto fondamentale nello sviluppo dell'immunologia era teoria dello scienziato russo I.I. Mechnikov. Nel 1883, un rappresentante della comunità scientifica russa propose il concetto secondo cui nell'ambiente interno di una persona sono presenti elementi cellulari mobili. Sono in grado di ingoiare e digerire microrganismi estranei in tutto il corpo. Le cellule sono chiamate macrofagi e neutrofili.
• Il fondatore della teoria dell'immunità, sviluppata parallelamente agli insegnamenti teorici di Mechnikov, fu concetto dello scienziato tedesco P. Ehrlich. Secondo gli insegnamenti di P. Ehrlich, si è scoperto che i microelementi compaiono nel sangue di animali infetti da batteri, distruggendo particelle estranee. Le sostanze proteiche sono chiamate anticorpi. Una caratteristica degli anticorpi è la loro attenzione alla resistenza a un microbo specifico.
• Gli insegnamenti di M. F. Burnet. La sua teoria si basava sul presupposto che l'immunità è una risposta anticorpale volta a riconoscere e separazione dei microelementi propri e pericolosi. Serve come creatore teoria della selezione clonale della difesa immunitaria. Secondo il concetto presentato, un clone di linfociti reagisce a un microelemento specifico. La teoria dell'immunità indicata è stata dimostrata e di conseguenza è stato rivelato che la reazione immunitaria agisce contro qualsiasi organismo estraneo (trapianto, tumore).
• Teoria istruttiva dell'immunità La data di creazione è considerata il 1930. I fondatori furono F. Breinl e F. Gaurowitz. Secondo il concetto degli scienziati, un antigene è un sito in cui gli anticorpi possono connettersi. L'antigene è anche un elemento chiave della risposta immunitaria.
• È stata sviluppata anche la teoria dell'immunità M. Heidelberg e L. Pauling. Secondo l'insegnamento presentato, i composti sono formati da anticorpi e antigeni sotto forma di reticolo. La creazione di un reticolo sarà possibile solo se la molecola dell'anticorpo contiene tre determinanti per la molecola dell'antigene.
• Concetto di immunità sulla base del quale venne sviluppata la teoria della selezione naturale N.Erne. Il fondatore della dottrina teorica ha suggerito che nel corpo umano ci siano molecole complementari a microrganismi estranei che entrano nell'ambiente interno di una persona. L'antigene non si lega né modifica le molecole esistenti. Entra in contatto con il suo anticorpo corrispondente nel sangue o nella cellula e si combina con esso.

Le teorie sull'immunità presentate hanno gettato le basi per l'immunologia e hanno permesso agli scienziati di sviluppare visioni storicamente consolidate riguardo al funzionamento del sistema immunitario umano.

Cellulare

Il fondatore della teoria dell'immunità cellulare (fagocitica) è lo scienziato russo I. Mechnikov. Studiando gli invertebrati marini, lo scienziato ha scoperto che alcuni elementi cellulari assorbono particelle estranee che penetrano nell'ambiente interno. Il merito di Mechnikov sta nel tracciare un'analogia tra il processo osservato che coinvolge gli invertebrati e il processo di assorbimento degli elementi cellulari bianchi dal sangue dei soggetti vertebrati. Di conseguenza, il ricercatore ha avanzato l'opinione che il processo di assorbimento agisce come una reazione protettiva del corpo, accompagnata da infiammazione. Come risultato dell'esperimento, è stata avanzata la teoria dell'immunità cellulare.

Le cellule che svolgono funzioni protettive nel corpo sono chiamate fagociti.

Caratteristiche distintive dei fagociti:

• Implementazione di funzioni protettive e rimozione di sostanze tossiche dal corpo;
• Presentazione degli antigeni sulla membrana cellulare;
• Isolamento di una sostanza chimica da altre sostanze biologiche.

Meccanismo d’azione dell’immunità cellulare:

• Negli elementi cellulari avviene il processo di attacco delle molecole dei fagociti ai batteri e alle particelle virali. Il processo presentato contribuisce all'eliminazione di elementi estranei;
• L'endocitosi influenza la creazione di un vacuolo fagocitico - un fagosoma. I granuli di macrofagi e i granuli di neutrofili azzurrofili e specifici si spostano nel fagosoma e si combinano con esso, rilasciando il loro contenuto nel tessuto del fagosoma;
• Durante il processo di assorbimento vengono potenziati i meccanismi di generazione: glicolisi specifica e fosforilazione ossidativa nei macrofagi.

Umorale

Il fondatore della teoria umorale dell'immunità fu il ricercatore tedesco P. Ehrlich. Lo scienziato ha affermato che la distruzione di elementi estranei dall'ambiente interno di una persona è possibile solo con l'aiuto dei meccanismi protettivi del sangue. I risultati sono stati presentati in una teoria unificata dell’immunità umorale.

Secondo l'autore, la base dell'immunità umorale è il principio della distruzione degli elementi estranei attraverso i fluidi dell'ambiente interno (attraverso il sangue). Le sostanze che eseguono il processo di eliminazione di virus e batteri sono divise in due gruppi: specifici e non specifici.

Fattori aspecifici del sistema immunitario rappresentano la resistenza ereditaria del corpo umano alle malattie. Gli anticorpi non specifici sono universali e colpiscono tutti i gruppi di microrganismi pericolosi.

Fattori specifici del sistema immunitario(elementi proteici). Sono creati dai linfociti B, che formano anticorpi che riconoscono e distruggono le particelle estranee. Una caratteristica del processo è la formazione della memoria immunitaria, che impedisce l'invasione futura di virus e batteri.

Il merito del ricercatore sta nello stabilire il fatto della trasmissione degli anticorpi attraverso il latte materno. Di conseguenza, si forma un sistema immunitario passivo. La sua durata è di sei mesi. Successivamente, il sistema immunitario del bambino inizia a funzionare in modo indipendente e a produrre i propri elementi di difesa cellulare.

Puoi conoscere i fattori e i meccanismi d'azione dell'immunità umorale

Membro corrispondente dell'Accademia russa delle scienze Sergei Nedospasov, Boris Rudenko, editorialista della rivista “Science and Life”.

Le scoperte rivoluzionarie in qualsiasi campo della scienza si verificano raramente, una o due volte ogni secolo. E per rendersi conto che una rivoluzione nella conoscenza del mondo circostante è realmente avvenuta, per valutarne i risultati, la comunità scientifica e la società nel suo insieme a volte impiegano più di un anno o anche più di un decennio. In immunologia, una tale rivoluzione è avvenuta alla fine del secolo scorso. È stato preparato da dozzine di scienziati eccezionali che hanno avanzato ipotesi, fatto scoperte e formulato teorie, e alcune di queste teorie e scoperte sono state fatte cento anni fa.

Paul Ehrlich (1854-1915).

Ilya Mechnikov (1845-1916).

Charles Janeway (1943-2003).

Jules Hoffmann.

Ruslan Medzhitov.

La Drosophila, mutante del gene Toll, si è ricoperta di funghi ed è morta, poiché non ha recettori immunitari in grado di riconoscere le infezioni fungine.

Due scuole, due teorie

Per tutto il XX secolo, fino all'inizio degli anni '90, negli studi sull'immunità, gli scienziati sono partiti dalla convinzione che i vertebrati superiori, e in particolare gli esseri umani, abbiano il sistema immunitario più perfetto. Questo è ciò che dovrebbe essere studiato per primo. E se qualcosa non è stato ancora "sottoscoperto" nell'immunologia di uccelli, pesci e insetti, molto probabilmente questo non gioca un ruolo speciale nel far progredire la comprensione dei meccanismi di protezione contro le malattie umane.

L’immunologia come scienza è nata un secolo e mezzo fa. Sebbene la prima vaccinazione sia associata al nome di Jenner, il padre fondatore dell'immunologia è giustamente considerato il grande Louis Pasteur, che iniziò a cercare la risposta alla sopravvivenza della razza umana, nonostante le regolari epidemie devastanti di peste, vaiolo, il colera, che cade su paesi e continenti come la spada punitiva del destino. Milioni, decine di milioni di morti. Ma nelle città e nei villaggi dove le squadre funebri non avevano il tempo di rimuovere i cadaveri dalle strade, c'era chi autonomamente, senza l'aiuto di guaritori e stregoni, affrontava il flagello mortale. E anche coloro che non sono stati affatto colpiti dalla malattia. Ciò significa che esiste un meccanismo nel corpo umano che lo protegge almeno da alcune invasioni esterne. Si chiama immunità.

Pasteur sviluppò idee sull'immunità artificiale, sviluppando metodi per crearla attraverso la vaccinazione, ma gradualmente divenne chiaro che l'immunità esiste in due forme: naturale (innata) e adattiva (acquisita). Quale è più importante? Quale gioca un ruolo nel successo della vaccinazione? All'inizio del XX secolo, nel rispondere a questa domanda fondamentale, due teorie, due scuole - quelle di Paul Ehrlich e Ilya Mechnikov - si scontrarono in un acceso dibattito scientifico.

Paul Ehrlich non è mai stato a Kharkov o Odessa. Ha frequentato le università a Breslavia (Breslavia, oggi Wroclaw) e Strasburgo, ha lavorato a Berlino, presso l'Istituto Koch, dove ha creato la prima stazione di controllo sierologico al mondo, e poi ha diretto l'Istituto di terapia sperimentale a Francoforte sul Meno, che oggi porta il suo nome. E qui va riconosciuto che, concettualmente, Ehrlich ha fatto più di chiunque altro per l’immunologia nell’intera storia di questa scienza.

Mechnikov scoprì il fenomeno della fagocitosi - la cattura e la distruzione da parte di cellule speciali - macrofagi e neutrofili - di microbi e altre particelle biologiche estranee al corpo. Secondo lui, è questo meccanismo il principale del sistema immunitario, che costruisce linee di difesa contro gli agenti patogeni invasori. Sono i fagociti che si affrettano ad attaccare, provocando una reazione infiammatoria, ad esempio con un'iniezione, una scheggia, ecc.

Ehrlich ha sostenuto il contrario. Il ruolo principale nella protezione dalle infezioni non appartiene alle cellule, ma agli anticorpi da loro scoperti: molecole specifiche che si formano nel siero del sangue in risposta all'introduzione di un aggressore. La teoria di Ehrlich è chiamata teoria dell'immunità umorale.

È interessante notare che rivali scientifici inconciliabili - Mechnikov ed Ehrlich - condivisero il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1908 per il loro lavoro nel campo dell'immunologia, sebbene ormai i successi teorici e pratici di Ehrlich e dei suoi seguaci sembrassero confutare completamente la teoria opinioni di Mechnikov. Si diceva addirittura che il premio fosse stato assegnato a quest'ultimo, piuttosto, in base alla totalità dei suoi meriti (il che non è affatto escluso e non è vergognoso: l'immunologia è solo uno dei settori in cui ha lavorato lo scienziato russo, il suo contributo alla la scienza mondiale è enorme). Tuttavia, anche se così fosse, i membri del Comitato per il Nobel, come si è scoperto, avevano molto più ragione di quanto credessero, anche se la conferma di ciò è arrivata solo un secolo dopo.

Ehrlich morì nel 1915, Mechnikov sopravvisse al suo avversario solo un anno, quindi la controversia scientifica più fondamentale si sviluppò fino alla fine del secolo senza la partecipazione dei suoi iniziatori. Nel frattempo, tutto ciò che accadde nel campo dell’immunologia nei decenni successivi confermò che Paul Ehrlich aveva ragione. Si è scoperto che i globuli bianchi, i linfociti, si dividono in due tipi: B e T (qui va sottolineato che la scoperta dei linfociti T a metà del XX secolo portò la scienza dell'immunità acquisita a un livello completamente diverso: il i fondatori non potevano prevederlo). Sono loro che organizzano la protezione da virus, microbi, funghi e, in generale, da sostanze ostili all'organismo. I linfociti B producono anticorpi che legano la proteina estranea, neutralizzandone l'attività. E i linfociti T distruggono le cellule infette e aiutano a rimuovere l'agente patogeno dal corpo in altri modi, e in entrambi i casi si forma una "memoria" dell'agente patogeno, in modo che sia molto più facile per il corpo combattere la reinfezione. Queste linee protettive sono in grado di trattare allo stesso modo le proprie proteine, ma degenerate, che diventano pericolose per l'organismo. Sfortunatamente, tale capacità, in caso di fallimento nell'impostazione del complesso meccanismo dell'immunità adattativa, può diventare causa di malattie autoimmuni, quando i linfociti, avendo perso la capacità di distinguere le proprie proteine ​​da quelle estranee, iniziano a “sparare a modo loro”...

Pertanto, fino agli anni '80 del XX secolo, l'immunologia si sviluppò principalmente lungo la strada indicata da Ehrlich, e non da Metchnikoff. Incredibilmente complessa, straordinariamente sofisticata nel corso di milioni di anni di evoluzione, l'immunità adattativa ha gradualmente rivelato i suoi misteri. Gli scienziati hanno creato vaccini e sieri che avrebbero dovuto aiutare l'organismo a organizzare la risposta immunitaria alle infezioni nel modo più rapido ed efficiente possibile e hanno ottenuto antibiotici in grado di sopprimere l'attività biologica dell'aggressore, facilitando così il lavoro dei linfociti. È vero, poiché molti microrganismi sono in simbiosi con l'ospite, gli antibiotici attaccano i loro alleati con non meno entusiasmo, indebolendoli e addirittura annullando le loro funzioni benefiche, ma la medicina se ne è accorta e ha lanciato l'allarme molto, molto più tardi...

Tuttavia, le frontiere della completa vittoria sulle malattie, che all'inizio sembravano così realizzabili, si sono spostate sempre più verso l'orizzonte, perché nel tempo sono apparse e si sono accumulate domande a cui la teoria prevalente trovava difficile rispondere o non poteva rispondere affatto. E la creazione dei vaccini non è andata così bene come previsto.

È noto che il 98% delle creature che vivono sulla Terra sono generalmente prive di immunità adattativa (nell'evoluzione appare solo a livello dei pesci con la mascella). Ma tutti hanno anche i propri nemici nel microcosmo biologico, le proprie malattie e persino le epidemie, che tuttavia le popolazioni affrontano con successo. È anche noto che la microflora umana contiene molti organismi che, a quanto pare, sono semplicemente obbligati a causare malattie e ad avviare una risposta immunitaria. Tuttavia, ciò non accade.

Ci sono dozzine di domande simili. Per decenni rimasero aperti.

Come iniziano le rivoluzioni

Nel 1989, l’immunologo americano professor Charles Janeway pubblicò un lavoro che fu subito riconosciuto come visionario, sebbene, come la teoria di Metchnikoff, avesse e abbia tuttora oppositori seri ed eruditi. Janeway ha suggerito che sulle cellule umane responsabili dell'immunità esistono recettori speciali che riconoscono alcuni componenti strutturali dei patogeni (batteri, virus, funghi) e innescano un meccanismo di risposta. Poiché nel mondo sublunare esiste un numero innumerevole di potenziali agenti patogeni, Janeway suggerì che i recettori riconoscerebbero anche alcune strutture chimiche “invarianti” caratteristiche di un’intera classe di agenti patogeni. Altrimenti semplicemente non ci saranno abbastanza geni!

Qualche anno dopo, il professor Jules Hoffmann (che più tardi divenne presidente dell'Accademia francese delle scienze) scoprì che il moscerino della frutta - un partecipante quasi indispensabile alle più importanti scoperte della genetica - possiede un sistema di difesa fino ad allora frainteso e non apprezzato. Si è scoperto che questo moscerino della frutta ha un gene speciale che non è importante solo per lo sviluppo delle larve, ma è anche associato all'immunità innata. Se questo gene viene rovinato in una mosca, muore se infettata da funghi. Inoltre, non morirà per altre malattie, ad esempio di natura batterica, ma inevitabilmente per quella fungina. La scoperta ci ha permesso di trarre tre importanti conclusioni. Innanzitutto, la mosca primitiva della frutta è dotata di un sistema immunitario innato potente ed efficace. In secondo luogo, le sue cellule hanno recettori che riconoscono le infezioni. In terzo luogo, il recettore è specifico per una determinata classe di infezioni, cioè è in grado di riconoscere non alcuna “struttura” estranea, ma solo una molto specifica. Ma questo recettore non protegge da un’altra “struttura”.

Questi due eventi – una teoria quasi speculativa e il primo risultato sperimentale inaspettato – vanno considerati l’inizio della grande rivoluzione immunologica. Poi, come accade nella scienza, gli eventi si sono sviluppati progressivamente. Ruslan Medzhitov, laureato all'Università di Tashkent, poi all'Università statale di Mosca, e in seguito professore all'Università di Yale (USA) e una stella nascente dell'immunologia mondiale, è stato il primo a scoprire questi recettori sulle cellule umane.

Così, quasi cento anni dopo, l’annosa disputa teorica tra i grandi rivali scientifici fu finalmente risolta. Ho deciso che entrambi avevano ragione: le loro teorie si completavano a vicenda e la teoria di I. I. Mechnikov ha ricevuto una nuova conferma sperimentale.

In effetti, ha avuto luogo una rivoluzione concettuale. Si è scoperto che per tutti sulla Terra l'immunità innata è la principale. E solo gli organismi più "avanzati" sulla scala dell'evoluzione - i vertebrati superiori - acquisiscono inoltre l'immunità acquisita. Tuttavia, è l’innato che ne dirige l’avvio e il successivo funzionamento, anche se molti dettagli su come tutto questo viene regolato devono ancora essere stabiliti.

"Adiuvante di Sua Eccellenza"

Nuovi punti di vista sull’interazione tra i rami dell’immunità innata e acquisita hanno aiutato a comprendere ciò che prima non era chiaro.

Come funzionano i vaccini quando funzionano? In forma generale (e molto semplificata), funziona più o meno così. Un agente patogeno indebolito (di solito un virus o un batterio) viene iniettato nel sangue di un animale donatore, come un cavallo, una mucca, un coniglio, ecc. Il sistema immunitario dell'animale produce una risposta protettiva. Se la risposta protettiva è associata a fattori umorali - anticorpi, i suoi trasportatori materiali possono essere purificati e trasferiti nel sangue umano, trasferendo contemporaneamente il meccanismo protettivo. In altri casi, la persona stessa viene infettata o immunizzata con un agente patogeno indebolito (o ucciso), nella speranza di provocare una risposta immunitaria che possa proteggere dal vero agente patogeno e addirittura radicarsi nella memoria cellulare per molti anni. È così che Edward Jenner, alla fine del XVIII secolo, fu il primo nella storia della medicina a vaccinare contro il vaiolo.

Tuttavia, questa tecnica non sempre funziona. Non è un caso che non esistano ancora vaccini contro l'AIDS, la tubercolosi e la malaria, le tre malattie più pericolose su scala globale. Inoltre, molti semplici composti chimici o proteine ​​che sono estranei al corpo e che dovrebbero semplicemente avviare una risposta da parte del sistema immunitario non rispondono! E questo spesso accade perché il meccanismo del principale difensore - l'immunità innata - rimane non risvegliato.

Uno dei modi per superare questo ostacolo è stato dimostrato sperimentalmente dal patologo americano J. Freund. Il sistema immunitario funzionerà al massimo se l'antigene ostile viene miscelato con un adiuvante. Un adiuvante è una sorta di intermediario, un assistente durante l’immunizzazione; negli esperimenti di Freund consisteva di due componenti. La prima, una sospensione acqua-olio, svolgeva un compito puramente meccanico di lento rilascio dell'antigene. E il secondo componente è, a prima vista, piuttosto paradossale: batteri della tubercolosi essiccati e ben schiacciati (bacilli di Koch). I batteri sono morti, non sono in grado di causare infezioni, ma i recettori immunitari innati li riconosceranno comunque immediatamente e attiveranno a pieno regime i loro meccanismi di difesa. Questo è il momento in cui inizia il processo di attivazione della risposta immunitaria adattativa all'antigene mescolato con l'adiuvante.

La scoperta di Freund fu puramente sperimentale e quindi può sembrare privata. Ma Janeway vi percepì un momento di significato generale. Inoltre, ha anche definito l’incapacità di indurre una risposta immunitaria completa a una proteina estranea negli animali da esperimento o negli esseri umani “il piccolo sporco segreto degli immunologi” (suggerendo che ciò può essere fatto solo in presenza di un adiuvante, e non si capisce come funziona l'adiuvante).

Janeway ha suggerito che il sistema immunitario innato riconosce i batteri (sia vivi che morti) dai componenti delle loro pareti cellulari. I batteri che vivono “da soli” necessitano di robuste pareti cellulari multistrato per la protezione esterna. Le nostre cellule, sotto una potente copertura di tessuti protettivi esterni, non hanno bisogno di tali gusci. E le membrane batteriche sono sintetizzate con l'ausilio di enzimi che non abbiamo, e quindi i componenti delle pareti batteriche sono proprio quelle strutture chimiche, indicatori ideali della minaccia di infezione, per le quali l'organismo, nel processo di evoluzione, ha prodotto recettori di riconoscimento.

Una piccola digressione nel contesto dell'argomento principale.

Viveva un batteriologo danese Christian Joachim Gram (1853-1938), impegnato nella sistematizzazione delle infezioni batteriche. Trovò una sostanza che macchiava i batteri di una classe e non di un'altra. Quelli che sono diventati rosa sono ora chiamati gram-positivi in ​​onore dello scienziato, e quelli che sono rimasti incolori sono gram-negativi. Ogni classe contiene milioni di batteri diversi. Per gli esseri umani - dannosi, neutri e persino benefici, vivono nel suolo, nell'acqua, nella saliva, nell'intestino - ovunque. I nostri recettori protettivi sono in grado di riconoscere selettivamente entrambi, compresa la protezione adeguata contro quelli pericolosi per il loro portatore. E il colorante Gram potrebbe distinguerli legandosi (o non legandosi) agli stessi componenti “invarianti” delle pareti batteriche.

Si è scoperto che le pareti dei micobatteri, vale a dire i bacilli della tubercolosi, sono particolarmente complesse e vengono riconosciute da più recettori contemporaneamente. Probabilmente è per questo che hanno ottime proprietà coadiuvanti. Quindi, lo scopo dell'uso di un adiuvante è ingannare il sistema immunitario, inviandogli un falso segnale che il corpo è infetto da un pericoloso agente patogeno. Forzare una reazione. Ma in realtà il vaccino non contiene affatto un tale agente patogeno o non è così pericoloso.

Non c'è dubbio che sarà possibile trovare altri coadiuvanti, anche non naturali, per le immunizzazioni e i vaccini. Questa nuova direzione della scienza biologica è di enorme importanza per la medicina.

Attiva/disattiva il gene desiderato

Le moderne tecnologie consentono di disattivare ("knockout") l'unico gene in un topo sperimentale che codifica per uno dei recettori immunitari innati. Ad esempio, responsabile del riconoscimento degli stessi batteri gram-negativi. Quindi il topo perde la capacità di difendersi e, essendo infetto, muore, sebbene tutti gli altri componenti della sua immunità non vengano compromessi. Questo è esattamente il modo in cui oggi viene studiato sperimentalmente il lavoro del sistema immunitario a livello molecolare (abbiamo già discusso l'esempio del moscerino della frutta). Parallelamente, i medici stanno imparando a collegare la mancanza di immunità delle persone a determinate malattie infettive con mutazioni in geni specifici. Per centinaia di anni sono noti esempi in cui in alcune famiglie, clan e persino tribù si è verificato un tasso di mortalità estremamente elevato di bambini in tenera età a causa di malattie molto specifiche. Diventa ormai chiaro che in alcuni casi la causa è una mutazione di qualche componente del sistema immunitario innato. Il gene è disattivato, parzialmente o completamente. Poiché la maggior parte dei nostri geni sono in due copie, dobbiamo compiere sforzi particolari per garantire che entrambe le copie siano danneggiate. Ciò può essere “raggiunto” a seguito di matrimoni tra consanguinei o incesti. Anche se sarebbe un errore pensare che questo spieghi tutti i casi di malattie ereditarie del sistema immunitario.

In ogni caso, se si conosce il motivo, c'è la possibilità di trovare un modo per evitare l'irreparabile, almeno in futuro. Se un bambino con un difetto immunitario congenito diagnosticato viene intenzionalmente protetto da un'infezione pericolosa fino all'età di 2-3 anni, quindi con il completamento della formazione del sistema immunitario, il pericolo mortale per lui potrebbe scomparire. Anche senza uno strato di protezione, sarà in grado di far fronte alla minaccia e possibilmente di vivere una vita piena. Il pericolo rimarrà, ma il suo livello diminuirà in modo significativo. C’è ancora la speranza che un giorno la terapia genica diventi parte della pratica quotidiana. Successivamente il paziente dovrà semplicemente trasferire il gene “sano”, senza mutazioni. Nei topi, gli scienziati non solo possono disattivare un gene, ma anche attivarlo. Negli esseri umani è molto più difficile.

Informazioni sui benefici del latte cagliato

Vale la pena ricordare un'altra lungimiranza di I.I. Mechnikov. Cento anni fa collegò l'attività dei fagociti da lui scoperti con l'alimentazione umana. È noto che negli ultimi anni della sua vita ha consumato e promosso attivamente yogurt e altri prodotti a base di latte fermentato, sostenendo che il mantenimento dell'ambiente batterico necessario nello stomaco e nell'intestino è estremamente importante sia per l'immunità che per l'aspettativa di vita. E poi aveva di nuovo ragione.

Infatti, la ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che la simbiosi tra i batteri intestinali e il corpo umano è molto più profonda e complessa di quanto si pensasse in precedenza. I batteri non solo aiutano il processo di digestione. Poiché contengono tutte le strutture chimiche caratteristiche dei microbi, anche i batteri più benefici devono essere riconosciuti dal sistema immunitario innato delle cellule intestinali. Si è scoperto che attraverso i recettori immunitari innati, i batteri inviano al corpo alcuni segnali “tonici”, il cui significato non è stato ancora del tutto stabilito. Ma è già noto che il livello di questi segnali è molto importante e se è ridotto (ad esempio, non ci sono abbastanza batteri nell'intestino, in particolare a causa dell'abuso di antibiotici), allora questo è uno dei fattori possibile sviluppo di malattie oncologiche del tratto intestinale.

Vent’anni trascorsi dall’ultima (è l’ultima?) rivoluzione in immunologia sono un periodo troppo breve per un’applicazione pratica diffusa di nuove idee e teorie. Sebbene sia improbabile che sia rimasta almeno un'azienda farmaceutica seria al mondo che conduce lo sviluppo senza tenere conto delle nuove conoscenze sui meccanismi dell'immunità innata. E alcuni successi pratici sono già stati ottenuti, in particolare nello sviluppo di nuovi adiuvanti per i vaccini.

E una comprensione più profonda dei meccanismi molecolari dell'immunità - sia innata che acquisita (non dobbiamo dimenticare che devono agire insieme - l'amicizia ha vinto) - porterà inevitabilmente a progressi significativi nella medicina. Non c'è bisogno di dubitarne. Devi solo aspettare un po'.

Ma dove il ritardo è estremamente indesiderabile è nell’educazione della popolazione, così come nel cambiamento degli stereotipi nell’insegnamento dell’immunologia. Altrimenti, le nostre farmacie continueranno a essere piene di farmaci coltivati ​​in casa che presumibilmente migliorano universalmente l’immunità.

Sergey Arturovich Nedospasov - Capo del Dipartimento di Immunologia, Facoltà di Biologia, Università Statale di Mosca. M. V. Lomonosova, capo del laboratorio dell'Istituto di Biologia Molecolare dal nome. V. A. Engelhardt RAS, capo del dipartimento dell'Istituto di biologia fisica e chimica da cui prende il nome. A. N. Belozersky.

“Scienza e Vita” sull’immunità:

Petrov R. Proprio sul bersaglio. - 1990, n. 8.

Mate J. Man dal punto di vista di un immunologo. - 1990, n. 8.

Čajkovskij Yu Anniversario di Lamarck-Darwin e la rivoluzione in immunologia. - 2009, n.